Síndrome de ovario poliquístico

Introducción
Las gonadotrofinas están encargadas de la regulación del ovario y además están
comandas una hormona que es la hormona liberadora de gonadotrofinas que es secretada
por el hipotálamo. Esta regulación tiene que ver con la función del ovario, con los niveles
de los esteroides que están siendo secretados por el ovario y va a depender del momento
de la fase del ciclo menstrual en que se encuentre.

Por ejemplo, en fase folicular (antes de la ovulación), los niveles bajos de estradiol, van a
provocar este efecto negativo sobre el hipotálamo y la hipófisis. Cuando ya se acerca el
período pre ovulatorio en la mitad del ciclo esto cambia un poco y los niveles altos de
estradiol van a tener un efecto positivo tanto en el hipotálamo como en la hipófisis.
Posteriormente durante la fase lútea (después de la ovulación), entra a participar también
la progesterona que tiene un efecto negativo sobre hipotálamo e hipófisis, pero los
estrógenos a su vez tienen un efecto positivo, de manera de mantener una concentración
que sea baja, pero importante, tanto de LH como de FSH para poder regular la función del
ovario.

Disfunción gonadal

Las manifestaciones de la disfunción gonadal ocurren en la mujer en todas las etapas de

su vida.

Antes del •Generación de genitales ambiguos

nacimiento

•Retraso puberal
Pubertad •Amenorrea primaria

Etapa •Hiperandrogenismo
reproductiva •Oligoovulación

Menopausia •Falla ovárica (normal por la edad)

Hablamos de una amenorrea primaria, cuando no se inician los ciclos menstruales. Una
amenorrea secundaria, es cuando se han iniciado los ciclos menstruales, pero cesan en
algún momento. Una amenorrea hipotalámica, que son trastornos en los pulsos de GnRH,
lo que puede tener varias causas (exceso de estrés, de ejercicio y problemas de
alimentación).

Los estados fisiológicos asociados a una amenorrea son:

• Embarazo (primero que es necesario descartar)
 • Menopausia

Tipos de falla ovárica

Primaria
•Ovárica

Secundaria
•Hipofisiaria

Terciaria
•Hipotalámica

Hay ciertas combinaciones entre el hipogonadismo hipogonadotrófico: baja función del

ovario con baja concentración de hormona hipofisiarias. Concentraciones de LH/FSH
disminuidas y las de estradiol también.
A diferencia de lo que ocurre en el hipogonadismo hipergonadotrófico: concentraciones
de FSH/LH aumentadas y las concentranciones de estradiol van a estar disminuidas.

Entidades clínicas

Dentro de las entidades clínicas que más se han asociado con anovulación e infertilidad en
la mujer están:

Hiperprolactinemia
La prolactina es una hormona secretada por la hipófisis que es tremendamente importante
sobre todo en el período de lactancia y en el desarrollo de la glándula mamaria. Esta
prolactina, cuando sus niveles están aumentados, tiene un efecto negativo sobre la
ovulación, de manera que, durante el período de lactancia, lo que ocurre es que hay una
hipersecreción de prolactina, la que disminuye o anula los ciclos menstruales, lo que
mantiene a la mujer en una amenorrea y muchas veces puede ocurrir que esta
concentración alta de prolactina que está inhibiendo la ovulación, en un momento deja de
serlo y deja de estar protegida contra otro embarazo.

Amenorrea Hipotalámica
Entre éstas se encuentran el Sd. De Kallman o la anorexia nerviosa.

Falla ovárica prematura

Los niveles plasmáticos de LH/FSH están aumentados, es decir, no hay una falla a nivel del
hipotálamo-hipófisis, sino que es a nivel del ovario. Los niveles de estrógenos están
disminuidos, estamos hablando entonces de un hipogonadismo hipergonadotrófico. En el
fondo, el ovario no responde y puede no responder por una serie de motivos. Esta falla se
presenta antes de los 40 años.
Una de las causas podría ser que existe una depleción folicular, es decir, que hay un
aceleramiento en la muerte de los folículos primordiales, que se desarrollan rápidamente,
pero no llegan a puerto y finalmente hay una muerte celular, lo que se traduce en un
número menor de folículos presentes en el ovario y un aumento del número de folículos
atrésicos.
Esto se relaciona con la reserva ovárica, este término se utiliza para describir la capacidad
de respuesta que tiene el ovario frente a estímulos endógenos o exógenos, esto está muy
directamente relacionado con el número y la calidad de los ovocitos. Este concepto es muy
importante en los tratamientos de reproducción asistida, ya que con esto se puede predecir
cuál va a ser el éxito de la estimulación con gonadotrofinas exógenas, o como va a
potencialmente responder el ovario y cuántas veces se puede hacer el tratamiento.
Lo más importante es la edad cronológica, ya que el ovario va a tener un funcionamiento
en relación con la edad cronológica. Por lo tanto, uno esperaría que la reserva ovárica fuera
de una determinada magnitud en relación con la edad.
El propósito de los test de reserva ovárica es la identificación de pacientes con pobre reserva
ovárica para su edad. Uno de los marcadores es la AMH (hormona anti mulleriana) que la
característica que tiene es que se produce en las células de la granulosa de los folículos que
están en crecimiento. Su efecto es inhibir la acción de la FSH. Recordemos que, en un
momento de su desarrollo, los folículos se hacen respondedores a las gonadotrofinas, la
AMH de manera fisiológica tiene una acción regulatoria negativa sobre la acción de FSH. La
producción de AMH por los folículos en desarrollo va disminuyendo a medida que se
desarrolla. La AMH nos va a dar cuenta teóricamente de la cantidad de folículos pequeños
que hay en el ovario.

Si la AMH es baja, tenemos una pobre reserva ovárica.

SI la AMH es alta, tenemos un pool de folículos que potencialmente pueden

desarrollarse y tener éxito en algún tratamiento de reproducción.

Dependiendo de la etapa de la vida, van a ser la cantidad de ovocitos y folículos.

Esto va disminuyendo
naturalmente. Dependiendo
de la edad, es lo que se
esperaría de esta reserva
ovárica, es una determinación
que sirve para el diagnóstico y
tratamiento de infertilidad.
Disfunción folicular

Esta es otra entidad que se relaciona con la falla ovárica prematura. Aquí no tiene que ver
el número de folículos, sino que se relaciona con deficiencias enzimáticas, en las señales,
los receptores de gonadotrofinas, etc.

Defectos en las vías de señalización: las gonadotrofinas se unen a sus receptores y de ahí
transducen una señal hacia el interior de la célula. Aquí puede haber defectos, como
mutaciones de ciertas enzimas (hidroxilasa, aromatasa) o proteínas (STAR).

Esto lleva finalmente a una disfunción folicular, es decir, el folículo no funciona bien, por
sus características metabólicas.

Síndrome de Ovario Poliquístico

Es la alteración que ocurre en el ovario de mayor frecuencia en la mujer en edad

reproductiva (5 – 20%). La infertilidad es una de sus consecuencias, pero también presenta
otras ya que es un síndrome que compromete todos los órganos del organismo de la mujer.

Es un desorden endocrino-metabólico y se caracteriza por:

- Disfunción ovárica
- Hiperandrogenismo

Además, asociado a estas características, es que un porcentaje importante de estas mujeres

son obesas (50 – 70%). Mientras que entre el 60 – 80% de las mujeres, además, presenta
insulinoresistencia.

Estas mujeres presentan un Hiperandrogenismo, que en algunos criterios diagnóstico es

esencial (requerido) para el diagnóstico del síndrome. Además, presentan una disfunción
ovulatoria, que puede estar representada por esta oligo/anovulación. También presentan
la característica ultrasonográfica, que es la presencia de quistes, que están en la periferia
del ovario.

Historia
Hubo 2 endocrinólogos, que fueron Stein y Leventhal, que ellos publicaron sus estudios en
el año 1935, donde estudiaron solamente a 7 mujeres, que tenían una serie de
características (obesidad, hirsutismo), que estaban asociadas a este ovario de tamaño
mayor al normal.
 Autoretrato de Frida Khalo
Ella se autodiagnosticó, diciendo que ella era una mujer con
hirsutismo, además tenía un hiperandrogenismo y además tenía una
disfunción ovárica. Lo que más la afectó en su vida fue la falla en la
fertilidad.
Esta es una patología que se identificó hace muchos años atrás y este
es el fenotipo que uno esperaría en una mujer con estas características.

Diagnóstico

Para determinar los criterios diagnósticos del SOP, se han juntado numerosas veces,
investigadores en el tema y lo que han hecho ha sido establecer ciertos criterios.

Desde el momento en que en 1935 Stein y Leventhal, describieron este síndrome, que era
un Hiperandrogenismo de origen ovárico. Después pasaron muchos años, ya en el año 1990,
en el NIH también se establecieron criterios para este síndrome, ya que observaron que
había una alta prevalencia de este síndrome en las mujeres. En este consenso se determinó,
que se iba a considerar una mujer con SOP, si tenía: oligoanovulación y características
clínicas y/o bioquímicas de Hiperandrogenismo.

Con el avance de los años, en el año 2003, se estableció otro consenso en Rotterdam y
establecieron los criterios a utilizarse. Determinaron que la mujer debía presentar: un
Hiperandrogenismo (Hiperandrogenemia, es decir, concentraciones altas de andrógenos en
la sangre o Hirsutismo), una disfunción ovulatoria (Oligo o anovulación) y una morfología
de ovario Poliquístico en una ecografía. La diferencia es que establecieron que, con la
presencia de 2 de estas características, hacen el diagnóstico de SOP.

En el año 2006, la Sociedad de exceso de andrógenos, reforzó la teoría de la NIH, con la

diferencia que esta vez el Hiperandrogenismo debe estar presente. Además, presentar una
disfunción ovulatoria, la cuál se puede presentar como la presencia de ovario Poliquístico o
oligoanovulación. También la exclusión de otros desórdenes asociados de
Hiperandrogenismo.

De manera entonces que, en la actualidad, estos criterios se siguen revisando. Es muy

importante que cuando se hace el diagnóstico, deben tener muy claro tanto la paciente,
como el médico de qué criterio se va a utilizar.
Esto nos lleva a que el origen de este síndrome es multifactorial y además existen
numerosos fenotipos. Los que tratan de aunar todos estos criterios diagnósticos para poder
ser más certeros. Existen 4 fenotipos (A, B, C y D) y las 3 características (Hiperandrogenismo,
disfunción ovulatoria y la morfología de ovario Poliquístico).

Fenotipo A Fenotipo B Fenotipo C Fenotipo D (*)

•Hiperandrogenismo •Hiperandrogenismo •Hiperandrogenismo •Disfunción

•Disfunción •Disfunción •Morfología de ovulatoria
ovulatoria ovulatoria ovario poliquístico •Morfología de
•Morfología de ovario poliquístico
ovario poliquístico

(*) El fenotipo D, se encuentra enmarcado dentro de lo que es el criterio de Rotterdam.

El diagnóstico de este síndrome no es fácil, ya que hay muchos fenotipos, lo que hace muy
difícil el estudio de estas mujeres.
Epidemiología

Es heterogénea, tiene numerosos fenotipos, hay múltiples mecanismos fisiopatológicos. Es

la principal causa de anovulación en las mujeres.

Hiperandrogenismo: se debe a un defecto ovárico, que se manifiesta como un aumento de

los andrógenos ováricos.

También asociado a esto, hay un defecto insulínico, que se manifiesta como

insulinoresistencia y una hiperinsulinemia compensatoria. Si la glucosa está más presente
en la sangre porque no puede entrar a las células, el paso que sigue es el mensaje de mayor
secreción de insulina producto de esta alta concentración de glucosa.

Además, hay un defecto del metabolismo del colesterol. Hay un aumento de los andrógenos
adrenales, pero para el SOP, estos siempre se encuentran dentro de los rangos normales
que se esperaría para los andrógenos adrenales. Lo que sucede, es que si comparamos una
población sin SOP, con una que sí lo tiene, los andrógenos adrenales, a pesar de estar dentro
de estar dentro de los rangos normales, son más altos que en la población normal. Esto trae
una serie de consecuencias que no serán mencionadas en esta clase.

Finalmente se presenta este defecto neuroendocrino, dónde hay un defecto en la secreción

de LH. Entonces la razón LH/FSH en la sangre de estas mujeres está alterada. Por la
hipersecreción de LH y además una disminución de FSH. Aparentemente lo que está
ocurriendo, es que hay un aumento de la frecuencia y amplitud de GnRH en las pacientes
SOP, lo que se relaciona fundamentalmente con la LH, la que aumenta su concentración.
Por su parte hay una disminución de la amplitud y frecuencia de la FSH. Esto trae como
consecuencia, en un subgrupo de mujeres con alteraciones de LH/FSH (no todas las
pacientes las presentan) alteraciones que se manifiestan en el ovario, el que responde más
a LH.

A nivel ovárico, pueden haber fallas intrínsecas en las enzimas esteroidogénicas, de los
reguladores intraováricos, lo que va a gatillar un Hiperandrogenismo de origen ovárico.

En estas mujeres existe una oligoanovulación, suponemos que no va a existir ovulación, por
lo tanto, tampoco va a existir la formación de cuerpo lúteo y también el desarrollo de los
folículos va a estar alterado, es decir, no va a llegar a folículos pre ovulatorios, sino que se
va a detener antes. Es por esto la imagen que nosotros vemos a la ultrasonografía de
“quistes ováricos”.

En un ovario normal, las células de la teca que tienen receptores para la LH, si la LH está
alta, va a producir más efecto y hay generación de andrógenos como la testosterona que
pasa a través de la lámina basal, ingresa a las células de la granulosa y se transforma en
estradiol por acción de la P450 aromatasa. Este paso enzimático también está gatillado por
las gonadotrofinas. Hay un desarrollo desde folículo primordial, hasta folículo pre
ovulatorio, que finalmente se ovula. Donde hay folículos que comienzan a hacerse
respondedores en el reclutamiento cíclicos de las gonadotrofinas.

En el SOP, se detiene el crecimiento, en etapa

de folículos antrales pequeños, es decir, estos
folículos no logran seguir el crecimiento y
aparece esta imagen a la ultrasonografía,
donde al menos debe haber 12 folículos
ováricos pequeños (2 – 9 mm), que
corresponden a folículos pre-antrales o post-
antrales recientes y están todos ubicados en
la corteza del ovario. Este impedimento del
crecimiento es lo que hace que aparezca esta
imagen con apariencia de quistes.

En el ovario SOP, aparece que la producción tanto de progesterona, como la de

testosterona, están aumentadas. Esto es porque las enzimas, sobre todo la P450-C17 está
sobrexpresada, es decir, hay más número de enzima y que tiene más actividad. Por lo tanto,
la posibilidad de que generen mayor concentración de testosterona que en condición
normal es muy alta. Esta testosterona que ingresa a las células de la granulosa no va a ser
capaz de ser transformada en estradiol en su totalidad, se transforma sólo un poco. La
actividad y la expresión de la aromatasa P450 está disminuida en esta condición. Por un
lado, tenemos que toda la actividad metabólica de síntesis de andrógenos en las células de
la teca está aumentada y por otro lado, lo que ocurre en las células de la granulosa, donde
esta aromatasa está disminuida en su expresión y actividad. Por lo tanto, si bien es cierto
se producen concentraciones de estradiol, lo que prima es el ambiente hiperandrogénico,
que salen a la circulación.

Hay una mayor actividad de la enzima que transforma el colesterol en progesterona

Hay una mayor actividad de la enzima que transforma la progesterona en andrógenos

MAYOR PRODUCCIÓN DE ANDRÓGENOS

Hiperandrogenismo bioquímico

Índice de andrógenos libres: está dado por las concentraciones de testosterona en la

sangre y esto está comparado con las concentraciones de una proteína, que es una
globulina ligante de esteroides, que es la SHBG. Su valor normal es <4,5

SHBG: proteína que se sintetiza en el hígado y que es regulada positivamente por el

estradiol, pero negativamente por los andrógenos y la testosterona. Si tenemos una
concentración alta de testosterona, esperaríamos tener una concentración baja de SHBG.
Si la testosterona se encuentra elevada la razón entre andrógenos/SHBG, nos va a dar
probablemente un valor que va a ser >4,5.

Hiperandrogenismo clínico

Se determina a través del Score de Ferriman

Hay 9 regiones en el cuerpo, donde se evalúa

la presencia de pelo y dependiendo de la
intensidad del hirsutismo, se evalúa en 1, 2, 3
o 4. Después estos puntajes se suman.
Esto tiene un valor normal de hasta 6.
Este valor depende de las etnias.

Calidad ovocitaria

La calidad del ovocito también está disminuida en estas mujeres. En el caso de que estas
mujeres logran ovular, la calidad de ese ovocito tampoco es la mejor.

Hiperinsulinemia

Algunas de estas pacientes presentan esta hiperinsulinemia compensatoria (la que no es un

criterio diagnóstico, NO CONFUNDIR), pero debe considerarse ya que está presente en un
porcentaje muy alto de mujeres. Esta insulinoresistencia es independiente de la obesidad.
Las pacientes SOP delgadas, son un porcentaje menor, pero son las más difíciles de
diagnosticar y de tratar.

Una de las causas más aceptadas y con más evidencia de esta insulino resistencia, es que
hay un defecto en la fosforilación tanto del receptor, como de la vía de transducción.

El receptor de insulina tiene 4 subunidades

y se auto fosforila en posiciones de tirosina
(Tyr). Se una la insulina al receptor y el
receptor se auto fosforila en Tyr y de ahí
transduce la señal, a través del sustrato del
receptor de insulina, que también se
fosforila en Tyr. Se realiza la transducción
de la señal, que trae como consecuencia el
ingreso de glucosa a la célula, a través de
transportadores que son gatillados para
que se expongan en la superficie de la
célula.
Cuando hay resistencia a la insulina, disminuye todo lo que es la transducción de la señal.
También disminuye la captación de glucosa, ya que la insulina no es capaz de decirle al resto
de los componentes de la célula que realicen su función. La falla mayoritaria, está en aquello
que tiene que ver con la fosforilación en Tyr tanto del receptor, como del sustrato del
receptor (IRS: molécula de “andamiaje” que hace que se transdusca la señal).

La adiponectina, es una adipoquina, que se relaciona en forma directa con la obesidad, hay
más obesidad, menos adiponectina. La adiponectina es un insulino sensibilizante, es decir,
que le ayuda a la insulina en su acción.

La fosforilación que nosotros esperaríamos del IRS en Tyr, es la que conduce la vía de
señalización de insulina. Pero si esta fosforilación no es en Tyr, sino que en serina (Ser), se
bloquea la vía de señalización. Lo que ocurre en estas mujeres, es que hay una fosforilación
mayoritariamente en Ser y no en Tyr. Esto trae como consecuencia que los trasportadores
de glucosa, no se expongan en la membrana plasmática y al no haber transportador, la
glucosa va a entrar, pero en muy bajas concentraciones, a través de otros transportadores.
La insulina no puede cumplir su acción de sacar la glucosa de la sangre hacia el interior de
la célula; de esta forma se produce esta insulino resistencia y además la hiperinsulinemia
compensatoria.

Por otro lado, también en esta mujer existe un estado pro-inflamatorio moderado, pero
crónico, lo que también influye negativamente sobre la acción de la insulina.

HOMA

Índice de medida de la insulino resistencia. La sociedad Chilena de Diabetes, estableció que

el HOMA tenía que tener un valor <2,5 para la población chilena.

Este índice relaciona la insulinemia, con la glicemia, a nivel basal (en ayunas). Aquí se está
midiendo que para una determinada concentración de glucosa, normalmente debería
haber una determinada concentración de insulina.
ISI-composite

Existe otro sistema, para pacientes que requieren de exámenes más acuciosos, ya que así
lo requiere su diagnóstico, se hace una sobrecarga de glucosa (75 gr) en ayunas y se
establece integrando esos datos de insulinemia y de glicemia en una fórmula, que se llama
ISI-composite, que es un ensayo de insulino sensibilidad. Su valor normal es >3. Representa
como las células responden a esta sobrecarga de glucosa y si son capaces de producir
insulina y luego llegar a un nivel basal a las 2 horas (que es un poco más alto de lo normal,
pero normal para este test).

Se han hecho numerosos estudios para estudiar la genética del SOP, ya que es indudable
que éste tiene un componente genético, sin embargo, dada esta diversidad de fenotipos
que nos vamos encontrando, es muy difícil tener resultados coherentes que se puedan
extrapolar a la gran mayoría de la población. De manera que los esfuerzos se siguen
realizando, pero no se ha tenido el éxito que se pensó en un momento que se tendría.

Este es un síndrome muy complejo, sobre todo porque involucra a todo el organismo de la
mujer.