ACTIVIDAD Nº6

CICLO CELULAR

1.- En relación con la proliferación celular no todas las células completan su ciclo
celular de igual forma. Según esto, ¿Cómo podemos clasificar a las células de los
diferentes tejidos y órganos?

a. Células lábiles (células en división continua): Estas células entran continuamente

al ciclo celular y permanecen proliferando a lo largo de toda la vida, sustituyendo a
las células que mueren y manteniendo la homeostasis tisular. Los tejidos que tienen
células lábiles son los epitelios de superficie como el de la piel, tracto digestivo,
respiratorio, genito-urinario, conductos excretores de todas las glándulas, y el tejido
hematopoyético. En la mayor parte de estos tejidos, la proliferación celular proviene
de una población de células madre que poseen una capacidad ilimitada de
proliferación y cuya descendencia puede seguir diferentes vías de diferenciación.
Estos tejidos son muy sensibles a la radiación ionizante y la quimioterapia
antitumorales y son muy altamente susceptibles de desarrollar neoplasias.

b. Células estables (células quiescentes): Muestran normalmente un índice de

replicación bajo. No obstante, pueden desarrollar una división rápida en respuesta a
estímulos, por lo que son capaces de regenerar un determinado tejido. Son células
que están en fase G0, pero por influencia de señales, sobre todo extracelulares, son
estimuladas a regresar a la fase G1 e iniciar un ciclo celular. En este grupo se
incluyen células de tejidos del hígado, riñón, páncreas, músculo liso y vascular, así
como los fibroblastos. El mejor ejemplo de la capacidad de regeneración de las células
estables es el potencial del hígado para regenerarse tras una hepatectomia parcial o
después de una lesión ocasionada por agentes químicos y/o virales.

c. Células permanentes (células indivisibles): Son tipos celulares altamente

especializados, que abandonan el ciclo celular y no pueden desarrollar o realizar una
división mitótica en la vida post-natal. A este grupo pertenecen las células del
músculo estriado y las neuronas, que se encuentran en un estado G0 irreversible.
Estos tejidos presentan una capacidad de regeneración escasa o nula y la muerte de
sus células conlleva su sustitución por una cicatriz fibrosa y una pérdida reversible
de la función. Por ejemplo, neuronas que han sido lesionadas letalmente se pierden
para siempre, y son sustituidas por la proliferación de los elementos de soporte del
sistema nervioso central, las células gliales.
No obstante, recientemente se han identificado poblaciones de células madre tanto
en el tejido muscular estriado como en el tejido nervioso, con capacidad de división y
regeneración tisular in vitro.

 BECKER W. HARDIN J. KLEINSMITH L. El Mundo de la Célula. Capítulo

19: Ciclo celular, replicación del DNA y mitosis; Capítulo 20: reproducción
sexual, meiosis y recombinación genética; 6ª ed. Editorial Pearson Prentice
Hall. 2007
2.- Cuáles son las fases del ciclo celular? Describa cada una de ellas.

a. Fase o intervalo G1 (del inglés gap = intervalo).

Es la primera fase del ciclo celular que transcurre entre el fin de una mitosis y el
inicio de la síntesis de ADN. Durante este tiempo existe crecimiento celular con
síntesis de proteínas y de RNA.
Comenzando a partir de la citocinesis de la división anterior, la célula hija resulta
pequeña y posee un bajo contenido de ATP resultante del gasto efectuado en el ciclo
anterior, por lo que en este periodo se produce la acumulación del ATP necesario y
el incremento de tamaño celular. El aumento de tamaño responde al desarrollo de
los distintos organelos y requiere un metabolismo anabólico activo, caracterizado por
la síntesis de lípidos de membrana, proteínas y ARNm etc. Las mitocondrias se
originan por división de otras estructuras preexistentes. El nucléolo es visible y su
presencia se relaciona con la síntesis y maduración de las subunidades ribosomales.
En esta fase, la célula es diploide o 2n y el contenido de ADN es 2C. Las células que
no se dividen nuevamente (como las neuronas o las del músculo esquelético) pasan
toda su vida en este periodo, que en estos casos se denomina G0.
Esta etapa es la más variable en duración. Tiene una duración entre 6 y 12 horas

b. Fase S (del inglés synthesis = síntesis).

Es la segunda fase del ciclo celular, en esta se produce la síntesis o replicación del
ADN, permitiendo la formación de las cromátides hermanas. Con la replicación del
ADN, el núcleo contiene el doble ADN que al principio. En esta etapa se sintetizan
también las histonas, encargadas del empaquetamiento del ADN. Además, los
centriolos del centrosoma se separan entre si y se dividen, generando por lo tanto
cuatro centriolos (dos por centrosoma) Tiene una duración promedio de 8 a 10 horas.
El resultado del proceso de replicación son dos moléculas idénticas de ADN lineal,
que al nivel de la horquilla de replicación se asocian a las proteínas histonas para
formar los nucleosomas de la cromatina. En esta fase las fibras de cromatina
emparentadas se encuentran unidas en toda su longitud mediante las cohesinas, un
complejo que pertenece a la familia de proteínas para el mantenimiento estructural
de cromosomas (Smc, structural maintenance of chromosomes).
Es importante asegurar que el genoma sólo se replica una vez en cada ciclo celular.
Así, una vez que un segmento de ADN ha sido replicado durante la fase S, deben
existir mecanismos de control que impidan la reiniciación de la replicación del ADN
hasta que se haya completado el ciclo celular. El mecanismo molecular que restringe
la replicación del ADN a una vez por ciclo celular implica la acción de una familia de
proteínas denominadas proteínas de mantenimiento del minicromosoma, MCM
(minichromosome maintenance protein complex) que se unen a los orígenes de
replicación junto con las proteínas del complejo de origen de replicación, ORC (origin
recognition complex).

Es el tiempo que transcurre entre la replicación del ADN y el inicio de la mitosis. En

esta etapa la célula culmina su crecimiento y sintetiza los factores necesarios para
iniciar la mitosis. Los cromosomas vistos al microscopio óptico aparecen como larga
hebras emparejadas. Dado que el proceso de síntesis consume una gran cantidad de
energía, la célula entra nuevamente en un proceso de crecimiento y adquisición de
ATP que proporcionará energía durante el proceso de mitosis. En esta fase el
contenido de ADN es 4C. Tiene una duración de aproximadamente 4 horas.
d. Fase M.
La mitosis ocurre mediante el inicio y la compleción de dos procesos separados y
distintos. En el primero, que a veces se denomina cariocinesis (gr. karyo = núcleo;
kinesis = acción), los cromosomas replicados son separados hacia dos núcleos hijos
distintos. Durante el segundo proceso, llamado citocinesis, el citoplasma se divide
entre estos dos núcleos para formar dos células hijas independientes. La mitosis
cumple la función de distribuir los cromosomas duplicados de tal modo que cada
nueva célula obtenga una dotación completa, y similar de cromosomas a la célula
progenitora y a su célula hermana.
La duración de estas fases del ciclo celular varía considerablemente según los
distintos tipos de células. Para una célula de proliferación rápida humana típica, con
una duración total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura unas 11 horas, la fase S unas
8 horas, la fase G2 cerca de 4 horas y la fase M 1 hora, aproximadamente. Sin
embargo, otros tipos celulares pueden dividirse más rápidamente en células
embrionarias tempranas tras la fecundación del óvulo tienen lugar ciclos celulares
más cortos (30 minutos o menos). Pero en este caso no se produce crecimiento celular.
Por el contrario, mediante estos ciclos celulares en el embrión temprano el
citoplasma del huevo se divide rápidamente en células más pequeñas. En estos ciclos
celulares en el embrión temprano no hay fase G1 ni G2 y el ADN se replica
rápidamente, por lo que consisten en fases S muy cortas alternando con fases M.

 BECKER W. HARDIN J. KLEINSMITH L. El Mundo de la Célula. Capítulo

19: Ciclo celular, replicación del DNA y mitosis; Capítulo 20: reproducción
sexual, meiosis y recombinación genética; 6ª ed. Editorial Pearson Prentice
Hall. 2007

3.- Cuáles son los mecanismos que regulan la actividad de las Kinasas dependientes
de cíclina?

Las kinasas dependientes de ciclinas se describen como las “máquinas” que impulsan
el ciclo celular por sus diversas etapas. Las actividades de estas enzimas están
reguladas por diversos “frenos” y “aceleradores” que operan en combinación.
Comprende:

A. Estado de fosforilación de la kinasas dependientes de ciclina. Cuando una ciclina

está presente en la célula, se une con la subunidad catalítica de Cdk, lo que ocasiona
un cambio importante en la conformación del centro activo de la Cdk que conducen
a una elevación de su actividad catalítica.
Una manera de controlar la actividad de los complejos ciclina/Cdk es la fosforilación.
Las Cdk pueden ser fosforiladas en dos superficies distintas; la fosforilación en una
de ellas activa la kinasa, y la fosforilación en la otra la inhibe. La fosforilación
activadora ocurre en un residuo de treonina dentro del asa T de la kinasa, y causa
un cambio conformacional en la Cdk que se requiere para que se haga activa. La
fosforilación inhibidora ocurre en otra región de la Cdk sea en un residuo de tirosina,
o en residuo de treonina adyacente.

B. Proteólisis controlada. Las concentraciones de ciclina oscilan durante cada ciclo

celular, lo que produce cambios en la actividad de las Cdk. Las células regulan la
concentración de ciclinas y otras proteínas clave del ciclo celular mediante el ajuste
tanto de la síntesis como de la velocidad de destrucción de la molécula en diferentes
puntos del ciclo celular. La degradación se logra por la vía de la ubiquitina-
proteosoma.
A diferencia de otros mecanismos que controlan la actividad de Cdk, la degradación
es un proceso irreversible que ayuda a impulsar el ciclo celular en un solo sentido.
La regulación del ciclo celular requiere de complejos con múltiples subunidades, el
complejo promotor de la anafase, APC (anaphase promoting complex) que funcionan
como ligasas de ubiquitina.
Este complejo reconoce las proteínas que se van a degradar y las unen a una cadena
de poliubiquitina, lo que asegura su destrucción en un proteosoma. El complejo APC
actúa en la mitosis y degrada varias proteínas clave de la mitosis, entre ellas las
ciclinas mitóticas.
La destrucción de las ciclinas mitóticas permite a la célula salir de la mitosis e iniciar
un nuevo ciclo celular.

C. Inhibidores de kinasas dependientes de ciclinas: Diversos inhibidores pueden

bloquear
la actividad de kinasa dependiente de ciclina. Dos familias de proteínas inhibidoras,
llamadas inhibidoras de kinasas, CKI (cyclin-dependent kinase inhibitors).
Actualmente las CKI se clasifican en dos grupos: la familia de p16 INK (p15, p16,
p18, p19) y la familia Cip/Kip (p21, p27 y p57). La familia Ink tiene actividad contra
las kinasas Cdk2 y Cdk4. Su mecanismo de acción se basa en la unión a las Cdk
bloqueando así su unión a la ciclina.
Los Ink actúan para inhibir la progresión a través de G1. Por otra parte, la familia
Cip/Kip actúan formando complejos terciarios con las unidades ciclina/CdK y al
contrario que las anteriores, parecen interactuar con casi todos los complejos
ciclina/Cdk. Además p21 y p57 también se unen al antígeno nuclear de proliferación
celular, PCNA (proliferating cell nuclear antigen) que es una subunidad de la DNA
polimerasa, con lo que se bloquea su acción y resulta así una inhibición de la síntesis
de ADN y la interrupción del ciclo celular.

D. Localización subcelular : La célula contiene varios compartimientos distintos en

los que las moléculas reguladoras pueden unirse o separarse de las proteínas con las
que interactúan. La localización subcelular es un fenómeno dinámico en el que los
reguladores del ciclo celular se mueven a distintos compartimientos en diferentes
etapas. Por ejemplo ,una de las principales ciclinas mitóticas de las células animales
(ciclina B1) se desplaza
entre el núcleo y el citoplasma hasta G2. Inmediatamente antes del inicio de la
mitosis, las señales de exportación nuclear, NES (nuclear export signal) son
desactivadas mediante fosforilación, lo que permite que la mayor parte de la ciclina
B/cdk1 se acumule en el núcleo. Se supone que la fosforilación bloquea la exportación
posterior de la ciclina de regreso al citoplasma. Si la acumulación nuclear de la
ciclina se bloquea, las células no inician la división celular.

 BECKER W. HARDIN J. KLEINSMITH L. El Mundo de la Célula. Capítulo

19: Ciclo celular, replicación del DNA y mitosis; Capítulo 20: reproducción
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4.- Explique los puntos de control del ciclo celular.

a. Punto de control de G1
Se corresponde con la transición de la fase final del período G1 a la fase S. Este punto
de control se encarga de: revisar las condiciones del medio buscando factores
externos que induzcan el progreso del ciclo celular; revisar que la célula haya crecido
lo suficiente; y que el material genético esté intacto. La búsqueda de factores
externos es muy importante pues éstos estimulan la síntesis de proteínas como
algunas cdk’s y ciclinas, y sin estas la continuación y el control del ciclo celular serían
imposibles.

Las células que rebasan el punto G1 quedan «comprometidas» a completar el ciclo.

De esto deriva que el punto G1sea considerado el inicio del ciclo celular y otros
nombres que los designan son punto de restricción o punto R. En cambio, si las
células no sobrepasan este punto de control, se detendrán en la fase G1
de forma transitoria o permanente (G0).

Cuando se estimula una célula para entrar en proliferación por factores externos,
tales como hormonas, factores de crecimiento, etc., se inicia una serie de eventos
moleculares que la llevarán a pasar el punto R. El punto de restricción se alcanzará
siempre que los niveles de ciclina D estén elevados.
Las moléculas que participan en el punto de control G1 son: los complejos ciclina
D/Cdk4,6, los inhibidores de kinasas p16 y p21 y las proteínas pRb y p53. El complejo
ciclina E/Cdk2, se encarga de inactivar a la proteína Rb y de favorecer el trabajo de
E2F para que estén listas las enzimas necesarias para iniciar la síntesis de ADN en
la fase S.
b. Punto de control de la fase G2

El punto de control G2 se encuentra en la transición entre la fase G2 y la fase M. En

este punto se evalúan: el tamaño celular, las condiciones del medio extracelular y si
el ADN ha sido replicado correctamente, si detecta algún error, el ciclo celular se
detiene, y si no detecta errores, la célula progresará hacia mitosis.
Las células evitan que se llegue a la mitosis con daño cromosómico, de manera que
mientras se efectúa la reparación del ADN, el punto de control G2 bloque la actividad
del factor promotor de la mitosis, FPM (inglés MPF, Maturation Promoting Factor).
La actividad del FPM puede ser inhibida por la señalización a través de ATM/ATR,
mediante dos actividades principales:
- Inhibición de la fosfatasa Cdc25, que es la que activa al complejo FPM en el límite
de las G2/M por lo que al ser inhibida no se entra a mitosis.
- Las kinasas Chk1/Chk2 pueden activar a Wee1, que es un regulador negativo del
complejo FPM, o bien activar secuencialmente a p53 y a GADD45, un secuestrador
de ciclina B. De este modo, se evita que la ciclina B entre al núcleo y no se forma el
FPM.

Otro aspecto a considerar en este punto de control es la regulación de la localización

subcelular del complejo ciclina B/Cdk2 el cual está presente normalmente, en
citoplasma y posteriormente pasa a núcleo, conforme la célula progresa de la fase G2
a M. Los complejos ciclina B son retenidos en el citoplasma en respuesta a radiación
ionizante, con lo cual se detiene el ciclo celular en G2, sugiriendo que la localización
diferencial puede formar parte de las funciones del punto de control G2.

c. Punto de control del huso mitótico

La mayoría de las células tienen un punto de control del huso mitótico que se
encuentra entre la metafase y anafase que detiene la evolución del ciclo celular en la
mitosis hasta que todos los cromosomas están unidos apropiadamente al huso
mitótico. Por este motivo, el punto M es conocido también como el punto de control
del ensamblaje del huso, SAC (spindle assembly checkpoint) o punto de control
mitótico.

El punto de control M se activa en cada ciclo celular inmediatamente después de la

entrada a mitosis y funciona retrasado la entrada a anafase hasta que todos los
cromosomas están correctamente alineados en la placa metafásica, biorientados y
con tensión adecuada.

Cuando el alineamiento de los cromosomas satisface al punto de control M se procede

a la segregación de los cromosomas, este proceso se inicia cuando el cofactor proteico
Cdc20 se une y activa al complejo promotor de la anafase/ciclosoma (APC/C), que
tiene función de ligasa de ubiquitina. Cuando el APC/C se activa, transfiere tres
ubiquitinas a la ciclina B1 y a la proteína segurina, marcándolas de ese modo para
su degradación vía proteosoma. La segurina es importante porque se encarga de
mantener secuestrada a la proteasa separasa; cuando ésta es liberada, gracias a la
degradación de la segurina, tiene lugar a la degradación de la cohesina, que
mantiene unidas a las cromátides hermanas. La degradación de la cohesina permite
la segregación cromosómica, mientras que la degradación de la cíclina B1 tiene como
resultado la inactivación de Cdk1; gracias esto se consigue salir de la mitosis

Cuando el alineamiento de los cromosomas no satisface al punto de control M, la

señal proveniente de cinetocoros no anclados induce el reclutamiento de proteínas de
punto de control, como la proteína deficiente en la detención mitótica, Mad2 (mitotic
arrest-deficient 2) y la proteína gemación no inducida por benzimidazol, Bub3
(budding uninhibited by benzimidazole). Estas proteínas son constituyentes de los
cinetocoros libres que secuestran a la proteína Cdc20 sintetizada al inicio de la
mitosis e impiden que se una y active el APC/C. de este modo, la segurina no será
marcada para su degradación, la separasa no se liberará y los cromosomas no
segregarán hasta que los requerimientos del punto M se satisfagan.

Cuando las fibras del huso mitótico se unen a los cinetocoros, Mad2 y Bub3 se
desensamblan y dejan de interferir entre Cdc20 y APC/C. Por lo tanto, mientras
quede un cinetocoro libre, Mad y Bub bloquea-rán la formación de los complejos
APC/C-Cdc20 y, ulteriormente la progresión por el punto M

 BECKER W. HARDIN J. KLEINSMITH L. El Mundo de la Célula. Capítulo

19: Ciclo celular, replicación del DNA y mitosis; Capítulo 20: reproducción
sexual, meiosis y recombinación genética; 6ª ed. Editorial Pearson Prentice
Hall. 2007

5. Qué sustratos son fosforilados por la Ciclina B/Cdk1 para iniciar la mitosis?
La ciclina B es una subunidad reguladora que se requiere para la actividad catalítica
de la CDk1. La regulación del FPM ocurre mediante la fosforilación y la
desfosforilación de Cdk1. En las células de mamífero, la ciclina B es sintetizada y
forma complejos con Cdk1 durante G2. A medida que se forman estos complejos, la
Cdk1 es fosforilada en dos posiciones reguladoras críticas. Una de estas
fosforilaciones ocurre en la treonina-161 (thr 161) y es necesaria para la actividad de
la Cdk1. Esta fosforilación es llevada a cabo por el complejo quinasa activadora de
Cdk, CAK (Cdk activating kinase). La segunda es una fosforilación de la tirosina-15
(en algunos organismos, también en treonina 14) por la proteína kinasa Wee1 (en
español, pequeñita), que inhibe la actividad de Cdk1 y da lugar a la acumulación de
complejos de ciclina/Cdk1 inactivos durante la fase G2.
La transición de G2 a M se produce mediante la activación del complejo ciclina
B/Cdk1 como resultado de la desfosforilación de la treonina-14 y tirosina-15 por la
acción de una fosfatasa denominada Cdc25 (cell division cycle 25). El equilibrio entre
las actividades de la kinasa Wee1 y la fosfatasa Cdc25, que en condiciones normales
determina si la célula perma-nece en G2 o avanza a la mitosis, está regulado por
otras kinasas y fosfatasas adicionales.
El complejo FPM fosforila aproximadamente 70 sustratos mitóticos que actúan en la
separación de los centrosomas, la fosforilación y activación de enzimas reguladoras
de la condensación de la cromatina, fosforilación de la histona H1, reorganización del
citoesqueleto de microtúbulos y de actina y fosforilación de los residuos específicos
de serina en las tres láminas nucleares, lo que causa la rotura de los filamentos de
lámina en dímeros individuales de lámina, desencadenando directamente la
despolimerización de la lámina nuclear; y la fosforilación de diversas proteínas de la
matriz del Golgi (GM130 y GRASP-65) que son necesarias para el acoplamiento de
las vesículas recubiertas de COP1 a la membrana del Golgi; su fosforilación inhibe
el acoplamiento y la fusión de las vesículas, lo que provoca la fragmentación de dicho
aparato.
Además, la actividad de Cdk1 provoca la degradación de la ciclina B que se produce
por una proteólisis mediada por ubiquitina. Esta destrucción proteolítica de la ciclina
B inactiva a Cdk1, lo que lleva a la célula a salir de la mitosis, a sufrir la citocinesis,
y a volver a la interfase.

6. Porqué p53 se describe como el “guardián del genoma” ?. Menciona los

mecanismos mediante los cuales actúa p53 para prevenir que una célula se torne
maligna.
La proteína p53 es un factor de transcripción codificado por el gen Tp53 (tumor
suppressor protein 53). El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1. La proteína
p53 funciona como un guardián crítico contra la formación del cáncer, pues actúa
como un «policía molecular» que impide la propagación de células genéticamente
dañadas. p53 frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos
entrelazados: activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia),
desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis) o inducción de una
detención permanente del ciclo celular (senescencia).
En células sanas no sometidas a tensión, p53 tiene una vida media corta debido a su
asociación con MDM2, una proteína de la que es diana para su destrucción. Cuando
la célula está sometida a tensión, por ejemplo por una agresión a su ADN, p53 sufre
modificaciones postranscripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida
media. Separada de MDM2, p53 también llega a activarse como un factor de
transcripción. Se han encontrado cientos de genes cuya transcripción está
desencadenada por p53. Pueden agruparse en dos categorías amplias: los que causan
detención del ciclo celular y los que causan apoptosis. Si el daño del ADN puede
repararse durante la detención del ciclo celular, la célula revierte a su estado normal;
si la reparación fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia.
La detención del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta
primordial a un daño del ADN. Se produce tardíamente en la fase G1 y está causada
principalmente por la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK, la p21.
p21 inhibe los complejos ciclina/CDK y la fosforilación de RB, impidiendo así que las
células entren en fase G1. Esta pausa en el ciclo celular es bienvenida, porque da a
las células un «tiempo de respiro» para reparar el daño del ADN. p53 también ayuda
en el proceso mediante la inducción de ciertas proteínas, como detención del
crecimiento y daño del ADN, Gadd45 (growth arrest and DNA damage), que ayudan
a la reparación del ADN. p53 también puede estimular las vías de reparación del
ADN mediante mecanismos independientes de la transcripción. Si el daño del ADN
se repara con éxito, p53 regula positivamente la transcripción de MDM2,
conduciendo a su propia destrucción y, por tanto, liberando el bloqueo del ciclo
celular. Si la lesión no puede repararse, la célula puede entrar en senescencia o sufrir
apoptosis, ambas inducidas por p53.
La apoptosis inducida por p53 de las células con daño irreversible del ADN es el
mecanismo protector final contra la transformación neoplásica. p53 dirige la
transcripción de varios genes proapoptóticos, como Bax (Bcl-2 associated X rotein),
PUMA (p53-upregulated modulator of apoptosis), NOXA y se reprime la expresión
del gen antiapoptótico bcl-2 (B-cell lymphoma 2). No está claro exactamente cómo
decide una célula si reparar su ADN o entrar en apoptosis. Parece que la afinidad de
p53 por los promotores e intensificadores de los genes de reparación del ADN es más
fuerte que su afinidad por los genes proapoptóticos. Por ello, primero se estimula la
vía de reparación del ADN, mientras p53 continúa acumulándose. Finalmente, si el
daño del ADN no se repara, se acumula suficiente p53 para estimular la
transcripción de los genes proapoptóticos y la célula muere. Aunque este esquema
generalmente es correcto, también parecen existir importantes respuestas
específicas del tipo celular y algunos tipos de células sucumben precozmente a la
apoptosis, mientras que otros optan por la senescencia.
La senescencia inducida por p53 es una detención permanente del ciclo celular
caracterizada por cambios específicos en la morfología y la expresión génica que la
diferencia de la quiescencia o detención reversible del ciclo celular. La senescencia
requiere la activación de p53 y/o Rb y la expresión de sus mediadores, como los
inhibidores de CDK, y generalmente es irreversible, aunque puede requerir la
expresión continuada de p53. Como todas las respuestas a p53, la senescencia puede
estimularse en respuesta a una variedad de tensiones, como señales oncógenas sin
oposición, hipoxia y telómeros acortados.
Las células que carecen de p53 no sufren apoptosis en respuesta a agentes que dañan
al ADN, incluyendo la radiación y muchos de los principios activos empleados en la
quimioterapia contra el cáncer. Este fallo a sufrir apoptosis en respuesta al ADN
dañado contribuye a la resistencia de muchos tumores a la quimioterapia.
Alberts B., et al. Biología Molecular de la Célula. Capítulo 20: Cáncer. 5ª ed. Editorial
Médica Panamericana S.A. 2010: 1728p.

 Becker W., Hardin J., Kleinsmith L. El Mundo de la Célula. Capítulo 24:

Células Cancerosas. 6ª ed. Editorial Pearson Prentice Hall. 2007.

7. Describa otras señales (por lo menos 3) que regulan el ciclo celular.

 Tamaño celular
La importancia del tamaño celular para sobrepasar G1 ha sido destacada desde
hace tiempo. Este paso se logra en muchas células cuando alcanzan el tamaño
adecuado, que se expresa en la relación de Hertwig (Vn/Vc-Vn). El factor crítico
sería la relación Vcelular/número de copias de DNA. De hecho, las células poliploides
mantienen un tamaño proporcional a la cantidad de DNA. Esto no es aplicable a
las células que se encuentran en G0. Algunas de ellas, por ejemplo las neuronas,
no cumplen la relación de Hertwig, pues pueden alcanzar grandes tamaños del
citoplasma sin que se produzca la replicación.
En algunas neuronas el tamaño está regulado por el factor de crecimiento nervioso
(NGF).
 Anclaje al sustrato
Muchas células en cultivo, además de factores de crecimiento, necesitan estar
ancladas a un sustrato para dividirse.
La unión de las moléculas de la matriz extracelular a las integrinas de la
superficie celular provoca la activación de quinasas como la quinasa de adhesión
focal (FAK), que activa señales intracelulares que promueven la supervivencia,
crecimiento y división celular. Estos contactos son también decisivos en la
ordenación de los filamentos de actina del citoesqueleto, el cual desempeña una
función primordial en la mitosis. Las células requieren este anclaje para pasar de
G1 aunque no para el resto del ciclo; es más, adquieren forma redondeada y se
sueltan al entrar en M.

 Limitación de la expansión por contacto

En los cultivos celulares, las células dejan de crecer y dividirse cuando ocupan
toda la superficie de la placa (inhibición por contacto). Esto explica por qué, en los
cultivos celulares, donde las células se encuentran fuera del ambiente normal de
crecimiento, el comportamiento resulta diferente del que tienen en su localización
normal en el organismo. Así, en cultivo, el cartílago fabrica menos sustancia
intercelular y se divide más rápidamente, que cuando está en el organismo, donde
las células estaban rodeadas por otras que limitaban su expansión. Sin embargo
esta inhibición por contacto no parece ser simplemente una limitación física a la
expansión, pues si se añaden factores de crecimiento continúa la proliferación
celular. Parece que el efecto de inhibición se debe a la competencia por los factores
de crecimiento, de modo que las células en contacto no reciben los suficientes.
 Temperatura
La temperatura modifica la frecuencia de la división celular. Amoeba proteus, a
23 °C se divide cada 36-40 horas, pero a 17 °C lo hace cada 48-55 horas. Por encima
o por debajo de temperaturas límites se detiene el ciclo. Experimentos con hongos
sugieren que este efecto de la temperatura se ejerce sobre la actividad de las
ciclinas y Cdk.
 Características intrínsecas del tipo celular
 Determinan su comportamiento en el ciclo. Algunas células, como las células
hematopoyéticas y las epiteliales, se dividen continuamente, se diferencian con
gran facilidad y, una vez diferenciadas, tienen vida corta. Otras células, como las
neuronas y las células musculares cardíacas, no se dividen nunca y, si mueren, su
pérdida no puede ser reparada por el individuo. En otros casos, las células no se
dividen nunca en principio, pero si se suprime gran parte del tejido entran en
división; esto ocurre en el tiroides y el hígado. Una hepatectomía del 70% del
hígado induce una rápida actividad mitótica. Para explicar este último
comportamiento se ha propuesto un modelo de secreción autocrina en el que las
cé- lulas que forman un tejido u órgano están siempre produciendo unas
sustancias que actúan como inhibidores de la entrada en el ciclo de estas células,
manteniéndolas en G0. Cuando se suprime gran parte del tejido, las pocas células
que quedan no producen suficiente concentración de estas sustancias como para
inhibir la entrada en la fase S y la mitosis. Existen datos que confirman esta
posibilidad. Si se conecta la circulación sanguínea de una rata hepatectomizada
con otra normal, las células hepáticas comienzan a proliferar en ambas ratas. Es
posible que estas sustancias que frenan la mitosis en tejidos con poblaciones
celulares abundantes correspondan al producto de genes represores tumorales,
factores de crecimiento de acción inhibitoria como el TGF-β, mediadores químicos
locales del tipo eicosanoides u otros menos conocidos que promueven la activación
de genes represores de la proliferación celular. En la sangre de ratas
hepatectomizadas se ha encontrado una proteína considerada responsable de la
estimulación de la proliferación celular hepática (que estaría inhibida cuando el
número de células hepáticas es alto), a la que se ha denominado factor de
crecimiento hepático. Este factor actúa del mismo modo en otros tejidos,
produciendo una disociación de las células, que se tornan móviles y emigran, por
lo que también se le ha denominado factor de dispersión. En general, puede
decirse que la frecuencia de la división es inversamente proporcional al grado de
diferenciación de las células. Así, las células procariotas se dividen mucho más
rápidamente que las eucariotas, y las células cultivadas lo hacen más
rápidamente que esas mismas células cuando se encuentran en los tejidos
habituales donde están más diferenciadas. Los embriones se dividen rápidamente
al principio. Sus células son grandes y, como se dividen sin apenas tiempo para
crecer, las células resultantes son cada vez más pequeñas. Pero llega un momento
en que las divisiones son cada vez más lentas. Las células tienen más tiempo de
crecer, se tornan cada vez mayores y se hacen más diferenciadas. Estas
características intrínsecas pueden residir en el citoplasma, pues se ha comprobado
que si se trasplanta el núcleo de una célula al citoplasma enucleado de otra,
cambia la frecuencia de división de ese núcleo con respecto a la que tenía en la
célula donde originariamente estaba alojado. Así, si se trasplanta el núcleo
inactivo de un eritrocito de pollo a un fibroblasto enucleado de pollo en cultivo, el
núcleo del eritrocito se vuelve activo e incluso se divide.
 Edad
La edad también interviene en la frecuencia de la división. Con la edad se
producen alteraciones estructurales y fisiológicas en casi todos los órganos y
sistemas y se desarrollan enfermedades como la ateroesclerosis, la artrosis y la
diabetes.
El envejecimiento parece ser fruto de múltiples causas cuyos efectos se van
acumulando. La existencia de enfermedades congénitas que comportan un
envejecimiento prematuro acelerado que acaba con la vida del paciente antes de
los 50 años (como el síndrome de Cockayne, la ataxia-telangiectasia y el síndrome
de Werner) indica que el envejecimiento depende de factores genéticos. Pero es
 evidente que en el envejecimiento también intervienen otros factores adquiridos,
como la dieta y algunos elementos del entorno ambiental y social.
 La especie animal
Es también determinante. Comparando cultivos de fibroblastos de diversas
especies se ha comprobado que cuanto más longeva es la especie, mayor número
de divisiones pueden sufrir sus fibroblastos. Esto hace suponer que la senescencia
es un hecho programado a un tiempo determinado para cada población celular.
Una hipótesis sugestiva para explicar esta programación se basa en las secuencias
repetitivas de DNA localizadas en los telómeros de los cromosomas que, se pierden
en parte en cada replicación y deben reponerse. Si no se produce esta reposición,
llega un momento en que se pierde parte del cromosoma, lo que hace inviable la
célula.

 PANIAGUA, R. et al. Biología Celular. Capítulo 8: Ciclo vital de la célula.

3ª ed. Madrid: Editorial Mc Graw Hill-Interamericana, 2007: pág.355-
258.

8. Esquematice y describa las diferentes fases de la mitosis de una célula animal y

describa los eventos característicos de cada una de ellas. Considere que la célula
tiene tres pares de cromosomas: un metacéntrico, un submetacéntrico y un
acrocéntrico.
+
  COOPER G. La Célula. 6° ed. Cáp. 16: Ciclo celular; Cap. 17: Cáncer. Ed.
Marbán. 2014: 794p

9. Esquematice y describa las diferentes fases de la meiosis de una célula animal.

Considere que la célula tiene tres pares de cromosomas: dos metacéntricos y un
acrocéntrico.
Profase I
Se inicia con los cromosomas duplicados, que comienzan su condensación.
En esta etapa, los cromosomas homólogos se aparean. El apareamiento o sinapsis
de los homólogos es mediado por un complejo proteico, el complejo sinaptonémico.
La sinapsis da lugar a la formación de grupos llamados tétradas, bivalentes o
díadas, pues cada uno de ellos consta de un par de cromosomas homólogos
duplicados, es decir, de 4 cromátides.
Una vez apareados, entre los homólogos se produce el crossing over o
entrecruzamiento genético. Este fenómeno consiste en un intercambio de
fragmentos equivalentes, en uno o más puntos, entre cromátidas no hermanas.
Los puntos de entrecruzamiento reciben el nombre de quiasmas. Como resultado
se obtienen cromátides con información recombinada de origen materno y
paterno. Si bien el esquema lo representa en un solo par de homólogos, el crossing
over acontece en cada uno de los pares cromosómicos.
Entre tanto, en el citoplasma se forma el huso, que se va extendiendo hacia los
polos. La envoltura nuclear comienza su disgregación. Cuando ésta se halla
completamente disgregada, se considera concluida la profase.
Anafase I
En esta etapa tiene lugar la separación al azar de los homólogos, que migran
hacia los polos opuestos de la célula.
La separación al azar de los homólogos genera diferentes combinaciones
cromosómicas en las células hijas, por lo ya expuesto en el ítem anterior.
Existen dos alternativas por cada par de homólogos. Se calcula entonces, que el
número de células hijas con diferentes combinaciones cromosómicas es de 2n,
donde n = número de pares homólogos (número haploide).
Profase II
Cada célula hija obtenida de la meiosis I inicia la meiosis II, sin previa
duplicación del material genético. Sin embargo, cada cromosoma consta de dos
cromátides hermanas, debido a la duplicación del ADN ocurrida antes de
comenzar la meiosis I.
La profase II es similar a una profase mitótica: los cromosomas se condensan, la
envoltura nuclear se disgrega y se forma el huso. Este último adopta una
dirección perpendicular con respecto al de la meiosis I.
Metafase II
Los cromosomas se ubican en el plano ecuatorial. Cada cromosoma, con sus dos
cromátides hermanas, se une independientemente a una fibra del huso.
Anafase II
Las cromátides hermanas de cada cromosoma se separan al azar, migrando hacia
polos opuestos.
Obsérvese que, a causa del crossing over, las cromátides hermanas ya no son
idénticas como lo eran al iniciarse la profase I. Como ambas cromátides pueden
dirigirse indistintamente a cualquiera de los dos polos, para cada cromosoma hay
dos alternativas posibles. Combinando las distintas alternativas de todos los
cromosomas, se amplía enormemente el número de variantes potenciales en las
células hijas.
Telofase II
Las cromátides hermanas, ahora cromosomas hijos, llegan a los polos. En cada
polo, los cromosomas hijos son rodeados por una envoltura nuclear y se
descondensan.
Se desorganiza el huso y se completa la división citoplasmática.
El resultado final son 4 células hijas haploides. La combinación de cromosomas y
 la combinación de genes en cada cromosoma es diferente para las cuatro células
hijas.

 BECKER W. HARDIN J. KLEINSMITH L. El Mundo de la Célula. Capítulo

19: Ciclo celular, replicación del DNA y mitosis; Capítulo 20: reproducción
sexual, meiosis y recombinación genética; 6ª ed. Editorial Pearson Prentice
Hall. 2007

10. Compare las diferencias entre la espermatogenésis y en la ovogénesis. Cómo

la alteración de estos procesos puede ser la base de aberraciones cromosómicas y
casos de aborto?

Ovogénesis
- Exclusiva para el sexo femenino.
- Se realiza en los OVARIOS. En la
Ovogénesis, se produce una sola célula
funcional (Óvulo) y las otras 3 células
(Glóbulos Polares) desparecen, ya que
no son funcionales.
- Ocurre a partir de una ovogonia.
generalmente se forma un solo óvulo,
de vez en cuando dos óvulos,
extraordinariamente tres de forma
natural. El proceso se lleva a cabo una
vez al mes.
- Cada ovogonia da origen a un óvulo y
tres cuerpos polares inútiles.
- En la Meiosis I no se divide el
material equitativamente quedando
casi todo el citoplasma en una sola
célula hija.
- La mujer nace con un número
determinado de óvulos
aproximadamente 400.000.
- Evolución con pausas (ciclo anestro)
- Se producen unos 500 óvulos a lo
largo de toda la vida del animal.
- Gran cantidad de deutoplasma.
- De cada ovogonia sale un solo óvulo;
las otras tres células degeneran.
- Un óvulo evoluciona entre numerosas
células nutritivas o vitelinas.
- Posee un complejo de membranas
ovulares.
Espermatogénesis
- Exclusiva para el sexo masculino.
- Se realiza en los TESTÍCULOS. En la
Espermatogénesis, se producen 4
células funcionales (Espermatozoides)
y ninguna degenera.
- Ocurre a partir de una célula diploide
llamada espermatogonia.
- Cada espermatogonia da origen a
cuatro espermatozoides.
- En la Meiosis I el material se divide
equitativamente.
- Durante toda la vida del hombre se
producen espermatozoides de manera
ininterrumpida.
- Evolución sin pausas.
- Se produce una gran cantidad de
espermatozoides.
- Cantidad pequeña de deutoplasma o
vitelo nutritivo.
- De cada espermatogonia salen cuatro
espermatozoides. Al final de la
espermatogénesis, de cada
espermatogonia se forman 4
espermatozoides. El proceso puede
llevarse a cabo diariamente, debido a
que en cada eyaculación son liberados
aproximadamente 250,000,000.
- Varios espermatozoides evolucionan
en relación a una sola célula de Sertoli
(célula nutritiva).
- Sólo tiene una membrana: La
plasmática.

Las aberraciones cromosómicas implican mutaciones cromosómicas las cuales

se traducen en cambios del material hereditario, como consecuencia de la
reordenación de parte de los cromosomas, existiendo conjuntos anormales en el
complemento normal del individuo. Son fuente importante de variabilidad ya que
produce cambios tanto genotípicos como fenotipicos.

Igualmente, una aberración cromosómica puede considerarse como un accidente que

se presenta durante la meiosis de los gametos o de las primeras divisiones celulares
y que provoca una anomalía de número o estructura de los cromosomas.

Las aberraciones cromosómicas son cambios estructurales fácilmente observables en

la metafase del ciclo celular y que tienen su origen en roturas (procesos clastogénicos)
de las cadenas de ADN no reparadas o mal reparadas. Pueden originar también
considerables repercusiones fenotípicas en el organismo o en la descendencia, tales
como retardo mental, malformaciones congénitas, infertilidad y cáncer como se
observa en la especie humana.

Por lo general, las anomalías cromosómicas ocurren como consecuencia de un error

producido en la división celular. "Meiosis" es el término que se utiliza para describir
la división celular que atraviesan el óvulo y el espermatozoide durante el desarrollo.
Normalmente, la meiosis causa la división del material cromosómico, de manera que
cada padre aporte 23 cromosomas a un embarazo.

Esto resulta en un óvulo o un espermatozoide que solo tiene 23 cromosomas. Cuando

se produce la fertilización, se origina el número total normal de 46 cromosomas en el
feto. Si la meiosis no se produce correctamente, un óvulo o un espermatozoide podría
terminar con demasiados cromosomas o con una cantidad insuficiente de
cromosomas. Luego de la fertilización, el bebé puede recibir un cromosoma adicional
(lo que se denomina "trisomía") o tener un cromosoma en falta (lo que se llama
"monosomía").

Si bien en los embarazos que presentan una trisomía o una monosomía es posible
llegar a término y puede nacer un niño con problemas de salud, también es posible
que se produzca un aborto espontáneo o que el bebé nazca muerto, debido a la
anomalía cromosómica. En estudios realizados en abortos espontáneos durante el
primer trimestre, en aproximadamente un 60 por ciento (o más) de los casos se
trataba de alguna anomalía cromosómica. En estudios realizados en bebés nacidos
muertos, entre un 5 y un 10 por ciento de los casos presentaba alguna anomalía
cromosómica.

 http://healthcare.utah.edu/healthlibrary/related/doc.php?type=90&id=P0523
3

 http://www.genomasur.com/BCH/BCH_libro/capitulo_16.htm

 http://www.esimer.com/fertilidad/la-gametogenesis-ovogenesis-y-
espermatogenesis/