t, ¢ MINISTERIO Pret) a eae USO CLINICO DE CLOZAPINA be cee eh ee eae OSNORMA TECNICA PARA EL USO CLINICO DE CLOZAPINA PROGRAMA NACIONAL DE ANTIPSICOTICOS ATIPICOS MARZO 2000 ye A MINISTERIO DE SALUD Glisesbprneo DIVISION | oe a S PER’ Depto. Programas ae ls Personas Unidad de Salud Mental[REFERENCIAS DEL AUTOR (OLEO DE PORTADA) Rodrigo Zapata Castro. Tine 30 aos de edad. Es ‘una persons con diagndstico de Esqutzofrena EEnconinindoseestablizada sa enfermedad gracias al uso de Clozapina, ha alcanzando un buen nivel de sodializacén que le permite participa activarente ‘en su proceso de rehabitacion en el hospital diurna del Insitato Psiquidtrico Dr. Jose Horwits B. Rodrigo posee gran talento antsico y participa en los talleres de carpintertay de pintura, en los cuales ba canalizaco sus itereses y habilidad plastics ‘Trabala en acrlico yen deo, logrando obras de gran calidad las cuales son expuesas y comerciaizadas, Norma Técnica para el uso Clinico de Clozapina Publicacion de la Division de Salud de ls Personas ‘Unidad de Salud Mental del Ministerio de Salud ders Edcién, Marzo de 2000 1,000 Fjemplares Inapreso en Falciones Terra Mla Lida, F/Fax5318 63 16 NORMA TECNICA,iNDICE Autores ‘Presentacion Introduccion Capitulo Indicaciones Capitulo U: Contraindicaciones Capitulo I: Interacciones farmacolsgicas Capitulo IV: Efectos secundarios Capitulo V: Modo de uso Escala de evaluacion clmica (C.G.L) Bibliografia aw 13 a a 31 USO CLINICO DE CLOZAPINA| AUTORES laboraron la presente Norma Técnica: a a a Dr, Walter Brokering Alacid, Médico - Psiquiatra, Unidad de Salud Mental, Ministerio de Salud: Servicio "A", Instituto Psiquidtrico "Dr. José Horwitz Barak’ Dr Alberto Minoleut Scaramelli, Médico -Psiquiatra Jefe Unidad de Salud Mental, Ministerto de Salud, Dr. Rodrigo Paz Henriquez, Médico - Psiquiatra, Servicio "B', Instituto Psiquidtrico "Dr José Horwitz Barak. Colaboraron en la redaccion y revision de esta Norma Técnica: aa Dr Eduardo Durin Lara, Médico - Psiquiatra, Universidad de Chile. Dr, Luis Hormazibal Herrera, Médico -Psiquatr, Jefe Servicio "BY, Institute Psquiatrica "Dr. Jose Horwitz Barak", Dr Rodrigo Labatca Baeza, Médico -Psiquiatra, Director Centro Neuropsiquidtrico de Santiago. ra, Veronica Larach Walters, Médico - Psiquiatra, Universidad de Chile; Clinica Las Condes. Dra. Vilma Ortiz Torres, Médico - Psiquiatra, Unidad de Psiquiatrfa Forense, Instituto Psi- (quidtrico "Dr José Horwitz Barak Dra, Ximena Penaililo San Martin, Médico - Psiquiatra, Hospital Sanatoro "El Pera’ Dr. Hernan Silva Ibarra, Médico - Psiquiatra, Director de la Clinica Psiquiatrica de la Univer- sidad de Chile Dra, Sonia Tarito Schiele, Médico - Psiquiatra, Servicio "BY, Instituto Psiquidtrico "Dr. José Horwitz Barak’ USO CLINICO DE CLOZAPINAPRESENTACION ‘A la Iz de los cambios demogrificos y epidemiolégicos ocurrides en el pais durante los ‘limos treinta aftos, caracterizados por el aumento en la esperanza de vida al nacer la disminucion. de la mortaidad general, el envejecimiento progresivo de le poblacion, la reduccion de la morbi- ‘mortalidad del binomio matre-nitio, el mejor control de las enfermedades infectocontagiosas y el aumento sostenido en la prevalencia de las patologlas crdnicas la salud mental de las personas emerge como una preocupacién creciente en el sector salud. Reflejo de esa preocupactén lo constituyen, entre otros, los diversos studios epidemiol6gicos realizados en Chile, especialmente en la década de los afios noventa, que arrojan altastasas de prevalencia de ls trastomnos psiquidtricos, colocando al pais, ya algunas ciudades, dentro de aque- los con mayores problemas de salud mental en el mundo. El desafio de hacer frente a las necesidades en salud mental y de brindar oportuna y completa atencién psiquidtrica alas personas, ha impulsado a profesionales, écnicos, autoridades, usuarios y familiares, respondiendo a una iniciatva del Ministerio de Salud, a concordar en una mirada co- rmitn, que recoge la naturaleza biosicosocial del hombre y que ha quedado plasmada en el Plan. Nacional de Salud Mental y Psiquiatria En ese esfuerzo, que abarca desde la promocion de Ia salud mental, hasta la recuperacion y rehabilitacion, se inserta la aprobacién de financiamiento pablico para permitir el acceso de los usuarios a medicamentos modemos, de la mayor efectividad en el tratamiento de las psicosis erdn\- «as, los denominados Antipsicsticos Atipicos. Dentro de ellos esté la Clozapina, farmaco con un perfil de costo-efectividad mucho mis favorable que los tradicionales, particularmente si se consi- dera la significativa mejorta clinica que experimentan los pacientes, la disminucion en las tasas de recaidas y la menor utilizacion de servicios clinicos de psiquiatria, como ast mismo, si se evahia su. {impacto sobre la calidad de vida en general, tanto del paciente, como de su familia, las mejores posibilidades de rehabilitacion y de reinsercién socio-laboral, lo que se tratuce en una apreciable reduccién de los costos directose indirectos de la enfermedad. EL Ministerio de Salud, cumpliendo con su rol normativo y regulador, pone a disposicién de los profesionales del equipo de salud mental y psiquiatria del sector piblico de salud, a presente Norma Técnica para el uso clinico de Clozapina. Esta norma es fruto del esfuerzo generoso de ‘mummerosos medicos chilenos y reflejael meres de esta Secretaria de Estado por dota alos Servicios de Salud con las mas modernas y eficaces herramientas terapéuticas y por mejorar la calidad de la atencign que se brinda en ellos a los discapacitados psiquicos. U “Michelle Bachelet Jeria ‘Ministra de Salud USO CLINICO DE CLOZAPINAINTRODUCCION “Ministerio de Salud, han ampliado la mirada de los problemas de salud mental y psiquiaria, abarcando desde la promocién hastael tratamiento y la rehabilitacién de quienes han suftido una patologia psiquidtrica, En este marco, se ha dispuesto, através de FONASA, el finnciamiento de modernos psicofarmacos, pata ponerlos al alcance de la mayoria de los beneficiaries del sistema pablico de salud. Estos medicamentos, llamados antipsicoticasatipicos, aparecen como especialmente necesa- ios en una psiquiatria moderne, dada su notable eficacia terapéutica. En efecto, se trata de antipsicéticos que, a diferencia de los convencionales, presentan escasos sintomas extrapirarnidaes, ‘una minima elevacién de prolactina, un efecto mas incsivo sobre sintomas positives en pacientes cesquizofrénicos refractaros y una importante accién sobre sintomas negatives, Adicionalmente, en el émbito de la Esquizofrenia, se ha estudiado extensamente su impacto positivo en las funciones cognitive, existiendo consenso que este efecto terapéutico es una de las acciones mas especificas de los antipsicticos aipicos y fumdamental en la mejorfa de la capacidad. social y laboral de Tos pacientes tratados con ello. Por otra parte, se ha demostrado que los pactentes con psicosisrefracarias a tratamiento, cuando son tratados con estos firmacos presentan tasas de rehospitalizacion significativamente ‘menores. Asi mismo, las tasas de suicidio y de abuso de sustancias tambien disminuyen. De igual forma, se dispone de evidencia respecto de las propiedades timolepticas de los {ntipsicoticos atipicos, lo que ha determinado su inclusion entre los psicoférmaces de eleccion para pacientes con trastornos del dnimo refractarios a tratamiento. La suma de todos estos efectos determina que un grupo importante de los pacientes, que reciben tratarniento con estos medicamentos, experimenten mejorias signifcativas en st calidad de vida y en su capacidad laboral. En vintud de su alto costo econdmico directo, de algunos escasos pero riesgosos efectos secundarios, asf como la compleja monitorizacion de éstos y lo ctxeunserto desus idicaciones, es que su administracién debe estar eservada s6lo a médicos especilistas en psiquiatra Considerandl las significativas mejorts observadas en pacientes, psiedticos crénicos, con anos de vida inactva y aslamtento social es fundamental implementar el uso de estos medicamnen- tos en el comtexto de estrategias de tratamiento integral que proporcionen soporte y rehabilitacion psicosocial para que el paciente y su familia se adecuen a las nuevas condiciones generadas por la psicoffrmacoterapia, I as nuevas Politicas de Salud Mental, desarrlladas por el Gobierno de Chile a través del USO CLINICO DE CLOZAPINAEl poner estos medicamentos a disposicion de pacientes de escasos recursos debe ser compren- dido como parte de las transformaciones que nuestro sistema de atencién en salud mental requiere para enfrentar adecuadamente el desafio de ofrecer una atencidn de mejor calidad a las personas que suften trastomos psiquldtricas severos,posibilkando su real integracion ala comunidad, Elms eficaz de los antipsicsticos atfpicos disponibles es la Clozapina, Se trata de un farmaco de estructura tricclica perteneciente ala familia de las dibenzodiacepinas. El ato 1971 se publican en Europa los primeros reportes del uso de este psicoférmaco en el tratamiento de pacientes esquizofténicos. El ato 1975, se reporta en Finlandia el caso de 18 pacientes que presentan agranulocitosis asociada al uso de Clozapina. Ocho de estos pacientes mueren por infecciones intereurentes. El farmaco es discontinuado en EE.UU., mientras que en Europa se sigue usando pero sometido a estricta monitorizacion hematolégica, en una gama amplia de patologias neuropsiquiitricas mis alla de los limites de la esquizofrenia En 1988 se publica un estudio multicéntrico en el que se demuestra que un 30 % de pacientes esquizofténicos, nigurosamente seleccionados por su falta de respuesta a multiples antipsicéticos, obtienen mejorias significativas en comparacion con solo un 3 % de los pacientes tratados con Clorpromazina, Este influyente estudio, unido a la disminucion de la morbimortalidad reporiada por los europeos gracias al sistema de monitorizacion hematologica, determind que el afio 1990 la Food and Drug Administration ( FDA.) de los Estados Unidos, aprobara el uso de Clozapina en pacientes esquizofrénicos refracarios o intolerantes a los antipsicéticos convencionales, El 28 de agosto de 1991, mediante resolucién N° 10.015, el Instituto de Salud Pablica autoriza en Chile, el uso de Clozapina (Leponex) en pacientes esquizofrénicos En la actualidad, existe amplio consenso respecto ala utilidad de usar Clozapina como una terapia de ultima linea en el tratamiento de patologias neuropsiquidtricas caracterizadas por sinto- ‘mas psicdticos, hetero y autoagresividad e inestabilidad del énimo, cuando estas condiciones resul- ten resistentes al tratamiento habitual Pese a estos beneficios, es preciso destacar que s6lo el 30 60% de los pacientes resistentes @ antipsicsticos convencionales responde a Clozapina y que la magnitud de la respuesta es variable, con pacientes que presentan mejorias casi completasy otros que s6lo obtienen modestas remisiones parciales. Por otra pate, la Clozapina es un firmaco de elevado costo, lo que la hace muchas veces inaccesible para pacientes de bajo recursos o que no pueden generar ingresos propios. Pero lo que ‘mas ha dificultado el uso masivo del firmaco, es su capacidad de inducir agramulocitoss, lo que cocurre en el 0,35 a 2 % de los pacientes tratados. Por estas razones, la presente norma ha sido disefada por un grupo de expertas nacionales ccon amplia experiencia clinica en el uso de Clozapina, para regular la adecuada prescripeion y correcto empleo del farmaco, de manera que resute eficaz segura para los pacientes beneficiaries de la ed de Servicios de Salud Mental y Psiquiatria del Sistema Publico de Salud, NORMA TECNICA,Capitulo I. INDICACIONES Dados sus efectos colaterales potencialmente letales,elelevado costo econémico de su adqut- scion y a compleja monitorizacion hematolégica que require, Clozapina soto deberd ser usada en los siguientes cuados clinicos: Psicosis refractarias a tratamiento (*) Pacientes con sintomatologia psicdtica,clinicamente sgnlicativa,en el contexto de variadas patologlas neuropsiquistrcas, que no hayan respondide adecusdamente a miliplesantipsicoticos convencionales 11+ Esquizoffenia resistente a tratamiento neuroléptico clisico: Pacientes con el diagnéstico de cesquizofrenia de acuerdo a criterios CLE.-10, que no obtengan una respuesta adecuada luego de, al menos, ds intentos terapéuticas, con dos antipsicéticos pertenecientes a familia diferen- tes, por un periods de, al menos, seis semanas, en dosis equivalentes a 600 mgde Clorpromazina, 12+ Desorden Esquizoafectivo resistente a antipsicéticos convencionales: Pacientes con el diag- nostic de enfermedad esquizoafectiva de acuerdo acriteios C.LE.~ 10, que no obtengen una respuesta adecuada luego de, al menos, dos intentosterapéuticos con dos antipsicticos per- tenecientes a familias diferentes por un periodo de, al menos, ses semanas, en dosis equiva lentes a 600 mg de Clorpromazina, sociado con el uso de, al menos, dos esabilizadores del animo (Acido Valproico y Carbamazepina) y/o antidepresivos, dependiendo de la fase de la enfermedad y que incluya un ensayo terapéutico con terapia electroconvulsiva 13+ Formas psicdticas de enfermedad Bipolar refractaria a terapias convencionales: Se ata de pacientes con el diagnéstico de Enfermedad Bipolar, de acuerdo a eriterios C.LE.- 10, que no han respondido adecuadamente a Carbonato de Litio, dos anticonvulsivantes -establizadores del dnimo, usados secuenecialmente y en combinacion (Acido Valproico y Carbamazepina), asociados a antipsicotico convencionales yal menos, un intento con terapia electrocomulsiva (©) Para os efectos de estas indicacions, se entender por refractariedad aque estado que consdere variables sccpatologicas, st como, variables de adaptaiony furcionamientopscosoca USO CLINICO DE CLOZAPINAuP 14. Picosis en el contexto de dato orgipico cerebral que no responde a miliples esquemas farmacoldgicos: Entre estos tratamientos, se debe inclui, al menos, dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) y, al menos, dos antipscoticos 15+ Depresion psisticarefractaria a tratamiento: Pacientes que cursando con un episodio depre- sivo mayor oon sintomas psicdticos de acuerdo a criterios C.L.E-10 no respondan a miitiples combinaciones de antidepresivos y antipsicdticos y que tampoco respondan a terapia electroconvalsiva, 2. Auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento Pacientes con agresividad clinicamente significativa, en el contexto de variadas patologtas neuropsiquidtricas, que no responden adecuadamente a miltiples tratamnientos farmacolégicos y conductuales 2.1. Esquizofenia asocieda a conductas suicdas y/o violencia hacia terceros que no respond a ‘multiples esquemas terapéuticos: Independientemente de la productividad psicotica, la pre- senca de auto y hetero agresividad refractaria a, al menos, dos antipsteotios, ast como, a dos farmacos amtiagresvos (Serotoninérgicos, Betabloqueadores, Anticonvulsivantes), debe sercon- sSiderada como una manifestacin de resistencia y porlo tanto est indicado el uso de Clozapina 2.2- Desorden Esquizoafectivo con auto y hetero agresividad refractaria a tratamiento: Se incluyen aqui pacientes con agresividad resistente a Litio y, al menos, a dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) usados en combinacion con antipsicéticos convenciona- les y terapia elecroconvulsiva 2.3 Trastomos Bipolares con auto y hetero agresividad resistente a tratamiento, 2 Dao orginico cerebral que presente hetero y auto agresividad refractaria a tratamiento, 3. Intolerancia a otros antipsicdéticos Pacientes con sintomatologfa neurol6gica secundaria al uso de antipsicoticns, en el contexto de variadas patologlas neuropsiquiatricas. 3.+ Graves einvalidamtes formas de Disquinesia tarda 3.2. Enfermedad de Parkinson asociada a psicosis por L-Dopa. 3.3. Esquizofrenia tntolerancia a antipsicoticos convencionales: Se consideran aqui a aquellos pacientes esquizofrénicos que presentan grave sintomatologia extraplramigal, que hace in posible mantener el tratamiento neurolé;xico tradicional, o bien, sintomatologia que teapare- ce, incluso al usar antipsicéticos con menor capacidad de provocar estos efectos secundarios. NORMA TECNICA3.A- Desorden esquizoafectivo asociado a intolerancia a antipsicoticos convencionales Pacientes con inestabilidad del animo clinicamente relevante, en el contexto de variadas pato- logfas neuropsiquidtricas, que no responden adecuadamente a mtliples estabilizadores del énimo. 4.Inestabilidad del animo sin psicosis, refractaria a tratamiento 4.1. Enfermedad Bipolar sin psicosis, que presenta resistencia a tratamiento. Se incluye aqui a pacientes bipolares que no presentan sintomatologia psicética en el momento actual, pero que contintan presentando inestabilidad del Anima clinicamente significativa, a pesar del uso aptopiado de Lito, dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico)y antipsicsticos cempleadios secuencialmente y en combinacién. 4.2. Dano orginico cerebral que presenta oscilaciones del animo clinieamente significativas y que no responde a ls terapias habituales. Se incluye aqui a pacientes portadores de organicidad cerebral asoctada a severa inestabilidad del animo que no responden a dos anticonvulsivantes (Carbamazepina y Acido Valproico) usados secuencialmente y en combinacién, Lito yterapia, lectroconvalsiva, USO CLINICO DE CLOZAPINACapitulo CONTRAINDICACIONES Los pacientes que presenten las siguientes condiciones no deberin recibir tratamiento con CClozapina, a menos que, se realicen procedimientos especiales. Las contraindicaciones han sido éivididas en: Absolutas ME Pacientes que han presentado granulocitopenia severa (menos de 1500 granulocitos por mm3) © agranulocitosis (menos de 500 x mm3) asociada al uso de Clozapina, M_ Pacientes que cursen actualmente con leucopenia (menos de 3500 x mm3 de sangre) y/o sranulocitopenia de otras eiologias. _Pacientes diabéticos descompensados. Relativas 2) Usoaltzmente inconvenient y peligroso pare paciente. En caso excepcional de indicase Clozapina, s¢ deberi contar con la aprobacion del Comite de Etica del hospital comespondiente: 17 Pacientes cardi6patas, especialmente con arritmias y defectos en la conduccion arrioventricular Pacientes con epilepsta no controlada SF Pacientes con hepatopatas actvas. 1b) Se desaconseja su uso, pero se reconoce que podria usarse con precaucién, previa interconsulta con especialista correspondiente, con el cual debe seguitse el caso en conjunta: Pacientes que han suftido en el pasado de leucopenia severa, granulocitopenia 0 aagranulocitosis de diversas etiologias: = Alarmas grado dos por Clozapina = Toxicidad por otras drogas. USO CLINICO DE CLOZAPINA,- tras etiologies. Pacientes con antecedentes de discrasias sangueas que no afectan la serie leucocitaia Pacientes que usan simultaneamente Carbamazepina. acientes diabéticos compensados, Pacientes portadores de demencia, especialmente de tipo Alzheimer, Paclentes con epilepsia controlada. Pacientes emibarazadas y en lactancia Pacientes con dislipidemias, Pacientes con antecedentes de hepatopatia. PPacientes en insuficiencia renal actual acientes con glaucoma de éngulo estrecho. Pacientes con uropatia obstructiva baja. NORMA TECNICA,Capitulo III INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Clozapina debe ser usada en monoterapia. En aquellos casos excepcionales, en los que sea necesario combinarla con ots farmacos, deben tenerse en cuenta las siguientes indicaciones: 2) Uso combinado de Clozapina con otros anipsicbticos: Debe evitase el uso combinado de Clozapina con antipsicéticos con potencial anticolinérgico (Clorpromazina, Tioridazina, Pipotiazina). En caso de hacerlo debe viilarse: Nivel de conciencia (confusion mental, delirium), Presién ocular (desencadenamiento o exacerbacién de glaucoma). Funcién cardiovascular (frecuencia cardia, presion arterial, arrtmias) Funcién digestiva (sequedad bucal, seo bucal, constipacién ieo). Miccion y vaciamiento vesial (retencign urinavia) gaogaa ») Uso combinado de Clozapina y Litio: Debe evitarse esta combinacion por el riesgo mayor de efectos secundarios neurolugicos, los que habra que vigilar estrechamente. Cuando, excep- cionalmente, sea necesario realizar esta combinacién debe hacerse con precaucidn. Uso combinado de Clozapina y anticonvulsivantes: J Carbamazepina: Dado el mayor riesgo de toxicidad hematologica esta combinacion esta contraindicada salvo casos excepcionales. Deben viglarse los niveles plasmaticos de Clozapina, los que pueden verse alterados J Fenitoina: Deben vgilarse los niveles plasmiticos de Clozapina, los que pueden verse alterados. 1 Acide Valproico: Deben vise los nivles plasmtios de Clozapin, los que pu den verse alierados. @ Uso combinado de Clozapina con antidepresivos: {1 Inhibidores selecivos de larecaptura de Serotonina: Todos los 1S.R'S. salvo el Citalopram. interfieren en algan grado con la metabolizacién hepatica de Clozapina, La mayor toxici- USO CLINICO DE CLOZAPINABE: ] ° dad ha sido descrita con Fluvoxamina, por lo tanto esta combinacién no debe realizarse. Fluoxetina, Sertalina y Paroxetina pueden ser usados con precaucién, J. Antidepresivos Trcictcos: Dado el potencial anticolinérgico de la mayorta de ello, esta combinacidn debe evitarse yen caso de ser necesaria, debe efectuarse con precaucién, J Maprotilina: Puede favorecer el desencadenamiento de crisis convulsivas. No se debe combina con Clozapina, 3 Bupropion: La combinacién de ambos farmacos deberd realizarse con precaucién, dado el riesgo mayor de convalsiones 1 Venlafaxina: Debe evtase esta asociacion hasta no tener mas informacion, yen los casos en que sea estrictamente necesaria, debe vigilatse ln aparicion de efectos secundatios de Clozapina y Venefaxina (somnolenci). J Mianserina: En raros casos puede producir granulocitopenia, por lo tanto no se debe ‘combinar con Clozapina. F Myrtazapina: Pueden combinarse con precaucién, dado el riesgo mayor de sedacion y iyrtazap somnolencia. 1 Trazodona: Pueden combinarse con precaucién, dado el riesgo mayor de sedacion y som- nolencia, Uso combinado de Clozapina con Benzodiazepinas: Debe evitarse esta combinacin, espe~ cialmente en las primeras etapas del tratamiento, En caso de ser muy necesario debe usarse con cautela por el peligro de depresion respiracoria Uso combinada de Clozapina y Terapia Electroconvulsiva: En pacientes que no tesponden 0 responden parcialmentea Clozapina, asi como en aquellos pacientes que presentan sindromes de agitacién psicomotora o hetero 0 autoagresividad hiperaguda, se puede usar la combina- ign de Clozapina y terapia electroconvulsiva. No deben usatse dosis mayores @ 400 mg diarios de Clozapina y debe efectuarse un monitoreo estdiovascular antes y durante la TE.C. ‘Uso combinado de Clozapina con antibidticos 7 Rifarnpicina: Este anibiico aumenta a metabolizacicn hepatica de Clozapina,disminu- yenco signifcatvamente sus niveles plasmaticos. Debe evitase esta combinacién. 0 Eritromicina: Este antibiotico disminuye significativamente la metabolizacion hepética de Clozapina, elevando sus niveles plasmaticos. Esta combinacidn esta contraindicada, ) Azitromicina: Tendria un menor efecto sobre la metabolizacién hepatica de Clozapina. ‘Pueden combinarse con precaucin. NORMA TECNICA,» Dd Otros Macrélidos: Podrian tener efectos similares a la Eritromicina. Debe evitarse esta combinacion. 1 Cloranfenicol: Por su potencial depresor sobre médula 6sea, no debe combinarse con Clozapina J Vancomicina: Por su potencial depresor sobre médula dsea, no debe combinarse con (Clozapina. D Ampicilina: Debe evitarse esta combinacién. Uso combinado de Clozapina con antivirales: 1 Rtormavir: Inibe la metabolizacion hepatica de Clozapina, No debe realizarse esta com binacion. ‘Uso combinado de Clozapina con antiparkinsonianos J Benzotropina: Puede potenciar la toxicidad anticolinérgica, Debe evitarse esta combina- ign. 1 Trihexifenidilo: Puede potenciar toxicidad anticolinérgica. Debe evtarse esta combina ion Uso combinado de Clozapina con ansioliticos no benzodiacepinicos: Buspirona: Puede provocar aumento en los niveles plasmaticos de Clozapina. Debe evi- tarse esta combinacion, Uso combinado de Clozapina con antthipertensivos: 1. Captopril: Por su potencial depresor sobre médula ésea, no deben combinarse Enalapril: La combinacion con Clozapina puede potenciar el efecto hipotensor. Debe combinarse con precaucién, 3 Otros antihipertensivos: La combinacién con Clozapina puede potenciar el efecto hipotensor: Deben combinarse con precaucion. ‘Uso Combinado de Clozapina con antifingicos: 1 Keroconazol: Inhibe la metabolizacon hepstica de Clozapina. Pueden combinarse con precaucion. USO CLINICO DE CLOZAPINACapitulo IV. EFECTOS SECUNDARIOS ‘Dada la gran variedad de efectos secundarios que presentan los pacientes en tratamiento con Clozapina, debe monitorizarse e investigarse activamente su presencia en cada paciente, para ast mejorar la adherencia a tratamiento y disminuir la morbimortalidad. Hematolégicos [Agranulocitosis: Los pacientes en tratamiento con Clozapina debenrelizarse un hemograma semanal durant las primeres dieciocho semanas de tratamiento y un hemograma mensual durante todo el tempo que dure este. Siguiendo las normas de firmacovgilanciarecomendadas por el Laboratorio Novartis, se definen res niveles de alarma de acuerdo con el recuento leucocitario: ‘Alarma grado uno; Leucocitos entre 3000 y 3499 por mm3_ © [Neutréfilos entre 1500 y 2000 por mm3 Alarma grado das: Leucocitos entre 2000 y 2999 por mm3 0 Neutrafilos entre 1000 y 1499 por mm3 Alarma grado tres: Leucoctos por debajo de 2000 por mm3 0 ‘Neutrfils por debajo de 1000 por mm3 En caso de presentar alarma uno, ¢s necesario volver a controlar hemograma dentro de los cuatro das siguientes al tltimo examen y continuar con examenes de sangre, dos veces por seman, hasta que la situacin se normale. En caso de alarma dos, el tratamiento con Clozapina debe ser interrumpido de inmediato. Se ddeberan realizar hemogramas diario hasta asegurarse de la evolucion positiva del cuadro, En caso de alarma tres, el tratamiento con Clozapina debe ser interrumpico de inmediato y cl paciente debe ser hospitalizado con monitorizaciin clinica estrecha y a cargo de un equipo rmultidisciplinario compuesto, al menos, por su psiquiatra tratante, un hematdlogo y/o un infectslogo. Por la gravedad del cuadro hematologico, esti indicado el uso de farmacos estima lantes de la médula dsea. El paciente que presente alarma tes no puede volver a recibir Clozapina en el futur. El paciente que presente alarma dos puede volver a usar Clozapina bajo condiciones de extre- ‘ma vigilancia, esto es, hemogramas tes veces por semana, USO CLINICO DE CLOZAPINAEl paciente que presente alarma uno puede continuar usando Clozapina con maxima precau- ign y monitorizando una eventual evolucion hacia la toxicidad hematologica, con hemogeama dos veces por semana, Sistema Nervioso Central Sedacton: En caso de presemtarse, se debe evaluar si el paciente est usando alguna otra sus- tancia sedate, En caso contrario,recomendamos redistribuir I dosis en un 75 % en la noche y un 25.% al medio dia. Fn caso de persstir, debe disminnirse la dass y si esto no es posible debido a reaparicisn de sintomatologia, asociar con otros antipscéticos. Convulsiones: En aquellos pacientes en que se presenten convulsiones debe disminuirse a dosis en un 50 % y asociar anticonvulsivantes, De primera linea, debe usarse Acido Valproico. Delirium: Debe suspenderse la Clozapina, En casos excepcionales podria volver a intentarse tratamiento con microdosis de Clozapina Sindrome neuroleptico maligno: En caso de presentarse un cuadro caracterizado por flere, ‘nestabilidad auwonémica, compromiso de conciencia yrigidez muscular, en un paciente en trata- ‘miento con Clozapina, debe sospecharse esta condicin. Debe suspenderse el Farmaco y solictarse ceximenes generales y niveles de creatinina fosfto kinasa (CP). Akatsia: Debe esperarse remisin esponténea. En casos excepcionales podria ser necesario uso de dosis bajas de Benzodiacepinas, sicosisporintemupcicn abrupta de Clozapine: En aquellos pacientes en que se tenga programado la descontinuacién del farmaco, esta debe realicarse de manera patlatna, en wn plazo de cuatro a seis semanas, por lo menos. Paralelamente debe ir nstlandose un antipsestico de reemplazo. De primera linea debe usarse una combinacion de un potente anti D-2, por ejemplo Haloperidol, con un amtcolinrgco, por ejemplo Tioridazinao Clorpromazina (10 mde Halopeidal y 200 mgde Toridazina). Sintomas Obsesivo - compulsivos: Debe esperarse la remisién espontinea, En los casos mis severos debe intentarse disminuir la dosis de Clozapina. En casos atin més graves deben coadministrarse serotoninérgicos (con exclusion de la Fhavoxarina). Sistema Nervioso Aut6nomo potension Postural: Debe disminuirse la dosts o redistribulrse en el da, de igual modo que frente a la sedacion Hipersalivacién: En casos severos se deben usar dosis bajas de antcolinérgicos, por ejemplo 12,5 mg de Amitriptilina. Se debe ser especialmente cuidadosos con la toxicidad anticolinérgica. En casos refractatios se debe intentar uso de Clonidina, Sistema Cardiovascular ‘Taquicardia: Todo paciente que inicie tratamiento debe ser monitorizado, Aquellos pacientes ‘que presenten taquicardias severas y sostenidas deben ser tratados con dosis bajas de Detabloqueadores, NORMA TECNICA,Sistema Gastrointestinal ‘Constipacién: Debe instrurse a los pacientes para que realicen modificaciones en su deta. En casos severos se recomienda uso de laxantes y enemas. Nauseas: Debe intentarse disminuir la dosis o redistribuila en el dia, Aquellos pacientes que no respondan a estas medidas deben ser tratados con Ranitidina (no debe usarse la Cimetidina. Sistema Génitourinario -Enutesis: Debe redistribuirse a dosis y hacer modificaciones en la ingesta de agua. Miscelaneos “ipertermia Benigna: En caso de presentar fibre de origen desconocido el paciente debe ser sometido a eximenes para descartar una agranulocitesis, un sindrome neuroléptico maligno o una hhipertermia benigna. Esta tltima condicion es pasajera, En estos casos se puede usar Paracetamol 0 Dipirona como antipitetic. FHiperglicemia: Todo paciente con factores de riesgo debe ser evaluado peridicamente con glicemias. En aquellos casos sintométicos se usan los férmacos hipoglicemiantes habituales. En casos mas severos debe usatseInsulina ‘Hiperrigliceridemia: Todo paciente con factores de riesgo debe ser evaluado periodicamente con perfil lipidico. En aquellos casos que asi lo requieran se indican mocifcaciones en la dieta y/o hipolipemiantes ‘Alza de Peso: Recomendamos modificaciones en la dieta En casos muy severos podttan usar se farmacos serotoninéngicos (no debe usarse la Fluvoxamina) USO CLINICO DE CLOZAPINA.Capitulo V. MODO DE USO Instalacién del Tratamient 1+ Para iniciar Clozapina a un paciente que est recibiendo antipsicdicos convencionales, debe szuspenderse gradualmente el otro antigsicotico, mientras se va alcanzando la dosis terapéuti- ca de Clozapina, Se debera administrar la ultima dosis de tn neuroléptico de depéstto el ‘mismo dia que se inila tratamiento con Clozapina. Ahemativamente, se debe ir disminuyen- do la dosis del neuroleptico orl en un 25 % semanal, de manera que, al cabo de un mes de {niciado el tratamiento con Clozapina, el paciente legue a estar en monoterapia 2+ Debe usarse una tinica dasis nocturna. En aquellos casos en que sea necesario redistribuir la dosis se debera trasladar un 25 % de ésta para el medio dia, 3+ Debe usarse un esquema de titlacion semiflexible que permita monitorizarclincamente la respuesta del. paciente, segun se va ascendiendo en Ia dosi del farmaco. Deben conseguirse 300.mg diarios al cabo de la tercera semana de tratamiento, con una velocidad de ascenso de 100 mg por semana, subiendo la dosis 25 mg cada dos dias, Alcanzada esta dosis se debe, en la medida que la condicion del paciente lo permit, monitorizar la respuesta clinica durante ‘res semanas para asi evaluar la respuesta maxima con esa dosis. Si al final de este periodo de observacion persisten sintomas, se debe ascender a 350 mg y nuevamente esperar tes sema- znas. Si al cabo de este perfodo persisten sintomas se vuelve a aumentar la dosis en 50 mg y a ‘esperar la tres semanas correspondientes. Esta mecinica debera repetirse las veces que sea necesario hasta cue se observe respuesta completa o el paciente no tolere mayores ineremen- tos de dosts o se alcance la dosis maxima establecida de 900 mg al dia Sise observan respuestas clinicamente significativas, con dosis inferiores 300 mg, en. pacien- tes que estin iniciando tratamiento, debe retardarse la velocidad de instalacion del férmaco y comenzar_elesquema de observacién de tres semanas precozmente, para ast identificar a pacientes respondedores a dosis bajas de Clozapina. Tn pacientes no esquizofrénices, deben ser utlizadas dosis inferiores ya que estos pacientes son mis sensibles a los efectos secundarios de Clozapina y responden, en general, a dosts mucho ‘mis bajas, Esto debe ser considerad, especialmente en pacientes con datio orginico cerebral, en quienes se debe iniclar tratamiento con microdosts de 6,25 mg diatios para observar respuesta y tolerancia. USO CLINICO DE CLOZAPINA.+ Solo en aquellos pacientes en los que no se obtenga respuesta con dosis mxima de Clozapina (900 mg diarios) se recornienda medir niveles plasmaticos. Si el paciente presenta niveles plasmiticos por debajo de 450 nanogramos por ml de plasma, debe ascenderse la dosis por sobre 900 mg hasta conseguir niveles plasmiticos adecuados Mantencion de tratamiento: ‘Una vez alcanzada la dosis de Clozapina oom la cual se observa la mejor respuesta, se deberd ‘mantener esta dosis por un pertodo no inferior aun aho. Si durante este laps el paciente evoluciona cestablemente se debers considerar la posiblidad de intenar disminuir la dosis al minimo posible para aminorar efectos secundarios, mejorar la adherencia a tratamiento y disminuir cstos. La decision de ‘ntentar esta maniobra estar sujeta ala evaluacin clinica de los potenciales riesgos y beneficios. Suspension de tratamiento: 1. En aquellos pacientes en los cuales se tenga programado suspender la Clozapina, sta debe ser suspendida gradualmente en un plazo de, alo menos, cuatro a seis semanas, para ast evitar la psicosis por privacion brusca de Clozapina. Paralelamente, debe ise instalando una combinaciém de antipsicéticos con efecto anidopaminérgico yanticolinérgico D-2 (Haloperidol y Tioridazina), 2, Enpacientes que hayan abandonado tratamiento yse haya decididoreinstalarClozapina,ésta debe iniciarse con una dosis de prueba de 25mg el primer diay, ses bien tolerada, répida- mente puede buscarse la dosis original. Aquellos pacientes en que hayan pasado mas de ‘cuatro semanas de suspendido el medicamento, deben reiniciarse controles hematol6gicos semanales durante dieciocho semanas. 3. Enaguellos casos en los que se deba suspend bruscamente la Clozapina por razones de urgencia hhematologica (alarmas grado dos y tres) deberé monitorizarse esteechamente In evolucién psicopatoldgica por el riesgo de aparicidn de una psicosis por privacion de Clozapina, Debe insta- Janse uma combinacion de antipsicoticos D-2 y anticolinérgcas (Haloperidl y Tioridazina). Evaluacion del paciente antes de iniciar trata- miento con Clozapina. Antes de comenzar el tratamiento se debe revisar: 1. Queel paciente haya estado expuestoa, por lo menos, 2 antipsicéticos pertenecientes a fami- lias diferentes de neurolépticos. 2. Que las dosis de amtipsicéticas usados, correspondan a, por lo menos, 600 mg diaries de (Clorpromazina 0 sus equivalents NORMA TECNICAQue el tiempo de exposicién a los antipsicéticos, haya sido de, por lo menos, 6 semanas por cada farmaco ensayado. En caso de tratarse de un paciente no esquizofrénico, que se ayan usado todas las opciones terapéuticas habituales (Litio, dos Anticonvulsivantes usados secuencialmente y en combina- cion, ene caso de enfermedad bipolar, por emplo) Que el paciente y un familiar responsable o, en su ausencia, un euldador, conociendo los riesgos y beneficios,alternativasterapéuticas yracionalidad de laindicacion, estén de acuerdo en consentir el uso de Clozapina. Que se haya informade al paciente y alos familiares, al menos, de los tres efectos secundarios ‘mas relevantes: convulsiones, agranulocitoss y psicasis por privacion brusca Que exista un documento escrito, en el que se estipule, explicitamente, la aprobacién del paciente y sus familiares 0 cuidadores, para el uso del farmaco, declarando haber sido infor- ‘mados de los resgos antes mencionades. Que existan condiciones que aseguren el adecuado cumplimiento de las normas de vigilancia ‘hematologica, Que se hayan descaradio antecedentes de: 1 Agranulacitoss o granulocitopenia severa por Clozapina (Alarma grado 1D. V Enfermedad de la médula 6sea o discrasia sanguinea actual o pasada. = De presentarse este problema, se interconsultar al hematologo, quien deberi cerificar por escrito, en caso de autorizar el uso de Clozapina. 1 Cardiopaia 0 arimia emrdiaca actual o pasa, = Depresentase este problema, seinerconsultar al cardilogo quien debers cerlicar por escrito, en caso de autorizar el uso de Clozapina, Epilepsia no adecuadamente conuolada. De presentarse este problema, seiterconsultaré al neurélogo quien debera cerificar por escrito, en caso de autorzar el uso de Clozapina Enfermedad Hepstica En caso de presentarse este problema, se interconsultra al médico internista 0 gastroenterdlogo, quien debera cerificar por escrito, en caso de autorzar el uso de. Clozapina, Farmacoterapia actual con Carbamazepina El caso debert ser presentado a 2 psiqulanas o neurblogos, segin correspond, para decid: = Sies posble cambiar la Carbamazepina por otro aniconvulsivante que no afeete ala rmédula 6s, = en caso de no poder realizar este cambio, reevaluar si existe alguna otra opcion me- nos resgosa a la Clozapina. aa 4a sa USO CLINICO DE CLOZAPINAEn caso de decidir coadministrar Carbamazepina y Clozapina, le resgos potenciales deben ser discutidos con el pacientey el familiar responsable. En caso de que éstos estén de acuerdo, se procedera con el uso de Clozapina, La opinion favorable de los médicos interconsultados debera quedar por escrito _Antececentes genéticos de Diabetes Mellitus. El paciente y sus familiares debersn ser instrudos acerca del riesgo de que se desencade- ‘ne una Diabetes Mellitus yde los sintomas que pueden alertar sobre su aparicién. ~ Baja de peso con apetito conservado. = Polidipsia + Polturia ~ Deshidratacisn. = Confuasién mental = Infecciones sobreagregadas. Diabetes Mellitus en tratamiento actual. El paciemte y sus familiates deberan ser instrutdos acerca del riesgo potencial de que se descompense el control de la glicemia, lo que podria significar aumentar las dosis de Iipoglicemiantes o tener que usar insulina, Tanto el paciente como los familiares y/o cuidadores deberén ser instruidos sobre los sintomas de una eventual descompensacién rmetabdlica. Al menos un médico internista debera estar a cargo del tratamiento del pa- ciente y en conocimiento del riesgo. sa Antecedentes de crisis convulsivas en el pasado. El paciente, sus familiares y/o cuidadores deberan ser instruldos acerea del riesgo de que reaparezcan las crisis convulsivas. Un médico neurélogo debera ser inteconsultado en el ‘caso de que recurran las crisis convulsivas sa \Nefropatia actual en Insuficiencia Renal Eneste caso se deberd discutir con el nefrdlogoa cargo paraestablecer la dosis de Clozapina yyel esquema de ttulacion que mejor se adapte a la capacidad de depuracién plasmatica ‘que tenga el paciente, 40 Embarazo y lactancia, El caso deberd ser discutido con médlico abstetra tratante para decidir conductas. 4a 1 Distipidemia, ‘= Eneste caso, se deberd interconsultar a un médico interista para seguimiento conjunto ‘del paciente J Hipertofia prostatica benigna vs En este caso, se deberd interconsultar a un médico urélogo para seguimiento conjunto del paciente Glaucoma de angulo estrecho. NORMA TECNICA,10. uy, “= Eneeste cas, se debers interconsultar un médico oftalmélogo para seguimiento con- Junto del paciente. (Que se hayan realizado les siguientes eximenes de laboratorio: ‘Transaminasas oxalacética y oxalpintvica (SGOT, SGPT), Creatininemia. Glicernia en Ayunas (s6lo en personas de tiesgo) Electrocardiograma (s6lo en personas de riesgo). “Electroencsfalograma (s6lo en personas de riesgo) Hemograma, Perfil lipidico, agooguga (Que se haya aplicado la eseala de evaluacion clinica global (C.G.1), a que debera volver a aplicarse al 1°, 2°, 3°, 6° y 12° mes de tratamiento. USO CLINICO DE CLOZAPINAnner teesta™ | Fecha de evaluacton: - Marque la casilla adecuada | 1.- Severidad de la enfermedad: |= Normal, sano = 1 eEnfermo? 2 Levemente enfenno NORMA TECNICA,BIBLIOGRAFIA 10. AL 12, 13, us, 15, G. Abraham y col: "The effects of Clozapine on Symptom Clusters in treatment ~ refractory patients", J. Glin, Pxychopharmacology 1997: 17: 49-53. ‘M. Albanese y Cl: "Decrease substance usin chronically psychotic patents treated with Clozapine" ‘Am, J, Pychiatry 1994 151: 780~ 781 J. Alviry col: "Clazapine-induced agranulocyctsts". N.Engl J. Med, 1993: 329: 162-167 ‘Antonacciy col "Clozapine treatment of euphoric mania’, Ann, Clin, Psychiatry. 1995: 7: 203 — 206. R Baldessarini y col: "Clozapine; a novel antipsychotic agent". N. Eng. J. Med: 1991: 324: 746 — 454, Baldessarini y col: "Conversions from clozapine to other antipsychotic drugs. Arch. Gen Psychiatry 41995: 52: 1071 ~ 1072. M. Banoy y col: "Clozapine therapy in refractory affective disorders: polarity predicts response in long term follow up" J. Clin. Psychiatry. 1994: 55: 295 — 300. .Barnar, col: "Clozapine concentrations in maternal and fetal plasma, amniotic uid, and breast milk’. Am J. Psychiatry 1994: 151: 945. ‘A Breier y col: "Effects of Clazapine on positive and negative Symptoms in outpatients with ‘Schizophrenia’. Am. J. Psychiatry 1994151: 20-26 Breier: "Optimal Use of Clozapine. J. Clin psychiatry Monograph 1996:14: 27 — 28, Buckley yc "Substance abuse among patients with treatment — retant schizophrenia: Characteristics ‘and implications for Clozapine therapy". Am J, Pychatry 1994; 151: 385 — 389, P Buckley y col: “Substance Abuse and Clozapine Treatment’, J. Clin Psychiatry 1994: 55 ©, suppl. By 114-116, Buckley y col: "Violence and Schizophrenia Clozapine as a specific aniaggresve agent", Bull. Am. ‘Acad. Psy. Law 1995: 23; 607 — 611. _] Burkey col: "A case study of refractory symptomatic schizophrenia resulting from frontal lesion responding to Clozapine". J. Psychopharm. 1997: 1: 279 {I Buriloy cl "Differential effect of clazapine on weight: A controlled study", Am. J. Psychiatry 1996; 153: 817-819 USO CLINICO DE CLOZAPINA16. a, 18. 19. 20. 21 26. 21. 28. 29. 30. 3, J. Calabrese y col "Clozapine for treatment refractory mania’. Am. Psychiatry. 1996: 153: 759 764 (Chacko y cl: "Clozapine for acute and maintenance treatment of Psychosis in Parkinson's disease" J. Neuropsy. Clin. Neurosciences 1995: 7:417 = 475. J. Claghorn y col: "The risks and benefits of clozapine versus chlorpromazine”. J. Clin. Paychopharmacology 1987: 7 : 377 ~ 384 Conley y col: "Time to Clozapine response in a standarized trial", Am J. Psychiatry 1997: 154: 1243, = 1247. D, Dassa y cl: “Clozapine in the treatment of psychotic refractory depression". Br. J. Psychiatry. 1993: 163: 822 - 824, I. Duffy y col : "Clinical utluy of dagapine in 16 patients with neurological dsease* J. Clin ‘Neuroscience, 1996: 8 : 92 ~ 96, Fleischhacker y col: “Clozapine dose in the United Satates and Europe: Implications for therapeutic and Adverse eects’. J. Clin, Psychiatry 1994: 55: 78-81. Fleischhacker: "Clozapine: A Comparison With Other Novel Antipsychotics". J. Clin. Paychiatry 1999: 60 ( Suppl 12) : 30 - 34 F Fronkenburg y col. “Hospitalization rates among Clozapine treated patients a prospective cost benefit analysis". Arn Clin Psychiatry 1992: 4: 247 ~ 250. 1M. Fryey col: "Clozapine in bipolar disorder: tretment implication for other atypical antipsychotics" J. Affect. Disorders 1998: 48: 91 ~ 104. L Funderburg: “Seizure following addition of Erythromycin to Clozapine tretment" Am. J Psychiatry 151: 1840~ 1841. Gallet y co: "Effects of Clozapine jor non — treatment - resstent patients with schizophrenia’ ‘Paychlatric Services 1999: 50: 101 ~ 103. B, Gaulin: “Clozapine Associated elevation in serum triglcerides* Am, J. Psychiatry 1999: 156: 1270-1272, P Greene y col: "Treatment of drug induced psychosis in Parkinson's disease with Clogapine!. Adv. neurology 1993; 60: 703 = 706, Hager y col: "Improvement in cognitive functions and psychiatric symptoms in treatment = tefractory schizophrenic patients receiving clozapine’, Bil. Psychiatry 1993: 34: 702- 712. ‘S. Hasan y col: "Novel antipsychotics andthe neuroleptic malignant syndrome: A review and cit- que". Am J, Psychiatry 1998 : 155: 113 ~ 116, Hi, Hippius: "A Historical Perspective of Clozapine" J. Clin Psychiatry 1999: 60: 22-23 [M, Hummer y col: "Clozapine induced transient white blood count disorders" J. Clin, Psychiatry 1994: 55: 429 — 432, 1M, Hummery col: "Does easinophilia predicts Clozapine induced neutropenia", Psychopharmacology 1996: 124: 201 - 204, NORMA TECNICA,36. 3H. 40. al. 2 8. 45. 4 48, 49. 30. 31. 3B 34. J. Kane y col: "Clozapine for the treatment ~ resistant Schizophrenic; a double — blind comparison with Chlorpromazine’. Arch. Gen, Psychiatry 1988: 45: 789-796. BKruppy col: "Clozapine- associated agranulocytosis: Risk and Aetiology”, BJ. Psychiatry 1992: 160 (suppL.17): 38-40, 1M. Leey col : "A comparison ofthe effect of Clozapine with typical newoleptic on cognitive fucton in ‘neuroleptic responsive schizophrenia" Schizoph Res. 1999: 37: 1-11 J. Lieberman y cok: "The effects of Clozapine on Tardive Dyskinesia’, Br. J. Psychiatry 1991: 158: 503 ~510. Larach Walter, Veronica; Zamboni Tognolini, Renzo, y ols: "New strategies for ld problems: tardive dystinesia (TD) Review and report on severe TD cass treated with clozapine with 12, 8 and 5 years of video fllow-up". Schizophrenia Research, 28 (1997), 231-246, J. Lieberman y col: "Cinical effect of Clozapine in Chronic Schizophrenia; response to treatment ‘and predictors of outcome". Am. J. Psychiatry 1994:151: 1744 — 1752. 'D. Naber'y col: "The european experience with us of clozapine’. Hosp. Comm Psychiatry 1990: 41: 1886 - 890. D. Naber: "Optimizing Clozapine Treatment. J. Clin Psychiatry 1999: 60 : 35 ~ 38. ‘B Mares y col: "Ruduction of comorbid substance abuse with Clozapine". Am. J. Psychiatry 1995: 152; 959, 5. Mc Eloy y col: "Clozapine inthe treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia’. J. Clin. Psychiatry. 1991; 52: 411 ~ 414. 5. Me Gurk: "The effet of Clozapine on cognitive functioning in schizophrenia’. J. Clin, Psychiatry 1999: 60: 2429. |H. Meltzer y col ‘A prospective study of Clozapine in treatment ~ resistant schizophrenic patients". Psychopharmacology 1989: 98: s 68 — 5 72. Meltzer col: "Efet of sic montis of Clozapine treatment onthe quality of We of ehronte Schizophrenic patients". Hosp. Comm. Psychiatry. 1990: 41: 892 ~ 897 H. Melizer: ‘Dimensions of outcome with clazapine’. Br. Psychiatry 1992: 160 upp 17) 46 ~ 53. Hi, Meltzer col: "Reduction of suicidality during Clozapine treatment of neuroleptic ~ resistant Schizophrenia: impact on rsh — benefit assessment" Am. Psiciatry 1995: 152: 183 ~ 190. FH. Melizer: "Clozapine withdrawal: Serotonnergic or Dopaminergic Mechanisms’. Arch. Gen. Psychiatry 1997: 54: 760 ~761. Mendelowite: "Clozapine ~ induced agranulocytosis risk factors, monitoring and management’. Drugs 1995: 4: 412~421. M. Michal y co"Clozapine response and adverse effects in nine brain ~ injured patients "Clin Psychopharmacol 1993: 13: 198 — 203. S. Miller: "Methylphenidate or Clozapine sedation’. Am J. Psychiatry 1996: 153: 1231 - 123. D. Miller: *The dlinical use of Clazapine plasma concentrations inthe management of treatment refractory Schizophreniat, Ann, Clin. Psychiatry 1996: 8:99 — 109. USO CLINICO DE CLOZAPINA37. 59, ol. 6. 66. 67. 6. 70, 71 2 2. D. Mller y cok: “Cozapine’sefect on negative symptoms in treatment refractory schizophrenics", Comprehensive Psychiatry. 1994: 35: 8= 15. W. Musser y col : "Clozapine as a treatment for psychosis n Parkinson's disease: A review’. J ‘Neuropsy. Clin, Neurosciences 1996: 8 :1~5, L. Peacock y col: Clozapine treatment in Denmarle Concomitant Psychotropic medication and hematologic montoring in a system with Uberal usage practices, Clin Psychiatry 1994: 55: 44-49. D. Perkins y col: "Medical complications and selectivity of therapeutic respons to atypical antipsychotic drugs’. Am. J. Psychiatry 1998: 155:272~ 276. PPerry,y cal: “Clozapine and nor clozapine plasma concentrations and clinical response of treatment = refractory schozoprenc patients". Am J. Psychiatry. 1991: 18:23] ~ 235. D. Pichary col: "Clrical an Biological response to Clozapine in patients with Schizophrenia Crossover ‘comparison with fluphenazine". Arch. Gen Psychiatry 1992: 49: 345 — 353. '. Pollack col: Comparison of European and American dosing regimens of Schizophrenic patients on clozapine ficacy and side effects" Psychopharmacoogy Bill. 1995: 31: 325 ~ 320. Rabinowitz y co: "Effect of Clozapine on physical and verbal aggression". Schizoph Res 1996: 22: 249 ~255. 1M. Rahman, col: ‘Sertraline in the treatment of Clozapine- induced obsesive-compulsve-Behavior ‘Am |. Psychiatry 1998: 155: 1629-1630. R. Ranjar y cok "Acute and longterm effectiveness of clozapine in treatment resistant psychotic depression’. Biol Psychiatry, 1996: 40:253 ~ 258. Ratey y col: "The effects of Clazapine on severely aggressive psychatric inpatients ina state hospital”. J. Clin Psychiatry 1993: 54: 219 — 223. W. Reidy col: "Suicide prevention effects associated whith clozapine therapy in Schizophrenia and Schcoafjectve disorder. Psychiatric Services 1998: 49: 1029 - 1033 ©, Rommel col: "Organi catatonia following ronal lobe injury: Response a clazapine. J. Newrops) (Glin, Neuroscience. 1998: 10:237 ~238, RR Roserheck y col: "A comparison of clozapine and haloperidol in hospitalized patients with refractory schizophrenia". N. Engl. J. Med 1987 : 337; 809 ~ 15. Rosenheck y col: “Impact of Clozapine on negative Symptoms and on the deficit syndrome in refractory schizophrenia", Am. Psychiatry. 1999: 156: 88 ~93. Safferman y col: "Update on the clinical efcacy and sie effets of Clozapine. Schizophr Bull 1991 17:247-261. Saffermany col: "The wse of Clozapine in neurologic disorders" J. Clin Psychiatry 1994: 50 upp. B): 98-101. R Shulman y col: "Treatment of elderly institutionalized bipolar patients with clozapine. Psychopharmacology 1997: 33: 113 ~ 118. G. Simpson y col: "Double bind study of Clozapine dose response in chronic Schizophrenia". Am J. Paychiatry 1999: 156: 17441750 NORMA TECNICA4. 75. 76. 7 78, 79, 80, 8 82. 86. a7. 89. 90, T. Suppes y col: "Clozapine in the treatment of dyshoric mania." Biol. Psychiatry. 1992: 32: 270 — 280, T. Suppes y col: "Clozapine treatment of non ~ psychotic rapid cycling bipolar disorder: a report of thee cases". Bol. Psychiatry. 1994.36: 338-340. Tandon col: "Positive and negative symptoms covary during clozapine treatment in schizophrenia J. Psych. Res. 1993: 341 ~ 347, P Tothyy col: "Clozapine and seizures: A Review". Can. J Psychiat 1994: 39: 236-238 ‘Trappler y col: *Therapautic effect of Clozapine at an unusually high plasma level”. Am J Psychiatry 1996 : 153: 133 — 134. ‘Vanderzwaag y col: "Respose of patients with treatment ~ refractory schizophrenia to clozapine with thre serum level ranges". Am. J. Psychaly 1996: 153: 1579 ~ 1584. LJ. Valle: "Refractory Schizophrenia historical and currently prevailing criteria and definitions’ Eu Psychiatry 1997: 12 Guppl.5) 321s ~ 65. ‘Verghesey col: "Clozapine withdrawal effects and receptor profiles of typical and atypical neurletis" Biol. Psychiatry 1996: 39; 135-138. J. Volavka: “The efees of Clozapine on Aggression and Substance Abuse n Schizophrenic Patients". J. (Cin Psychiatry 1999: 60 ( Suppl 12): 43 ~ 46. ‘Wagstaff.y col: "Clazapine: a review ofits pharmacological properties and therapeutic use in patients with schizophrenia who are unresponsive to or intolerant of classical antipsychotic agents". Drugs 1995: 4: 3709400. ‘Wahlebeck y col: "Evidence of clazapin's effectiveness in Schizophrenia a systematic Review and ‘meta-analiss of randomized trials’, Am. J. Psychiatry 1999: 156: 990 - 999 ‘Walker y col "Morality in current and former users of clozapine". Epidemiology 1997: 8: 671 ~677. Young y cok: "Management ofthe adverse effect of Clozapine’. Schizophr, Bull 1998: 24: 381-390, K Yourgreny col: *Clazapine Prefentialy increases Dopamine Release inthe Rhesus monkey Prefrontal Cortex Compared with the Caudate Nucleus, Neuropsychopharmacology 1999: 20: 403 ~ 412 ¥ Yovelly col: "Clozapine reverses cocaine craving in a treatment ~ resistant mentally il chemical abuser: a case repoit and a hypothesis". J. Nery Ment. Dis, 1994: 182: 591 ~ 592. ‘A. Zarate y col: "Clozapine in severe mood disorders", J. Clin. Psychiatry 1995: 56: 411 - 417. ‘A, Zarate y col: "Is clozapine « mood stabilizer? J. Clin. Psychiatry 1995: 56: 108-112 USO CLINICO DE CLOZAPINASere ma EcE anise Zumt ge anand Sees seetesinanmeanltcae ta om