Aplikasi Terapi Gene untuk Perawatan Kanker

Abstrak

Selama sepuluh tahun terakhir kemajuan signifikan telah dibuat di bidang terapi gen dan
imunologi tumor, seperti itu

sekarang ada banyak bukti yang memvalidasi bukti dalam prinsip terapi gen berdasarkan
vaksin kanker. Sementara

manfaat klinis sejauh ini telah marjinal, data dari uji klinis praklinis dan awal dari terapi gen
dikombinasikan dengan standar

terapi sangat menyarankan manfaat tambahan. Banyak alasan telah diajukan untuk
menjelaskan kekurangan tanggapan klinis

untuk strategi vaksinasi agen tunggal termasuk antigenisitas sel tumor yang buruk dan
pengembangan toleransi melalui

down-regulation MHC, costimulatory, transduksi sinyal, dan molekul lain yang penting untuk
menghasilkan kekebalan yang kuat

tanggapan. Selain itu, sekarang ada bukti dari model hewan bahwa tumor yang berkembang
dapat secara aktif menghambat kekebalan pejamu

tanggapan. Pengangkatan tumor primer sebelum transfer sel T dari limpa kanker yang
membawa hewan, menyebabkan tumor yang efektif

imunitas spesifik sel sel di mouse penerima menunjukkan bahwa ada interaksi tumor-host
yang sedang berlangsung. Model ini juga

menggambarkan kesulitan potensial dari uji vaksin klinis pada pasien dengan penyakit
stadium lanjut.

PENGANTAR

Terlepas dari lambatnya kemajuan klinis, upaya untuk berkembang

terapi kanker tidak beracun tertentu meningkat secara eksponensial

[1, 2, 3, 4, 5, 6, 7], dengan hasil lebih dari 500 gen

uji coba terapi telah terdaftar dengan FDA hingga saat ini [8]. SEBUAH

sejumlah strategi saat ini sedang dikejar dalam kanker

pengobatan, bertujuan baik

(I) meningkatkan penolakan kekebalan dari tumor oleh

sang penyelenggara,

(ii) menurunkan proliferasi sel tumor dan meningkatkan sel

kontrol siklus dengan mengembalikan fungsi seperti p53 dan

BPR,

(iii) secara khusus meracuni sel tumor sesuai dengan 2-

desain langkah; penggabungan enzim diikuti

dengan pemberian prodrug untuk diaktifkan secara khusus

dalam sel tumor yang menyimpan enzim, atau

(iv) secara khusus melisiskan sel tumor yang rusak pada p53 atau

Jalur RB menggunakan virus oncolytic yang mampu

untuk menyerang sel-sel tumor "cacat".

VEKTOR (TABEL 1)

Materi genetik secara optimal diangkut ke host

sel oleh vektor yang berevolusi secara alami seperti virus atau bakteri.

Upaya sedang dilakukan untuk memperbaiki desain alam

dengan sistem vektor yang semakin canggih ditujukan

memungkinkan ekspresi transgen lama pada titer tinggi

jenis sel yang diinginkan sementara tetap tidak beracun ke

tuan rumah [9]. Idealnya, vektor juga harus memiliki risiko rendah

rekombinasi dengan patogen tipe liar. Saat ini,

pendekatan yang paling menjanjikan didasarkan pada replikasi yang kompeten

agen yang memungkinkan penetrasi tumor yang efisien.

Hasil yang menarik diantisipasi dengan poxvirus [10, 11]

dan dengan adenovirus secara selektif / replikatif [12,

13, 14, 15, 16], meskipun model pra-klinis menunjukkan hal itu
tingkat respons yang signifikan hanya akan dicapai oleh kombinasi

dengan terapi standar.

Poxvirus

Strategi berbasis virus Vaccinia (VV) telah

dibawa ke hasil klinis dengan sejumlah berbeda

sumber [17, 18, 19]. Ukuran potensi besar (25 kb) dari

masukkan gen, tidak adanya integrasi virus ke dalam host

genom seluler, dan stimulasi kekebalan tubuh yang sangat baik

diinduksi oleh virus ini semua bergabung untuk membuatnya menjadi menarik

kandidat untuk terapi berbasis kekebalan dalam kanker. Vaccinia

virus menginfeksi semua sel, namun respon imun pejamu

ke vektor tidak membatalkan respon imun tumor

bahkan mengikuti suntikan berulang. Ketersediaan

virus yang dilemahkan (tk- modified vaccinia ankara) [10]

memungkinkan penggunaan vaccinia pada pasien kanker immuno-halus

dan ada bukti bahwa vektor ini meningkatkan imunologi

penolakan tumor.

Dalam studi praklinis, penggunaan imunisasi yang beragam

Skema menggunakan virus vaccinia rekombinan diikuti

oleh virus cacar air rekombinan terbukti

lebih unggul dari penggunaan vektor baik saja dalam memunculkan tanggapan sel T CEA-
spesifik. Banyak dorongan ALVACCEA

setelah rV-CEA priming lebih lanjut mempotensiasi

efek antitumor dan respon sel T khusus CEA [20].

Menggunakan tetrameric-MHC complexes ex vivo serta lytic

tes, Estcourt et al [21] mampu menunjukkan bahwa "primeboost"

imunisasi dengan vaksin DNA dan rekombinan

vektor poxvirus menghasilkan frekuensi tinggi sitotoksik

T limfosit (CTL) yang mengenali sel target

mengekspresikan tingkat antigen spesifik yang sangat rendah. Ini

sel bertahan setidaknya selama 6 bulan [21]. Harrington dkk

al [22] mengukur tanggapan sel T untuk kedua virus

vektor dan memasukkan infeksi berikut tikus dengan

VV mengekspresikan suatu epitop CTL (NP118-126) dari limfositik

virus choriomeningitis dan terbukti ampuh

dan tanggapan sel T CD8 dan CD4 yang tahan lama

vektor memuncak sekitar 1 minggu. Angka-angka ini

menurun menjadi sekitar 5 × 105 sel T CD8 (kira-kira

Frekuensi 5%) dan sekitar 105 CD4 T

sel (sekitar 0,5% frekuensi), masing-masing, berdasarkan hari

30, di mana level mereka dipertahankan secara stabil untuk lebih

300 hari. Tanggapan sel T CD8 terhadap gen asing

(NP118-126 epitop) berkorelasi dengan respon terhadap

vektor selama ketiga fase (ekspansi, kontraksi,

dan memori) dari tanggapan sel-T [22]. Hasil klinis masih terbatas pada manfaat marginal

tetapi bukti konsep sudah ditetapkan. Tanggapan terhadap suatu

secara intradermally diberikan virus vaccinia HPV 16

dan 18 gen E6 / E7 membangun (TA-HPV, Cantab Pharmaceuticals)

terlihat pada 1/3 dari pasien yang dapat dievaluasi

dengan kanker serviks stadium lanjut, pada 3/12 relawan CIN III,

dan pada 4/29 pasien dengan kanker serviks invasif dini

[19]. Tanggapan sel T CDA terbatas HLA-A ∗ O201

juga telah dicatat pada pasien HLA-A ∗ O201 tunggal

yang tumornya terbukti positif HPV16. Vaksinasi

pada pasien kanker payudara menggunakan vektor poxvirus,

MUC1, dan IL-2 ditoleransi dengan baik [23] dan melakukan pameran

bukti dari beberapa kegiatan klinis (hasil yang tidak dipublikasikan,

2002). Toksisitas umum termasuk reaksi kulit lokal

di tempat vaksin, biasanya berdurasi 4–5 hari,

dan gejala seperti flu ringan dari durasi 1-2 hari. Seluler

respon imun tidak berkorelasi dengan respon klinis.

Kehadiran vektor imunogenik yang kuat muncul

menjadi penting, karena vaksinasi tanpa adanya

vektor virus (konjugasi MUC1-KLH plus QS-21) sementara

imunogenik (titer antibodi IgM dan IgG tinggi terhadap

MUC1 sintetis), tidak menghasilkan respons imun seluler

pada pasien kanker payudara [24].

Vektor adenoviral dan adeno vektor terkait.

[8, 12, 25, 26]

Vektor adenoviral juga memiliki kapasitas transgen yang besar,

tingkat ekspresi yang tinggi, dan dapat menginfeksi berbagai macam

dari tipe sel, namun keterbatasannya adalah tidak adanya adenoviral

ekspresi reseptor dalam jenis sel tertentu dan

imunitas yang sudah ada sebelumnya kuat, yang membatasi ekspresi transgen.

Dalam hal ini, hubungan langsung antara rendah

kerentanan tumor terhadap suntikan adenovirus dan

tidak ada ekspresi CAR (Coxsackie adenovirus receptor)

pada sel tumor telah dibuktikan.

Penekanan praklinis yang sedang berlangsung adalah pada desain yang ditingkatkan,

ditargetkan lebih baik, dan adenoviral infektivitas-ditingkatkan

vektor. Karena defisiensi CAR pada tumor jelas

membatasi terapi berbasis adenovirus saat ini, tropisme

telah diubah melalui modifikasi genetik dari adenovirus

kapsid dengan memecah residu penting dalam serat

tombol [1] sehingga sel-sel tumor dapat terinfeksi melalui CAR

mekanisme independen [27]. Advan mutan ganda juga

tidak memiliki pG berbasis integrin-mengikat RGD

motif ditunjukkan untuk secara efisien menargetkan pertumbuhan epidermal

reseptor faktor atau molekul adhesi sel epitel, tergantung

pada pilihan dari linker bispecific, yang dihasilkan

dalam rasio transduksi otak glioma / normal relatif

dari 60 kali yang dicapai dengan AdV asli. Adenovirusmediated

Transfer gen IFN-wasR terbukti efektif dalam menambah aktivitas biologis dari IFN-γ, sebuah
strategi

yang seharusnya berguna dalam mempelajari aplikasi lain

terapi gen reseptor sitokin untuk kanker [28]. Mengenai

transfer sel p53, Ad5CMV-p53-terinfeksi

mengalami apoptosis, dan pertumbuhan sel sangat ditekan.

Pengobatan Ad5CMV-p53 berkurang secara signifikan

volume tumor subkutan yang ditetapkan secara in vivo

[29]. Dalam model lain menggunakan mammary stabil transfected

sel karsinoma, mutan negatif (DN) dominan

EGFR, (EGFR-CD533) dapat bertindak sebagai inhibitor yang kuat

EGFR (reseptor faktor pertumbuhan epitel) dan sitoprotektifnya

sinyal setelah terpapar radiasi pengion.

Dalam pendekatan genetik, menggunakan replikasi-tidak kompeten

transfer adenovirus-dimediasi EGFR-CD533, vektor

mampu meningkatkan radiosensitivitas in vitro dari

garis sel perwakilan [30]. Adenovirus-mediated expression

reseptor estrogen negatif dominan yang diinduksi

apoptosis pada sel kanker payudara dan regresi tumor

pada tikus telanjang [31]. Dalam pendekatan yang berbeda, antisense

Transkrip RNA dari gen E6 dan E7 dari papillomavirus manusia

(HPV) 16 ditransfeksikan ke kanker serviks

sel yang menyimpan HPV 16, melalui adenoviral rekombinan

vektor, Ad5CMV-HPV 16 AS. Ekspresi gen-gen ini

sangat menekan pertumbuhan Ad5CMV-HPV 16

sel yang terinfeksi anti-akal [32]. Induksi cepat sitotoksik

Tanggapan sel-T terhadap sel kanker serviks oleh manusia

papillomavirus tipe 16 E6 antigen pengiriman gen ke dalam

sel dendritik manusia juga didemonstrasikan menggunakan suatu

vektor virus terkait adeno [33].

Hasil klinis

Mayoritas pasien yang telah diobati

vektor adenovirus menerima mereka dengan tujuan untuk menggantikan

gen yang rusak, khususnya p53, sejauh ini

efikasi klinis telah dibatasi [34]. Pengujian oleh PCR untuk

adenovirus shedding dalam cairan tubuh pasien NSCLC

disuntikkan intratumoral dengan vektor adenoviral pada dosis

107-109 plak membentuk unit, mengungkapkan virus terdeteksi

genom hingga 90 hari setelah injeksi. Pemutaran dari

staf klinis terbukti konsisten negatif dan tidak

memprovokasi peningkatan titer antibodi antivirus. (Escudier B, Institut

Gustave Roussy, komunikasi pribadi, NDDO

pertemuan, Valencia, 2001, presentasi lisan.) Strategi baru

yang mengeksploitasi pengetahuan kita tentang fungsi dan regulasi

p53 sedang aktif diselidiki [35, 36, 37].

Intilasi intra-energi Adenovirus p53 (SCH 5850)

dikombinasikan dengan agen penambah transduksi aman,

layak, dan aktif secara biologis pada pasien dengan kandung kemih

kanker [38]. Injeksi langsung bronkoskopik Adp53 ke dalam

NSCLC endobronkial aman dan dengan tingkat yang dapat diterima

toksisitas. Hasil klinis awal menunjukkan kelegaan

penyumbatan saluran napas memerlukan penyelidikan klinis lebih lanjut

[39].

Vektor adenovirus kondisional kondisional dengan

potensi oncolytic [14, 15, 16, 40, 41, 42, 43]

Sementara secara keseluruhan sekitar 50% sel tumor berada

cacat pada jalur p53, diperkirakan bahwa seratus

persen sel tumor menunjukkan salah satu dari beberapa cacat

di jalur Rb, yang paling umum adalah mutasi p16,

amplifikasi cyclin D, overekspresi HPV E7, atau

ekspresi Rb yang rusak itu sendiri.

Studi praklinis

Penghapusan kumulatif dua fragmen gen E1B

(E1B 19K dan E1B 55K) di Adl 118, direkayasa oleh Ramon
dan Cajal [42] menghasilkan efek sitopatik yang jelas

di sebagian besar garis sel kanker manusia. Injeksi intravena

adenovirus kondisional yang kondisional ini, dalam adjuvan

situasi setelah pengangkatan tumor primer, berkurang

penyakit metastatik dan akhirnya bisa dilihat sebagai strategi

untuk mencegah metastasis tumor dalam karsinoma payudara berisiko tinggi.

Hasil ini ditingkatkan dengan seiring

penggunaan kemoterapi. Adenovirus ampuh lainnya, (ONYX

411, membawa E1Amutation di domain pengikatan Rb)

secara signifikan lebih unggul dari ONYX 015 di semua model.

Gen E1A dari ONYX 411 tidak dikomplekskan oleh Rb (jika

Rb masih diekspresikan) memungkinkan virus untuk mereplikasi bahkan

di hadapan Rb. Sel-sel tumor memiliki tingkat tinggi

E2F gratis dan karena itu gen yang memiliki elemen responsif E2F

(E1A, TS, TK, dhfr, E2F itu sendiri, dll.) Seharusnya lebih banyak

sangat diekspresikan dalam sel tumor. Tingkat E2F tinggi dalam tumor

sel juga akan mendorong ekspresi E1A viral mengizinkan

sel tumor yang efektif membunuh oleh virus. Oncolytic serupa

adenovirus dengan selektivitas untuk jalur Rb tetapi tanpa

mutasi CR2 juga sedang dalam pengembangan. Lain

strategi adalah memanfaatkan promotor selektif tumor untuk mengontrol

ekspresi gen virus awal. Penyisipan wilayah E3 meningkatkan

selektivitas dalam pembunuhan sel tumor. E3 tersusun

dari serangkaian gen yang terlibat dalam penghindaran sel kekebalan

kontrol, penurunan sel host MHC, Fas, dan ekspresi TNF

dan memberikan sel tumor yang lebih baik secara konsisten ke normal
sel kill-ratio. Efikasi dari vektor baru ini telah

ditampilkan dalam model xenograft setelah injeksi intratumour.

Adenovirus vektor rekombinan lain di mana

Ekspresi p53-dependent dari protein fusi (E2F-Rb)

replikasi virus yang dilemahkan secara selektif pada sel normal, adalah

lebih lanjut dimodifikasi oleh penyisipan promotor terlambat virus

(MLP) di wilayah E3 dengan tujuan mendorong overekspresi

protein Ad5-E3 11.6K, sehingga meningkatkan sitotoksisitas

dalam sel tumor, sambil menurunkan sitotoksisitas

dalam sel normal. Penargetan selektif dapat dicapai dengan

Ad5-Delta 24RGD, adenovirus selektif replikasi kompeten

dalam sel yang rusak di jalur Rb / p16, seperti itu

sel kanker ovarium. Serat Ad5-Delta 24RGD

mengandung integrin mengikat RGD-4C motif, memungkinkan

Coxsackie adenovirus receptor-independen infeksi

sel kanker [44].

Hasil klinis

Lebih dari 230 pasien kanker telah diobati hingga saat ini

dengan dl-1520 (ONYX-015 [15]) suatu replikasi-selektif

adenovirus. Kirn baru-baru ini menegaskan toleransi yang sangat baik

menggunakan berbagai rute injeksi, dan didokumentasikan dapat direproduksi

bukti replikasi virus. Regresi tumor terlihat setelah perawatan dengan terapi agen tunggal

pada pasien kanker H & N (15-20%) tetapi tidak pada tumor lain.

Percobaan klinis awal persalinan intraperitoneal,

berkhasiat pada karsinomatosis ovarium tikus-manusia

xenografts, tidak menunjukkan toksisitas utama tanpa klinis

tanggapan [16].

Sistem vektor lainnya

Reovirus adalah virus yang ada di mana-mana dan relatif tidak berbahaya

yang dapat menginfeksi sel-sel dari saluran pernapasan atas dan GI

traktat manusia, tetapi biasanya tanpa gejala. Berdasarkan

temuan bahwa sel menjadi sangat rentan terhadap reovirus

setelah transformasi dengan onkogen dalam pensinyalan Ras

jalur, administrasi reovirus pada bantalan kanker

hewan mengkonfirmasi aktivitas antitumor tertentu yang

bisa ditingkatkan dengan kombinasi dengan kemoterapi

dan obat penekan kekebalan tubuh. Studi in vivo tentang reovirus

terapi mengungkapkan bahwa administrasi viral disebabkan

regresi tumor dalam lemak mamaria MDA-MB-435S

model pad pada tikus imunodefisiensi gabungan yang parah

[45].

Bukti aktivitas antitumor dari herpesvirus G207

vektor dalam studi fase I glioma ganas adalah

ditunjukkan oleh MRI (magnetic resonance imaging). Vektor ini

juga terbukti saraf-sparing [46]. Praklinis

evaluasi menunjukkan peningkatan efikasi ketika diberikan

dalam hubungannya dengan radioterapi, Cisplatin, atau

sitokin seperti IL-12, GM-CSF, atau costimulatory

molekul B7.1 [47, 48, 49].

VNP 2009, yang dilemahkan dan dimodifikasi secara genetis

strain Salmonella typhimurium menunjukkan tropisme untuk

sel-sel tumor serta aktivitas antitumor pada anjing

dengan melanoma, rhabdo-myosarcoma atau fibro-sarcoma

50. Shiga toxin B subunit telah menjadi alat yang kuat

untuk mempelajari transportasi retrograde antara membran plasma

dan retikulum endoplasma dan dapat digunakan

untuk penyisipan tumor antigen dan presentasi oleh antigen

menyajikan sel [50]. Vektor Retroviral sering

disukai untuk GPAT (terapi prodrug-diaktifkan gen),

kelebihan mereka adalah genom sederhana mereka, ketersediaan

AZT, dan cara penularan mereka yang

mencegah wabah epidemi. Sejauh ini, pembasmian tumor

telah diperoleh in vivo hanya ketika replikatif, tetapi

tidak rusak, sistem vektor digunakan untuk mentransfer

gen bunuh diri 51. Baik vektor retroviral dan lentiviral

ditunjukkan untuk dapat secara efisien mentransduksi bersepeda

garis sel hepatocarcinoma in vitro. Mengikuti siklus sel

penangkapan, keberhasilan transduksi tetap sama untuk

vektor lentiviral sementara itu menurun sebesar 80% untuk retroviral

vektor. Promotor CMV memungkinkan yang lebih kuat

ekspresi transgen dari promotor PGK, tetapi ekspresi

cepat menurun seiring waktu karena promotor

membungkam [51]. Gagal hati yang terjadi setelahnya

Ekspresi TK di sel non-sel, menekankan kebutuhan

untuk menargetkan ekspresi gen tk ke sel tumor

menggunakan promotor hepatoma-spesifik seperti promotor AFP.

STRATEGI YANG SANGAT BAIK DARI KEPENTINGAN

Antigen tumor
Banyak uji klinis pada kanker dirancang untuk meningkatkan

daya tahan imun dari tuan rumah terhadap apa yang disebut

antigen tumor. Keuntungan menggunakan strategi viral

untuk mentransfer antigen tumor adalah potensi untuk memberikan

informasi genetik panjang penuh dari protein yang memungkinkannya

diproses sesuai dengan tipe pasien MHC.

Antigen tumor masuk ke dalam tiga kategori utama.

Yang pertama adalah yang dikodekan oleh genom virus [54, 55].

Pada prinsipnya, ini adalah target yang menarik untuk imunoterapi

menyerang [56, 57, 58], karena sel-sel mampu

menanggapi antigen ini seharusnya tidak dihapus

dari repertoar oleh pusat toleransi-merangsang

mekanisme. Respons imun terhadap eksogen ini

antigen berkode harus kuat; oleh karena itu gangguan

oleh faktor-faktor lain (seperti toleransi periferal atau melarikan diri

mekanisme) secara teoritis minimal. Keberhasilan

terapi yang diarahkan pada EBV pada pasien transplantasi dan HPV

pada pasien kanker serviks menunjukkan bahwa dalam keadaan yang ideal,

respons semacam ini memang bisa efektif

[33, 59].

Kategori antigen kedua adalah antigen sendiri yang diubah

oleh perubahan genetik dan diberikan lebih terlihat oleh

overexpression.Kebanyakan, jika tidak semua, akumulasi tumorbeberapa

mutasi selama proses transformasi maligna

dan memberikan target perawatan. Tipe lain diubah

antigen diri dicontohkan oleh MUC1, di mana diubah

pola ini disebabkan oleh perubahan genetik yang mempengaruhi glikosilasi.

Seberapa berbeda neo-epitop MUC1 ini

Namun, dipertanyakan oleh bukti itu

epitop yang paling serologis terdeteksi pada mucins tumor

sama-sama terlihat pada payudara menyusui. Dalam prakteknya, ada

sedikit firmevidence untuk pengembangan frekuensi tinggi

sel T T-MUC1-reaktif pada pasien yang mengalami tumor

atau bahkan pada mereka yang diimunisasi dengan MUC1 [60]. Namun,

overekspresi MUC1 oleh sel-sel tumor dan bukti

dari generasi sel T MUC1-spesifik dalam menanggapi

untuk vaksinasi [61, 62] menunjukkan bahwa ini mungkin a

antigen tumor yang baik. Aktivitas klinis telah terlihat dengan

vektor poxviral membawa MUC1 (hasil yang tidak dipublikasikan,

2002). Vaksin berbasis poxvirus dapat menghasilkan secara reproduktif

Tanggapan sel-T untuk tumor mengekspresikan CEA atau PSA [63].

Stabilisasi penyakit telah terlihat pada hingga 37% pasien

diobati dengan vaksin ini [64]. Uji coba fase III dari

ALVAC CEA B7.1 pada kanker usus besar sedang dalam pembahasan [65].

Banyak uji klinis sedang berlangsung pada kanker prostat

lapangan, protein antigenik untuk diungkapkan dan disajikan

ke sistem kekebalan tubuh menjadi PSA atau PSMA [18] juga

sebagai MUC1. Memilih gen terapeutik yang tepat dan

sistem vektor untuk membawa gen yang digerakkan oleh jaringan tertentu

promotor seperti promotor PSA (PSAP) dalam prostat

kanker mungkin penting [66, 67, 68]. Uji coba dengan kompleks

desain, bolak vektor (prime-boost) [20, 21, 22, 69],

dan menghubungkan agen modulasi imun dengan klasik

terapi sedang berlangsung.

Kategori yang tersisa dari antigen tumor, awalnya

dijelaskan oleh Boon dan rekan, adalah selfantigens yang tidak berubah

[70, 71] dengan profil ekspresi terbatas pada spesifik

jaringan pada waktu-waktu tertentu dalam perkembangan.

Agen imunoglobulin

IL-12. Dalam sesi perkenalannya di pertemuan NDDO

di Valencia, Woo [72] berfokus pada model praklinis

menggunakan berbagai kombinasi immuno-modulatory

terapi gen untuk kanker. Setelah implantasi intrahepatik

sel kolon atau payudara karsinoma di syngeneic

Balb / c tikus, perawatan intratumor dengan rekombinan

adenovirus mengekspresikan murine IL-12 diikuti oleh ekspresi

IL-12 yang sangat tinggi (25000 pg / ml) dan Interferon

titer gamma (6000 pg / ml) di lokasi tumor juga

sebagai penolakan tumor dan kelangsungan hidup jangka panjang. IL-12- ini

aktivitas antitumor tergantung ditunjukkan dimediasi

oleh sel NK, terlepas dari fakta bahwa tumor ini

Kelas-I-positif MHC [73]. Tanggapan antitumor NK

dapat dilengkapi melalui ligasi reseptor 4-1BB

oleh antibodi monoklonal agonis yang mengarah ke

kelangsungan hidup bebas tumor jangka panjang di lebih dari 80% hewan

[74]. Ini pada gilirannya dikaitkan dengan resolusi

metastasis pra-didirikan di paru-paru (situs yang jauh) dan

adalah T cell-mediated [72]. Percobaan klinis menggunakan IL-12

vektor ekspresi pada pasien dengan lesi metastasis dari

kanker payudara dan usus besar telah disahkan oleh FDA

dan sedang menunggu produk GMP. Dalam model binatang,

pencitraan autoradiografi I [133] -label vektor virus

menunjukkan bio-distribusi maksimal pada tumor yang disuntikkan

situs dengan hanya tingkat rendah aktivitas di hati yang normal, mungkin

terkait dengan kebocoran ke saluran empedu melalui jarum

situs tusukan. IL-2 memiliki catatan terbukti untuk meningkatkan vaksinasi kanker

dengan memperluas sel T [1]. Kompleks DNA-lipid

pengkodean gen interleukin 2 (IL-2) (Leuvectin; Vical,

San Diego, Calif) diberikan intraprostatically ke dalam

lesi tumor hipo-echogenic menunjukkan bukti klinis

efisiensi berdasarkan peningkatan intensitas T-sel

infiltrasi terlihat pada analisis imunohistokimia jaringan

sampel dari situs tumor yang disuntikkan dan meningkat

tingkat proliferasi limfosit darah perifer. Selanjutnya,

penurunan sementara serum spesifik prostat

antigen (PSA) terlihat pada 16 dari 24 pasien yang merespon

[75]. Mendirikan tumor RM11-PSA mulai dari ukuran

500 hingga 1.000 mm3 secara efisien dihilangkan jika Ad5-PSA

(adenovirus-5) priming diikuti 7 hari kemudian oleh intratumoral

injeksi virus canarypox rekombinan (ALVAC)

encoding interleukin-12 (IL-12), IL-2, dan tumor

necrosis factor-alpha. Data ini menunjukkan utilitas

dari vaksin Ad5-PSA yang dikombinasikan dengan gen sitokin

pengiriman untuk menghilangkan tumor refrakter yang besar

untuk intervensi lain [76]. Perawatan intratumoral

tikus telanjang dengan virus vaccinia (VV) mengekspresikan interleukin

2 (IL-2) atau IL-12 secara signifikan menghambat tumor

pertumbuhan, namun ada toksisitas terkait yang signifikan

[77]. Setelah empat vaksinasi dengan sitokin-transduksi

sel melanoma, antibodi (Abs) terhadap vaksinasi dan

sel-sel melanoma autologus dihasilkan pada 62% pasien.

Temuan ini menunjukkan bahwa identifikasi

dan titrasi aloreaktif Ab membantu untuk memantau sejauh mana

imunisasi terhadap vaksin seluler, sedangkan

induksi Ab reaktif terhadap antigen dibagi antara vaksinasi

dan sel-sel melanoma autologus dapat berkontribusi

untuk keefektifan terapi mereka [78]. Peran sitokin

seperti GM-CSF dan IL-2 dalam generasi antitumor

respon imun lebih lanjut ditunjukkan oleh

penggunaannya dalam kaitannya dengan vaksin poxvirus. Sementara rVCEA

efektif dalam priming sistem kekebalan tubuh, avipox-

CEA dapat diberikan hingga delapan kali dengan melanjutkan

peningkatan prekursor sel T CEA, namun semakin meningkat

dalam prekursor sel-T khusus CEA terlihat ketika

faktor penstimulasi koloni granulosit-makrofag lokal

(GM-CSF) dan interleukin dosis rendah (IL) -2 diberikan

dengan vaksinasi berikutnya [79].

Target transduksi adenoviral untuk mengaktifkan kulit

sel dendritik, dicapai oleh virus yang kompleks

ke antibodi bi-spesifik, sehingga menetralisir reseptor virus

situs pengikatan serta secara agonistik mengikat ke CD40

[80]. Hal ini menghasilkan transduksi insitu yang lebih selektif

CD1a + dermal dendritic cells (DC) pada kulit manusia

model eksplan. DC ditampilkan untuk memberikan CTL spesifik

lebih efisien secara in vitro dalam restimulasi autologus

protokol menggunakan HER-2 / neu sebagai target tumor model.

Namun, hanya dengan 3–10% supernatan sel tumor

bahkan CTL yang ditargetkan CD40 memiliki efisiensi yang berkurang

dalam situasi kanker. Diferensiasi DC terhambat

dan sel-sel mempertahankan fenotip CD14 +, suatu efek secara parsial

reversibel oleh pengobatan GM-CSF. Demikian pula, dalam orthotopic

model karsinoma hepatoseluler (HCC) dalam

tikus, tumorigenicity dapat dibatalkan oleh transfeksi sebelumnya

dengan vektor adenoviral membawa CD40 murine

ligan [81, 82]. Penolakan tumor dikaitkan dengan

puncak IL-12 rilis pada hari ke 5 (> 700 pg / ml) dan

CD8 + T bergantung pada sel. Hewan mengembangkan kekebalan protektif.

Toksisitas terdiri dari peningkatan ringan dalam tingkat ALT

dengan infiltrasi aminor limfosit ke dalam hati yang normal. IP10. Sinergi antara IL-12 dan
interferon

protein IP10 yang diinduksi gamma dalam pengobatan kanker adalah

ditampilkan menggunakan model tumor CT26 [83]. Seratus

persen pemberantasan dari kedua hati ganas yang disuntikkan

nodul dan nodul tumor yang jauh dapat dicapai

melalui injeksi bersama dari vektor adenoviral yang membawa

IL-12 dan IP10. Aktivitas antitumor sangat berkurang

dengan deplesi CD4 dan CD8 + secara bersamaan

Sel-T. Penggunaan vektor membawa IP10 sendiri atau IP10

bersama dengan transfer angkat IV dari antitumor T

limfosit hanya membasmi tumor pada 35% kasus.

Blokade kedua CD40-CD40L dan CD80 / CD86-

CD28 jalur costimulatory merupakan strategi untuk menghambat

respon imun terhadap vektor Adenovirus

[84]. Jalur costimulatoris CD80 / CD86-CD28 dapat

secara efektif dihambat oleh fusi CTLA4 (stimulasi)

protein [84]. Kebalikannya diinginkan dalam pengobatan kanker dan jalur ko-stimulasi dapat
diaktifkan melalui

blokade CTLA4 dan / atau transfer CD80 / CD86 [85,

86]. Pada uji klinis tahap awal, penambahan B7.1

untuk vaksin berbasis virus menunjukkan beberapa perbaikan

respon imunologi dan dalam jumlah pasien

dengan penyakit stabil setelah vaksinasi terhadap tumourassociated

antigen [65]. ALVAC-CEA B7.1 sendiri (n =

30) atau dengan GM-CSF (n = 30) juga diberikan

kepada pasien dengan tumor CEA-expressing yang canggih untuk menentukan

apakah penambahan adjuvan GM-CSF

dapat meningkatkan induksi sel T CEA-spesifik [87].

Semua pasien memiliki bukti infiltrasi leukosit

dan ekspresi CEA di situs biopsi vaksin. Pada pasien

menerima GM-CSF, infiltrasi oleh leukosit tetapi

tidak limfosit lebih besar. Desain peningkatan kerumitan

sedang dieksplorasi [88]. Beragam

strategi utama dan dorong menggunakan prime dengan rekombinan

vektor vaccinia mengekspresikan CEA dan triad dari

molekul kostimulatoris (ditunjuk rV-CEA / TRICOM)

dan dorongan dengan rF-CEA / TRICOM lebih kuat

menginduksi tanggapan sel T khusus CEA daripada yang berulang

penggunaan rF-CEA / TRICOM sendiri. Penambahan GMCSF-

tanggapan sel T TMA yang ditingkatkan. Studi-studi ini

menunjukkan bahwa penggunaan sitokin dan diversifikasi

prime dan boost rejimen dapat dikombinasikan dengan penggunaan

vektor rekombinan [89, 90].

Mengganti gen yang rusak (p53, BRCA1, RB, p16)

[35, 38]

Gen yang bermutasi atau dihapus dalam kanker termasuk

gen kerentanan kanker p53 dan BRCA1 [91]. Kedua

p53 dan BRCA1 tampaknya menghambat sel-sel kanker yang kurang

mutasi pada gen ini, menunjukkan bahwa yang disebut

strategi koreksi gen mungkin memiliki potensi yang lebih luas

dari yang awalnya dipercaya [92]. p16, juga disebut MTS1 (multiple

Tumor penekan tumor 1) diketahui menjadi penting

gen supresor tumor terutama di sel non-kecil

kanker paru-paru [93]. Upaya ekstensif mungkin dilakukan secara prematur

ke dalam percobaan fase III skala besar yang pada intinya

menegaskan toleransi yang sangat baik dari vektor-vektor ini, dengan sedikit

aktivitas klinis sebagai agen tunggal, sangat menyarankan a

kebutuhan untuk peninjauan konsep [94]. Lebih dari 900 pasien

diperlakukan oleh produk transfer gen (nonreplicationselective

AdV p53, Aventis Pharma) selama periode 5

tahun. Tiga studi fase II pada pasien dengan rekuren

karsinoma sel skuamosa dari pengujian kepala & leher berbeda

jadwal dan dosis administrasi menghasilkan

penyakit stabil pada 26% pasien (laporan pertemuan NDDO,

Valencia, Spanyol). Tidak ada replikasi adenovirus yang kompeten

terdeteksi.

Enzim dan prodrugs (TK) [95]

Terapi aktivasi prodrug genetik tergantung pada

ekspresi kondisional dari gen yang mengkodekan enzim yang mampu

mengubah prodrug beracun menjadi aktif

agen sitotoksik. Strategi alternatif adalah mengeksploitasi

unsur pengaturan transkripsi gen yang ditampilkan

pola ekspresi tumor selektif [44, 96]. Contoh

pola spesifik jaringan adalah dari MUC1, CEA, PSA,

thyroglobulin, dan kalsitonin sedangkan tumor selektif

pola termasuk HER2 FGFR4 dan VEGF [97]. Dalam satu fase

Saya uji klinis injeksi intratumor langsung dari HER2-

plasmid cytosine deaminase (CD) yang bergantung pada promotor

pada pasien dengan nodul kulit kanker payudara berulang,

pembatasan ekspresi deaminase sitosin menjadi tumor

sel didokumentasikan. Kombinasi penambah MUC1

dan promotor HER2 pada kanker pankreas yang diekspresikan

baik MUC1 maupun HER2 meningkatkan level ekspresi

seperti yang ditunjukkan oleh analisis microarray cDNA. Adenoviral

vektor pengkodean enzim E.coli nitro-reduktase

(NR) yang mengurangi prodrug CB1954 menjadi kuat

alkylating agent di bawah kendali promotor CMV

pada kanker hati primer dan sekunder memiliki beberapa aktivitas

dalam sel tumor yang resisten terhadap Cisplatin. Sinergi

ditunjukkan dengan Doxorubicin, Cisplatin dan Topotecan

[98].

Ekspresi gen TK telah ditempatkan di bawah kendali

promotor alpha-fetoprotein untuk meningkatkan spesifisitas

untuk sel HCC dan untuk mengurangi toksisitas tk / gancyclovir

sel-sel normal. Sementara 80% hewan mati dan 20%

sembuh dengan vektor asli, modifikasi ini secara dramatis

peningkatan kelangsungan hidup dan mengurangi perawatan terkait

toksisitas.

PITFALLS IN GENE THERAPY / IMMUNOTHERAPY

KANKER

Kesulitan yang dihadapi dalam desain uji klinis menggunakan

biologi banyak ragamnya, termasuk definisi optimal

dosis, tidak adanya korelasi antara maksimal

dosis yang ditoleransi (MTD) dan keampuhan maksimal, dan urutannya

dan frekuensi suntikan dari waktu ke waktu di antara yang lain.

Selain itu, stadium penyakit yang sering stadium lanjut

pasien dalam pertimbangan berarti heterogenitas yang luas

sel tumor diharapkan dengan sangat bervariasi

ekspresi antigen tumor oleh subklon. Bahkan,

heterogenitas latar belakang genetik pada pasien

populasi dapat mempengaruhi hasil dan kegunaan dari

produk tertentu mungkin sulit untuk ditentukan secara khusus

karena manfaat klinis hanya dicapai dalam pecahan kecil

pasien. Metodologi statistik prospektif berdasarkan

MTD dan respons klinis tidak optimal untuk dibuat

keputusan apakah akan mengembangkan atau menolak terapi gen

produk. Kombinasi dengan perawatan referensi muncul

untuk memberikan manfaat tambahan, tetapi sinkronisasi waktu

injeksi virus hidup dengan penekan kekebalan potensial

kemoterapi, serta ketidakpastian di sekitarnya

bagaimana menilai kontribusi relatif dari setiap produk

secara terpisah membuat kombinasi semacam itu bermasalah. Saya t

juga didokumentasikan dengan baik bahwa sistem kekebalan tubuh terlambat

penyakit stadium dikompromikan, sebagaimana dibuktikan oleh limfopenia,

limfosit T CD4 + sirkulasi rendah, dan bias Th2

dalam sekresi sitokin, menghasilkan kekebalan yang kurang efektif

tanggapan.

Disfungsi sel T, selselasi dendritik yang rusak,

dan peradangan pada pasien kanker

Disfungsi sel T pada pasien kanker telah diklasifikasikan

oleh 120 ahli di lapangan sebagai kriteria nomor 1

untuk dievaluasi terhadap respon klinis. Tanda-tanda Tcell

disfungsi tidak ada produksi IFN-,, rusak

Respon proliferasi sel T, TCR rendah dan non-stimulasi

ekspresi rantai z, penurunan sinyal dalam sel T (Lck),

dan rendahnya ekspresi faktor transkripsi nuklir. Disfungsional

Sel T tampak terprovokasi, setidaknya sebagian,

melalui stimulasi yang tidak memadai oleh DC imatur [99],

tidak memiliki molekul kostimulatoris dan ligan CD40 ekspresi.

Telah berulang kali menunjukkan bahwa tumor

Supernatan kultur mengandung unsur yang bisa menghambat

pematangan fungsional dari DC [1, 100, 101], dan itu

sel dendritik diambil dari pasien dengan berbagai zat padat

Tumor, termasuk kanker payudara, memiliki kemampuan yang terganggu

untuk merangsang limfosit T allogenik. Sejumlah

sitokin, seperti IL-10 [102], IL-6 [103, 104], MCS-F

(CSF-1) [105] VEGF [106, 107, 108], dan IL-2 terlarut

reseptor [109], telah dikaitkan dengan imunosupresi

dan / atau kelangsungan hidup pasien yang buruk. M´en´etrier-Caux et

al [1] dalam studi perbandingan menunjukkan bahwa CSF-1

(faktor penstimulasi koloni makrofag) adalah yang dominan

sitokin imun-supresif pada kanker sel ginjal

garis sel. Secara khusus, CSF-1 diproduksi oleh karsinoma sel ginjal

garis sel menghambat diferensiasi DC dari

Sel-sel progenitor CD34 +, dihasilkan sebagai gantinya dalam monositik

sel dengan aktivitas fagositosis yang kuat tetapi kurang antigen

menyajikan fungsi. Kami lebih lanjut dapat menunjukkan bahwa

CSF-1 menginduksi penurunan fungsi allostimulatory mungkin

dimediasi melalui efek pada lalu lintas kelas-II [110].

Jelas ini memiliki implikasi untuk terapi berbasis kekebalan.

Mengingat peran fisiologisnya, CSF-1 adalah kandidat yang jelas

dalam generasi efek ini. Ekspresi CSF-1 oleh

Tumor berhubungan dengan infiltrasi makrofag yang ekstensif

baik dalam hewan, dan model manusia. Dalam publikasi baru-baru ini,

Lin et al [111] melaporkan bahwa CSF-1 adalah faktor penting

dalam perkembangan tumor dan metastasis, efek dimediasi

melalui perekrutan makrofag inflamasi

ke situs tumor. Dalam uji coba terapi gen klinis, menggunakan

VV-MUC1-IL-2 untuk mengobati pasien dengan kanker payudara, 2 keluar

4 pasien dengan kadar serum CSF-1 rendah dan CD4 tinggi

angka pada awal pengobatan menanggapi terapi,

sedangkan tidak ada pasien dengan titer CSF-1 tinggi dan

rendah CD4 + menjawab (dikirimkan).

Agen anti-inflamasi dalam pencegahan kanker

dan perawatan

Hubungan antara peradangan kronis dan yang berikutnya

perkembangan kanker sudah mapan, dan

ada semakin banyak bukti bahwa efek ini dimediasi,

setidaknya sebagian, melalui produksi proinflamasi

sitokin dan mediator peradangan lainnya

[112]. Sel tumor, tumor terkait makrofag,

tumor infiltrasi limfosit, dan tumor stroma

sendiri, mensekresikan faktor-faktor seperti TNF, VEGF, GM-CSF, IL-6,

dan IL-10 yang mempromosikan perkembangan tumor. Efek termasuk

angiogenesis, kerusakan DNA, induksi anergi sel T,

produksi protease, dan memotong tumor

penekan protein p53 [113]. Itu karena ini merusak

efek peradangan pada patogenesis kanker itu

peneliti semakin mencari cara untuk memodifikasi

peradangan sebagai bagian dari perawatan kanker. Mematahkan ini

siklus peradangan kronis dan penekanan kekebalan

bisa dengan demikian membuat terapi yang ada lebih berkhasiat.

Mediator peradangan yang terlibat hingga saat ini termasuk

cyclo-oxygenase-2 (COX-2), yang sangat diinduksi pada

banyak tumor padat [114, 115, 116, 117, 118, 119, 120]. SEBUAH

peran untuk enzim ini dalam perkembangan tumor, angiogenesis,

dan penghambatan apoptosis telah ditetapkan pada hewan

model [121, 122]. Apalagi studi epidemiologi

telah menetapkan bahwa asupan nonsteroid jangka panjang

obat anti-inflamasi (NSAID), yang menghambat enzimatik

aktivitas COX-2, mengurangi risiko relatif berkembang

kanker kolorektal [123]. Akibatnya penggunaannya sebagai

agen terapeutik adjuvant dalam uji klinis kanker saat ini

di bawah penilaian.

NSAID juga menghambat ekspresi nuklir

faktor transkripsi NF-κB, yang mengatur aktivasi

gen spesifik penyandian untuk beragam protein yang terlibat

dalam respon inflamasi dan kekebalan host

tanggapan. Ini termasuk banyak sitokin dan

kemokin, protein yang terlibat dalam pengenalan kekebalan tubuh,

protein yang terlibat dalam pengendalian proliferasi seluler

dan apoptosis (c-IAP1, cIAP-2), dan protein adhesi sel

(ICAM-1). Melalui regulasi pengkodean gen

formatrixmetalloproteinase 9, aktivator plasminogen jaringan,

dan ICAM-1, NF-kB juga mungkin memainkan peran dalam tumor

metastasis. Tingkat NF-κB yang tinggi telah ditunjukkan

di kedua tumor hematologis dan padat, termasuk

payudara, ovarium, prostat, dan kanker usus besar [124]. Di

Selain itu, hasil awal menunjukkan bahwa penghambatan

NF-κB dalam hubungannya dengan kemoterapi mungkin bermanfaat

[125, 126].

STRATEGI MASA DEPAN UNTUK PENGOBATAN KANKER

DI PASIEN

Kebutuhan untuk mengembangkan desain percobaan yang memadai, untuk memilih

tepat didefinisikan titik akhir, dan menggunakan metodologis

strategi yang menguntungkan dengan mapan

pengobatan referensi baru-baru ini ditekankan oleh M.

Papaluca-Amati dari unit pra-otorisasi di

Badan Evaluasi Produk Obat untuk manusia

digunakan di Eropa (EMEA). Kendala utama untuk

pan Eropa pengembangan protokol terapi gen klinis

adalah banyaknya badan pengatur nasional dan

persyaratan yang sering untuk penerjemahan ke setidaknya satu

bahasa lain. Selanjutnya, menurut Dr Papaluca-

Amati, legislasi umum kadang-kadang dianggap bermasalah

oleh bentrokan antara Saxon dan budaya Latin, dicontohkan

dalam sikap kontras yang sesuai

“Apa yang tidak dilarang diperbolehkan untuk satu, sementara apa

tidak diizinkan dilarang untuk yang lain. "

Desain uji klinis masa depan dan evaluasi genetik

terapi
Terapi gen masih dalam tahap awal, tetapi pencapaian signifikan

telah tercapai. Kemampuan untuk mentransfer

gen dengan aman dan berhasil menjadi hewan dan pasien

telah didirikan dan dengan cepat mengembangkan bukti praklinis

menunjukkan bahwa terapi gen akan memberikannya

janji. Sejauh ini respon klinis terhadap vaksin kanker telah

jarang terjadi, tetapi kemampuan untuk menargetkan sel-sel tumor

khusus [127] bersama dengan hasil yang menarik menggunakan

berbagai vektor dan transgen dalam model tumor awal

menarik.

Masa depan pengobatan kanker bisa disesuaikan

pengobatan [128], berdasarkan sifat molekuler dari

tumor, memanfaatkan kombinasi novel dan konvensional

agen. Revolusi dalam metode molekuler telah

memungkinkan pengembangan pendekatan di mana kanker spesifik

perubahan dapat ditargetkan, termasuk kompensasi mutasi

untuk koreksi defek terkait kanker dan

kemoterapi molekuler untuk mengirimkan zat beracun

dan inhibitor molekul kecil spesifik yang diaktifkan secara abnormal

jalur.

Pilihan vektor akan bergantung pada hasil yang akan dihasilkan

tercapai. Jika hasil yang diharapkan adalah peningkatan imunogenisitas,

maka vektor poxvirus atau adenovirus akan disukai.

Jika transfer gen yang tahan lama adalah tujuan, vektor lentiviral atau

vektor liposomal idealnya cocok. Jika penargetan selektif

untuk kemoterapi molekuler atau agen litik virus

digunakan, adenovirus selektif bereplikasi secara optimal

bekas. Promotor spesifik jaringan dapat direkayasa menjadi

vektor sedemikian rupa sehingga mereka akan diekspresikan dalam target

tisu.

Pilihan insert akan bergantung pada apakah

koreksi defek terkait kanker bersifat molekuler

kemoterapi untuk mengirimkan zat beracun atau yang ditingkatkan

respons imun terhadap satu atau beberapa spesifik

antigen tumor harus direkayasa. Dalam kasus terakhir, itu

akan menjadi penting untuk mengetahui apakah tumourMHC kelas-

Ekspresi saya cukup atau rendah (menyarankan misalnya

kebutuhan untuk IFN-γ transfer) dan apakah peradangan

makrofag mendominasi sel dendritik (menyarankan

strategi untuk mengurangi peradangan). Sinergi virus

pendekatan berbasis vektor dengan terapi standar

telah didokumentasikan oleh sejumlah penulis dan diagnosis

dan koreksi kanker terkait defek molekuler

dapat meningkatkan efektivitas perawatan standar. Karena

status p53 mempengaruhi ekspresi mikrotubulus yang terkait

protein dan karenanya sensitivitas tumor

untuk taxanes, ada kemungkinan bahwa transfer gen p53 bisa berguna

pada pasien refrakter taxane [129]. Kombinasi dari

terapi standar sangat menarik dalam praklinis

studi dan harus menemukan jalan mereka ke klinis awal

belajar [3, 130]. Transfer Ad-p53 dan administrasi Cisplatin

ke sel GLC-82 yang diberikan jauh lebih besar

efek terapeutik daripada pengobatan agen tunggal saja

[5]. Data dari Nishizaki et al menunjukkan bahwa suatu kombinasi

terapi gen, kemoterapi, dan terapi radiasi

mungkin merupakan strategi efektif untuk pengobatan kanker manusia

[131].

Aspek metodologis tetap diperhatikan; sementara

desain fase tunggal I dan fase II tidak muncul

menjadi produktif, toleransi dan profil toksisitas

kombinasi masih perlu dievaluasi dalam contoh pertama.

Sementara MTD tidak mungkin menjadi yang paling aktif

dosis, tampaknya masuk akal untuk menguji ekstrem berpotensi

dosis efektif berdasarkan studi praklinis. A fleksibel

desain yang memungkinkan asosiasi progresif dengan standar

atau agen biologis ketiga, berdasarkan hasil praklinis,

harus memungkinkan penilaian toleransi dan selanjutnya

peningkatan jumlah pasien yang menciptakan fase

Studi II jika keuntungan nyata disarankan. Titik ganda

survei penanda molekuler pada awal dan sesudahnya

intervensi terapeutik harus menjelaskan dinamika

aspek interaksi tumor-host. Akhirnya,

pengembangan alat untuk mengevaluasi tumor-induced

pelarian kekebalan atau resistansi obat harus membantu

mengendalikan penyakit yang lebih parah. Interaksi berkelanjutan

dengan para ilmuwan dasar yang terlibat dalam studi praklinis

harus memungkinkan kita untuk menentukan profil ekspresi RNA yang bersifat prediktif

dari respon klinis. Inovasi statistik untuk

uji klinis termasuk desain minimax [132] yang menjamin

keselamatan pasien sementara memungkinkan fleksibilitas dalam

belajar.

Pemantauan imunologi baru-baru ini telah ditinjau

oleh sekelompok 120 ahli di bidang [133]. Itu

perbedaan sering antara klinis dan imunologi

tanggapan dalam uji coba sebelumnya digarisbawahi dan kelebihannya

dan kerugian dari metode yang berbeda (kemudahan

uji, ketepatan uji, keandalan ukuran)

dikomentari. Jelas sekali bahwa imunologi

dokumentasi respons paling relevan pada tumor

situs sebagai lawan di PBMC perifer dan untuk tujuan ini,

pencitraan noninvasif dari vektor dan imun yang kompeten

Sel-sel mungkin tidak se-futuristik seperti suara pertama. Di dalam vaksin

terapi berbasis, definisi yang lebih baik dari pasien

polimorfisme genetik dan latar belakang imunologi

harus mempersempit jendela prediktif untuk kekebalan yang efektif

tanggapan.

KESIMPULAN

Kemajuan klinis yang cepat dalam terapi gen kanker

diharapkan. Kemajuan akan dicapai melalui seleksi

kombinasi terapi yang paling mungkin efektif

berdasarkan keduanya pada analisis molekuler tumor juga

seperti pada studi praklinis yang bertujuan untuk mengoreksi biologis yang diberikan

cacat. Ada sedikit keraguan bahwa kita berada di awal

dari era baru dalam pengobatan kanker.