科技创新 ·77·

原料药生产工艺变更研究技术要求及案例分析
王永军 1 肖 丽 2 阮小波 2
（1、
浙江海正药业股份有限公司，
浙江 台州 318000 2、
浙江新东港药业股份有限公司，
浙江 台州 318000）

摘 要： 随着生产力的普遍提升， 原料药生产工艺的变更研究也得到了相应的发展。原料药指的是用于生产各类制剂的原料
药物，它有不同的存在形式， 但原料药不等于成品药， 这种药物病人无法直接服用。我们日常生活中所见的那些药物都是成品药，
他们都是经过一定加工工序之后制成的， 不管是我们平时吃的中药还是西药，每一种药都有自己的原料药。原料药在我国主要是
由具有 GMP 证书的生产的。也就是说，只要有生产资质就可以进行原料药的生产和供应。原料药在药物的生产过程中的作用不
言而喻。本文通过对原料药生产工艺变更研究技术要求和案例分析， 希望能够为原料药生产工艺变更提供参考意见。
关键词： 原料药；工艺变更；技术要求

原料药的生产加工在药品制造过程中起着极其重要的作
用。原料药的研究可以称得上是整个药学研究的基础，每一种
药都不能离开原料药而单独存在。近些年来原料药的生产工艺
不断地发生着变更，原料药的工艺变更可能会引起原料药质量
的变化，甚至产生更为严重的影响，真可谓是“牵一发而动全
身” ，
直接影响着药物的最终治疗效果。原料药生产工艺变更需
要考虑的影响因素甚多，变更过程也是极其的复杂。需要考虑
到各方面的危险因素和注意事项，在原料药生产工艺变更的研
究中需要注意的是变更研究并不是简化研究，可能是使研究复
杂化， 而且变更研究存在着风险， 变更研究要注意不能对药物的
安全性和有效性产生有害的影响， 不能削弱药物本身的性能。
1 原料药生产工艺变更的重点要求
1.1 原料药工艺研究的标准
原料药的变更研究中，需要注意的是原料药的质量标准应
该与当前的技术要求相符合，因为变更后的研究与之前的工艺
有所区别，所以在变更工艺生产的过程中不能再继续沿用过去
批准的水平较低的质量标准进行研究，而是要参照新的质量标
准进行研究。重点证明在原料药生产工艺变更以后原料药的质
量并未降低，变更最后都是往好的方向发展的。在变更过程中
应该根据变更的项目进行分析，通过研究变更后的一些重要指
标的相关变化，进而分析、验证原料药的质量属性等相关指标。
[1]
对生产过程中生成的杂质也要重点进行研究，杂质谱的分析
是杂质研究的重要手段，杂质谱分析是通过对原料药生产工艺
变更前后的杂质谱进行比较，进而找出不一样的地方，再进行
下一步的详细分析。一般来说，通过变更后杂质的种类和质量
都应该没有大幅度的增加，或者较变更前有所减少。杂质的减
少可能说明变更朝着好的方向发展，杂质分析中需要注意的是
没有检出较多的杂质并不代表杂质减少，还可能是因为检验杂
质的方法不适用所导致的。检验杂质的方法应该选取与相应杂
质对应的，能够有效地检出一些已知的杂质。在杂质的检验过
程中，如果检出的杂质含量没有超过一定的限量，且在可以接
受的范围内，则不会对结果造成较大的影响。如果检出的杂质
量超出了杂质指导原则所规定的限量之后，终产物中就可能含
有此杂质，这是就要考虑在杂质的主要生成步骤将其除去或者
寻求其他的变更工艺。变更工艺时就需要根据原料药生产工艺
中杂质的指导原则进行研究处理。
1.2 原料药变更研究中稳定性的研究
原料药变更是为了更好地进行生产，而变更的最终目的是
为了生产更多、更纯的终产物。[2] 原料药变更研究中的稳定性
与终产物的生成息息相关，对原料药稳定性的研究也很有必要
性，
一般来说， 原料药的稳定性高，终产物的质量也会有所增加，
终产物中所含有的杂质的量也会有所减少，也有利于生产工作
的进行。变更之后的稳定性依赖于变更后生产的整个过程，变
更的风险评估及确定变更内容是否可行，变更后起始原料的选
择是否合理， 关键工艺参数与中间体的研究与控制工作的进行，
而其中稳定性的研究指的是对生产工艺研究确定结构后的质
量研究和质量标准，原料药变更中稳定性的研究可以对变更前
后的药物稳定性进行对比，从而研制出稳定性更好地原料药。
原料药研究中要求变更后药物的稳定性要比变更前的稳定性
高，这样也更有利于终产物的生成。
1.3 几类重要变更的主要研究内容
对原料药的研究有些重要内容需要重点关注。原料药的研
究需要做到两个明确，在变更研究中需要明确原料药的关键质
量属性； 明确生产工艺路线；这两个也是原料药生产过程中的重
要研究内容。论证并制定起始原料；起始原料的制定要严格的
遵守相关的指导要求， 并且经过反复的筛选过程，研究并确认可
能对原料药的关键质量属性产生影响的物料属性及工艺参数、
确定关键工艺参数； 研究并确定物料属性、工艺参数与原料药关
键质量属性之间的关联；这些参数的研究与后期的药物生产过
程密切相关，与终产物的形成也有一定的联系。此外还需要制
定相关的控制策略，包括对物料属性的控制、过程控制、终产品
的控制； 这些控制措施的制定可以保证原料药的生产有章可循，
控制在一定的要求范围内，减少一些不必要的杂质的出现。生
产工艺放大、原料药制备研究技术指导原则必须全过程严格遵
守，在药物的制备过程中出现一些意外情况时一定要及时地应
对；工艺验证也就是在熟悉掌握 CTD 格式申报的技术要求的基
础上， 对变更后生产工艺进行研究与验证， 重点针对变更内容进
行验证，只有这样才能更好地进行原料药的生产工艺变更研究
工作。
2 如何更好地进行原料药的研究
2.1 最初始原料的选择
最初原料的选择是原料药研究的基础。最初原料的选择关
系着原料药生产的整个过程是否能够更好地运行。原料药的来
源较广，原料药的选择也有一定的基本原则。在初始阶段产生
的与药效无关的杂质在一般情况下较后期产生的杂质比较容
易去除，而在一般的变更过程中工艺路线的缩短也会使起始原
料中的杂质成分增加。从起始原料到终产品的整个过程的化学
反应需要有一个较为具体的了解， 反应的关键步骤，杂质从哪一
步反应开始生成，如何更好地除去杂质、节省资源，更好地控制
原料药转化的方向也是研究的重点内容。起始原 （转下页）
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半煤巷综掘除尘风机的应用
周显杰
（四川达竹煤电集团有限责任公司铁山南煤矿，
四川 达州 635024）
摘 要: 半煤巷综所掘机虽然降低了工人的劳动强度,提高了单进水平,但综掘机在割煤岩时产生大量的粉尘,特别粉尘中游
离二氧化硅对人体的伤害,对现场作业人员身体造成极大的威胁,而经过安装除法风机后,大大降低了粉尘浓度。
关键词：半煤岩巷；综掘；除尘风机
目前国内外掘进机截割时产生的粉尘主要靠内外喷雾来完
成除尘。但掘进机内喷雾在设计上属技术难题，至今国内外仍
未找到有效解决办法，主要表现在易堵塞，因此，就目前国内掘
进机使用情况看，一般只使用了外喷雾。由于煤矿井巷断面相
对较小，其掘进钻头飞速旋转所产生的粉尘被自身喷水系统吸
收效果不理想，以致机器一转，粉尘弥漫，有时甚至有伸手不见
五指的感觉。虽然采取了增大供风量、 外喷雾吸收粉尘等措施，
但是粉尘轻， 风一吹就在周围打旋旋； 而外喷雾虽然有点降尘效
果，
但受水压和水量限制， 水压过小， 易形成水和灰尘的漂浮物，
起不到降尘作用， 水量小也起不到灭尘作用， 水量大了会造成碛
头积水严重， 工作环境恶劣， 有时连炮掘进尺也达不到。为了解
决综掘粉尘问题，铁山南煤矿与中煤科工集团重庆分院共同合
作完成该项目,以解决 - 1121(21)风巷综掘粉尘问题。
1 工作面简介
- 1121(21)风巷位于 +100 水平 - 112 采区，巷道布置在 T3xj6- 2
层位中， 水平标高为 +94m， 为采区回采巷道， 煤层倾向 110 度左
右，沿 21 煤层破煤层顶底板掘进， 巷道伪顶为灰色泥岩， 直接顶
料选择的合理性也有一定的要求，选择的原料可能会产生的额
外的杂质和不良反应，起始原料的质量也必须控制在一定的范
围内，这样有助于原料药生产工艺更好地变更。要根据相关的
法律法规和指导要求， 严格遵循指导标准进行生产工作。
2.2 生产工艺的完善与变更
原料药生产工艺的完善与变更需要基于风险控制、基于科
学，原料药工艺的变更可能会影响原有产品的安全、有效量，在
变更的时候要对这些潜在的所有风险进行评估，评估后对可能
产生的影响采取相应的解决措施。加上原料药变更的风险高，
所以更需要研究和验证变更工艺采取后的关键工艺参数是否
需要进行调整，中间体的生成是否需要采取干扰措施，一般来
说原料药生产的关键步骤难以控制和改变，而且变更后也不一
定朝着好的方向发展，所以在进行工艺生产的变更时要慎之又
慎。变更过程对工艺参数也进行了调整，还应验证原来确定的
工艺参数范围的适用性，对中间体的控制也十分重要，此外还
应该列出变更后生产工艺中重要的中间体的控制标准，尽可能
地减少杂质的生成， 完善整个生产过程。
2.3 精致工艺的探讨与研究
精致工艺的研究有利于终产物的生成增加，中间产物的生
成减少，有利于整个原料药生成的进行。精致工艺的研究是在
普通工艺的基本上进行改良和完善。中间体的控制也是精细工
艺的研究方向之一，要对可能产生的中间体有一个详细的了
解，并且提出中间体质量控制的合理性依据，要根据终产品的
关键质量参数的控制要求来制定中间体的控制范围，中间体的
控制范围应该与终产品的控制范围相关联，对变更后的中间体
的生成步骤也应该有所了解，如果中间体生成质量超过了阈
科技创新
为灰色砂质泥岩硬度系数（f）为 4～6，底板为深灰色砂质泥岩。
工作面绝对瓦斯涌出量为 0.16m3/min，相对瓦斯涌出量 1.17m3/t
为煤层不易自燃发火，但煤尘有爆炸可能性，煤尘爆炸指数
30.66%。- 1121(21)风巷断面: 巷道净尺寸为： 高帮 4000mm，
矮帮
1600mm，掘进宽度 3600mm，净断面积 10.25m2，掘进断面积
11.18m2。- 1121(21)风巷采用 FBDY№5.6(2×11KW)型局部通风
机供风， 风机平均吸入风量为 230- 350 m3/min，工作面出口风量
200 m3/min 左右。
2 技术方案及主要参数
针对 - 1121(21)风巷综掘工作面的实际情况，采用中煤科工
集团重庆研究院研制生产的 YB703 型压气喷嘴构成的气水喷
雾装置，对截割头周围进行喷雾，既防止割煤产生的粉尘扩散，
又不至造成粉尘二次飞扬，并高效降尘，同时压气喷雾用水量
小，有利于 - 1121(21)风巷综掘工作面的地板管理和掘进机的正
常作业； 通过安装在掘进机悬臂上的吸尘罩、 和安装在与桥转机
连接在一起的承载小车上的除尘器、连接吸尘罩和除尘器的负
压风筒，与工作面正压供风一起形成工作面长压短 （转下页）
值，要对其进行相关的处理。在原料药生产工艺变更研究过程
中要做到不能一味地追求减少步骤而增加杂质的含量，原料药
生产工艺变更过程中不是要求反应步骤减少，也可能是反应步
骤增加，总体应该是提高终产物的含量，降低整体反应的难度，
更好地进行原料药的生产工作。
结束语
本文对原料药生产工艺变更研究过程中一些需要注意的问
题进行详细的探讨，提出了如何更好地进行原料药研究的措
施，以及如何减少中间体的生成，增加终产物的含量，持续的改
进生产工艺，提高产品的质量，通过分析变更后可能带来的对
产品质量和产品安全的影响，并且通过相关的手段来验证，从
而制定出一系列的风险防范措施，减少生产过程中的一些潜在
的风险，更有利于变更工艺的进行。变更内容涉及工艺参数和
工艺步骤，合理而有效的变更可以明显地增加终产物的含量，
减少中间体的生成，甚至可能简化生产步骤，所以在原料药生
产工艺变更过程中应该在遵循相应的指导原则的情况下，大胆
地进行变更，以期变更出更加简便、高产的原料药生产工艺技
术。
参考文献
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中国新药杂质,2012,21(8):851-856.
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的建立及溶出曲线的评价[J].中国新药杂志,2013,22(6):723-727.