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Lippi ncott's
Illustrated Reviews:
Bioqufmica
5.a edici6n
I
A
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Li ppi ncott's
Illustrated Reviews:
Bioqulmica
5.a edici6n
ERRNVPHGLFRVRUJ
I
" • • Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins
Health
~ Philadelphia· Baltimore· New York· London
BuenosAires' Hong Kong· Sydney' Tokyo
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0. Wolters Kluwer I Lippincott
Williams & Wilkins
Traducci6n:
Roberto Palacios Martinez
Revisi6n cientffica:
Doctora Herminia Guadalupe Martinez Rodrfguez,
Jefa del Departamento de Bioquimica y Medicina Molecular,
Facultad de Medicina,
Universidad Autonorna de Nuevo Leon, Mexico
Con la colaboracion de los siguientes profesores del Departamento:
Maestra en Educacion Superior Blanca Esthela Aleman de Puente
Doctor Carlos Cordova Fletes
Maestra en Ciencias Alma Rosa Cruz Cabrera
Maestra en Ciencias Dolores Carmen Esquivel Escobedo
Doctor Gerardo Raymundo Padilla Rivas
Doctora Ana Maria Guadalupe Rivas Estilla
Doctor Salvador Luis Said y Fernandez
Doctora Viviana Chantal Zomosa Signoret
EI editor no es responsable de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se de riven de la aplicaclon de la
informacion que contiene. Esta publicacion contiene informacion general relacionada con tratamientos e interacciones
farmacoloqicos que no debe ria utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional medico.
Se insta al lector a consultar los prospectos informativos de los tarrnacos para obtener la informacion referente a las
indicaciones, contraindicaciones, dosis, advertencias y precauciones que deben tenerse en cuenta. EI editor ha hecho todo 10
posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u
omisi6n, se enmendara en cuanto sea posible.
Derecho ala propiedad intelectual (C. P. Art. 270)
Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir 0 comunicar publicarnente, en todo 0 en parte, con animo de lucro y en
perjuicio de terceros, una obra literaria, artistica 0 cientifica, 0 su transformacion, interpretacion 0 ejecuci6n artistica fijada
en cualquier tipo de soporte 0 comunicada a traves de cualquier medio, sin la autorizacion de los titulares de los
correspondientes derechos de propiedad intelectual 0 de sus cesionarios.
Reservados todos los derechos.
Copyright de la edici6n en espafiol © 2011 Wolters Kluwer Health Espana, SA, Lippincott Williams & Wilkins
ISBN edlcion espanola: 978-84-96921-83-2
Edici6n espanola de la obra original en lengua inglesa Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry, 5th edition,
de Richard A. Harvey y Denise R. Ferrier, publicada por Lippincott Williams & Wilkins.
Copyright © 2011 Lippincott Williams & Wilkins
351 West Camden Street
Baltimore, MD 21201
Two Commerce Square
2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
ISBN edici6n original: 978-1-60831-412-6
Editado en Mexico por
Wolters Kluwer Health Mexico, SA de C.V.
A subsidiary of the Wolters Kluwer Companies, Inc.
Cerro de Tuera 27, col. Barrio Oxtopulco Universidad
Delegacion Coyoacan
C.P. 04318, Mexico, D.F.
Miembro de la Camara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Nurn. 3379
Cornposiclon: Eric Federico Aguirre Gomez
Impresor: RR Donnelley-Shenzhen
Impreso en China N
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3 4 5 6 7 8 9 LO ~
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II:
Autores que contribuyeron (cap. 26)
Ilustraciones:
Michael Cooper
Cooper Graphics
www.cooper247.com
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a:
Este libro esta dedicado
a la memoria de nuestra querida amiga
y colega Pamela Champe,
cuyo compromiso con sus
estudiantes y su amor por la bioqufmica
la convirtieron en una
maestra y consejera consumada .
I'
Indice de capitulos
SECCION I: Estructura y funci6n de las proteinas
Unidad 1: Aminoacidos 1
Unidad 2: Estructura de las protefnas 13
Unidad 3: Protefnas globulares 25
Unidad 4: Protefnas fibrosas 43
Unidad 5: Enzimas 53
\
Indice alfabetico de materias 489
..
Aminoacidos
I. VISION DE CONJUNTO
B Arninoacldos combinados
II. ESTRUCTURA DE LOS AMINOAclDOS mediante enlaces peptfdicos
que desempefia un arnlnoacdo en una protefna. Es, por consiguiente, util cla-
sificar los arninoacidos de acuerdo con las propiedades de sus cadenas la-
terales, es decir, si son no polares (esto es, tienen una distribuci6n uniforme
de los electrones) 0 polares (esto es, tienen una distribuci6n no uniforme de
los electrones, como los acidos y las bases; figs. 1-2 y 1-3).
COOH COOH
I
+H N C H +H3N C H
3 I
H-C-CH3
I
CH2
CH3
COOH
I
+H3N-C-H
I
CH2
I
CH2
I
S
I
CH3
Figura 1-2
Clasificaci6n de los 20 arninoacidos encontrados habitual mente en las proteinas, de acuerdo con la carga y la polaridad de sus
cadenas laterales a pH acido. Cada arninoacido se muestra en su forma completamente protonada y los iones hidr6geno
disociables se representan en rojo. Los valores de pK para los grupos a-carboxilo y a-amino de los aminoacidos no polares son
similares a los mostrados para la qlicina (continua en /a fig. 1-3).
'1
+H3N
H-C-OH
COOH
I
C H
I
I
+H3N -C
COOH
I
H-C-OH
I
H PK,=9" 0
+H3N
I
C- H
~H2
H CH3
OH-pK3= 10,1
pK1 = 1,8
pK3= 9,2
I
I
Figura 1-3
Clasificaci6n de los 20 arninoacidos encontrados habitual mente en las proteinas, en funci6n de su carga y la polaridad de sus
cadenas laterales a pH acido.
-
4 1. Arninoacidos
Los aminoacidos no
los grupos R no polares, que actuan en gran medida como gotitas de
Los amlnoacldos no
polares (0) se polares (0) se agrupan aceite que coalescen en un ambiente acuoso. Los grupos R no pola-
agrupan en el en la superficie de las
interior de las res tlenan, por tanto, el interior de la protefna plegada y contribuyen a
protefnas de
protefnas solubles. membrana. proporcionarle su forma tridimensional. Sin embargo, para las protei-
nas que estan localizadas en un ambiente hidrotobo, como la mem-
brana, los grupos R no polares se encuentran en la superficie exterior
de la protefna, interaccionando con el ambiente lipfdico (v.fig. 1-4). La
importancia de esas interacciones hidrofobas en la establlizacion de
la estructura de la protefna se comenta en la pacma 19.
V+H3N-C-H
COOH
I
y a menudo interrumpe las helices a encontradas en las protefnas
globulares (v. pag. 26).
o
I
puentes disulfuro).
Tirosina
Muchas protefnas extracelulares son estabilizadas
o por enlaces disulfuro. La albumlna, una protefna del
I plasma sangufneo que funciona como transpor-
H
Puente de tador para una diversidad de moleculas, es un
} hidr6geno ejemplo.
oII
Grupo p,
carbonilo
2. Cadenas laterales como sitios de union para otros compuestos: el
Figura 1-6 grupo hidroxilo polar de la serina, la treonina y, rara vez, la tirosina
Puente de hidroqeno entre el grupo puede servir como lugar de union para estructuras como un grupo fos-
hidroxilo tenolico de la tirosina y otra fato. Adernas, el grupo amida de la asparragina, asf como el grupo hi-
molecule que contiene un grupo droxilo de la serina 0 la treonina, pueden servir como sitio de union
carbonilo. para cadenas de oliqosacarido en las glucoprotefnas (v. pag. 165).
II. Estructura de los aminoacidos 5
tones. A pH fisiol6gico, las cadenas laterales de estos arnlnoacidos es- Cisteina = Cys = C
tan completamente ionizadas, y contienen un grupo carboxilato carga- Histidina = His = H
D. Aminoacidos con cadenas laterales polares basicas fJ Los amlnoacldos que aparecencon
mas frecuencia tienen prioridad:
Las cadenas laterales de los arninoacidos basicos aceptan protones
(v. fig. 1-3). A pH fisiol6gico, las cadenas laterales de la lisina y la argi- Alanina = Ala = A
nina estan completamente ionizadas y con carga positiva. Por el con-
Glicina = Gly = G
1. Primera letra (mica: si un solo amlnoacido empieza por esa letra con-
creta, se utiliza esa letra como su simbolo. Por ejemplo, I = isoleucina.
II Letraes proximaa la letra inicial:
cina.
Arninoacido = Z
no determinado
3. Nombres que suenan parecidos, a la letra que los representa: algu-
nos simbolos de una letra suenan como el arnlnoacido que repre-
Figura 1-7
sentan. Por ejemplo, F = fenilalanina 0 W = tript6fano (vtwiptotano»
Abreviaturas y sfmbolos para los
como diria Elmer Fudd).
arninoacidos que aparecen con mas
4. Letra proxima a la letra inicial: para el resto de aminoacidos se asig- frecuencia.
na un simbolo de una letra que este 10 mas pr6xima posible en el al-
fabeto a la letra inicial del arninoacido, por ejemplo, K = lisina. Ade-
mas, se asigna B al Asx, que significa acido aspartico 0 asparragina;
se asigna Z al Glx, que significa acido qlutarnico 0 glutamina, y se
asigna X a un arntnoacldo no identificado.
A. Deduccion de la ecuacion
HA H+ +
Acido Proton Forma salina
debil o base conjugada
~~
B. Tampones
3 4 5 6 7
pH Un tampon es una disolucion que resiste el cambio de pH despues de
la adicion de un acido 0 una base. Un tampon puede crearse rnez-
Figura 1-9 clando un acido debil (HA) con su base conjugada (A-). Si luego se ana-
Curva de valoraci6n del acido acetlco. de un acido como el HCI a dicha solucion, el A- puede neutralizarlo y
III. Propiedades acidas y basicas de los arninoacidos 7
Figura 1-10
Formas i6nicas de la alanina en disoluciones acidas, neutras y basicas
c. Valoraci6n de un amlnoacido
[II]
pH = pK1 + log [if
Regi6n de
tamponamiento a. Pares tampon: el par -COOH/-COO- puede actuar como tampon
~ en la region de pH situada en torno al pK1 y el par -NH3+I-NH2
puede tamponar en la region situada en torno al pK2.
:g 2,0
'C
'g b. Cuando pH = pK: cuando el pH es igual al pK1 (2,3), existen en di-
'1ij 1,5 solucion cantidades iguales de las formas I y II de la alanina.
Cuando el pH es igual al pK2 (9,1), en la disolucion estan presen-
tes cantidades iguales de las formas II y III.
de Henderson-Hasselbalch =
• pH pK + log [Farmaco-]
[Farmaco-H]
La ecuacion de Henderson-Hasselbalch puede utilizarse para calcular • AI pH del est6mago (1,5),un
como responde a los cam bios en la concentraclon de un acido debil 0 tarmaco como la aspirina (acido
su forma «salina» correspondiente el pH de una disolucion flsloloqi- debit, pK = 3,5) estara en gran
medida protonado (COOH) y, por
ca. Por ejemplo, en el sistema tampon del bicarbonato, la ecuacion 10 tanto, sin carga.
de Henderson-Hasselbalch predice como influyen en el pH cambios
• Los tarmacos sin carga cruzan
en la concentracion del ion bicarbonato [HC03 -] y el CO2 (fig. 1-12A). las membranas mas rapidarnente
La ecuacion es utiI tambien para calcular la abundancia de formas que las molecules cargadas.
ionicas de tarmacos acid os y basicos. Por ejemplo, la mayorfa de los
Iarrnacos son acidos debiles 0 bases debiles (fig. 1-12B). Los tarmacos 6MAGO
acidos (HA) liberan un proton (H+), haciendo que se forme un anion car-
gada (A-).
_,.
HA ~
Membrana
Las bases debiles (BH+) tambien pueden liberar un H+.Sin embargo, la lipidica
forma protonada de los tarrnacos basicos suele estar cargada y la per-
dida de un proton produce la base no cargada (B).
.• . como se ... como la atteraclon 2. Conexiones cruzadas: a diferencia de los diagramas lineales, los rna-
pHeganlas del plegamiento de pas de concepto pueden contener Ifneas transversales que permiten al
protefnasen su las protefnas provoca
enfermedades lector visualizar relaciones complejas entre ideas representadas en di-
contormaclen
nativa pnonicas, como la ferentes partes del mapa (fig. 1-13B) 0 entre el mapa y otros capftulos
enfermedadde
Creutzfeldt-Jakob de este libro 0 libros de la colecci6n (fig. 1-13C). Las conexiones cru-
zadas pueden asi identificar conceptos que son centrales para mas de
u una disciplina, facultar a los estudiantes para ser eficaces en situacio-
nes clfnicas y en exarnenes que abordan diferentes disciplinas. Los es-
tudiantes aprenden a percibir visualmente relaciones no lineales entre
ESlruchlrA 2
doI"t prOtOlM5 los hechos, al contrario que las referencias cruzadas en el texto lineal.
Aminoacidos
se agrupan en
I a pH fisiol6gico a pH fisiol6gico
l J
La ecuacion de
Henderson-Hasselbalch
pH = pK + log [AJ
( a
I
[HA]
l
una carga positiva
a pH fisiol6gico.
predice
se encuentran S9 encuentran
I
se encuentran
I
se encuentran t
t t t
l en el exterior de protelnas que funcionan en un ambiente acuoso
yen el interior de las proternas asociadas a las membranas.
predice
en el interior de proteinas que funcionan
en un ambiente acuoso y en la superficie ~
de las proteinas (como las proteinas de
membrana) que interaccionan con lipidos. [ pH = pKa cuando [HAl = [A-] I
Eal.-uctura
de las prole-Inns
2
En las proteinas, Por tanto, la
la mayoria de los naturaleza quimica
a-COO- y a-NH3+ Por consiguiente de la cadena lateral ... como la
estos grupos no determina el papel proteina se
de los arninoacidos
-
estan disponibles que desempena el pliega en su
se combinan
para una reacci6n amlnoacldo en una conformaci6n
mediante enlaces proteina, en
quimica. nativa.
peptidicos. particular ...
Figura 1-14
Mapa de conceptos fundamentales sobre los arninoacidos,
12 1. Arninoacidos
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Estructura
de las protefnas
I. VISION DE CONJUNTO
A. Enlace peptidico
En las protefnas, los aminoacidos se unen covalentemente mediante
enlaces peptfdicos, que son uniones amida entre el grupo o-carboxilo
de un arninoacido y el grupo a-amino de otro. Por ejemplo, la valina y la
alanina pueden formar el dipeptido valilalanina a traves de la formaci6n
de un enlace peptfdico (fig. 2-2). Las condiciones que desnaturalizan
las protefnas, como el calor 0 concentraciones elevadas de urea, no
rompen los enlaces peptfdicos (v. paq. 20). Se necesita una exposici6n
prolongada a un acido 0 a una base fuertes a temperaturas elevadas
para hidrolizar esos enlaces de manera no enzlmatica.
1. Denominaci6n de los peptidos: por convenio, el extremo amino libre (N-
terminal) de la cadena peptfdica se escribe a la izquierda y el extremo
carboxilo libre (C-terminal) a la derecha. Por consiguiente, todas las se-
cuencias de aminoacidos se leen desde el extremo N-terminal hasta el
extremo C-terminal del peptide. Por ejemplo, en la figura 2-2A, el orden Figura 2-1
de los arninoacldos es valina, alanina. La uni6n de muchos aminoaci- Cuatrojerarquiasde estructura
dos a traves de enlaces peptfdicos produce una cadena no ramificada proteica.
13
14 2. Estructura de las proteinas
O M ie
arcaj
fJ Liberaci6ndel derivado aminoacido
mediante hidr61isisaclda
6 0
Fenilisotioclanato
PTH-alanina
Figura 2-4
Determinacion del residuo amino terminal de un polipeptido mediante la deqradacion de Edman. PTH, feniltiohidantofna.
16 2. Estructura de las protefnas
1 lisina y la arginina que, en general, forma ordenaciones regulares de arninoacidos que estan 10-
O 2. Determinaci6n de la secuencia
peptidica utilizando el
calizados cerca unos de otros en la secuencia lineal. Estas disposiciones
constituyen la denominada estructura secundaria del polipeptido, La hellos
--------
metodo de Edman
a, la lamina ~ y los giros ~ son ejemplos de estructuras secundarias que se
Peptido A Peptido B Peptido C encuentran con frecuencia en las protefnas. [Nota: la helice (cadena a) de co-
laqeno, otro ejemplo de estructura secundaria, se comenta en la paq. 45.]
®@©?
®@®?
i,Cual es el orden @@@? A. Helice a
correcto?
@©@? En la naturaleza se encuentran varias helices polipeptfdicas diferentes,
©®@? pero la helice a es la mas cornun. Es una estructura espiral que con-
@®@?
siste en un esqueleto peptfdico enrollado, estrechamente empaquetado,
Peptide de secuencia desconocida
en el cuallas cadenas laterales de los aminoacidos componentes se ex-
tienden hacia fuera del eje central para evitar interferir estericarnents
~
1. Escision con bromuro de entre sf (fig. 2-6). Un grupo muy diverse de protefnas contiene helices a.
fJ
1
-------
clanoqeno en la metionina
2. Determinacion de la secuencia
peptidica utilizando el
metodo de Edman
Por ejemplo, las queratinas son una familia de protefnas fibrosas estre-
chamente relacionadas cuya estructura es casi por completo a-helicoi-
dal. Son el componente principal de tejidos como el pelo y la piel, y su
rigidez esta determinada por el nurnero de puentes disulfuro entre las ca-
denas polipeptfdicas que las forman. AI contra rio, la mioglobina 0 globi-
Peptido x Peptide Y
na, cuya estructura es tamblen muy a-helicoidal, son moleculas globu-
lares flexibles (v. pag. 26).
Secuencia original del peptide
1. Puentes de hidroqeno: una helice a esta estabilizada por gran can-
tidad de puentes de hidroqeno establecidos entre los oxfgenos car-
Figura 2-5 bonilo y los hidroqenos amida del enlace peptfdico, que son parte del
esqueleto peptfdico (v. fig. 2-6). Los enlaces de hidroqeno se extien-
Solapamiento de peptidos producidos
por acci6n de la tripsina y el bromuro den hacia arriba y en paralelo a la espiral desde el oxfgeno carboni-
de cian6geno. 10de un enlace peptfdico al grupo -NH de una union peptfdica cua-
tro residuos por delante en el polipeptido. Esto asegura que todos los
componentes de un enlace peptfdico, salvo el primero y el ultimo, es-
ten unidos entre sf a traves de puentes de hidroqeno, Los enlaces de
Cadenas laterales
de aminoacidos
hidroqeno son debiles individual mente, pero en conjunto sirven para
extendidas hacia estabilizar la helice,
Enlace de fuera.
hidrogeno 2. Arnlnoacldos por vuelta: cad a vuelta de una helice a contiene
intracatenario
N-C 3,6 arninoacidos. Por tanto, residuos de arninoacidos situados a tres
, "C 0 o cuatro residuos de distancia en la secuencia primaria estan espa-
~ H
: 0 \N-Cl cialmente juntos cuando se pliegan en la helice a.
: ~ I \!
: /C-l;l -~ 3. Aminoacidos que alteran una helice a: la prolina altera una helice a
Of:
R : H
~/ \!;.Y
porque su grupo amino secundario no es qeometricamente compati-
G..N ::
/ o· ble con la espiral diestra de la helice a. En cambio, inserta un retorci-
HI .
,: /I b miento la cadena que interfiere en la estructura helicoidal suave. Una
H-:"N-C <, \ gran cantidad de aminoacidos cargados (p. ej., el glutamato, el as-
. C
o \ partato, la histidina, la lisina 0 la arginina) tambien alteran la helice
\ ~~-® mediante la torrnaclon de enlaces ionlcos 0 mediante repulsiones elec-
/C'-...N/ ' trostaticas entre ellos. Por ultimo, los arninoacidos con cadenas late-
® C H rales voluminosas, como el triptofano, 0 arninoacldos, como la valina
o la isoleucina, con ramificaciones en el carbono ~ (el primer carbono
del grupo R, cerca al carbono a) pueden interferir en la torrnacion de
la heltce a si estan presentes en grandes cantidades.
B. Lamina ~
Figura 2-6
Helice o: que muestra el esqueleto La lamina ~ es otra forma de estructura secundaria en la cual todos los
peptidico. componentes del enlace peptfdico intervienen en puentes de hidroqeno
III. Estructura secundaria de las protefnas 17
Figura 2-8
Algunos motivos estructurales frecuentes que combinan helices a 0 laminas ~ (0 ambas). Los nombres describen su aspecto
esquernatico.
Oxidante
(p. ej., 02)
IV. ESTRUCTURA TERCIARIA DE LAS PROTEINAS
GLOBULARES
H 0
~N-C-C~
I II
La estructura primaria de una cadena polipeptfdica determina su estructu-
I I
ra terciaria. La palabra «terciario» se refiere al plegamiento de los dominios
H 9H2
(las unidades basicas de estructura y funcion: v. a continuacion) y a la dis-
5
I
posicion final de los dominios en el polipeptido. La estructura de las protel-
5I
nas globulares en disolucion acuosa es compacta y tiene una elevada den-
~ 9H2 sidad (empaquetamiento muy proximo) de los atornos en el centro de la
N-C-C~
I II rnolecula. Las cadenas laterales hldrotobas estan enterradas en el interior,
H 0 mientras que los grupos hidrofilos suelen encontrarse en general en la su-
Residuo de
cistina
perficie de la rnolecula.
Puente A. Dominios
disulfuro
Los dominios son las unidades funcionales y estructurales tridimensio-
nales fundamentales de los polipeptidos. Las cadenas polipeptfdicas
Figura 2-9 cuya longitud es superior a 200 aminoacldos general mente constan de
Formaci6n de un puente disulfuro por dos 0 mas dominios. EI nucleo de un dominio esta constituido por com-
oxidaci6n de dos residuos de cisteina, binaciones de elementos estructurales supersecundarios (motivos). EI
que produce un residuo de cistina. plegamiento de la cadena peptfdica dentro de un dominio normalmente
pi
N
I
-9-
II
C-vvv'YVV'
HC-CH3
~H2 Isoleucina
B. Interacciones que estabilizan la estructura terciaria ~H3
Esqueleto
La estructura tridimensional exclusiva de cada polipeptido viene deter- peptidico
minada por su secuencia de arninoacidos. Las interacciones entre las ca-
denas laterales de los arninoacidos guian el plegamiento del polipepti-
do para formar una estructura compacta. Los cuatro tipos de in-
j
teracciones siguientes cooperan para estabilizar las estructuras tercia-
rias de las protefnas globulares.
1. Puentes disulfuro: un puente disulfuro es un enlace covalente formado
entre el grupo sulfhidrilo (-SH) de cada uno de dos residuos de cistei-
na para producir un residuo de cistina (fig. 2-9). Las dos cisteinas pue-
den estar separadas entre sf por muchos arninoacidos en la secuencia
primaria de un polipeptldo 0 incluso pueden estar localizadas en dos
cadenas polipeptidicas diferentes; el plegamiento de las cadenas poli- Figura 2-10
peptfdicas acerca los residuos de cisteina y permite la formaci6n de un Interacciones hidr6fobas entre
arninoacidos con cadenas laterales no
enlace covalente de sus cadenas laterales. Un puente disulfuro contri-
polares.
buye a la estabilidad de la forma tridimensional de la molecule proteica
y evita que se desnaturalice en el ambiente extracelular. Por ejemplo, se
encuentran muchos puentes disulfuro en proteinas como las inmuno-
globulinas que son segregadas por las celulas.
2. Interacciones hidrofobas: los aminoacidos con cadenas laterales no
polares tienden a estar localizados en el interior de la molecule
polipeptidica, donde se asocian con otros arnlnoacidos hidr6fobos
(fig. 2-10). Por el contrario, arninoacidos con cadenas laterales pola-
res 0 cargadas tienden a estar localizados en la superficie de la rno-
lecula, en contacto con el disolvente polar. [Nota: recuerdese que las
protefnas localizadas en ambientes no polares (Iipidos), como una
membrana, exhiben el ordenamiento inverso (v. fig. 1-4, pag. 4).] En Glutamato Aspartato
cada caso se produce una segregaci6n de grupos, que es mas favo- H H 0 H H 0
I I II I I II
rable desde el punto de vista enerqetico. vv-- N-C-C~N-C-C-.NVVVV
I I
CH2 CH2
3. Puentes de hidroqeno: las cadenas laterales de los arninoacidos que I I
piedades quimicas. Por ejemplo, las cadenas laterales con carga positi-
va y negativa se atraen entre sf. A la inversa, las cadenas laterales con
carga semejante se repelen entre sf. Adernas, las interacciones consis-
tentes en puentes de hidroqeno, interacciones hidrofobas y puentes di-
sulfuro ejercen una influencia sobre el proceso de plegamiento. Este pro-
ceso de ensayo y error prueba muchas de las configuraciones po-
sibles, pero no todas, en busca de un compromiso en el cual las atrac-
ciones superan las repulsiones. Esto provoca una proteina correcta-
mente plegada con un estado de energia bajo (fig. 2-12).
D Formaci6n de
estructuras secundarias
itI D. Desnaturahzacion de proteinas
La desnaturalizacion de las proteinas provoca el desplegamiento y la de-
sorqanizacion de las estructuras terciaria y secundaria de la proteina, que
no van acornpafiados de hidrollsis de los enlaces peptfdicos. Son agentes
desnaturalizantes el calor, los disolventes orqanicos, la mezcla meca-
I ~·f\~1 nica, los acidos 0 las bases fuertes, los detergentes y los iones de
metales pesados como el plomo y el mercurio. En condiciones ideales, la
desnaturalizacion puede ser reversible, en cuyo caso la proteina vuelve a
plegarse en su estructura nativa original si se retira el desnaturalizante. Sin
embargo, la mayoria de las proteinas, una vez desnaturalizadas, perma-
necen desordenadas permanentemente. Las proteinas desnaturalizadas
suelen ser insolubles y, por consiguiente, precipitan de la disolucion.
A. Amiloidosis
A~
EI plegamiento an6malo de las proteinas puede producirse de manera es-
pontanea 0 estar causado por una mutaci6n en un gen concreto, que pro- Me~W?((
duce luego una proteina alterada. Adernas, algunas proteinas aparente- ce!~I~!1'''lr~r---_---'
mente normales, despues de una escisi6n proteolltica an6mala, pueden
adoptar un estado conformacional unico que induce la formaci6n de con- Agregaci6n
juntos proteicos fibrilares largos consistentes en laminas ~ plegadas. La espontanea para
formar fibrillas
acumulaci6n de estas proteinas insolubles que se agregan de manera es- insolubles de
pontanea, denominadas amiloides, se ha implicado en muchas enferme- laminas plegadas f3
dades degenerativas, en particular en el trastorno degenerativo que cons-
tituye la enfermedad de Alzheimer. EI componente dominante de la placa
de amiloide que se acumula en la enfermedad de Alzheimer es el amiloide
~ (A~), un peptide que contiene mas de 40 a 42 residuos de aminoacidos.
La cristalograffa de rayos X y el espectroscopio de infrarrojos demuestran
una conformaci6n en lamina ~ plegada caracteristica en fibrillas no ramifi-
cadas. Este peptide, cuando se agrega en una configuraci6n de laminas ~
plegadas, es neurot6xico y constituye el acontecimiento pat6geno central Modelo de
que lIeva al deterioro coqnltivo caracteristico de la enfermedad. EI A~ que fibrillas
deamiloide
se deposita en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer se obtiene por es-
cisiones proteollticas de la proteina precursora amiloide mas grande, una
protelna transmembrana unica que se expresa en la superficie celular del
cerebro y otros tejidos (fig.2-13). Los peptidos A~ se agregan generando el
amiloide que se encuentra en el parenquirna cerebral y alrededor de los
vasos sanguineos. La mayoria de los casos de enfermedad de Alzheimer •
no son qeneticos, aunque al menos del 5% al 10% de los casos son fami- Microfotografia
liares. Un segundo factor biol6gico que interviene en el desarrollo de la en- de placas de amiloide
en una secci6n de
fermedad de Alzheimer es la acumulaci6n de ovillos neurofibrilares en el ce- corte temporal
rebro. Un componente fundamental de las fibras que constituyen los ovillos de un paciente con
enfermedad de
es una forma an6mala de la proteina tau (1:), que en su versi6n sana ayu- Alzheimer
da al montaje de la estructura microtubular. La proteina 1: defectuosa, sin
embargo, parece bloquear las acciones de su equivalente normal.
Figura 2-13
B. Prionosis Formaci6n de placas de amiloide
encontradas en la enfermedad de
La proteina pri6nica (PPr) ha sido fuertemente implicada como agente cau-
Alzheimer.
sal de las encefalopatfas espongiformes transmisibles (EET), entre elias la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en seres humanos, la tembladera de las
ovejas y la encefalopatfa espongiforme bovina del ganado (denominada
22 2. Estructura de las protefnas
~V--,,...
temente en cambios de la conformaci6n tridimensional de la Prpc. Se ha
;""';00'
(':oti~. ~J
laminas
observado que una serie de helices a presentes en la Prpc no infecciosa
son sustituidas por laminas (3 en la forma infecciosa (fig. 2-14). Es esta di-
ferencia conformacional la que confiere probablemente resistencia relati-
va a la degradaci6n proteolftica de los priones infecciosos y permite que
sean distinguidos de la Prpc normal en el tejido infectado. EI agente in-
feccioso es, por tanto, una versi6n alterada de una protefna normal, que ac-
"
tua como «plantilla- para convertir la protefna normal en la conformaci6n
PrP" infecciosa
pat6gena. Las encefalopatfas espongiformes transmisibles son invariable-
(contiene laminas ~) mente mortales y en la actualidad no se dispone de tratamiento que pue-
da alterar este pron6stico.
Estas dos molecules se disocian y
convierten otras 2 molecules de
PrP no infecciosas en la forma
infecciosa. VII. RESUMEN DEL CAPITULO
compuesta de
uedeser
[ Estructuras supersecundarias
Funci6n
biol6gica
Por ejemplo:
[ Interacciones hidr6fobas • Catalisis
estabilizada • Protecci6n
[ Puentes de hidr6geno por • Regulaci6n
• Transducci6n de senat
[ Interacciones electrostaticas
• Almacenamiento
[ Puentes disulfuro • Estructural
• Transport_e__ --...J
desp/egamlento
~--------.
causadopor Desnaturalizantes
Por ejemplo:
a/gunas • Urea
[ Interacciones hidr6fobas Cuaternaria • Extremos de pH,
estabilizada es pueden temperatura
[ Puentes de hidr6geno por recuperar
la distribuci6n de puede contribuira • Disolventes orqanicos
multiples
[ Interacciones electrostaticas subunidades /levan a
puede
polipeptidicas en formar
la proteina Perdida de estructura
secundaria y
terciaria
j Perdida de funci6n
/a mayorfa de las
Enfermedad de prOdUCe! 1~_:_-----l
produce protefnas no pueden
Creutzfeldt-Jakob «Priones vo/verse a p/egar
Alteraci6n del una vez retirado e/
produce plegamiento desnaturaJizante
Enfermedad de
Alzheimer t
Desnaturalizaci6n
irreversible
Figura 2-15
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura de las proteinas.
24 2. Estructura de las protefnas
Preguntas de estudio
2.2 i,Cual de las siguientes afirmaciones es correcta? Respuesta correcta = C. Los giros ~ suelen contener
prolina, que proporciona un retorcimiento. La helice a
A. La helice a puede estar compuesta por mas de una ca- difiere de la lamina ~ en que consiste siempre en el
dena polipeptfdica. enrollamiento en espiral de una cadena polipeptfdica
B. Las laminas ~ existen s610en la forma antiparalela. unica. La lamina ~ aparece en las formas paralela y
C. Los giros ~ conti enen a menudo prolina. antiparalela. Los dominios son elementos de estruc-
D. Los dominios son un tipo de estructura secundaria. tura terciaria. La helice a esta estabilizada funda-
E. La helice a es estabilizada fundamentalmente por inter- mentalmente por puentes de hidroqeno establecidos
acciones i6nicas entre las cadenas laterales de amino- entre los grupos -C = 0- Y-NH de los enlaces pep-
acidos, tfdicos.
I. VISION DE CONJUNTO
25
26 3. Protefnas globulares
Histidina
distal
(E7)
Figura 3-2
A. Modelo de la mioglobina que muestra las helices A a H. B. Diagrama esquernatico del sitio de uni6n al oxfgeno de la mioglobina.
Figura 3-3
A. Estructura de la hemoglobina que muestra el esqueleto polipeptfdico. B. Esquema simplificado que muestra las helices.
Figura 3-4
Diagrama esquematico que muestra los cambios estructurales consecutivos a la oxigenaci6n y desoxigenaci6n de la hemoglobina.
a. Mioglobina (Mb): la curva de disociaci6n del oxigeno para la rnio- La curva de disociaci6n del oxfgeno para la
globina tiene una forma hiperb61ica (v. fig. 3-5). Esto refleja el he- Hb es mas empinada a las concentraciones
de oxfgeno que aparecen en los tejidos.
cho de que la mioglobina une de manera reversible una sola mo- Esto permite la Iiberaci6n de oxfgeno en
lecula de oxfgeno. Por tanto, la mioglobina oxigenada (Mb02) y respuesta a pequefios cambios en la p02'
desoxigenada (Mb) existen en un equilibrio simple:
Mb + 02 ~ Mb02 p02en los
aumenta la afinidad por el oxfgeno del resto de grupos hemo de Presion parcial de ox[geno (pOz)
la misma molecule de hemoglobina (fig. 3-6). Este efecto se co-
I I
(mm Hg)
P50 = 1 P50 = 26
noce como interacci6n hemo-hemo (v. mas adelante). Aunque es
mas diffcilla uni6n de la primera molecule de oxfgeno a la hemo-
globina, la uni6n posterior del oxfgeno se produce con gran afini- Figura 3-5
dad, como muestra la curva ascendente empinada en la regi6n Curva de disociaci6n del oxfgeno para
pr6xima a 20-30 mm Hg (v. fig. 3-5). la mioglobina y la hemoglobina (Hb).
E. Efectos alostericos
1
2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) es un regulador importante de la I
Hb-NH-COO- + W
"
ciaci6n del oxfgeno a la izquierda y cambia la forma sigmoidea nor-
0% de CO-Hb mal hacia una hiperbola. Como consecuencia, la hemoglobina afec-
tada es incapaz de liberar oxfgeno a los tejidos (fig. 3-12). [Nota: la
afinidad de la hemoglobina por el CO es 220 veces mayor que por el
50%~deCO-Hb
oxfgeno. Por consiguiente, incluso concentraciones diminutas de CO
I en el ambiente pueden producir concentraciones t6xicas de monoxi-
hemoglobina de carbo no en la sangre. Por ejemplo, se encuentran
Q)
"0
niveles aumentados de CO en la sangre de los fumadores. La toxici-
o dad del mon6xido de carbono parece ser consecuencia de una com-
"0
'c 0 ~---'--'--"__"---'--'-.1.....J--'-_'__' binaci6n de hipoxia tisular y dafio celular directo mediado por el CO.]
~ 0 40 80 120
o EI envenenamiento con mon6xido de carbono se trata con oxfgeno al
o Presi6n parcial de oxfgeno (p02l
(mmHg) 100 % a alta presi6n (oxfgeno-terapia hlperbarica), que facilita la di-
sociaci6n del CO de la hemoglobina. [Nota: el CO inhibe el complejo
IV de la cadena de transporte de electrones (v. pag. 76).] Adernas de
Figura 3-12 O2, CO2 y CO, la hemoglobina transporta 6xido nftrico (NO) gaseo-
Efecto del monoxide de carbono sobre so, un potente vasodilatador (v. pag. 151). Este puede ser captado
la afinidad de la hemoglobina por el (rescatado) 0 liberado de los eritrocitos, 10 cual modula su disponibi-
oxfgeno. CO-Hb, monoxihemoglobina
lidad e influye en el diarnetro de los vasos sangufneos.
de carbono.
II. Hemoprotefnas globulares 33
F. Hemoglobinas menores
Composici6n Fracci6nde
Es importante recordar que la hemoglobina A humana (Hb A) es s610 Forma de cadenas hemoglobinatotal
uno de los componentes de una familia de protefnas relacionadas des- HbA ~~2 90%
de el punto de vista funcional y estructural, las hemoglobinas (fig. 3-13).
Cad a una de estas protefnas transportadoras de oxfgeno es un tetra- HbF o.-;.Y2 <2%
mero, compuesto por dos polipeptidos globina a y dos pollpeptidos glo-
HbA2 o.-;.~ 2-5%
bina ~ (0 globinoides ~). Ciertas hemoglobinas, como la Hb F, se sinte-
tizan normalmente s610 durante el desarrollo fetal, mientras que otras HbAle ~~2-glucosa 3-9%
como la Hb A2 se sintetizan en el adulto, aunque en menores concen-
traciones en comparaci6n con la Hb A. La Hb A tam bien puede modifi-
carse mediante la adici6n covalente de una hexosa. Por ejemplo, la adi- Figura 3-13
ci6n de glucosa forma el derivado glucosilado de la hemoglobina Hb Ale' Hemoglobinashumanasadultas
normales.[Nota: las cadenas (J. en
1. Hemoglobina fetal (Hb F): la Hb F es un tetrarnero que consiste en estas hemoglobinas son identicas.]
dos cadenas a identicas a las encontradas en la Hb A, mas dos ca-
denas Y (a2Y2'v. fig. 3-13). Las cadenas Y son miembros de la familia
genica de las globinas ~ (v. paq. 35).
HemO~gIO~bina
A ~~~H
NH NH A. Familia genica a
HCH HCH
,
CO CO
, Los genes que codifican para las subunidades globinoides a y ~ de las ca-
HOCH
, ,
HOCH denas de hemoglobina se encuentran en dos agrupamientos (0 familias)
HCOH HCOH genicos localizados en dos cromosomas diferentes (fig. 3-16). EI agrupa-
,
HCOH HCOH
, miento de genes a del cromosoma 16 contiene dos genes para las ca-
CH20H CH20H
Hemoglobina A1e denas de globina a. Contiene tarnbien el gen t que se expresa en las pri-
meras etapas del desarrollo como componente de la hemoglobina
embrionaria. [Nota: las familias de genes de globina tarnbien contienen ge-
Figura 3-15 nes globinoides que no se expresan (es decir, su informacion qenetica no
Adici6n no enzirnatica de glucosa se utiliza para producir cadenas de globinas). Se denominan seudogenes.]
a la hemoglobina.
B. Familia genica ~
Un gen unico para la cadena globina ~ esta localizado en el cromosoma
11 (v. fig. 3-16). Existen otros cuatro genes parecidos a la globina ~: el
gen e (que, como el gen t, se expresa en las primeras etapas del de-
sarrollo embrionario), dos genes y (Gy Y Ay, que se expresan en la Hb F)
Y el gen 0, que codifica para la cadena globina encontrada en la hemo-
globina menor del adulto Hb A2.
Figura 3-16
Organizaci6n de las familias de genes de las globinas.
-
IV.Hemoglobinopatfas 35
IV. HEMOGLOBINOPATIAS
H
denas de globina ~ mutantes (~s), en las cuales el glutamato de la po-
H I sicion seis se ha sustituido por una valina (fig. 3-18). Por consiguien-
~N-C-~
I
CH20
" te, durante la electroforesis a pH alcalino, la Hb S migra mas lenta-
I
CH 2
mente hacia el anode (electrodo positive) que la Hb A (fig. 3-19). Esta
I _
alteracion de la movilidad de la Hb S es consecuencia de la ausen-
coo
cia de los residuos cargados negativamente de glutamato en las dos
D
Val· His· teu Thr. Pro· Glu . Glu. Lys vvv
12345678
cadenas ~, 10 que hace que la Hb S sea menos negativa que la Hb
A. [Nota: la electroforesis de la hemoglobina obtenida de eritrocitos li-
sad os se utiliza de manera sistematica para el diaqnostlco del rasgo
drepanocftico y de la anemia drepanocftica.]
HbA 2. Anemia drepanocftica y anoxia tisular: la sustltucion del glutamato
cargado por una valina no polar forma una protrusion en la globina ~
que encaja en un sitio complementario de la cadena ~ de otra mole-
cula de hemoglobina en la celula (fig. 3-20). A una tension baja de oxf-
geno, la desoxihemoglobina S se polimeriza en el interior de los eri-
trocitos, donde forma una red de polfmeros fibrosos que producen
D
Val His· Leu·Thr. Pro. Val· Glu. Lys VVV
12345678
distorsion y rigidez en la celula, que da lugar a eritrocitos de forma al-
terada y rfgidos. Estas celulas de forma falciforme normal mente blo-
quean el flujo sangufneo en los capilares estrechos y esta interrup-
cion del suministro de oxfgeno provoca una anoxia localizada
(privacion de oxfgeno) en el tejido, que causa dolor y final mente la
HbS muerte (infarto) de las celulas situadas proximas al bloqueo. La ano-
xia tarnblen causa un incremento de la Hb S desoxigenada. [Nota: el
diarnetro medio de los eritrocitos es de 7,5 urn, mientras que el de la
microvasculatura es de 3 urn a 4 um. En vez de estrecharse a traves
de la microvasculatura como los eritrocitos que contienen Hb A, las
celulas falciformes tienen menor capacidad para deformarse y ma-
yor tendencia a adherirse a las paredes del vasa y, por tanto, tienen
dificultad para atravesar los vasos pequefios.]
3. Variables que aumentan la anemia drepanocftica: cualquier variable
Val· His· Leu· Thr. Pro· Lys . Glu . Lys vvv
12345678 que aumente la proporcion de Hb S en estado desoxi (es decir, que
reduzca la afinidad de la Hb S por el oxfgeno) potencia la extension
HbC
de la anemia drepanocftica y, por consiguiente, la intensidad de la
enfermedad. Esas variables abarcan una disrninucion de la tension de
Figura 3-18 oxfgeno como consecuencia de altitudes elevadas 0 vuelos en avio-
Sustituciones de arninoacidos en la nes no presurizados, un aumento de la pC02, una disminucion del
Hb S y la Hb C. pH, la deshidrataclon y un aumento de la concentracion de
2,3-BPG en los eritrocitos.
4. Tratamiento: consiste en una hidratacion adecuada, analqesicos, an-
tibioterapia agresiva si se presenta una infeccion y transfusiones en
pacientes con riesgo elevado de oclusion mortal de los vasos san-
gufneos. Las transfusiones intermitentes con concentrados de eri-
trocitos reducen el riesgo de accidente cerebrovascular, pero deben
sopesarse los beneficios frente a las complicaciones de la transfu-
sion, entre las que se cuentan una sobrecarga de hierro (hemoside-
rosis), infecciones sangufneas y complicaciones inmunitarias. La hi-
droxiurea, un antitumoral, es terapeuticarnente util porque aumenta
los niveles circulantes de Hb F, que reducen los eritrocitos falcifor-
meso Esto induce una disminucion de la frecuencia de crisis doloro-
comienzo . sas y reduce la mortalidad.
de la Las hemoglobl~asestan
electro- c~rgadasn~gatl~amentey 5. Posibles ventajas selectivas del estado heterocigoto: la elevada fre-
foresis rmqranhacia el anodo.
cuencia de la rnutaclon ~s entre los afroamericanos, a pesar de sus
efectos nocivos en el estado homocigoto, sugiere la existencia de una
Figura 3-19 ventaja selectiva para las personas heterocigotas. Por ejemplo, los he-
Diagrama de hemoglobinas A, S y C terocigotos para el gen falciforme son menos sensibles al paludismo,
despues de la electroforesis. causado por el parasito Plasmodium falciparum. Este organismo pasa
IV. Hemoglobinopatfas 37
f) En el estado
desoxigenado, la Hb S
sa polimeriza en fibras
mas largas, parecidas a
cuerdas.
Val·His·Leu·Thr·Pro·Glu·Glu·Lys vvv
t
Val·Hls·Leu·Thr·Pro·Yal·Glu·Lys vvv
Cadena p p-6-valina
una parte obligatoria de su cicio vital en los eritrocitos. Segun una teo- Los eritrocitos rigidos
ocluyen el flujo sanguineo
rfa, dado que estas celulas en las personas heterocigotas para la Hb S, en los capilares.
igual que en las homocigotas, tienen una vida mas corta, el parasite no
puede completar la etapa intracelular de su desarrollo. Este hecho pue-
de proporcionar una ventaja selectiva para las personas heterocigotas
que viven en regiones donde el paludismo es una causa principal de
muerte. En la figura 3-21 se ilustra que en Africa la distribucion geo-
qratlca de la drepanocitosis es similar a la del paludismo. La morbilidad
y la mortalidad asociadas con la anemia drepanocftica han hecho que
se incluya esta enfermedad en los paneles de pruebas de deteccion
selectiva en los recien nacidos para el comienzo de una antibioterapia
protilactlca poco despues del nacimiento de un nino afectado.
D. Metahemoglobinemias
La oxidaci6n del componente hemo de la hemoglobina al estado terrlco
/
\_ (Fe3+) forma la metahemoglobina, que no puede unir oxfgeno. Esta oxida-
ci6n puede estar causada por la acci6n de ciertos tarmacos, como los ni-
tratos, 0 por productos end6genos, como un intermediario de oxfgeno re-
activo (v. pag. 148). La oxidaci6n tambien puede ser consecuencia de
defectos heredados, por ejemplo, ciertas mutaciones en la cadena de glo-
.10-20%
bina a 0 ~ promueven la formaci6n de metahemoglobina (Hb M). Ademas,
una carencia de la NADH-citocromo b5 reductasa (tarnbien lIamada
0
05-10%\
1-5% NADH-met-hemoglobina reductasa), la enzima responsable de la conver-
si6n de la metahemoglobina (Fe3+) en hemoglobina (Fe2+), induce la acu-
mulaci6n de metahemoglobina. Los eritrocitos de los recien nacidos tie-
nen aproximadamente la mitad de la capacidad de los eritrocitos adultos
para reducir la metahemoglobina. Por consiguiente, son particularmente
sensibles a los efectos de los compuestos que producen metahemoglobi-
na. Las metahemoglobinemias se caracterizan por «cianosls chocolate»
(una coloraci6n azul pardusca de la piel y las membranas mucosas) y san-
gre de color chocolate, como consecuencia de la presencia de metahe-
moglobina de color oscuro. Los sfntomas estan relacionados con el grado
de la hipoxia tisular y abarcan la ansiedad, las cefaleas y la disnea. En ca-
sos raros, pueden producirse el coma y la muerte. EI tratamiento consiste
en azul de metileno, que se oxida a medida que se reduce el Fe3+.
E. Talasemias
Figura 3-21
Las talasemias son enfermedades hemolfticas hereditarias en las cuales
A. Distribuci6n de la drepanocitosis en
Africa expresada como porcentaje
se produce un desequilibrio en la sfntesis de las cadenas de globina.
de la poblaci6n con enfermedad. Como grupo, son los trastornos de un solo gen mas frecuentes en seres
B. Distribuci6n del paludismo en Africa. humanos. Normalmente la sfntesis de las cadenas de globina a y ~ estan
coordinadas, de modo que cada cadena de globina a tiene una pareja de
globina ~. Esto lIeva a la formaci6n de o.2~2(Hb A). En las talasemias, la
sfntesis de una de las cadenas de globina, la a 0 la ~, es defectuosa. Una
variedad de mutaciones puede provocar una talasemia, entre elias las de-
leciones de genes enteros 0 las sustituciones 0 deleciones de uno a rnu-
n
iii
Cada copia del cromosoma 11 tiene s6101
un gen para las cadenas de globina fl.
chos nucle6tidos en el ADN. [Nota: cada talasemia puede clasificarse
como un trastorno en el cual no se producen cadenas de globina (talase-
mia 0.0 0 ~O) 0 uno en el cual se sintetizan algunas cadenas, pero a un ni-
I~
---
Normal
:.....~.....:
Talasemia13
menor
: .....Jt...:
: .....~.....:
Talasemia13
mayor
vel reducido (talasemia 0.+0 ~+).l
1. Talasernias B: en estos trastornos esta reducida 0 ausente la sfntesis de
cadenas de globin a ~, normalmente como consecuencia de mutaciones
puntuales que afectan a la producci6n de ARNm funcional; sin embar-
go, la sfntesis de cadenas de globina a es normal. Las cadenas de glo-
bina a no pueden formar tetrarneros estables y, por consiguiente, pre-
cipitan, provocando la muerte prematura de las celulas inicialmente
a~ 0.6
~a 60. destinadas a convertirse en eritrocitos maduros. Tambien se produce un
HbA Hb~ aumento de o.2Y2(Hb F) Y 0.202(Hb A2)' S610 hay dos copias del gen de
la globina ~ en cada celula (una en cad a cromosoma 11). Por consi-
o.y CJP.o. guiente, las personas con defectos en el gen de la globina ~ tienen el
yo. o.o.cfJ.
HbF Precipitado rasgo de la talasemia ~ (talasemia ~ menor), si tienen s610 un gen de-
yy s fectuoso de la globina ~, 0 bien tienen talasemia ~ mayor (anemia de
de cadenas (If
Cooley), si son defectuosos los dos genes (fig. 3-22). Como el gen
Figura 3-22 de la globina ~ no se expresa hasta una etapa tardfa de la gestaci6n fe-
tal, las manifestaciones ffsicas de las talasemias ~ aparecen s610 des-
A. Mutaciones del gen de la globina B
en las talasemias B. B. Tetrameres de pues del nacimiento. Las personas con talasemia ~ menor sintetizan
hemoglobina formados en las algunas cadenas ~ y normalmente no necesitan un tratamiento espe-
talasemias B. cffico. Sin embargo, los lactantes nacidos con talasemia ~ mayor son
F
V. Resumen del capftulo
39 - -I
--------------------------------------------------------------------------------------
aparentemente sanos en el nacimiento, pero se vuelven gravemente
anernicos durante el primer 0 segundo ano de vida a causa de la eri-
tropoyesis ineficaz. Tarnolen se observan cambios asqueleticos como
a Clave de los sfmbolos
Gen normal para la
resultado de la hematopoyesis extramedular. Estos pacientes necesitan cadena de globina 01
transfusiones sangufneas regulares. [Nota: aunque este tratamiento sal-
va la vida, el efecto acumulado de las transfusiones es la sobrecarga de ')_
-........_ Par
hierro (un sfndrome conocido como hemosiderosis). EI tratamiento a
. ~ cromos6mico 16
base de quelaclon del hierro ha mejorado la rnorblmortalidad.] EI uso ~ ;-
creciente de tratamiento de sustitucion de rnedula osea ha constituido I
Gen delecionado para
una bendicton para estos pacientes.
la cadena de globin a 01
Rasgo de talasemia 01
V. RESUMEN DEL CAPITULO (forma heterocigota) I
40 3. Protefnasglobulares
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
=
Respuesta correcta A. Ya que el 2,3-BPG re-
3.1 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a las hemo- duce la afinidad de la hemoglobina par el oxl-
globinas es correcta? geno, la interacci6n mas debil entre el 2,3-BPG
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la
A. La sangre fetal tiene una afinidad mas elevada por el oxl- Hb F por el oxfgeno, en comparaci6n con
geno que la sangre del adulto, porque la Hb F tiene una la Hb A. Por el contrario, si las dos hemoglobi-
menor afinidad por el 2,3-BPG. nas, la A y la F,estan desprovistas de 2,3-BPG,
B. La Hb F purificada (desprovista de 2,3-BPG) tiene una tienen una afinidad similar por el oxfgeno. La
mayor afinidad por el oxfgeno que la Hb A purificada. hemoglobina F consta de a2Y2. La Hb Ale es
C. La composici6n de cadenas de globina de la Hb F es all2. una forma glucosilada de la Hb A, formada en
D. La Hb Ale difiere de la Hb A en la sustituci6n de un solo los eritrocitos de manera no enzirnatica. La Hb
aminoacido, determinado geneticamente. A2 es un componente menor de la hemoglobi-
E. La Hb A2 aparece en las primeras etapas de la vida. na normal del adulto, que aparece por primera
vez poco antes del nacimiento y alcanza los va-
lores del adulto (alrededor de 2% de la hemo-
3.2 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la capaci-
globina total) hacia los seis meses de edad.
dad de la acidosis para precipitar una crisis en la anemia
drepanocftica es correcta?
lIevaa t lIevaa
t t
Los siguientes tres
02 se unen con « Desviaci6na la
afinidad creciente. lIeva a izquierda» de la curva
I
lIevaa
t de saturaci6nde O2
« Desviaci6na la I
compuestas por derecha..en la curva lIeva a
de saturaci6ndel O2
Figura 3-24
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura y la funci6n de la hemoglobina.
Hemoglobinopatias
t t 1
Sfntesis de hemoglobinas ISfntesisdedehemoglobma
cantida~es insuficientes j ~
II estructuralmente an6malas j normal
porejemplo porejemplo porejemplo porejemplo porejemplo
porejemplo
I
+ + I I
I I I Talasemias ex II Talasemias Ii I
=s-
[ HbC [ HbSC
~
causafa por
Mutaci6npuntualenlos Mutaci6npuntualenlos
=r-
Mutacionespuntuales
causadas par
f
[ Mutaciones por deleci6n
,
causa~as por
I[ Mutaciones puntuales
dosgenesquecodifican
paralacadenaIl
dosgenesquecodifican
parala cadenap
diferentesencadagenque
codificaparalacadenap
=r: provtcan
[ Disminuci6n de la Disminuci6n de la
consist~nte en consistknte en consistintes en sintesis de cadenas ex sintesis de cadenas p
/leva a /leva a
I ilSG'~Va, II ilSGIU~LYS I ils GILt-+-Val
j t t
ilSGlu-Lys
/leva a
I Anemia I[ Anemia I
t "t' /le'taa
,
Ilevaa
,
/leva a
Reducci6n j
delasolubilidad Anemia hemolitica t t
enlaformadesoxi leve I Fenotipo mas
grave que Hb C I Acumulaci6n de 'Y4 Acumulaci6n de oc2'Y2
+
Formaci6nde polimerosJ
Ileiaa
caracterizado par
Reducci6n
t
delasolubiiidad
enlaformadesoxi
j
(Hb de Bart) y ~4
(Hb B) Y precipitaci6n
de cadenas ~
[
(Hb F) y
oc282 (Hb A2l
Metahemoglobinemia I
lIe"f a caracterrada por
Oclusi6n vascular I Formaci6nde polimerosJ I Fe2+- Fe3+ J
lIeiaa lIev.t a lIetaa
Dolor (<<crisis») Oclusi6n vascular J [ Incapacldadparaunir O2 J
Ilevaa lIetaa
:t
I Dolor (<<crisis»)
I [ Cianosis chocolate I
Figura 3-25
Mapa de conceptos lundamentales sobre las hemoglobinopatias.
I. VISION DE CONJUNTO
II. COLAGENO
A. Tipos de colaqeno
La superfamilia de protefnas del colaqeno consta de mas de veinte ti-
pos de colaqeno, asf como protefnas afiadidas que tienen dominios
tipo colaqeno, Las tres cadenas polipeptfdicas a se mantienen juntas
mediante enlaces de hidroqeno entre las cadenas. Variaciones en la
secuencia de aminoacidos de las cadenas a provocan componentes
estructurales que tienen aproximadamente el mismo tarnafio (unos
1.000 aminoacidos de longitud), pero propiedades Iigeramente diferen-
tes. Estas cadenas a se combinan para formar los diversos tipos de
colaqeno encontrados en los tejidos. Por ejemplo, el colaqeno mas tre-
cuente, el tipo I, contiene dos cadenas denominadas a1 y una cadena
denominada a2 (a12a2), mientras que el colaqeno de tipo II contiene
43
....
44 4. Protefnas fibrosas
Asociado a las fibrillas 2. Colagenos formadores de redes: los colaqenos de tipo IV y VII for-
man una malia tridimensional, mas que fibrillas nftidas (fig. 4-4). Por
IX Cartilago
ejemplo, las rnoleculas de tipo IV se reunen en una lamina 0 red que
XII Tend6n, ligamentos, alqun constituye una parte fundamental de las membranas basales.
otro tejido
/ ,
Moltkula de colaqeno ~
Tinci6n clara en las
I
Fibrilla de colaqeno
Figura 4-3
Las fibril las de colaqeno situadas a la derecha tienen un patron de bandas caracteristico, que refleja el empaquetamiento
regularmente espaciado de cada una de las rnoleculas de colaqeno en la fibrilla.
paz
II. Colaqeno 45
46 4. Protefnas fibrosas
r:I Se hidroxilan
1:1 seleccionados de
residuos
~ EI ARNm se traduce en el
It::II RER en preprocadenas
polipeptfdicas a que se
O Los genes para las
cadenas pro-a, Y
pro-a. se transcriben
prolina Y lisina. expulsan a la luz del RER, en losARNm.
donde se retira la secuencia
senal.
n Residuos seleccionados
IiJI de hidroxilisina se
glucosilan con glucosa <.)
Y galactosa (0).
ADN
ARNm
• Ensamblaje de tres
procadenas a
• Se forman puentes
disulfuro intracatenarios
e intercatenarios en la
extension C-terminal del
propeptido,
Extensi6n
C-terminal del
R Se forma una triple helice propeptido
W y se produce procolaqeno
mediante un plegamiento.
La motecula de procolaqeno se
segrega a la matriz extracelular
desde una vacuola de Goigi.
Figura 4-7
Sintesis del colaqeno. RER, rstlculo endoplasmico rugosa (continua).
psz
II. Colaqeno 47
N-terminal del
propeptldo
)Ii
Fibras
reticuladas ~Xk:(,
Figura 4-7 (cont.)
Sfntesis de colaqeno.
III. Elastina 49
O-C C 2 CDO
glicina (-Gly-X- Y-) por arninoacicos con cadenas laterales volumi- H-C-CH -CH -C9 C-CH
.... -CH -C-H
, 2 2 I II 2 2,
nosas. Las cadenas pro-a estructuralmente an6malas resultantes im- HN C" C NH
piden la formaci6n de la conformaci6n helicoidal triple necesaria. ~ ®t( ~
yH2
yH2 Enlace cruzado
de desmosina
III. ELASTINA yH2
yH2
AI contrario que el colaqeno, que forma fibras fuertes y con gran fuerza ten- 'VVV'C- C - N'VVV'
sil, la elastina es una protefna del tejido conjuntivo con propiedades etastlcas. OHH
Se encuentran fibras elasticas compuestas de elastina y microfibrillas de glu-
coprotefnas en los pulmones, las paredes de las arterias grandes y los liga-
mentos elasticos. Pueden estirarse hasta varias veces su longitud normal, Figura 4-12
pero recuperan su forma original cuando se relaja la fuerza de estiramiento. Enlace cruzado de desmosina en la
elastina.
A. Estructura de la elastina
La elastina es un polfmero proteico insoluble sintetizado a partir de un
precursor, la tropoelastina, que es un polipeptido lineal compuesto de
unos 700 arninoacidos, fundamental mente pequefios y no polares
(p. ej., glicina, alan ina y valina). La elastina es tarnbien rica en prolina y
lisina, pero contiene s610un poco de hidroxiprolina y de hidroxilisina. La
tropoelastina es segregada por la celula en el espacio extracelular, don-
de interacciona con microfibril las glucoproteicas especfficas, como la fi-
brilina, que funciona como un andamio sobre el cual se deposita la tro-
•
•
... .,. •
poelastina. Algunas de las cadenas laterales lisilo de los polipeptidos de Monomero Enlace
tropoelastina son desaminados oxidativamente por la lisiloxidasa, for- / de elastina cruzado
mando residuos de alisina. Tres de las cadenas laterales alisilo mas una ~ / • •
cadena laterallisilo inalterada de los mismos polipepticos 0 de polipepti- • • ~-jjl;;:,.t .. :w'
•
dos vecinos forman un enlace transversal de desmosina (fig. 4-12). Esto
produce la elastina, una red elastica ampliamente interconectada que • •
puede estirarse y doblarse en cualquier direcci6n cuando es sometida a
esfuerzo, y que proporciona la elasticidad al tejido conjuntivo (fig. 4-13).
Mutaciones en la protefna fibrilina-1 son responsables del sfndrome de Figura 4-13
Marfan, un trastorno del tejido conjuntivo caracterizado por un deterioro Fibras de elastina en conformaciones
de la integridad estructural del esqueleto, los ojos y el sistema cardio- relajada y estirada.
50 4. Protefnas fibrosas
o <Xl-antitripsina
/-Elastina
<Xl-ATcausan una carencia de esta protefna, pero una mutacion en
una sola base purina (GAG ~ AAG, que provoca la sustitucion de la
lisina por el acido qlutarnlco en la posicion 342 de la protefna) es
la mas generalizada desde el punto de vista clfnico. La polirnerizacion
de la protefna mutada en el reticulo endoplasrnico de los hepatocitos
provoca una olsrnlnucion de la secrecion de la ul-AT por el hfgado. La
ESPACIO EXTRACELULAR acumulacion del polfmero puede provocar cirrosis (cicatrizacion del hf-
gado). Una persona debe heredar dos alelos anomalos de la <Xl-AT
Figura 4-14 para tener riesgo de desarrollar enfisema. En un heterocigoto, con un
Destrucci6n del tejido alveolar por la gen normal y otro defectuoso, los niveles de ul-AT son suficientes
elastasa liberada de los neutr6filos. como para proteger los alveolos de la lesion. [Nota: se necesita una
metionina especffica de la ul-AT para la union del inhibidor a sus pro-
teasas destinatarias. EItabaquismo produce la oxldaclon y posterior in-
activacion de este residuo de metionina, y asf incapacita al inhibidor
para neutralizar la elastasa. Los fumadores con carencia de <Xl-AT,por
consiguiente, tienen una tasa considerablemente elevada de destruc-
cion pulmonar y una tasa de supervivencia menor que los no
fumadores con el mismo deficit.l La carencia del inhibidor de la elas-
tasa puede contrarrestarse mediante terapia de aumento: administra-
cion semanal intravenosa de <Xl-AT.La <Xl-ATse difunde de la sangre
a los pulmones, donde alcanza niveles terapeuncos en ellfquido que
rodea a las celulas epiteliales del pulrnon.
F
III. Elastina 51
Trastornos de la slntesis
Estructura del cotaqeno
I Sintesis del colageno
I del colaqeno
compu~sta por
t =t:
Dep6sito de fibras insolubles
son ej~mplOS
-+-j Prolina J
t
Reacciones
t
Reacciones
• Se producen problemas vasculares
potencialmente mortales.
quese quese
forman 4 Glicina producenen producenen
• Los pacientes muestran tarnblen carencia
de las fibrillas de colaqeno de tipo I, 10
elinterior el exteriorde
enconfada que provoca piel extensible y
delac6lula lac6lula
contiene
I En cada tercera posici6n
de la cadena polipeptidica
~
articulaciones sueltas.
Osteogenesis imperfecta
H Hidroxiprolina t-
• Los pacientes con enfermedad grave
:""""1 Hidroxilisina t-
tienen mutaciones en el gen del colaqeno
Hidroxilisina detipo I.
-+-1 glucosilada I-- consistentes en consistentes en
• Las cadenas estructuralmente an6malas
producidas por evitan que la proteina adopte su
t
I Modificaci6n
postraduccional 1
conformaci6n en triple helice.
l t
Helices triples, largas
y rfgidas reticuladas en
una disposici6n espaciada
•
•
Traducci6n en cadenas
polipeptfdicas
Hidroxilacl6n (dependiente de
vitamina C) de prolina y lisina
• A medida que la tropoelastina es
segregada de la celula, interacciona con
microfibrillas glucoproteicas especificas.
como la fibrillna. que actua como un
andamio sobre el cual se deposita la
• Glucosilaci6n de la hidroxilisina
• Formaci6n de puentes tropoelastina.
r-- Colageno asociado a fibrilla disulfuro en la extensi6n • Las mutaciones en el gen de la fibrilina
Por ejemplo: C-terminal del propeptldo son responsablesdel sindrome de
Marfan.
• Tipo IX (encontrado en el cartilago) • Formaci6n de una helice triple
• Tipo XII (encontrado en los ligamentos)
I
caracterizadopor
t
Fibrillas unidas a otros
Trastornos de deqradacion
de la elastina
porej~mplo
I
componentes en la • Secreci6n de la motecuta
matriz extracelular de procolageno en la matriz t
extracelular desde vacuolas Carencia de {)(,-antitripsina
~ Oolaqeno reticular de Goigi
• Escisi6n de los propeptidos • En los alveolos, la elastasa liberada por los
Por ejemplo:
N-terminal y C-terminal para neutr6filos activados y degenerativos suele
• Tipo IV (encontrado en la estar inhibida por la a,-antitripsina.
membrana basal) formar fibras insolubles
• Tipo VII (encontrado en el • Autoensamblaje del • Defectos geneticos en la a,-antitripsina
epitelio escamoso) tropocolaqeno en fibrillas pueden inducir enfisema y cirrosis. Fumar
y posterior formaci6n de eleva el riesgo.
caracterizadopor enlaces cruzados • La carencia del inhibidor de la elastasa
t (dependientede Cu) con puede contrarrestarse mediante
I Ensamblaje en laminas 0 redes I fibras de colaqeno administraci6n intravenosa semanal de a,-AT.
Figura 4-15
Mapa de conceptos fundamentales sobre las proteinas fibrosas, colaqeno y elastina.
F
52 4. Protefnas fibrosas
Preguntas de estudio
Respuesta correcta = B. La carencia de Ctl-antitripsi-
Elija LA respuesta correcta. na es un trastorno genetico que puede causar enfi-
sema pulmonar incluso en ausencia de tabaquismo.
4.1 Una mujer de 30 aries se present6 con dificultad respira- Una carencia de Ctl-antitripsina permite que el au-
toria progresiva. Neg6 que fumara. La anamnesis revelo mento de actividad de la elastasa destruya la elastina
que su hermana habia padecido una enfermedad pulmo- de las paredes alveolares, incluso en no fumadores.
nar no explicada. (,Cual de las siguientes etiologias expli- Debe sospecharse carencia de 0l-antitripsina cuando
ca con mayor probabilidad los sintomas pulmonares de aparece enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica
esta paciente? (EPOC) en un paciente menor de 45 anos que no tie-
ne antecedentes de bronquitis cr6nica ni de consumo
A. Carencia de prolina hidroxilasa de tabaco 0 cuando multiples miembros de la familia
B. Carencia de Ctl-antitripsina tienen enfermedad pulmonar obstructiva a una edad
C. Carencia de vitamina C alimentaria temprana. Las opciones A, C Y E se refieren a cola-
D. Disminuci6n de la actividad de la elastasa geno, no a la elastina.
E. Aumento de la actividad de la colagenasa
4.2 Un lactante de 7 meses «se cayo" mientras gateaba y es Respuesta correcta = A. Lo mas probable es que el
trafdo a consulta con una pierna hinchada. AI mes de edad, nino tenga osteogenesis imperfecta. La mayoria de
este tuvo multiples fracturas en varias etapas de curaclon los casos surgen por un defecto en los genes que co-
difican para el colageno de tipo I. En los pacientes
(clavicula derecha, hurnero derecho, radio derecho). A los
afectados los huesos son delgados y osteoporoticos,
7 meses, ellactante tiene una fractura en un femur curva-
a menudo estan curvados, tienen una corteza delga-
do, secundaria a un traumatismo
da y carecen de trabeculas, y son extremadamente
menor (v. radiograffa). Los huesos
propensos a las fracturas. Este paciente esta afecta-
son fin os, tienen pocas trabeculas y do de osteogenesis imperfecta tardia, de tipo I. La en-
tienen cortezas finas. Una anamne- fermedad se presenta en la primera infancia con trac-
sis familiar meticulosa descarto trau- turas secundarias a traumatismos menores. Puede
matismos no accidentales (abusos sospecharse la enfermedad en la ecografia prenatal
infantiles) como causa de las fractu- mediante la detecci6n de abombamientos 0 fracturas
ras oseas, Lo mas probable es que de los huesos largos. La osteogenesis imperfecta con-
el nino tenga un defecto de genita, de tipo II, es mas grave y los pacientes mue-
ren de hipoplasia pulmonar en el utero 0 durante el
A. colaqeno de tipo I.
periodo neonatal. Los defectos en el colaqeno de tipo
B. colaqeno de tipo III.
III constituyen la causa mas comun de sindrome de
C. colaqeno de tipo IV. Ehlers-Danlos, caracterizado por problemas vasoula-
D. elastina. res letales y piel extensible.EI colaqeno de tipo IV for-
E. fibrilina. ma redes, no fiOrillas.
53
p
54 5. Enzimas
Figura 5-2 Las enzimas son protefnas catalizadoras que aumentan la velocidad de una
Representaci6n esquernatica de una reaccion qufmica y no se consumen durante la reaccion. [Nota: algunos ARN
enzima con un sitio activo al que se pueden actuar como enzimas, normalmente catalizando la escision y sfntesis
une a una molecule de sustrato. de enlaces tostodlester. Los ARN con actividad cataiftica se denominan ribo-
zimas y se encuentran con mucha menos frecuencia que los catalizadores
proteicos.]
A. Sitios activos
Las rnoleculas enzimaticas contienen una bolsa 0 hendidura especiales
denominada sitio activo. EI sitio activo contiene cadenas laterales de
arninoacidos que participan en la union del sustrato y la catalisis (figura
5-2). EI sustrato se une a la enzima y forma un complejo enzima-sustrato
(ES). Se piensa que la union causa un cambio conformacional en la en-
MITOCONDRIAS zima (ajuste inducido) que permits la catalisis. EI complejo ES se con-
• Cicio de los ATC vierte en un complejo enzima-producto (EP) que se disocia posterior-
• Oxidaci6n de los acidos grasos mente en la enzima y el producto.
• Oxidaci6n del piruvato
B. Eficiencia catalitica
CITOSOL Las reacciones catalizadas por una enzima son muy eficientes: trans-
• Gluc6lisis curren a velocidades 103 a 108 veces mas rapidas que las reacciones no
• Via de las hexosas catalizadas. EI numero de molecules de sustrato convertidas en pro-
ducto por molecule de enzima por segundo se denomina nurnero de re-
cambio, 0 kcat' Y suele ser de 102 a 104 S·1
C. Especificidad
Las enzimas son muy especificas: interaccionan con un sustrato, 0 unos
pocos sustratos, y catalizan solo un tipo de reaccion quimica. [Nota: EI
conjunto de enzimas sintetizado en una celula determina que vias me-
tabolicas se producen en esa celula.]
D. Holoenzimas
Algunas enzimas necesitan molecules que no son proteinas para reali-
zar su actividad enzimatica, EI terrnino holoenzima se refiere a la enzima
• Sintesis de activa con su componente no proteico, mientras que la enzima sin su mi-
ADN yARN
tad no proteica se denomina apoenzima y es inactiva. Si la mitad no pro-
teica es un ion metallco como el Zrr' 0 el Fe2+,se denomina cofactor. Si
LlSOSOMA se trata de una molecule orqanica pequeria, se conoce como coenzima.
• Degradaci6n de Las coenzimas que solo se asocian transitoriamente con la enzima se
macrornolecutas complejas
denominan cosustratos. Los cosustratos se disocian de la enzima en un
estado alterado (p. ej., NAD+, v. paq. 101). Si la coenzima esta asociada
Figura 5-3 permanentemente con la enzima y vuelve a su forma original, se deno-
Localizaci6n intracelular de algunas
mina grupo prostettco (p. ej., FAD, v. pag. 110). Las coenzimas normal-
vias bioqulmicas importantes. mente proceden de las vitaminas. Por ejemplo, el NAD+ contiene niacina,
ATe, acidos tricarboxflicos. y el FAD contiene riboflavina (v. cap. 28).
pst
E. Regulaci6n
La actividad enzirnatica puede ser regulada, es decir, incrementarse 0
reducirse, de modo que la velocidad de la forrnacion del producto res-
ponde a las necesidades de la celula.
A T* B Energra libre
de activacion
(no catalizada)
1. Energia libre de activaci6n: el pico de energfa que se muestra en
la figura 5-4 es la diferencia de energfa libre entre el reactante y
T*, donde el intermediario de energfa elevada se forma durante la
conversion del reactante en producto. Debido a la elevada energfa
libre de activacion, las velocidades de las reacciones qufmicas no
catalizadas suelen ser lentas.
2. Velocidad de reacci6n: para que las moleculas reaccionen, de-
ben contener suficiente energfa como para superar la barrera de
energfa del estado de transicion. En ausencia de una enzima, solo
una pequefia proporcion de una poblacion de rnoleculas puede
poseer esa energfa suficiente como para alcanzar el estado de
transicion entre el reactante y el producto. La velocidad de la
reaccion viene determinada por el nurnero de dichas rnoleculas
energizadas. En general, cuanto menor sea la energfa libra de ac- Estado final
tivaci6n, mayor es el nurnero de molecules con energfa suficiente (productos)
para atravesar el estado de transiclon y, por tanto, mas raplda es Progreso de la reacci6n --~
la velocidad de la reaccion.
3. Via de reacci6n alternativa: una enzima permite que una reaccion
transcurra rapidarnente en las condiciones que prevalecen en la Figura 5-4
cetula al proporcionar una vfa de reacci6n alternativa con una ener- Efecto de una enzima sobre la energfa
gfa libre de activacion mas baja (fig. 5-4). La enzima no cambia la de activaci6n de una reacci6n.
F
56 5. Enzimas
1\.
Progreso de
la reacci6n
---+
B. Qufmica del sitio activo
A
de la cabeza (una postura improbable). Sin embargo, podemos ima-
iii.
ginar a uno de los padres actuando como una enzima, primero po-
niendose en contacto con ellactante (formando el ES), luego guian-
do los brazos dellactante a la posicion vertical extend ida, analoqa al
-----r:::::====~p
Progreso de
la reacci6n
---+
estado de translclon ES. Esta postura (conformacion) dellactante fa-
cilita la retirada del jersey, dando lugar al nino desnudo, que aquf re-
presenta el producto. [Nota: el sustrato unido a la enzima (ES) tiene
una energfa ligeramente menor que el sustrato no unido (S) y expli-
ca la pequefia «depresion» en la curva en ES.]
Figura 5-5
Esquema de los cam bios de energia
que se asocian a la formaci6n de
un complejo enzima-sustrato y la V. FACTORES QUE AFECTAN A LA VELOCIDAD
subsecuente formaci6n de un estado DE LA REACCION
de transici6n.
Las enzimas pueden aislarse de las celulas y sus propiedades estudiarse
en un tubo de ensayo (es decir, in vitro). Enzimas diferentes muestran res-
puestas diferentes a cambios en la concentracion del sustrato, la tempera-
tura y el pH. En esta seccion se describen los facto res que influyen en la ve-
pi
B. Temperatura
Inactivaci6n de la
1. Aumento de la velocidad con la temperatura: la velocidad de la enzima por calor
reaccion aumenta con la temperatura hasta que se alcanza una ve- c:
'0
'(3
locidad maxima (fig. 5-7). Este aumento es consecuencia del mayor U
III
nurnero de rnoleculas que tienen energia suficiente como para atra- e
vesar la barrera enerqetica y formar los productos de la reaccion. .!!!
Q)
"tI
2. Disminuci6n de la velocidad con temperaturas mas elevadas: un au- "tI
III
mento ulterior de la temperatura provoca una disminucton de la velo- "tI
'(3
cidad de la reacclon como consecuencia de la desnaturalizacion de o
la enzima inducida por la temperatura (v. fig. 5-7). ~
80
La temperatura optima para la mayoria de las enzi- Temperatura (Oe)
mas humanas esta comprendida entre 35°C Y
40 °C. Las enzimas humanas empiezan a desnatu- Figura 5-7
ralizarse a temperaturas por encima de 40°C, pero Efecto de la temperatura sobre una
bacterias terrnofilas encontradas en las aguas ter- reacci6n catalizada enzirnaticamente.
males tienen temperaturas optimas de 70°C.
C. pH
1. Efecto del pH sobre la ionizaci6n del sitio activo: la concentracion de
H+ afecta a la velocidad de reaccion de varias formas. En primer lu-
gar, el proceso catalitico suele precisar que la enzima y el sustrato
tengan grupos quimicos especificos en un estado ionizado 0 desio-
nizado para interaccionar. Por ejemplo, la actividad catalitica puede
precisar que un grupo amino de la enzima este en la forma protona-
da (-NH3+)' A pH alcalino, este grupo se desprotona y la velocidad de
la reaccion, por tanto, disminuye.
2. Efecto del pH sobre la desnaturalizaci6n de la enzima: los valores ex-
tremos de pH tarnbien pueden inducir desnaturatizacion de la enzima,
porque la estructura de la rnolecula proteica cataliticamente activa de-
pende del caracter ionico de las cadenas laterales de los amlnoacidos.
58 5. Enzimas
A. Modelo de reacci6n
3 5 7 9 11
pH Leonor Michaelis y Maude Menten propusieron un modelo simple que
explica la mayorfa de las caracterfsticas de las reacciones catalizadas
Figura 5-8 por enzimas. En este modelo, la enzima se combina irreversiblemente
Efecto del pH sobre las reacciones
con su sustrato para formar un complejo ES, que posteriormente rin-
catalizadas enzimaticarnente. de el producto y permite la regeneraci6n de la enzima libre. EI modelo,
en el que interviene una rnolecula de sustrato, se representa a conti-
nuaci6n:
kl k2
E + S .;::=:t ES ~ E + P
k.l
donde S es el sustrato
E es la enzima
ES es el complejo enzima-sustrato
P es el producto
k1' k., Y k2 son las constantes de velocidad
B. Ecuaci6n de Michaelis-Menten
i Vmax ----------------------
Enzima 1
La ecuaci6n de Michaelis-Menten describe c6mo varia la velocidad de
la reacci6n en funci6n de la concentraci6n del sustrato:
~
_ Vmax [S]
Vo - Km + [S]
Figura 5-9 2. Suposicion del estado estacionario: el [ES] no cambia con el tiem-
Efecto de la concentraci6n de sustrato po (Ia suposici6n del estado estacionario), es decir, la velocidad de
en las velocidades de la reacci6n formaci6n de ES es igual a la de descomposici6n de ES (a E + S y
catalizada por dos enzimas: enzima 1 a E + P). En general, se dice que un intermediario en una serie de
con una Km pequefia y la enzima 2 con reacciones esta en estado estacionario cuando su velocidad de sin-
una Km alta. tesis es igual a su velocidad de deqradacion.
p
D. Representacion de Lineweaver-Burk
Cuando se representa la Vocon respecto a [8], no siempre es posible de-
terminar cuando se ha alcanzado la Vmax' debido a la pendiente ascen-
dente gradual de la curva hiperb61ica a concentraciones de sustrato ele-
vadas. 8in embargo, si se representa vv; con respecto a 1/[8], se
obtiene una Ifnea recta (fig. 5-11). Esta qraflca, la representaci6n de Li-
neweaver-Burk (tam bien denominada como representaci6n doble recf-
proca) puede utilizarse para calcular la Km Y la Vmax' as! como para de-
terminar el mecanismo de acci6n de los inhibidores enzimaticos.
1. La ecuaci6n que describe la representaci6n de Lineweaver-Burk es:
1 Km 1
= ---''-'-- + ---
V max [S] Vmax
A. Inhibici6n competitiva
Este tipo de inhibici6n se produce cuando el inhibidor se une de mane-
ra reversible al mismo sitio que ocuparfa normal mente el sustrato y, por
consiguiente, compite con el sustrato por ese sitio.
1. Efecto sobre la Vmax: el efecto de un inhibidor competitive se invier-
te aumentando la [S]. A una concentraci6n de sustrato suficiente-
mente elevada, la velocidad de la reacci6n alcanza la V max observa-
da en ausencia del inhibidor (fig. 5-12).
2. Efecto sobre la Km: un inhibidor competitive aumenta la Km aparen-
te para un sustrato determinado. Esto significa que, en presencia de
un inhibidor competitivo, se necesita mas sustrato para alcanzar
Y2Vmax·
3. Efecto sobre la representacion de Lineweaver-Burk: la inhibici6n
competitiva muestra una representaci6n de Lineweaver-Burk carac-
terfstica en la cual las graficas de las relaciones inhibida y no inhibi-
da cortan transversalmente en el eje yen 1Nmax (no se modifica la
V max)' Las reacciones inhibida y no inhibida muestran diferentes pun-
tos de intersecci6n con el eje de las x, 10 que indica que la Km apa-
rente aumenta en presencia del inhibidor competitive porque -1/Km se
ace rca a cero desde un valor negativo (v. fig. 5-12).
A B
La velocidad maxima, Vmsx,
oVmsx ---------------------------------------------------
es la misma en presencia de
e, un inhibidor competitivo.
c
'0
'uo
to ~ Con inhibidor
~ competitivo
.!!!
Q)
"0
"0
to
"0
'0
o
~
t [S]
La constante de Michaelis, Km, aumenta
Km Km
aparentemente en presencia de un inhibidor
competitivo.
Figura 5-12
A. Representaci6n del efecto de un inhibidor competitivo sobre la velocidad de la reacci6n 010) frente al sustrato ([S]). B. Represen-
taci6n de Lineweaver-Burk de la inhibici6n competitiva de una enzima.
VII. Inhibici6n de la actividad enzirnatlca 61
B. Inhibici6n no competitiva HO
Este tipo de inhibici6n se reconoce por su efecto caracterfstico sobre la
Vmax (fig. 5-14). Se produce inhibici6n no competitiva cuando el inhibidor o HO 0
y el sustrato se unen a sitios diferentes de la enzima. EI inhibidor no "
c-o- HaC Y""C-O-
competitive puede unirse 0 bien a la enzima libre 0 bien al complejo ES, OH -L_cs-co
impidiendo asf que se produzca la reacci6n (fig. 5-15). 8
HMG-CoA
1. Efecto sobre la Vmax: la inhibici6n no competitiva no puede evitarse (sustrato)
aumentando la concentraci6n de sustrato. Por tanto, los inhibidores no
competitivos disminuyen la V max aparente de la reacci6n. HO
Pravastatina
2. Efecto sobre la Km: los inhibidores no competitivos no interfieren en (inhibidor competitivo)
la uni6n del sustrato a la enzima. Por tanto, la enzima muestra la rnis-
ma Km en presencia 0 en ausencia del inhibidor no competitive.
Figura 5-13
3. Efecto sobre la representacion de Lineweaver-Burk: la inhibici6n no La pravastatina compite con la
competitiva se diferencia tacilmente de la inhibici6n competitiva re- HMG-CoA por el sitio activo de
presentando 1/vo frente a 1/[S] Y observando que la V max aparente la HMG-CoA reductasa.
disminuye en presencia de un inhibidor no competitive, mientras que
la Km no se modifica (v. fig. 5-14).
4. Ejemplos de inhibidores no competitivos: algunos inhibidores actuan
formando enlaces covalentes con grupos especfficos de las enzimas.
Por ejemplo, el plomo forma enlaces covalentes con las cadenas late-
rales sulfhidrilo de la cistefna de las protefnas. La uni6n del metal pe-
A B
La velocidad maxima, Vm~x,
disminuye aparentemente en
presencia de un inhibidor no
() Vmb competitivo. Inhibidor no
Z.
r:::
'0
'()
0
(Q
~ Vmb
.!l! 2 ~ Con inhibidor
CI)
'C no competitivo
VmAx
'C
(Q
'C 2
'()
0
~ 0
0
t [8]
Figura 5-14
A. Representaci6n del efecto de un inhibidor no competitivo sobre la velocidad de la reacci6n (vo)frente al sustrato ([S)). B. Repre-
sentaci6n de Lineweaver-Burk de la inhibici6n no competitiva de una enzima.
d
c. Farmacos que actuan como inhibidores enzimaticos
Figura 5-19
Mecanismos de regulaci6n de la actividad enzlmatica. [Nota: La inhibici6n por producto final de la vfa tambien se conoce como
retroinhibici6n.]
cemia elevada provocan un aumento de la sfntesis de las enzimas fun-
damentales que intervienen en el metabolismo de la glucosa (v.paq, 105).
Por el contrario, las enzimas en uso constante no suelen estar reguladas
por alteracion de su velocidad de sfntesis. Las alteraciones de los niveles
enzimatlcos como consecuencia de lnduccion 0 represion de la sfntesis
proteica son lentas (de horas a dlas), en cornparacion con los cambios de
la actividad enzimatica regulados de manera alosterica 0 covalente, que
ocurren en cuestion de segundos a minutos. En la figura 5-19 se resumen
las vlas comunes de requlacion de la actividad enzimatlca.
Figura 5-20
Liberaci6n de enzimas de celulas normales y enfermas 0 que han sufrido alguna lesi6n.
F
~ I
que se denomina
[ Mayores tasas de S - P ~
Enzimas alostericas
~ I
amenudo
5in cambio en el t
equilibrio de la
reaccion • Estim compuestas por
multiples subunidades.
• Catalizan el paso
determinante.
• Unen cooperativamente
el sustrato.
• Muestran una curva
sigmoidea cuando Vose
representa frente a [S].
I
que se denomina
que induce
t
Cambios en la Vmax, afinidad por
el sustrato (Ko,s) 0 ambas cosas
Figura 5-23
Mapa de conceptos fundamentales sobre las enzimas. E, enzima; Km, constante de Michaelis; Ko.s, concentraci6n de sustrato que
da la mitad de la velocidad maxima; P, producto; S, sustrato, [S), concentraci6n de sustrato; Vmax, velocidad maxima; Yo. velocidad
inicial.
68 5. Enzimas
Preguntas de estudio
MM
Elija LA respuesta correcta. MM
Paciente Paciente
5.1 En los casos de envenenamiento con etilenglicol y su aci-
dosis metab61ica caracteristica, el tratamiento consiste en
la correcci6n de la acidosis, la eliminaci6n de cualquier res-
to de etilenglicol y la adrnlnlstraclon de un inhibidor de la
\ Normal
\ Normal
I. VISION DE CONJUNTO
69
70 6. Bioenerqetica y fosfortlacion oxidativa
Estado EI cambio de energfa libre se representa de dos formas, ilG y ilGo. La pri-
de transici6n mera, LlG (sin el superfndice «0»), representa el cambio de energfa libre y,
por tanto, la direcclon de una reaccton a cualquier concentracion especifi-
cada de productos y reactantes. Esto contrasta con la variacion de energfa
libre estandar, ilGo (con el superfndice «0»), que es el cambio de ener-
gfa cuando reactantes y productos estan en una concentracion de 1 mol/I.
[Nota: se supone que la concentracion de protones es 10-7 mol/I, es decir,
pH = 7.] Aunque ilGo representa cambios de energfa a estas concentracio-
nes no fisioloqlcas de reactantes y productos, resulta no obstante util para
comparar los cambios de energfa de diferentes reacciones. Ademas, ilGo
puede determinarse tacilrnente a partir de mediciones de la constante de
Estado final equilibrio (v. paq. 72). En esta seccion se resume el uso de ilG; ilGo se des-
cribe en la paqina 71.
Progreso de la reacci6n __
A. EI signo de ilG predice la direcci6n de una reacci6n
Una reacci6n con un ~Go positive puede tener lugar en direcci6n hacia
A Condiciones de no equilibrio
la derecha (tener un ~G total neqativo) si el cociente entre productos y
reactantes ([BJ/[A]) es suficientemente pequefio (es decir, el cociente
entre productos y reactantes es grande). Por ejemplo, consideremos la ® = 0,9 mol/l 0) = 0,09 molll
reacci6n:
Glucosa 6-fosfato fructosa 6-fosfato
K = [BJeq
eq [AJeq [Fructosa 6-PJ _ 0 504
Keq = [Glucosa 6-PJ - ,
I ~Go = - RT In Keq
F
72 6. Bioenerqetica y fosforilaci6n oxidativa
4. Los ~G de una ruta son aditivos: esta propiedad aditiva de los cam-
bios de energfa libre es muy importante en las rutas bioqufmicas por
las que deben pasar los sustratos en una direcci6n concreta (p. ej.,
A -+ B -+ C -+ 0 -+ ...). Siempre que la suma de los ~G de cad a
reacci6n individual sea negativa, es posible que la ruta proceda como
esta escrita aunque alguna de las reacciones que componen la ruta
tengan un ~G posltlvo. La velocidad real de las reacciones depende,
por supuesto, del descenso de las energfas de activaci6n por las en-
zimas que catalizan las reacciones (v. paq. 55).
.«,
.,",:;",
11 IV. EL ATP COMO PORTADOR DE ENERGIA
t:I Acoplamiento de un proceso favorable Las reacciones 0 procesos que tienen un ~G grande y positlvo, como el
~ (-6G) con un proceso desfavorable
movimiento de iones contra un gradiente de concentraciones a traves de
(+6G) para dar un -6G total.
una membrana celular, son posibles por acoplamiento del movimiento en-
derg6nico de iones con un segundo proceso, espontaneo, que transcurre
con un gran ~G neqativo, como la hidr61isis del trifosfato de adenosina
(ATP). [Nota: En ausencia de enzimas, el ATP es una rnolecula estable por
que su hidr61isis tiene elevada energfa de activaci6n.] En la figura 6-4 se
muestra un modele rnecanico de acoplamiento de energfa. Un engranaje
al que se ha unido un peso gira de modo espontaneo en la direcci6n en la
que logra el estado de menor energfa, en este caso el peso busca su posi-
ci6n mas baja (fig. 6-4 A). EI movimiento inverso (fig. 6-4 B) esta enerqeti-
camente desfavorecido y no se produce de manera espontanea. En la figu-
-6G ra 6-4 C se muestra que el movimiento enerqeticarnente favorecido de un
+6G engranaje puede usarse para girar un segundo engranaje en una direcci6n
hacia la que no se moverfa de manera espontanea, EI ejemplo mas simple
de acoplamiento de energfas en reacciones biol6gicas se presenta cuando
Figura 6-4 las reacciones que necesitan energfa y las que producen energfa compar-
Modelo mecanico de acoplamiento de ten un intermediario cornun.
procesos favorables y desfavorables.
A. Las reacciones estan acopladas a traves productos de
intermediarios comunes
Dos reacciones qufmicas tienen un intermediario cornun cuando se pro-
ducen consecutivamente de manera que el producto de la primera reac-
ci6n es sustrato de la segunda. Por ejemplo, dadas las reacciones
A+B~C+D
D+X-+Y+Z
V. Cadena de transporte de electrones 73
A. Mitocondria D NADH+W
Estructuras que
sintetizan ATP C. Reacciones de la cadena de trans porte de electrones
(A TP sintasa)
Con la excepci6n de la coenzima Q, todos los miembros de esta cade-
na son proteinas, que pueden funcionar como enzimas, como es el caso
de las deshidrogenasas; pueden contener hierro como parte de un cen-
MATRIZ tro hierro-azufre; pueden estar coordinadas con un anillo de porfirina
• Enzimas del cicio de ATe como en los citocromos 0 pueden contener cobre, como en el caso del
• Enzimas de oxidaci6n complejo de citocromo a + a3.
de acidos grasos
1. Formaci6n de NADH: las deshidrogenasas, que retiran 2 atornos de
• ADNmit, ARNmit
• Ribosomas mitocondriales hidr6geno de su sustrato, reducen el NAD+ a NADH. (V. ejemplos
de estas reacciones en la explicaci6n de las deshidrogenasas del ci-
cio de ATC, pag. 112.) Ambos electrones, pero solo un proton (es de-
cir, un ion hidruro, :H-), se transfieren al NAD+, con 10 que se forma
Figura 6-7 NADH mas un proton libre, W.
Estructura de una mitocondria que
muestra un esquema de la cadena de 2. NADH deshidrogenasa: el proton libre mas el ion hidruro transportados
transporte de electrones y las por el NADH se transfieren a continuacion a la NADH deshidrogenasa,
estructuras responsables de la sintesis un complejo proteinico (complejo I) incrustado en la membrana rnito-
de ATP en la membrana interna. condrial interna. Este complejo tiene 1 rnolecua de rnononucleondo de
ADNmit, ADN mitocondrial; ARNmit,
flavina fuertemente unida (FMN, una coenzima estructuralmente rela-
ARN mitocondrial. [Nota: en contraste
con la membrana interna, la membrana cionada con el FAD,v. fig. 28-15, paq. 380) que acepta los 2 atornos de
externa es muy permeable, y el hidroqeno (2e- + 2W), convlrnendose en FMNH2. La NADH deshidro-
ambiente del espacio entre membranas genasa contiene tambien varios atornos de hierro emparejados con ato-
es como el del citosol.j mos de azufre que constituyen centros hierro-azufre (fig. 6-9). Estos son
V. Cadena de transporte de electrones 75
~Espaeio
MITOCONDRIA intermembrana
X
(reducido) XFMNH2
X
(oxidado)
Complejo I
NADH deshidrogenasa Cito bel Cito e Cito a + a3
Figura 6-8
Cadena de transporte de electrones. [Nota: el NADH, producido a partir de una variedad de procesos oxidativos (catab6Iicos), es el
sustrato para el complejo I. EI succinato, un intermediario del cicio de los TCA, es el sustrato para el complejo 11.]
4. ~Go de ATP: la energia libre estandar para la fosforilaci6n de ADP a Reacci6n de oxidaci6n-reducci6n general
ATP es +7,3 kcal/mol. EI transporte de un par de electrones del NADH
al oxfgeno a traves de la cadena de transporte de electrones produce NADHXFMN
+ H+
52,58 kcal. Por consiguiente, se dispone de energfa mas que suficien-
te para producir 3 ATP a partir de 3 ADP Y3 Pi(3 x 7,3 = 21,9 kcal/mol),
expresada algunas veces como cociente P:O (ATP obtenido por atorno NAO+ FMNH2
de 0 reducido) de 3:1. Las calorfas restantes se usan para reacciones
Componentes de las reacciones redox
complementarias 0 se liberan como calor. [Nota: el P:O para el FADH2
FMN + 2e- + 2H+
es 2:1 porque se evade el complejo I.] NADH.H)
MITOCONDRIA
ADP+ PI
Intermembrana
NAD+
Transportador
deATP/ADP
~
ComplejoV
(dominio Fo)
ESPACIO
INTERMEMBRANA
ADP
ATP
Figura 6-13
Cadena de trans porte de electrones acoplada al transporte de protones. [Nota: en el complejo II no se bombean protones.]
C
CoO de la cadena
sustancias cargadas 0 hidrofilas. Sin embargo, contiene numerosas pro- de transporte de
tefnas de transporte que permiten el paso de rnoleculas especfficas des- electrones
FADH2 FAD
de el citosol (0 mas correctamente, el espacio intermembrana) hacia la
matriz mitocondrial.
~H20H t\:_ _) 9
H20H
C=O ( - - HO-C-H
I Glicerofosfato I
1. Transporte de ATP-ADP: la membrana mitocondrial interna necesita CH20P03 deshidrogenasa CH20P03
portadores especializados para transportar el ADP y el Pi desde el ci- DHAP mitocondrial Glicerol
3-fosfato
tosol (don de el ATP se utiliza y se convierte en ADP en muchas
reacciones que requieren energfa) hacia el interior de las mitocon-
drias, donde el ATP puede volver a sintetizarse. Un portador del nu- MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA
cleotido adenina importa 1 molecule de ADP desde el citosol hacia
las mitocondrias, ala vez que exporta 1 ATP desde la matriz de nue-
vo hacia el citosol (v. fig. 6-13). [Nota: un portador de fosfato es res-
ponsable del transporte de fosfato inorqanico desde el citosol hacia
el interior de las mitocondrias.] Oxalacetato
NADH - I
I Glutamato
+ H+ Malato .
2. Transporte de equivalentes de reducci6n: la membrana mitocondrial deshidrogenasa Ammo-
interna carece de un transportador del NADH, y el NADH producido NAD+ 1.0S6IiCa tranlrasa
en el citosol no puede penetrar directamente en la matriz mitocon-
drial. Sin embargo, se transportan dos electrones del NADH (tam-
bien lIamados equivalentes de reduccion) desde el citosol hacia la
Malato II
Aspartato a-cetoglutarat<
matriz mediante mecanismos de lanzadera. En la lanzadera del gli- CITOSOL
~F
r-. r-.
=iF-
cerofosfato (fig. 6-15 A), se transfieren dos electrones desde el NADH 1-
deshidrogenasa Amino-
o-cetoqlutaratc
t
transferasa
l
siguiente, produce 3 rnoleculas de ATP por cada NADH cltosohco que I Oxala~etato Glutamato
se oxida por acclon de la malato deshidrogenasa cuando el oxalace- ~COmplejO Ide la cadena
de transporte de electrones
tato se reduce a malato. Una protefna de transporte Ileva malato al in-
MATRIZ MITOCONDRIAL
terior de la matriz.
Figura 6-15
C. Defectos hereditarios de la fosforilacion oxidativa
Lanzadera para el trans porte
Trece de los aproximadamente 120 polipeptidos necesarios para la fos- de electrones a traves de la membrana
forilaclon oxidativa estan codificados por el ADNmit y se sintetizan en mitocondrial interna. A. Lanzadera del
las mitocondrias, mientras que las restantes protefnas mitocondriales glicerol-3-fosfato. B. Lanzadera
malato-aspartato. DHAP,
se sintetizan en el citosol y son transportadas hacia el interior de la rni- dihidroxiacetona fosfato.
tocondria. Es mas probable que los defectos de la tosforitacion oxidati-
va sean consecuencia de alteraciones en el ADNmit, que tiene una tasa
de mutacion unas diez veces mayor que el ADN nuclear. Los tejidos con
la mayor necesidad de ATP (p. ej., SNC, rnusculo esqueletico y cardia-
80 6. Bloenerqetica y tostorilacion oxidativa
co, rlfion e higado) son los mas afectados por los defectos de la fosfori-
lacion oxidativa. Las mutaciones en el ADNmit son respansables de va-
rias enfermedades, entre elias algunos casas de miopatfas mitocon-
driales (fig. 6-16), y la neuropatfa optics hereditaria de Leber, una
enfermedad en la que se presenta perdida bilateral de la visi6n central
como resultado de una deqeneracion neurorretiniana, que abarca la le-
sion del nervio optico. EI ADNmit se hereda por via materna porque las
mitocondrias de los espermatozoides no entran en el huevo fertilizado.
D. Mitocondrias y apoptosis
EI proceso de apoptosis 0 muerte celular programada puede iniciarse a
traves de la via intrinseca (mediada por mitocondrias) por la torrnacion
de poras en la membrana mitocondrial externa. Estos poras permiten
que el citocromo c abandone el espacio intermembrana y entre en el ci-
tosol. Una vez alii, el citocramo c, en asociaclon con factores proapop-
toticos, activa una familia de enzimas proteoliticas (las caspasas), que
causan escision de proteinas clave y provacan los cambios rnortoloqicos
y bioquimicos caracteristicos de la apoptosis.
Fosforilaci6n oxidativa
Procesos oxidativos, produce
como el cicio de los I NADHyFADH2 FMN, FAD
J
ATC y la j3-oxidaci6n donan e/ectrones a
deshidrogenasas
de acidos grasos. que contienen
t CoO (ubiquinona)
ICadena de transporte de electrones constitulda por
Citocromo bC1
indLce
Citocromo c
Interviene
en I ApoptosiS 1
Citocromo a + as
t (citocromo oxidasa)
Flujo de electrones I- ~
acop/adoa (lnico componente
t que puede reaccionar
directamente con el
Transporte de protones (H+) I oxigeno.
desde
Cambiosconformacionalesen el dominio
F, de laATP sintasa que permiten MATRIZ
Sustrato la sfntesisde ATPa partir de ADP + Pi se vlsuaJizacomo MITOCONDRIAL
reducido
r
l~NADH
NAD+
ADP + Pi
Sustrato
oxidado
(, ,1 r (
Membrana
mitocondrial
interna
, I III
ESPACIO
INTER MEMBRANA
H+ H+
Figura 6-17
Resumen de conceptos clave de la fosforilaci6n oxidativa. [Nota: el flujo de electrones y la sintesis de ATP se imaginan como series
de engranajes entrelazados para enfatizar la idea del acoplamiento.]
82 6. Bioenerqefica y tosforilacion oxidativa
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
A. Is6meros y epfmeros
I
Los compuestos que tienen la misma formula qufmica pero diferentes CH20H CH20H
estructuras se denominan isorneros. Por ejemplo, la fructosa, la glu- Gliceraldehfdo Dihidroxiacetona
cosa, la manosa y la galactosa son todos isomeros entre sf y tienen la
misma formula qufmica, C6H1206. Se dice que los isorneros de carbo-
hidratos que difieren en la confiquracion alrededor de un solo atorno de Figura 7-2
carbono especffico (con la excepcion del carbono de carbonilo, v. «ano- Ejemplos de una aldosa (A) y una
meres» a continuacion) son epfmeros uno del otro. Por ejemplo, la glu- cetosa (8).
83
84 7. Introducci6n a los hidratos de carbono
OH Enlace OH B. Enanti6meros
glucosfdico
Aparece un tipo especial de isomerfa en los pares de estructuras que
Lactosa: galactosil-~(1~4)-glucosa son imaqenes especulares. Estas imaqenes especulares se denominan
enanti6meros y los dos miembros del par se designan como azucar D y
L (fig. 7-5). En los seres humanos, la gran mayorfa de los azucares son
Figura 7-3
azucares D. En el is6mero D, el grupo OH en el carbono asimetrtco
Un enlace glucosfdico entre dos
(1 carbono unido a 4 atomos 0 grupos diferentes) mas alejado del car-
hexosas que produce un disacarldo.
bono carbonilo esta a la derecha, mientras que en el is6mero L esta a la
izquierda. Las enzimas conocidas como racemasas son capaces de in-
terconvertir los is6meros D y L.
C. Ciclaci6n de monosacarldos
CHO
I
HCOH
Menos del 1% de cada uno de los monosacaridos con 5 0 mas car-
I
bonos existen en la forma de cadena abierta (acfclica). Antes bien, se
HOCH
Galactosa encuentran predominantemente en forma de anillo (cfclica), en la que
HO-9H~ el grupo aldehfdo (0 ceto) ha reaccionado con un grupo alcohol del
HCOH
I mismo azucar, con 10que se obtiene carbono carbonilo asimetrico
CH20H
(carbono 1 para una aldosa 0 carbono 2 para una cetosa). [Nota: pi-
Epimeros en C-4 ranosa se refiere a un anillo de seis miembros constituido por 5 car-
bonos y 1 oxfgeno, p. ej., glucopiranosa (fig. 7-6), mientras que fura-
'CHO
, } 4- nosa se refiere a un anillo de cinco miembros con 4 carbonos y 1
,:---1..--...
H-'C - OH .... oxfgeno.]
Glucosa ,
HO -'C-H
1. Carbono anornerlco: la ciclaci6n crea un carbono anomerico (el
H-'C-OH
, anterior carbono carbonilo), que genera las configuraciones a y ~
H-5C-OH
, del azucar, por ejemplo, a-D-glucopiranosa y ~-D-glucopiranosa
·CH20H
(v. fig. 7-6). Estos dos azucares son glucosa, pero son an6meros uno
Epfmeros en C-2 del otro. [Nota: en la configuraci6n a, el OH del C anomerlco se pro-
yecta hacia el mismo lado que el anillo en una formula de proyeccion
I CHO de Fischer modificada (fig. 7-6A), Y en una formula de proyeccion de
~HO-CH lsomeros
I
Haworth es trans con respecto al grupo CH20H (fig. 7-68). Puesto
HOCH que las formas a y ~ no son imaqenes especulares, se las denomi-
Manosa I
HCOH
I
na dtastereotsomeros.] Las enzimas son capaces de distinguir entre
HCOH estas dos estructuras y utilizar una u otra de manera preferente. Por
I
E. Carbohidratos complejos
Los carbohidratos pueden estar unidos por medio de enlaces glucosf-
dicos a estructuras que no son carbohidratos, entre elias las bases de
purina y pirimidina (que se encuentran en los acldos nucleicos), los ani-
1I0sarornaticos (como los que se encuentran en los esteroides y la bi-
,
H~6-0H I ,
H~t~H ,
H~6-0H I HOCH2 HOCH2 / HOCH2
(y, (f.
HO-C-H 0 -+ HO-C-H -+ HO-C-H 0
H'49-0H 1- H'49-0H - H:;9-0H 1 H
40H H
OH
H
t
-+
_
H H~=O -+
H04 OH H H
4
H
- HO OH H ~H
H
H-C, ,
H-C -OH H-C, HO
~
,
H-C-OH ,
H-C-OH ,
H-C-OH H OH H OH H OH
H H H
~-D-glueo- D-glueosa a-D-glueo- ~-D-glueo- D-glueosa o-o-qluco-
piranosa piranosa piranosa piranosa
Figura 7-6
A. Interconversi6n (mutarrotaci6n) de las formas anornericas a y B de la glucosa mostradas como f6rmulas de proyecci6n de Fischer
modificadas. B. Interconversi6n mostrada como f6rmulas de proyecci6n de Haworth. EI carbona 1 es el anomerico. [Nota: la gluGosa
es un azucar reductor.)
86 7. Introducci6n a los hidratos de carbono
O H
OH
+ "
C-CH
0
NH2
2--
1 proteoglucanos) y los Ifpidos (que se encuentran en los glucolfpidos).
1. N-glucosidos y O-glucosidos: si el grupo al que esta unido el azucar
en la molecula que no es un carbohidrato es un grupo -NH2' la es-
AZUC;:o~Asparra9ina
tructura es un N-gluc6sido y el enlace se denomina enlace N-gluco-
Cadena sidico. Si el grupo es un -OH, la estructura es un O-gluc6sido y el en-
POlip.ePtidica lace es un enlace O-glucosidico (fig. 7-7). [Nota: todos los enlaces
~
N -C-CH2
Enla~UCOSidICO
III. DIGESTION DE LOS CARBOHIDRATOS DE LA DIETA
O
Azucer
OH
H + HO-~H2 ~
Senna
Los principales sitios de digesti6n de los carbohidratos de la dieta son la
boca y la luz intestinal. Esta digesti6n es rapida y catalizada por enzimas co-
nocidas como gluc6sido hidrolasas (glucosidasas) que hidrolizan enlaces
;-°O~ Cadena
1POliPeptidica
glucosidicos. Dado que en las dietas mixtas de origen animal y vegetal hay
pocos rnonosacaridos, las enzimas son principal mente endog/ucosidasas,
que hidrolizan oliqosacaridos y polisacaridos, y disacaridasas, que hidro-
'\.___/'- 0 -CH2 lizan trisacartdos y disacartdos a sus componentes azucares reductores
(fig. 7-8). Las glucosidasas suelen ser especfficas para la estructura y la
EnlaC~COSidiCO configuraci6n del resto glucosilo que se va a eliminar, asi como para el tipo
de enlace que se va a romper. Los productos finales de la digesti6n de los
Figura 7-7 carbohidratos son los rnonosacaridos glucosa, galactosa y fructosa, que las
Gluc6sidos: ejemplos de enlaces celulas del intestino delgado absorben.
N-glucosfdicos y O-glucosfdicos.
A. La digestion de los carbohidratos comienza en la boca
Los principales polisacaridos de la dieta son de origen vegetal (almid6n,
compuesto por amilosa y amilopectina) y animal (gluc6geno). Durante la
masticaci6n, la a-emiiese salival actua brevemente sobre el almid6n yel
gluc6geno de la dieta hidrolizando al azar enlaces a (1 -+ 4). [Nota: en la
naturaleza existen endog/ucosidasas a(1-+ 4) y (3(1-+ 4), pero los se-
00rGlue""dasa H20
res humanos no producen la ultima. Por consiguiente, son incapaces de
digerir celulosa, un carbohidrato de origen vegetal que contiene enla-
ces glucosidicos B (1-+ 4) entre restos de glucosa.] Puesto que la amilo-
pectina y el gluc6geno ramificados tarnbien contienen enlaces a (1 -+ 6),
que la a -arnilasa no puede hidrolizar, la digesti6n resultante de su ac-
OH HO OH HO
ci6n contiene una mezcla de oligosacaridos ramificados y no ramificados
cortes, conocidos como dextrinas (fig. 7-9). [Nota: tamblen hay disacari-
des, ya que son asimismo resistentes a la ami/asa.] La digesti6n de car-
bohidratos se detiene transitoriamente en el est6mago, porque la aci-
dez elevada inactiva la o-amilasa salival.
Figura 7-8
Hidr61isis de un enlace glucosfdico. B. Las enzimas pancreaticas digieren mas los hidratos de carbono
en el intestino delgado
Cuando el contenido acido del est6mago alcanza el intestine delgado, es
neutralizado por el bicarbonato segregado por el pancreas y la a-amilasa
pancreatica continua el proceso de digesti6n del almid6n.
Parte de una
Sacarasa e isoma/tasa son actividades enzimatlcas molecula de gluc6geno
de una sola protelna que se escinde en dos subu- t
ex-ami/asa
~t..
nidades funcionales las cuales permanecen aso-
ciadas en la membrana celular, formando el com- (XX) 00==
plejo de sacarasa-isoma/tasa. La ma/tasa forma un (XX)
CIXO
(XX)
complejo similar con una exog/ucosidasa (g/ucoa- Enlaces a(1~4) enlaces ex(1~6)
mi/asa) que escinde enlaces qlucosfdicos a(1--.4)
en dextrinas. Maltooligo- Oligosa-
sacaridos caridos
Figura 7-9
D. Absorcion de monosacarldos por las celulas de la mucosa intestinal
Degradaci6n del gluc6geno alimentario
EI duodeno y la parte alta del yeyuno absorben la mayor parte de los por la «-amitasa salival 0 la pancreatica.
azucares de la dieta. Sin embargo, los distintos azucares tienen dife-
rentes mecanismos de absorci6n. Por ejemplo, la galactosa y la gluco-
sa son transportadas hacia las celulas de la mucosa mediante un pro-
ceso activo que necesita enerqla, que requiere una captaci6n simultanea
de iones de sodio; la proteina de transporte es el cotransportador 1 de
glucosa dependiente de sodio (SGLT-1). La captaci6n de fructosa preci-
sa un transportador de rnonosacaridos independiente del sodio (GLUT-
5) para su absorci6n. Los tres monosacaridos son transportados desde
la celula de la mucosa intestinal hacia la circulaci6n portal por otro trans-
portador mas, el GLUT-2. (V. informaci6n sobre estos transportadores
en pag. 97.)
Enzimas unidas
diarrea osm6tica. Este proceso se ve reforzado por la fermentaci6n bac-
a la membrana de
teriana de los hidratos de carbono restantes a compuestos de 2 y 3 car- r-----, celutas mucosas:
Glucosa
bonos (que tarnbien son osm6ticamente activos) junto con grandes vo- Fructosa (isomaltasa
lurnenes de CO2 y gas H2, que causan retortijones abdominales, diarrea Galactosa ma/tasa
, /actasa
y flatulencia. sacarasa
cD trea/asa)
1. Carencias de enzimas digestivas: la carencia qenetica de las disa- i
caridasas individuales da por resultado intolerancia a los disacaridos. I Celulosa I
Las alteraciones en la degradaci6n de los disacaridos pueden de-
berse tarnblen a una diversidad de enfermedades intestinales, des- Figura 7-10
nutrici6n 0 tarrnacos que lesion an la mucosa del intestine delgado. Digestion de carbohidratos.[Nota: la
Por ejemplo, en personas sanas con diarrea intensa se pierden rapi- celulosa, no digerible, ingresa en el
damente las enzimas del borde en cepillo y se produce una carencia colon y se excreta.)
88 7. lntroduccion a los hidratos de carbono
Monosacaridos
pueden clasificarse como pueden compararse con otros
t monosecertdos y clasificarse en pueden enlazarse consisten en
f
Aldosas
I
sl contienen
Cetosas
I
si contienen
!
Is6meros
porejemplo
para formar
I Polisacartdos,
0 ligosacaridos
t t I
si tienen y disacaridos
t t
qufmica I Epfmeros
I
)I Enanti6meros
I
I son digeridos
pueden formar clclos (anillos) para si sison p or hidrolasas,
producirun t t que producen
Carbono Difieren en Imagenes
anornerico la configuraci6n especulares
alrededor de un entre sf Monosacaridos
si tiene
atorno de carbono • Glucosa
especifico • Galactosa
t
Un grupo hidroxilo puede
no unido a otra
I Unirse de modo
[covatente a otra molecula
I f
I • Fructosa
molecule Disacaridos que son
I se clasifica en
entonces Por ejemplo: a bsorbidos por
t Sacarosa =
glucosa + fructosa
EI anillo se abre y Lactosa =
el grupo aldehido galactosa + glucosa
del azucar aciclico st esta si esta Maltosa = lm
se oxida glucosa + glucosa
I
elazucarse [ Oligosacaridos I
clasifica como
Potisacaridos
I
pueden ser
I
Lineales Ramificados
Por ejemplo: amilosa Porejemplo:gluc6geno
Figura 7-12
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura de los monosacaridos,
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
B. Rutas catab61icas
Las rutas catab61icas sirven para capturar la energfa qufmica en forma
de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de la degradaci6n de rnolecu-
las de combustibles ricos en energfa. EI catabolismo permite tam bien
que las rnoleculas de la dieta (0 moleculas de nutrientes almacenadas
en las cetulas) se conviertan en unidades estructurales necesarias para
la sfntesis de rnoleculas complejas. La generaci6n de energfa por de-
gradaci6n de molecules complejas se produce en tres etapas, como se
muestra en la figura 8-3. [Nota: las rutas catab61icas normalmente son
oxidativas y necesitan coenzimas como el NAD+.]
91
92 8. Gluc61isis
6-Fosfogluconato
;/'
Ribulosa 5-P
,
6-Fosfogluconolactona
Gluc6geno
( UJP-G1ucosa r
Galactosa
~
Galactosa 1-P
Lanzadera i
Rlbosa~/1 de hexosa Glucosa 1-P ~ UDP-galactosa
monofosfato
-l-t
Xilulosa 5-P Glucosa 6-P ~ Glucosa
-!-t
Fructosa
~~ r
Fructosa 1,6-bis-P Gliceraldehfdo T t
Fructosa 1-P
~:-------;')t'-------),
Gliceraldehfdo 3-P
Gliceraldehfdo 3-P ~ Dihidroxiacetona-P
E!!tt!i!M tt
1,3-Bisfosfoglicerato Glicerol-P +-- Glicerol
!
tt
3-Fosfoglicerato
tt
2-Fosfoglicerato
rt Triacilglicerol i
t
~
tt Acil-CoA graso +-- Acidos grasos
/ Fosfoenolpiruvato / t SfntesiS'YD
degradaci6n dE!~
"\ t t triacilglicer.!?1 '
Lactate ~ P;'Uf~vMa'onll-COA
NH 3T C02
:Jtil-CoA
..L_
-e-t- ~
rL\
Ornitina ~
Citrulina -J Aspartato
Argininsuccinato
~ Oxalacetato
Malato
I
1/
i
Citrato
~
Isocitrato
f cO2
Gin
~ 'j ~ Pro
. EIIIIiD )~ ..1-
Fuma\.\ n-c;:~~a!o ~ Glu+- ~~
Urea
rginina
Phe]
Tyr
I
I Succinato
~
Succinil-CoA +-
Val
Thr
~et
r ~
Metilmalonil-CoA
t
Propio~iI-CoA
j (.1.. JI GoA
Acil-CoA graso
(numero impar de carbonos)
Figura8-2
Reacciones importantes del metabolismo intermediario. Se destacan varias vias importantes que se cornentaran en pr6ximos
capitulos. Las flechas de reacci6n curvas ( -$)indican reacciones directas e inversas catalizadas por diferentes enzimas.
Las flechas rectas (~) indican que las reacciones directas e inversas se catalizan por medio de la misma enzima.
Texto azul = productos intermedios del metabolismo de carbohidratos; texto marr6n = productos intermedios del metabolismo
de lipidos; texto verde = productos intermedios del metabolismo de proteinas.
II. Regulaci6n del metabolismo 93
Figura 8-3
Tres etapas del catabolismo.
C. Rutas anab61icas
Las reacciones anab61icas combinan rnoleculas pequerias, como los
amlnoacidos, para formar molecules complejas, como las protefnas
(fig. 8-4). Las reacciones anab61icas necesitan energfa (son enderg6ni-
cas), que por 10general se obtiene de la escisi6n del ATP a difosfato de
adenosina (ADP) y fosfato inorqanico (Pi)' Las reacciones anab61icas
abarcan a menudo reducciones qufmicas en las que el poder reductor
10proporciona con mayor frecuencia el dador de electrones NADPH
(v. paq. 147). N6tese que el catabolismo es un proceso convergente, es
decir, una gran diversidad de moleculas se transforman en unos pocos
productos finales comunes. Por el contrario, el anabolismo es un proce-
so divergente en el cual unos pocos precursores biosintetlcos forman
una amplia diversidad de productos polirnertcos 0 complejos.
Algunos
arninoacidos
AZLlcares
II. REGULACION DEL METABOLISMO Acidos grasos
Bases
Las rutas del metabolismo deben estar coordinadas para que la producci6n nitrogenadas
de energfa 0 la sfntesis de productos finales satisfaga las necesidades de la
celula. Adernas, las celulas no funcionan de manera aislada, antes bien, son Figura 8-4
parte de un grupo de tejidos que interaccionan. Por tanto, se ha desarro- Comparaci6n de rutas catab61icas
lIado un sofisticado sistema de comunicaci6n para coordinar las funciones del yanab6licas.
94 8. Glucolisis
Sefiaiizacion slneptlca organismo. Las senates reguladoras que informan a una celula determinada
del estado rnetabolico del organismo en su conjunto son las hormonas, los
:-- ~';,t:~: neurotransmisores y la disponibilidad de nutrientes. Estos, a su vez, influyen
en las senates generadas dentro de la celula (fig. 8-5).
CeIUI!
nervi os a
i
Neuro-
A. Seiiales procedentes del interior de la cetula (intracelulares)
La velocidad de una ruta rnetabolica puede responder a senates regu-
transmisor
ladoras que surgen del interior de la celula. Por ejemplo, la velocidad de
Sefializacion endocrina
una ruta puede estar influida por la disponibilidad de sustratos, la inhi-
D. Adenilato ciclasa
EI reconocimiento de una sefial qufmica por algunos receptores de
membrana, como los receptores ~-adrenergicos y 02-adrenergicos,
provoca un aumento 0 una dlsrninuclon en la actividad de la adenililci-
Dominio intracelular clasa (adenilato ciclasa). Esta es una enzima unida a la membrana que
que interactUa con Siete helices convierte el ATP en monofosfato de 3',5'-adenosina (tarnbien lIamado
las proteinas G. trans- AMP cfclico 0 AMPc). Las senates quimicas son mas a menu do hor-
membrana
monas 0 neurotransmisores, cada uno de los cuales se une a un unico
tipo de receptor de membrana. Por consiguiente, los tejidos que res-
Figura 8-6 ponden a mas de una serial quimica deben tener varios receptores di-
Estructura de un tlpico receptor de la ferentes, cad a uno de los cuales puede estar unido a una adenilato ci-
membrana plasrnatica acoplado a clasa. Estos receptores, conocidos como receptores acoplados a
proteina G (GPCR). proteina G (GPCR), se caracterizan por una region extracelular de union
II. Regulacion del metabolismo 95
1
reguladoras ~.. cataliticas
0"
Proteincinasa dependiente de AMPc
III. VISION DE CONJUNTO DE LA GLUCOLISIS
Adenllato
cic/ase Todos los tejidos utilizan la ruta glucolftica para degradar la glucosa con el
ATP ) AMPc (-)
fin de proporcionar energfa (en forma de ATP) y productos intermedios para
otras rutas metab6licas. La gluc61isis constituye el nucleo central del meta-
bolismo de los hidratos de carbono porque practicarnente todos los azuca-
res (provengan de la dieta 0 de reacciones catab61icas del organismo) pue-
-w
-~ + den convertirse en ultima instancia en glucosa (fig. 8-9). EI piruvato es el
producto final de la gluc61isisen celulas con mitocondrias y una fuente ade-
cuada de oxfgeno. Esta serie de 10 reacciones se denomina gluc61isis ae-
at!' P robia porque se necesita oxfgeno para reoxidar el NADH formado durante la
1"\ Unidadcataliticaactiva
U de proteincinasa)
Sustr~to
proteico
7' '\( a
Protefna
fosforilada
oxidaci6n del gliceraldehfdo 3-fosfato (fig. 8-98). La gluc61isis aerobia pre-
para el camino para la descarboxilaci6n oxidativa del piruvato a acetil-CoA,
un combustible principal del cicio del acido cltrico. La alternativa es la re-
ducci6n del piruvato a lactato a medida que el NADH se oxida a NAD+
H20
ATP ADP (fig. 8-9C). Esta conversi6n de glucosa a lactato se denomina gluc61isisanae-
robia porque puede producirse sin la participaci6n del oxfgeno. La gluc61isis
anaerobia permite la producci6n de ATP en los tejidos que carecen de mito-
Pi
condrias (p. ej., eritrocitos) 0 en celulas privadas de oxfgeno suficiente.
Figura 8-8 La glucosa no se puede difundir directamente al interior de las celulas, sin
Acciones de AMPc. que entre por uno de los dos mecanismos de transporte: un sistema de
transporte por difusi6n facilitada, independiente de Na+, 0 un sistema co-
transportador de Na=monosacarldos.
Glucosa 6-P'I<.,...
Glucosa Glucosa 6-P'I<.,...
Glucosa
-I-t H
Fructosa 6-P Fructosa 6-P
\. \.
Fructosa l,6-bis-P Fructosa l,6-bis-P
t
Gliceraldehido 3-P
•
!; Oihidroxi-
t
Gliceraldehfdo 3-P
•
!; Oihidroxi-
NAO+--....jj acetona-P NAD+ --....jj acetona-P
NAOH~ NADH-<--t
l,3-Bisfosfoglicerato l,3-Bisfosfoglicerato
H H
3-Fosfogllcerato 3-Fosfoglicerato
U H
2-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato
H H
Fosfoenolpiruvato Fosfoenolpiruvato
~ ~
Fosforilaci6n
oxidativa Piruvato Lactato ~~==~ Piruvato
Figura 8-9
A. Gluc61isis mostrada como una de las rutas esenciales del metabolismo enerqetico, B. Reacciones de gluc61isis aerobia.
C. Reacciones de gluc6lisis anaerobia.
V. REACCIONES DE LA GLUCOLISIS
Neto (gluc6lisis aerobia):
La conversi6n de glucosa a piruvato tiene lugar en dos etapas (fig. 8-11). Las Glucosa --_)~ 2 Piruvatos
2ADP ) 2ATP
primeras cinco reacciones de glucolisis corresponden a una fase de inver-
2 NAD+ ) 2 NADH
sion de energfa en la que se sintetizan las formas fosforiladas de los pro-
ductos intermedios a expensas del ATP Las reacciones posteriores de glu-
c61isis constituyen una fase de qeneracion de energfa en la que se forman Figura 8-11
2 rnoleculas netas de ATP por tosforilacion a nivel de sustrato (v. paq. 102) Dos fases de qlucolisis aerobia.
por rnolecula de glucosa metabolizada.
98 8. Glucolisis
A. Fosforilaci6n de glucosa
o
C-H Las rnoleculas fosforiladas de azucar no penetran tacilmente a traves
H-C-OH de las membranas celulares, porque no hay portadores especfficos
HO-C-H transmembrana para estos compuestos y porque son demasiado pola-
H-C-OH
H-C-OH
res para difundir a traves del centro lipfdico de la membrana celular. La
H-C-OH tosforilacion irreversible de la glucosa (fig. 8-12), por consiguiente, atra-
Hexocinasa
Glucocinasa
r=:
H
D-glucosa
o
AlP
ADP
pa eficazmente el azucar como glucosa 6-fosfato citosoltca, y 10destina
asf a un ulterior metabolismo en la celula. Los mamfferos tienen varias
isoenzimas de la enzima hexocinasa que cataliza la fosforilacion de la
glucosa a glucosa 6-fosfato.
1. Hexocinasa: en la mayorfa de los tejidos, la fosforilacion de la glu-
cosa es catalizada por la hexocinasa, una de tres enzimas regula-
C-H doras de la qlucolisis (v.tarnbien fosfofructocinasa y piruvato cinasa).
H-C-OH
HO-C-H La hexocinasa tiene una amplia especificidad de sustrato y es capaz
H-C-OH de fosforilar varias hexosas adernas de glucosa. La glucosa 6-fosfa-
H-C-OH to, el producto de la reaccion, inhibe la hexocinasa y se acumula
H-¢-O-® cuando se reduce el metabolismo posterior de esta hexosa fosfato.
H
La hexocinasa tiene una Km baja (y, por tanto, una afinidad elevada,
Glucosa 6-P
v. paq. 59) para la glucosa. Esto permite la tostorilacion eficaz y el
posterior metabolismo de glucosa aun cuando las concentraciones
Figura 8-12 tisulares de glucosa son bajas (fig. 8-13). La hexocinasa, sin em-
Fase de inversi6n de energia: bargo, tiene una Vmax baja para la glucosa y, por consiguiente, no
fosforilaci6n de glucosa. puede secuestrar (atrapar) fosfato celular en la forma de hexosas
fosforiladas ni fosforilar mas azucares de los que puede utilizar la
celula.
2. Glucocinasa (GK):en las celulas del parenquirna hepatlco y en las ce-
lulas ~ de los islotes pancreaticos, la glucocinasa (tambien denomi-
nada hexocinasa 0,0 tipo IV) es la enzima predominante responsa-
ble de la tostorilacion de la glucosa. En las celulas ~, la glucocinasa
funciona como sensor de glucosa, determinando el umbral para la se-
crecion de insulina (v.pag. 310). En el hfgado, la enzima facilita la fos-
torilacion de la glucosa durante la hiperglucemia. [Nota: la hexocinasa
tarnbien funciona como detector de glucosa en las neuronas del
hipotalarno, y tiene un cometido clave en la respuesta adrenerqica a
Concentraci6n la hipoglucemia (v. paq. 315).] A pesar del popular pero erroneo nom-
de glucosa en
sang!!..!n ayunas bre, glucocinasa, la especificidad de azucar de esta enzima es simi-
vmax lar a la de otras isoenzimas de la hexocinasa.
______________________ Q~u_cp~In_a.s~
__
a. Oinetica: la glucocinasa difiere de la hexocinasa en varias pro-
piedades importantes. Por ejemplo, tiene una Km mucho mayor,
por 10 que necesita una concentracion de glucosa mas elevada
para su hernisaturacion (v. fig. 8-13). Por ello, la glucocinasa fun-
ciona solo cuando la concentracion intracelular de glucosa en el
hepatocito es elevada, como ocurre durante el breve consumo
vmax consecutive al de una comida rica en carbohidratos en el que se
Hexocinasa
Hexocinasa liberan niveles elevados de glucosa en el hfgado a traves de la
vena porta. La glucocinasa tiene una Vmax alta y permite que el hf-
gada elimine con eficacia la gran cantidad de glucosa liberada
5 1f 15 20
por la sangre portal. Esto evita la entrada de grandes cantidades
Km
Glucocinasa de glucosa en la clrculaclon sistemtca tras una com ida rica en
Concentraci6n de glucosa (mmolll)
carbohidratos y reduce asl al mfnimo la hiperglucemia durante el
perfodo de absorcion. [Nota: el GLUT-2 asegura que la glucosa
en sangre se equilibre rapidamente a traves de la membrana del
Figura 8-13 hepatocito.]
Efecto de la concentraci6n de glucosa
en la velocidad de fosforilaci6n b. Regulacion porfructosa 6-fosfato y glucosa: la actividad de la glu-
catalizada por la hexocinasa y la cocinasa no es inhibida alostericamente por la glucosa 6-fosfato,
glucocinasa. como ocurre con las otras hexocinasas, antes bien es inhibida in-
V. Reacciones de la qlucolisis 99
Piruvato
I "9.,.do,. d.
. Gluco- . glucocinasa
clI:,asa lGK)
(inactive]
(GKRP)
It
termediario en el ciclo de los ATC (v. paq. 109), tarnbien inhiben la Glucosa 6-fosfato (aldosa)
PFK-1. En cambio, concentraciones elevadas de AMP, que indican
Fo_sfoglucosa
que las reservas de energfa de la celula estan agotadas, activan alos- isomerese --¥
terlcarnente a la PFK-1. [Nota: la inhibicion por citrato favorece el uso
de glucosa para la sfntesis de glucogeno, v. paq, 125.] H
H-C-OH
2. Regulacion por fructosa 2,6-bisfosfato: la fructosa 2,6-bisfosfato es
C=O
el activador mas potente de la PFK-1 (v. fig. 8-16) Y es capaz de ac- HO-C-H
tivar la enzima aun cuando los niveles de ATP son altos. La fosfo- H-C-OH
fruetoeinasa-2 (PFK-2), una enzima diferente de la PFK-1, forma H-C-OH
H-C-O-®
la fructosa 2,6-bisfosfato. La PFK-2 es una protefna bifuncional que
H
tiene la actividad cinasa, que produce la fructosa 2,6-bisfosfato, y una
Fructosa 6-fosfato (cetosa)
actividad fosfatasa que desfosforila y convierte la fructosa 2,6-bis-
fosfato de nuevo en fructosa 6-fosfato. En el hfgado, el dominio cina-
sa esta activo si esta desfosforilado y esta inactivo si esta fosforilado Figura 8-15
(fig. 8-17). [Nota: la fructosa 2,6-bisfosfato es un inhibidor de la frue- Isomerizaci6n aldosa-cetosa de
tosa 1,6-bisfosfatasa, una enzima de la gluconeogenesis (v. infor- glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato.
100 8. Gluc61isis
ATP :::f0
Fosfofructocinasa-1
Fructosa 6-P
<C(
O~AMP
0~
ATP, citrato
Fructosa
2,6-bis-P
maci6n sobre la regulaci6n de la gluconeogenesis en la paq. 120).
Las acciones recfprocas de la fructosa 2,6-bisfosfato en la gluc61isis
(activaci6n) y la gluconeogenesis (inhibici6n) aseguran que ambas
rutas no esten total mente activas al mismo tiempo y evitan un cicio in-
util en el cualla glucosa se convertirfa en piruvato seguido de la re-
ADP sfntesis de glucosa a partir del piruvato.]
H
H-¢-O-®
a. Durante un estado de buena alimentaci6n: la disminuci6n de los
c=o niveles de glucag6n y el aumento de los niveles de insulina, como
HO-C-H sucede tras una com ida rica en carbohidratos, causan un aumento
I
( ructo~a 1,6-bis-P
fructosa 2,6-bisfosfato actua como una serial intracelular que in-
dica que la glucosa es abundante.
o -+ A/do/asa H b. Durante el ayuno: los niveles elevados de glucag6n y los niveles
"
C-H ~ . ®
H-C-O- P bajos de insulina, que se producen durante el ayuno (v. paq. 327),
H-C-OH () C=O reducen la concentraci6n intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en
H-9-0-® Triosa H-C-OH el hfgado. Esto provoca una disminuci6n de la velocidad general
H fosfato H
isomerasa de la gluc61isis y un aumento de la gluconeogenesis.
Gliceraldehfdo Oihidroxiacetona-P
3-P D. Escisi6n de la fructosa 1,6-bisfosfato
La aldolasa escinde la fructosa 1,6-bisfosfato en dihidroxiacetona fosfa-
Figura 8-16 to y gliceraldehfdo 3-fosfato (v. fig. 8-16). La reacci6n es reversible y no
Fase de inversi6n de energfa: esta regulada. [Nota: la aldolasa B, la isoforma hepatica y renal, tam bien
conversi6n de fructosa 6-fosfato a escinde la fructosa 1 fosfato y actua en el metabolismo de la fructosa ali-
productos triosa fosfato.
mentaria (v. paq, 138).]
Insulina
(alta) ............
t
Fructosa 6-P ~ Fructosa 6-P
fJ Lareducci6ndela actividaddela
proteincinasa
A favorecela
desfosforilaci6n
delcomplejoPFK-2/FBP-2.
:i
I:
..I "..
',' P
p AOr
1'-
1,3·BlsIOSlogIJeeloto
'(
It P Enzimabifuncional
3·Fosfoghcorato
It
2·FosfogllCoroto
It
FosfOOool~n.Mlto
La PFK-2desfosforiladaestaactiva,mientras
n La concentraci6n elevada de fructosa 2,6-bisfosfato activa la quela FBP-2estainactiva;estofavorecela
iii PFK-1, que induce un aumento de la velocidad de la gluc6lisis. formaci6nde fructosa2,6-bisfosfato.
Figura 8-17
Efecto del aumento de la concentraci6n de insulina sobre la concentraci6n intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en el hfgado.
FBP-2, fructosa bisfosfatasa-2; PFK-2. fosfofructocinasa-2.
V. Reacciones de la qlucolisis 101
t
2) la oxidacion de NADH a traves de la cadena respiratoria (aerobia, ADP ~
v. paq. 75). Esto ultimo requiere lanzaderas de sustrato (v. pag. 79).] Fosfo- H-¢-O-®
gliceralo H-<;;-O-@
1. Sintesis de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG): la oxidacion del grupo cinasa H
ATP 2,3-Bisfosfo-
aldehfdo del gliceraldehfdo 3-fosfato a un grupo carboxilo esta aco-
plada a la union de Pi al grupo carboxilo. EI grupo fosfato de alta ener- 9 ~9Ii~2e~ato
gfa en el carbono 1 del 1,3-BPG conserva mucha de la energfa libre c-o-
H-C-OH Fosfalasa
producida por la oxidaclon del gliceraldehfdo 3-fosfato. La energfa de H-¢-O-@
este fosfato de alta energfa propulsa la sfntesis de ATP en la siguiente H @OH
reaccion de la qlucollsis.
2. Mecanismo de envenenamiento con arsenico: la toxicidad del arseni-
co se explica principalmente por la inhibiclon de enzimas como la pi-
Fosfo-
gJlceralo
mulasa
tt
3-Fosfoglicerato
ATP
,
AMPc + PP1
Proteincinasa A activa
celular de AM Pc, que causa la fosforilacion y la lnactivacion de la pi-
ruvato cinasa. Por consiguiente, el PEP no puede continuar en
la qlucclisls: en cambio, entra en la ruta de la gluconeogenesis. Esto,
en parte, explica la lnhibicion de la qlucolisis hepatica y la estimula-
cion de la gluconeogenesis observadas por el glucagon. La desfos-
torilaclon de la piruvato cinasa por una fosfoproteinfosfatasa da como
La muerte prematura y la lisis de los globulos rojos provoca anemia Glucosa 6-P 'I<..... Glucosa
hemolftica. Entre los pacientes que exhiben defectos geneticos de
enzimas glucolfticas, aproximadamente el 95% muestran carencia F La enzima puede mostrar
una respuesta an6mala
de la piruvato cinasa y un 4% exhiben carencia de la fosfoglucosa
Fruc al activador fructosa
isomerasa. 1,6-bisfosfato.
La actividad 0 estabilidad de la
K. Reducci6n de piruvato a lactato enzima pueden estar alteradas,
o puede estar disminuida la
EI lactato, formado por la accion de la lactato deshidrogenasa, es cantidad de enzima.
el producto final de la qlucollsls anaerobia en las celulas eucariotas
(fig. 8-21). La forrnacion de lactato es el destino principal del piruvato en
el cristalino y la cornea del ojo, en la rnedula renal, los testiculos, los Figura 8-20
leucocitos y los eritrocitos, porque estan poco vascularizados 0 carecen
Alteracionesobservadascon las
de mitocondrias. diversasformas mutantesde la
1. Formaci6n de lactato en el musculo: al ejercitar el rnusculo esque- piruvatocinasa.
letico, la produccion de NADH (por medio de la gliceraldehfdo 3-fos-
fato deshidrogenasa y las tres deshidrogenasas ligadas a NAD+ del
cicio del acido cftrico, v. paq. 112) excede la capacidad oxidativa
de la cadena respiratoria. Esto provoca un aumento del cociente
NADH/NAD+, que favorece la reduccion de piruvato a lactato. Por
consiguiente, durante el ejercicio intenso, se acumula lactato en el
musculo, que causa una cafda del pH intracelular y puede provocar
calambres. Mucho de este lactato acaba difundiendo hacia el torren-
te sangufneo y puede ser utilizado por el hfgado para generar gluco- 900-
sa (v. pag. 118). c=o
CH3
2. Consumo de lactato: la direccion de la reaccion catalizada por la lac-
Piruvato
tato deshidrogenasa depende de las concentraciones intracelulares
relativas de piruvato y lactato, y del cociente NADH/NAD+ en la celu- NAOH+ H+;1 NAOH+ H+
la. Por ejemplo, en el hfgado y el corazon, el cociente NADH/NAD+ es Lactato (
mas bajo que en el musculo en ejercicio. Estos tejidos oxidan deshidrogenasa
ellactato (obtenido de la sangre) a piruvato. En el hfgado, el piruva- NAO+ NAO+
to 0 bien es convertido en glucosa mediante la gluconeogenesis 0 coo-
bien es oxidado en el cicio de los ATC. EI rnusculo cardfaco oxida HO-C-H
el lactato exclusivamente a CO2 y H20 a traves del cicio del acido CH3
cftrico. Lactato
3. Acidosis lactlca: aparecen concentraciones elevadas de lactato en el
plasma (10 que se denomina acidosis lactica) cuando hay un colap- Figura 8-21
so del sistema circulatorio, como ocurre durante un infarto de mio- Interconversi6nde piruvatoy lactato.
104 8. Gluc61isis
r-r- 11._,._ ~
Gliceraldehfdo 3-P
t <: )- DHAP
~ tuaciones clinicas, la determinacion de los niveles
sanguineos de acido lactico permite una rapida de-
~t
2 (2-Fosfoglicerato)
da molecule de glucosa convertida en 2 rnoleculas de lactato
(fig. 8-22). No hay produccion ni consumo neto de NADH.
~t
2 (Fosfoenolpiruvato)
2. Gluc61isis aerobia: el consumo directo y torrnacion de ATP es el
mismo que en la qlucolisis anaerobia, es decir, una ganancia neta
de 2 ATP por molecule de glucosa. Tarnbien se producen 2
moleculas de NADH por molecule de glucosa. La qlucolisls aerobia
=r-.
2ADPd en curso requiere la oxidaclon de la mayor parte de este NADH por
2A~P~", la cadena de transporte de electrones, que produce aproxima-
damente 3 ATP por cada molecule de NADH que entra en la cadena
2 (Pfruvato) (v. paq. 77). (Nota: el NADH no puede atravesar la membra-
na mitocondrial interna y se necesita una lanzadera de sustrato
(v. paq. 79).]
2 NADH
+ 2H+
Figura 8-24
Resumen de destines metab61icos del
piruvato. PP, pirofosfato.
VIII. Resumen del capitulo 107
e ::'
t.
.
,
'f::'"
.
~=~~.::-
..
..
r-
Conexi6n de conceptos ) - -;~
r,
Figura 8-25
Mapa de conceptos fundamentales de la gluc6lisis.
108 8. Glucolisis
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Respuesta correcta = D.La hexocinasa, la fos-
8.1 iCual de las siguientes afirmaciones con respecto a la glu- fofructocinasa y la piruvato cinasa son todas
c61isises correcta? irreversibles y son las etapas reguladas de la
gluc6lisis. La conversi6n de glucosa en lactato
A. La conversi6n de glucosa a lactato requiere la presen-
(gluc6lisis anaerobia) es un proceso que no in-
cia de oxfgeno.
cluye una oxidaci6n ni una reducci6n neta y,
B. La hexocinasa es importante en el metabolismo hepa-
por consiguiente, no es necesario oxfgeno. La
tico de glucosa s610en el perfodo absortivo tras el con- glucocinasa (no la hexocinasa) es importan-
sumo de una comida que contiene carbohidratos. te en el metabolismo hepatico de la glucosa
C. La fructosa 2,6-bisfosfato es un potente inhibidor de la s610en el perfodo absortivo tras el consumo de
fosfofructocinasa. una comida que contiene carbohidratos. La
D. Las reacciones reguladas son tambien reacciones irre- fructosa 2,6-bisfosfato es un potente activador
versibles. (no un inhibidor) de la fosfofructocinasa. La
E. La conversi6n de glucosa en lactato rinde 2 ATP Y conversi6n de glucosa en lactato rinde 2 ATp,
2 NADH. pero no hay producci6n neta de NADH.
I. VISION DE CONJUNTO
EI ciclo de los acidos tricarboxfiicos (ciclo de los ATC, tarnbien lIamado cicio
de Krebs 0 cicio del acldo cftrico) desempefia diversos papeles en el meta-
bolismo. Es la ruta final donde converge el metabolismo oxidativo de los
carbohidratos, los arninoacidos y los acidos grasos, donde sus esqueletos
carbonados se convierten en CO2, Esta oxidacion proporciona energfa para
la produccion de la mayor parte del trifosfato de adenosina (ATP) en la ma-
yorla de los animales, entre ellos los seres humanos. EI ciclo se produce to-
talmente en las mitocrondrias y esta, por tanto, muy proximo a las reaccio-
nes de transporte de electrones (v. paq, 73), que oxidan las coenzimas
reducidas producidas por el cicio. EI cicio de los ATC es una ruta aerobia, por-
que se requiere 02 como aceptor final de electrones. La mayor parte de las
rutas catabolicas del organismo convergen en el ciclo de los ATC (fig. 9-1).
Reacciones como el catabolismo de algunos arninoacidos generan produc-
tos intermedios del cicio y se denominan reacciones anapleroticas. EI ciclo
del acido cftrico tam bien suministra intermediarios para una cantidad im-
portante de reacciones de slntesis. Por ejemplo, el ciclo interviene en la for-
macion de glucosa a partir de los esqueletos carbonados de algunos ami-
noacidos y proporciona unidades estructurales para la sfntesis de algunos
aminoacidos (v.paq. 267) y del heme (v.paq. 278). Por consiguiente, no debe
considerarse este cicio como un cfrculo cerrado, sino como un cfrculo de
translto con compuestos que entran y salen sequn sea necesario.
Acetil-CoA
oxalacetat~Citrato
II. REACCIONES DEL CICLO DE LOS ACIDOS
TRICARBOXIUCOS
1/
Malato
~
Isocitrato
109
110 9. Cicio de los acidos tricarboxflicos
ma parte del propio cicio de los ATC, sino que es una fuente importante
de acetil-CoA, el sustrato de 2 carbonos del cicio.
1. Enzimas componentes: el complejo piruvato deshidrogenasa (com-
plejo PDH) es un agregado plurimolecular de tres enzimas, la piruva-
to deshidrogenasa (PDH 0 E1, tarnbien llarnada descarboxilasa), la di-
hidrolipoil transacetilasa (E2) y la dihidrolipoi/ deshidrogenasa (E3)'
Cada una cataliza una parte de la reacci6n total (fig. 9-2). Su asocia-
ci6n ffsica enlaza las reacciones en la secuencia adecuada sin la li-
beraci6n de productos intermedios. Ademas de las enzimas que par-
ticipan en la conversi6n de piruvato a acetil-CoA, el complejo tambien
contiene dos enzimas reguladoras fuertemente unidas, la piruvato
deshidrogenasa cinasa y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa.
2. Coenzimas: el complejo PDH contiene 5 coenzimas que actuan como
portadores u oxidantes para los productos intermedios de las reac-
ciones mostradas en la figura 9-2. La E1 necesita pirofosfato de tia-
mina, la E2 necesita acido lipoico y CoA y la E3 necesita dinucle6tido
de flavina y adenina (FAD) y NAD+.
o
II
oII
Figura 9-2
Mecanismo de acci6n del complejo piruvato deshidrogenasa. CoA, coenzima A; L, acido lipoico; TPp, pirofosfato de tiamina.
II. Reacciones del cicio de los acidos tricarboxflicos 111
Citrato
sintasa
f:=:H 0 Oxalacetato
CoA
o
"
CH2-C-O-
EI sfndrome de Leigh (encefalomielopatfa necrosante
subaguda) es un trastorno neurol6gico progresivo
I~
HO-C-C-O-
poco cornun que resulta de defectos en la producci6n
de ATP mitocondrial, principal mente como resultado
~I
-O-C-CH 2
8
+
deshidrogenasa (v. paq. 266). EI arsenito (Ia forma trivalente del arse- /socitrato NADH+ H
nico) forma un complejo estable con los grupos tiol (-SH) del acldo li- ADP } odeShidrogenasa
poico, 10que hace que ese compuesto deje de estar disponible para Ca2+ ~ cO2
actuar como coenzima. Cuando se une al acido lipoico en el complejo "
yH2-C-O-
PDH, se acumula piruvato (y, en consecuencia, lactato). Como ocurre ~ yH2
en la carencia del complejo piruvato deshidrogenasa, esto afecta par- -O-C-C=O
ticularmente al cerebro y causa trastornos neurol6gicos y muerte. Cl-cetoglutarato
NADH
Succinil-
I .,
COA~J
C Complejo
.> NAO+
CI
intermedio en el cicio de los ATC, proporciona una fuente de acetil-CoA
para la sfntesis citosolica de acidos grasos (v.pag. 183). EI citrato tarnblen
inhibe la fosfofructocinasa, la enzima limitante de la velocidad de la glu-
collsls (v. paq. 99) y activa la aceti/-GoA carboxilasa, enzima limitante de
f'--':
CoA u-cetoglutarato
deShldrOgenasa~~ la velocidad de la sfntesis de acidos grasos (v. pag. 183).)
I
~GOP+Pi
D. Oxidaci6n y descarboxilaci6n del isocitrato
Succinato V
tiocinasa ~ GTP La isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilacion oxidativa irre-
versible del isocitrato y rinde la primera de las 3 rnoleculas de NADH
~ ~CoA producidas por el cicio y la primera liberacion de CO2 (v. fig. 9-4). Esta
o es una de las etapas limitantes de la velocidad del cicio de los ATC. La
"
~ «H2-C-O-
enzima es activada alosterlcamente por ADP (una serial de baja ener-
-O-C-CH2 gia) y el Ca2+, y es inhibida por el ATP y el NADH, cuyos niveles estan
elevados cuando la celula tiene reservas abundantes de energfa.
Succi nato
E. Descarboxilaci6n oxidativa del a-cetoglutarato
Succinato t}::FAO La conversion del a-cetoglutarato a succinil-CoA esta catalizada por el
deshidrogenasal
complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa, un agregado multimolecular
FAOH2 de tres enzimas (fig. 9-5). EI mecanisme de esta descarboxilacion oxida-
o tiva es muy similar al usado para la conversion del piruvato a acetil-CoA
"
H, /C-O- por el complejo PDH. La reaccion libera el segundo CO2 y produce el se-
C
-O-C
Oc
II .... ,
H
gundo NADH del cicio. Las coenzimas necesarias son el pirofosfato de tia-
mina, el acido lipoico, el FAD, el NAD+ y la GoA. Cada una funciona como
parte del mecanisme catalftico de manera analoqa a la descrita para el
Fumarato complejo PDH (v. paq. 110). EI equilibrio de la reaccion esta desplazado
hacia la succinil-CoA, un tioester de alta energfa similar a la acetil-CoA.
EI NADH Y la succinil-CoA inhiben el complejo a-cetoglutarato deshidro-
genasa (es decir, este es inhibido por sus productos) y el Ca2+ 10 activa.
Sin embargo, no esta regulado por reacciones de tosforilacion/destosfo-
H 0 rilaclon como las que se describieron para el complejo piruvato deshi-
I "
HO-C-C-O- drogenasa. [Nota: tambien se produce a-cetoglutarato por la desamina-
~I
-O-C-CH2
cion oxidativa (v. paq, 252) 0 por la transaminaclon del arninoacido
glutamato (v. pag. 250).)
L-malato
F. Escisi6n de la succinil-CoA
La succinato tiocinasa (tarnbien lIamada succinil-GoA sintasa, nombre
Figura 9-5 usado para la reaccion inversa) escinde el enlace tioester de alta ener-
Formaci6n de malato a partir de gia de la succinil-CoA (v. fig. 9-5). Esta reaccion esta acoplada a la fos-
«-cetoqlutarato. tortlacion del difosfato de guanosina (GDP) a GTP. EI GTP y el ATP son
enerqeticamente interconvertibles por la reaccion de la nucleoside di-
fosfato cinasa:
nes (v. paq. 75). [Nota: el FAD, mas que el NAD+, es el aceptor de elec-
Oxalacetato
trones porque el poder reductor del succinato no es suficiente para re-
ducir el NAD+.]
Figura 9-6
H. Hidrataci6n del fumarato Formaci6n de oxalacetato a partir
de malato.
EI fumarato es hidratado a malato en una reacci6n libremente reversible
catalizada por la fumarasa (tambien lIamada fumarato hidratasa,
v. fig. 9-5). [Nota: tambien se produce fumarato en el cicio de la urea
(v. pag. 254), en la sfntesis de purinas (v. pag. 294) y durante el catabo-
lismo de los arnmoacidos fenilalanina y tirosina (v. pag. 263).]
varias actividades enzimaticas (v. fig. 9-8). Las enzimas reguladas mas
importantes son las que catalizan reacciones con un LlGo muy negativo:
la citrato sintasa, la isocitrato deshidrogenasa y el complejo c-cetoqluta-
rato deshidrogenasa. Los equivalentes reductores necesarios para la fos-
Dos atornos forilacion oxidativa son generados por el complejo piruvato deshidroge-
de carbono
entran en nasa y per el cicio de los ATC, y ambos procesos se regulan positivamente
el cicio. en respuesta a una elevaclon del AOP.
o~
V. RESUMEN DEL CAPITULO
Malato- AM... ~
1[ 3 NADH +----/
a-ceto
EI piruvato es descarboxilado oxidativamente por el complejo piruvato
deshidrogenasa (PDH), produciendo acetil-CoA, que es el principal
combustible para el cicio de los acid os tricarboxflicos (ATC, fig. 9-9). Este
complejo rnultienzimatico necesita 5 coenzimas: pirofosfato de tiamina,
acido lipoico, FAD, NAD+ Y coenzima A. EI complejo POH es regulado
por la modiffcacion covalente de E1 (pivurato deshidrogenasa, POH) a tra-
yes de POH cinasa y POH fosfatasa: la tosfortlacion inhibe la POH. La POH
cinasa es activada alostericamente por ATP, acetil-CoA y NAOH e inhibida
por piruvato; la fosfatasa es activada por Ca2+.Una carencia de piruvato
deshidrogenasa es la causa bioqufmica mas comun de acidosis Iactica
conqenita. EI sistema nervioso central es afectado especial mente en
este trastorno dominante ligado al cromosoma X. EI envenenamiento
por arsenico causa inactivacion de la piruvato deshidrogenasa al unirse
Cuatro moleculas de Fosforilaci6n a al acido lipoico. EI citrato se sintetiza a partir de oxalacetato yacetil-CoA
coenzima reducidas nivel de sustrato.
por cada acetil-CoA por medio de la citrato sintasa. Esta enzima esta sujeta a tnhlbicion por
oxidada a CO2, el producto, el citrato. EI citrato se isomeriza a isocitrato por medio de la
aconitasa. EI isocitrato se oxida y descarboxila a a-cetoglutarato por
m Acetil-CoA
Cltrato
sintasa
medio de la isocitrato deshidrogenasa con produccion de CO2 y NADH.
La enzima es inhibida por el ATP y el NAOH, y activada per el AOP y el
Ca2+. EI a-cetoglutarato es descarboxilado de manera oxidativa a sue-
cinil-CoA por el complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa y produce
CO2 y NADH. La enzima es muy similar ala piruvato deshidrogenasa y usa
las mismas coenzimas. EI complejo o-cetoqlutarato deshidrogenasa es ac-
tivado por el calcio e inhibido por NAOH y succinil-CoA, pero no es regu-
Oxalacetato
lado de manera covalente. La succinil-CoA se escinde en succinato y
II
Malato
GTP por medio de la succi nato tiocinasa (tarnbien lIamada succinil-CoA
sintetasa). Este es un ejemplo de fosforilaci6n a nivel de sustrato. EI
succi nato es oxidado a fumarato por la succinato deshidrogenasa, que
Nt~H O~~~~:g_\O ADP produce FADH2. EI fumarato se hidrata a malato por medio de la fuma-
r[
'(
genasa ~ Ca2 >
rasa (fumarato hidratasa) y el malato se oxida a oxalacetato por me-
Fumarato a-cetoglutarato
dio de la malato deshidrogenasa, que produce NADH. En una vue Ita del
. ~~ NADH ~o-:;~::~~!to
deshidrogenasa cicio de los ATC se producen 3 NADH, 1 FADH2 Y 1 GTP (cuyo fosfato ter-
Succinil-CoA 0 minal puede transferirse a un AOP por medio de la nucleosldo difosfato ci-
Succinato
~I-COA nasa para dar ATP). La qeneracion de acetil-CoA mediante oxldacion del
piruvato a traves del complejo piruvato deshidrogenasa tarnblen produce
un NAOH. La oxidacion de estos NAOH y FAOH2 por la cadena de trans-
porte de electrones genera 14 ATP. Un ATP adicional (GTP) proviene de
la tostortlacion al nivel del sustrato en el cicio de los TCA. Por tanto, se pro-
duce un total de 15 ATP a partir de la oxidacion mitocondrial completa de
Figura 9-8 piruvato a CO2,
A. Producci6n de coenzimas reducidas,
ATP Y CO2 en el cicio del acido cftrico.
B. Inhibidores Y activadores del cicio.
V. Resumen del capitulo 115
Funci6n del cicio de los ATC Regulaci6n del cicio de los ATC
consistede
,
Carbohidratos
Arninoacidos
Regulaci6n directa
•
Acidos grfl';o~ Regulaci6n indirecta a
de actividades traves de acoplamiento
enzimaticas mediante obligatorio de oxidaci6n
Acetil·CoA inhibici6n por producto con fosforilaci6n
o efectores alostericos
L'C,trato como ATP,ADP Y NADH responde a
constituido por
I
oxalaceta~ "
Isocitrato + +
I estado de baja energia 1
r
Malato
Fumarato
L
~CO.L_
o-cetoqlutarato
__-r
a
~
estado de alta energia
caracterizadopor
1
caracterizadopor
o ADPo
I
/leva a
Pi (] ADP'A~POPi
/leva a
C
0
/leva a n
e
x
i
6
/leva a /leva a n
+ t
D NADH/NAD+ [J NADH/NAD+
I
d
e
/leva a /leva a c
0
+ +
Actividad del cicio Actividad del cicio
de losATC de losATC
ADP
ATP
HAD+
BloonOfg611co
y foslorllncl6n
o:lIidaUVD
1I
Piruvato.... Amino-
Glucosa acidos L'.:========~==::::J~o~nlieUx'llQ1ln ::ruet=c~oQjn!ijcii:jeilllt:!ioc§s=>
Acetil-CoA proporciona
Figura 9-9
Mapa de conceptos fundamentales del cicio de los acldos tricarboxilicos (ATC).
116 9. Cicio de los acidos tricarboxflicos
Preguntas de estudio
I. VISION DE CONJUNTO
Oxalacetato
diario de la qlucolisis. [Nota: los adipocitos no pueden fosforilar el glice-
rol porque carecen de glicerol cinasa.]
Figura 10-1
La gluconeogenesis mostrada como
B. Lactato parte de las vias esenciales del
EI rnusculo esqueletico en ejercicio y las celulas que carecen de mito- metabolismo enerqetico. Las reacciones
numeradas son exclusivas de la
condrias, como los eritrocitos, liberan lactato a la sangre. En el cicio de
gluconeogenesis. [V. un mapa mas
Cori, el rnusculo en ejercicio convierte el esqueleto carbonado de la glu- detallado del metabolismo en la figura
cosa en lactato, que difunde a la sangre. Este lactato es captado por el 8-2, paq. 92.]
117
118 10. Gluconeogenesis
C. Arninoacidos
Los amlnoacidos procedentes de la hidr61isis de las protefnas tisulares
son la fuente mas importante de glucosa durante un ayuno. Los o-ceto-
acidos, como el a-cetoglutarato, proceden del metabolismo de los ami-
noacidos gluc6genos (v. pag. 261). Estos o-cetoacldos pueden entrar en
el cicio del acido cftrico y formar oxalacetato (OAA), un precursor direc-
to del fosfoenolpiruvato (PEP). [Nota: la acetil-coenzima A (CoA) y com-
Lactato Glucosa puestos que dan lugar ala acetil-CoA (p. ej., el acetoacetato y arninoa-
cidos como la lisina y la leucina) no pueden producir una sfntesis neta
de glucosa. Esto se debe a la naturaleza irreversible de la reacci6n de
la piruvato deshidrogenasa, que convierte el piruvato en acetil-CoA (v.
paq, 109). Estos compuestos dan lugar en cambio a cuerpos cet6nicos
(v. paq. 195), por 10que se les denomina cet6genos.]
Piruvato carboxilasa
(con biotina unida
covalentemente)
o EI C02 es activado y transferido
por la piruvato carboxilasa a su
grupo prostetico biotina.
1:1 La enzima transfiere
IIii:I C02 a piruvato y genera
oxalacetato.
\,
o
Resto lisilo (
de la enzima
1 (.[10'+"
Acetll-CoA C02
00
c-c-o-
NH Piruvato 91
-o-c- CH 2
Oxalacetato
-O-g-HN8]° NH o,-==- ~
HNsI° }B'OU"' S
a EIoxalacetato
U no puede atravesar
la membrana
~NADH+H+
mitocondrial,por
10 que se reducea ~NAD+
malato,que sf puede.
Malato
CITOSOL
o
®-O-C-C-o- C02 GOP GTP NAOH+ H+ NAO+
n En el citosol, el malato
U se reoxida a oxalacetato,
que es descarboxilado
de manera oxidativa a
FOSfO~:;IPiruvato ~ \ ) Oxalacetato ( \ ) Malato fosfoenolpiruvato por
accion de la PEP-
carboxicinasa.
Figura 10-3
Activaci6n y transferencia del C02 al piruvato, seguidas del transporte del oxalacetato al citosol y su posterior
descarboxilaei6n. De manera alternativa, el OM puede convertirse en PEP, el eual se transporta hacia fuera de la
mitocondria.
o EI cociente glucag6n/insulina
elevado aumenta el AMPc y los
niveles de proteincinasa A activa. fJ EIaumento de la actividad de
la proteincinasa A favorece
la forma fosforilada de la
PFK-2/FBP-2bifuncional.
ADP ATP
1.3-BfSlosfog11cerato
~-,!~
y
FBP-2
(inactiva)
It
3·FosfoghCCftltO P Enzimabifuncional
It 2,6-bisfosfato
2-Fosfoghcerato
II
Fosfoonolplruvato
Figura 10-5
Efecto del aumento de glucag6n sobre la concentraci6n intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en el higado.
FBP-2, fructosa bisfosfatasa-2; PFK-2, fosfofructocinasa.
IV. Hequlacion de la gluconeogenesis 121
C-H C-H
hiben (energfa baja, fructosa 2,6-bisfosfato elevada) 0 favorecen (ener- I I
"U
I I
co de las rutas que sintetizan y oxidan la glucosa (v. pag. 100).] H-C-OH H-C-OH
I
I
H-C-OH H-C-OH
I
I
E. Desfostorilacion de la glucosa 6-fosfato H-C-O- P Glucosa H-C-OH
I
I
6-fosfatasa H
La hicrolisis de la g/ucosa 6-fosfato por la g/ucosa 6-fosfatasa permite H
sortear la reaccion irreversible de la hexocinasa y proporciona una ruta Glucosa D-glucosa
6-fosfato
enerqeticamente favorable para la torrnacion de glucosa libre (fig. 10-6).
EI hfgado y el rifion son los unicos orqanos que liberan glucosa libre a
partir de la glucosa 6-fosfato. Este proceso en realidad necesita dos pro- Figura 10-6
tefnas: la glucosa 6-fosfato translocasa, que transporta glucosa 6-fosfa- La desfosforilaci6n de la glucosa
to a traves de la membrana del retlculo endopiasrnlco (RE) y una enzi- 6-fosfato permite la Iiberaci6n de
glucosa libre desde el higado y el rif\6n
ma del retfculo endoplasmico, la glucosa 6-fosfatasa (que se encuentra
a la sangre.
solo en celulas gluconeogenicas), que elimina el fosfato y produce glu-
cosa libre (v.fig. 10-6). [Nota: estas protefnas son necesarias para la eta-
pa final de la deqradacion del qlucoqeno (v. paq. 130). La glucogenosis
de tipo la (v. paq. 130), deb ida a una carencia hereditaria de glucosa 6-
fosfatasa, se caracteriza por una intensa hipoglucemia en ayunas, por-
que no hay capacidad para producir glucosa libre ni por gluconeogene-
sis ni mediante qlucoqenolists.] Transportadores especfficos son
responsables de liberar de nuevo al citosolla glucosa libre y el fosfato y,
para la glucosa, a la sangre. [Nota: el rnusculo carece de glucosa s-ros-
fatasa por 10 que el qlucoqeno muscular no puede usarse para mantener
los niveles de glucemia.]
Glucosa6.P~ Glucosa
F. Resumen de las reacciones de glucolisis y gluconeogenesis it
Fructosa6·P
De las 11 reacciones necesarias para convertir el piruvato en glucosa <..))9
~]F3:
::::-~.-
libre, siete estan catalizadas por enzimas glucoliticas reversibles Fructosa1.6·bis·P
(fig. 10-7). Las reacciones irreversibles de la qlucolisis, catalizadas por t l
la hexocinasa, la fosfofructocinasa-1 y la piruvato cinasa, se sortean por
medio de la glucosa 6-fosfatasa, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y la piruva-
to carboxilasa/PEP-carboxicinasa. En la gluconeogenesis, los equilibrios
de las siete reacciones glucollticas reversibles estan desplazados a fa-
vor de la sfntesis de glucosa como consecuencia de la forrnacion esen-
1 2NADH +2H+
C02.. /~ATP~
La requlaclon de la gluconeogenesis en cada momenta esta determinada
principalmente por el nivel de glucagon circulante y por la disponibilidad de 1;ADP+2Pi~
2 Oxalacetato
sustratos qluconeoqenlcos, Acemas, una alteracion de la velocidad de sfn-
tesis 0 deqradacion enzimaticas, 0 ambas, provocan cam bios adaptativos 2GTP
lentos en la actividad enzirnatica. [Nota: en el cap. 23 se presenta el control
hormonal del sistema glucorregulador.]
Figura 10-7
A. Glucagon Resumen de las reacciones de la
gluc61isis y la gluconeogenesis que
Esta hormona de las celulas a de los islotes pancreaticos (v. paq. 313) muestra las necesidades enerqeticas
estimula la gluconeogenesis mediante tres mecanismos. de la gluconeogenesis.
122 10. Gluconeogenesis
ATP
,
AMPc + PPj
Proteincinasa A activa
Glucosa
t
t
tructosa 2,6-bisfosfato en la requlacion de la qlucolisis en la pag. 100.]
2. Modificaci6n covalente de la actividad enzirnatlca: el glucagon, se
une a su receptor acoplado a protefna G (v.paq. 95) y, a traves de una
elevacion del nivel de AMP cfclico (AMPc) y de la actividad protein-
cinasa dependiente de AMPc, estimula la conversion de la piruvato
cinasa hepatica a su forma inactiva (fosforilada). Esto reduce la con-
ATP
J version del PEP en piruvato, que tiene el efecto de desviar el PEP
hacia la sfntesis de glucosa (fig. 10-8).
3. Inducci6n de la slntesis enzimatica: el glucagon aumenta la trans-
crlpcion del gen de la PEP-carboxicinasa; de esta manera aumenta
la disponibilidad de esta enzima a medida que los niveles de sus sus-
tratos se incrementan durante el ayuno. [Nota: la insulina causa una
reduccion de la transcrlpclon del ARNm para esta enzima.]
Eritrocitos musculo
!O
Oxalacetato
en ejercicio I proporciona
PEP t
II
2-PG Esqueletos o Piruvato carboxilasa -+-(JAcetil-COA en el higado]
II carbonados para la
3-PG sintesis de novo Fructosa 1,6-bis-
II de la glucosa fosfatasa
Adipocito 1,3-BPG
II
G 3-P consisteen
o II Glucosa en sangre]
II t t
F 1,6-bisP Glicerol, lactato que
!8 entran directamente
enla
F 6-P
H gluconeogenesis.
G 6-P
I y
Glucosa t
Amlnoacldos
I
cuyo metabolismo
Acetil-CoA converge en e/
.....
t
Citrato .-,---'-----.,
~ Oxalaceta
0 ~ Cicio de los ATC 9
Malat Isocit'L
If ~C02
)Conexl6n
deconceptos>
_Fum~o a-cetoglutarato_
Succlnato S "1
.... ;.cml-coA'_
A c'::
Figura 10-9
Mapa de conceptos fundamentales de la gluconeogenesis.
124 10. Gluconeogenesis
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
10.1 La sintesis de glucosa a partir de piruvato mediante glu-
coneogenesis Respuesta correcta = C. La biotina es la coen-
zima-grupo proststico de la piruvato carboxila-
A. se produce exclusivamente en el citosol. sa. La carboxilaci6n del piruvato se produce en
B. es inhibida por un nivel elevado de glucagon. las mitocondrias.EI glucag6n estimula la gluco-
C. necesita la participacion de biotina. neogenesis.Ellactato no es un intermediario en
D. tiene lactato como intermediario. la conversiondel piruvato a glucosa;sin embar-
E. necesita la oxldacion/reduccion del FAD. go, puede producirse piruvato a partir de lacta-
to. EI FAD no participa en la gluconeogenesis.
B. Fosloenolpiruvato -+ piruvato
C. Oxalacetato -+ losloenolpiruvato
D. Glucosa s-tostato -+ Iructosa 6-loslato
E. 1,3-Bis-Iosloglicerato -+ 3-losloglicerato =
Respuesta correcta C. Las otras reacciones
son comunes de gluconeogenesis y gluc6lisis.
I. VISI6N DE CONJUNTO
125
126 11. Metabolismo del glucogeno
A. Sintesis de UDP-glucosa
Glucosa 6-P
# Fosfoglucomutasa
Tirosina
UTP
Glucosa 1-P
UDP-glucosa
irofosforilasa
UDP-9IUCOS~a
(UDP -e)
1
HO~~
Glucogenina
UDP
J~ e-e-o-&
01
UDP-9IUCOS
Enlace a(1-6)
(UDP - e) Glucogeno
sintasa
UDP e, '1
.-.-.-.-.-.-.~.-.-.-.-.-.-.-.~'~~~
Enlaces a(1-4) Enzima e,e,'" I b 3
o n m I k j i h 9 fed c b a ~amificador e'(fj~ted _._e-e-o~
. \I.', e e-e
i \ e).'- -
e-e- '7
Elongaci6n posterior en los extremos no
reductores por la gluc6geno sintasa,
~ con generaci6n de enlaces a(1-' 4)
I Ramificaci6n posterior con generaci6n
EXTREMOS NO
REDUCTORES
i de enlaces a(1- 6)
GLUCOGENO
Figura 11-5
Sfntesis de glucogeno.
128 11. Metabolismo del qlucoqeno
I FOSf091uco-1
mutasa X Glueo,.6" P
®
D. Forrnacion de las ramificaciones en el glucogeno
Si no actuase otra enzima slntetica en la cadena, la estructura resultante
serfa una rnolecula lineal (no ramificada) de residuos glucosilo unidos por
enlaces a(1 .... 4). Tal compuesto se encuentra en los tejidos vegetales y
IFo,,:.,ueO" I
mutasa
Glueo,.,,6"®
~
se denomina arnllosa. En cambio, el gluc6geno tiene ramificaciones dis-
tantes, en promedio 8 residuos glucosilo entre sf, 10que da lugar a una es-
tructura muy ramificada, parecida a un arbol (v. fig. 11-3), que es mucho
IFo,fo.lueo"I
'p
mutasa
X Glueo,. 1" P
mas soluble que la amilosa no ramificada. Las ramificaciones tarnbien au-
mentan el nurnero de extremos no reductores a los que pueden afiadirse
nuevos residuos glucosilo (y tarnbien, como se describe a continuaclon, a
partir de los cuales pueden retirarse estos residuos), acelerando asl en
gran medida la velocidad a la que puede producirse la sfntesis del qluco-
geno y aumentando notablemente el tarnafio de la rnolecula,
1. Sfntesis de las ramificaciones: las ramificaciones se generan por la
Figura 11-6
acci6n de la «enzirna rarnificadora» emito-« (1....4) ....a(1 ....6)-trans-
Interconversi6n de la glucosa
gJucosidasa. Esta enzima retira una cadena de 6 a 8 residuos glu-
6-fosfato y la glucosa 1-fosfato por la
fosfoglucomutasa. cosilo del extremo no reductor de la cadena de gluc6geno, rompien-
do un enlace a(1 .... 4) con otro residuo de la cadena y uniendola por
medio de un enlace a(1 ....6), de modo que funciona como una trans-
ferasa 4:6. EI nuevo extremo no reductor resultante (v. «j» en fig. 11-
5), asf como el extremo no reductor antiguo del que se retiraron los
6 a 8 residuos (v. «0» en fig. 11-5), pueden ahora alargarse mas por
acci6n de la glucogeno sintasa.
2. Sfntesis de mas ramificaciones: una vez finalizada la elonqacion de
estos dos extremos por medio de la qlucoqeno sintasa, pueden reti-
rarse sus 6 a 8 residuos glucosilo terminales y usarse para generar
mas ramificaciones.
HA
H~-~H
H r0,,"r\,
r,," H H
(GLUCOGENOLISIS)
t
da el gluc6geno, el producto principal es la glucosa 1-fosfato, que se obtie-
ne al romper los enlaces glucosfdicos a(1 ....4). Adernas, se libera glucosa
PLP Gluc6geno fosforilasa libre a partir de cada residuo glucosilo unido por un enlace a(1 .... 6).
H~'"
r\, ~O
OH
HO
OH OH
da covalentemente que es necesaria como coenzima.] La estructura re-
sultante se denomina dextrina limite, y la fosforilasa no puede degra-
darla mas (fig. 11-8).
OH OH H
e,e,e-e-e,._ -e ~ EXTREMO
/,~e-e e- V--
e~f!, -e-e e,e'~' REDUCTOR
, -e_ e,e' e
.-
e
e'
~
~ Enlacea-1,6 e-e_ e,e'
e,e'
e,e'
e'
. .'
•
.----~--~
e'
e ,e
~
Iisos6mica
6~,e~,'~,e' <==eENZIMADESRAMIFICADORA
e~e~C d &'II (actividadtransferasa
4:4)
e-e_ e f 9 a e,e
e-e-e-e-e-e-e e_e'
'-e-e ,e,e' •
• -e_ e,e
e, e'
, g' ,e'
~-~-~-:-~-~'.~
q •
H 20 <:===== ENZIMA DESRAMIFICADORA
(actividad1:6 glucosidasa)
e-e-6 C
dee
e-e_ f 9
Glucosa II e'
e-e-e-e-e-e-e e,e'
-e_ e'
e-e ,e,e'
-e, e,e
, g' ,e'
a' bO CO d' e' ~,e
e-e-e-e-e'
tI Continua en la paqina siguiente
Figura 11-8
Deqradacion del glucogeno. Se muestran algunas de las glucogenosis. [Nota: una glucogenosis tam bien puede ser causada por
defectos en la enzima ramificadora, una enzima de sintesis, que resulta en el tipo IV: enfermedad de Andersen y causa la muerte
en la infancia temprana.] (Continua en la siguiente pagina.)
130 11. Metabolismo del gluc6geno
-
~'IHI'~
• Enfermedad renal progresiva
• Retraso de crecimiento y de la pubertad
Glucosa 6-P ..
So
-<"~m:.:~~
~~
• Hiperlactacidemia, hiperlipidemia e
hiperuricemia
HIGADO
• Estructura normal del glucogeno;
aumento del glucogeno almacenado
• EI tipo 1b se caracteriza por neutropenia e
infecciones recurrentes
• Tratamiento: infusiones gastricas
nocturnas de glucosa 0 administraclon
regular de alrnidon de maiz sin cocinar
Adenilato
ciclasa
activa
SE DEGRADA
FUNCION DEL CALCIO Fosfodiesterasa
EN EL MUSCULO AlP AM Pc (.) 5'-AMP EL GLUCOGENO
Durante la contracci6n muscular,
se libera Ca2+ del reticule
~
Proteincinasa A Proteincinasa A~ ..
sarcoplasmico. EI Ca2+ se une a dependiente de AMPc dependiente de AMPc +
la subunidad calmodulina de la
fosforilasa cinasa y la activa sin ~0iVa) 0actiVa) .. R
fosforilaci6n. La fosfori/asa cinasa
puede activar a continuaci6n la G/uc6geno'
fosfori/asa a
g/uc6geno fosfori/asa, que
(activa)
degrada el gluc6geno.
~",~"o'R~DP
fosfori/asa cinasa b fosfori/asa cinasa a
Proteinfosfatasa-1
(inactiva) (activa)
~ AlP G/uc6geno
fosfori/asa b
(inactiva)
Proteinfosfatasa-1 O~ Insulina
FUNCION DEL AMP EN EL MUSCULO Insulina
En el musculo, en condiciones extremas de anoxia y agotamiento de AlP,
el AMP activa la gluc6geno fosforilasa b sin que se fosforile.
Figura 11-9
Estimulaci6n e inhibici6n de la degradaci6n del gluc6geno.
132 11. Metabolismo del glucogeno
=>:
iniciada por la insulina (v. paq. 311).] La insulina tarnblen act iva la fos-
fodiesterasa que degrada AM Pc, con 10cual se opone a los efectos
de glucagon yadrenalina.]
Gluc6geno Gluc6geno
sintasa a sintasa b 3. Activacion de la glucogeno fosforilasa: la qlucoqeno fosforilasa existe
(activa) (inactiva) tarnolen en dos formas: la forma «b» desfosforilada e inactiva, y la forma
«a» fosforilada y activa. La fosforilasa cinasa activa fosforila la g/uc6ge-
no fosforilasa b a su forma activa «a», que a continuacion comienza la
~ qlucoqenolisis (v.fig. 11-9). La fosforilasa a se reconvierte en fosforilasa
Proteinfosfatasa-1
b tras la hidrollsis de su fosfato por accion de la proteinfosfatasa-1. [Nota:
o la proteinfosfatasa 1 es desactivada por protefnas inhibidoras que se
t
Insulina
unen en respuesta a su tostorllaclon y actlvacion por PKA.]
4. Resumen de la requlacion de la deqradacion del glucogeno: la cas-
cada de reacciones presentadas anteriormente da como resultado la
glucogenolisis. La gran cantidad de etapas secuenciales sirve para
amplificar el efecto de la serial hormonal, es decir, unas pocas mole-
culas de hormona unidas a sus receptores provocan la actlvaclon de
una serie de rnoleculas de proteincinasa A, cad a una de las cuales
puede activar muchas rnoleculas de fosforilasa cinasa. Esto causa la
SE INHIBE
produccion de muchas moleculas de qlucoqeno fosforilasa a activas
LA SiNTESIS que pueden degradar el glucogeno.
DE GLUCOGENO
B. Inhibici6n de la sintesis del glucogeno por la ruta dirigida
porel AMPc
Figura 11-10
Regulacion hormonal de la sintesis del La enzima regulada en la glucogenesis es la glucogeno sintasa. Existe
glucogeno. [Nota: al contrario de 10que tarnblen en dos formas, la forma «a» activa y la forma «b» inactiva. Sin
ocurre con la glucogeno fosforilasa, la embargo, a diferencia de la fosforilasa cinasa y la glucogeno fosforilasa, la
glucogeno sintasa se inactiva cuando forma activa de la qlucoqeno sintasa esta desfosforilada, mientras que la
a
est fosforilada.] forma inactiva esta fosforilada (fig. 11-10). La glucogeno sintasa a se con-
vierte en la forma b por tosfonlacion en varios sitios de la enzima, y su ni-
vel de inactivacion es proporcional a su grado de tostorilacton. Este proceso
V. Hequlaclon de la sfntesis y la deqradacton del qlucoqeno 133
O\ )
fosforilasa sintasa
coqeno fosforilasa responden a los niveles de metabolitos y a las nece-
sidades de energfa de la celula. Se estimula la qlucoqenesis cuando la
GIUCO,"", ..
disponibilidad de sustrato y los niveles de energfa son altos, mientras
que la qlucoqenolisis aumenta cuando la glucosa y los niveles de ener-
gfa son bajos. Esta requlacion alosterica permite una rapida respuesta Glucosa 1-P
a las necesidades de una celula, y puede superar los efectos de la re-
qulacion covalente mediada por hormonas. I!JMUSCULO
1. Regulaci6n de la sfntesis y la degradaci6n del gluc6geno en el es-
tado posprandial: en estado posprandial, la glucosa 6-fosfato activa
alostericamente en hfgado y rnusculo la qlucoqeno sintasa b que se
encuentra en concentraciones elevadas (fig. 11-11). Por el contrario,
la glucosa 6-fosfato y el ATP (una serial de alta energfa en la celula)
Glucosa 6-P",,,,,,;:..
ATP ''''"..;:..
~
0/
Glucogeno
AMP~~:\}"
Glucogeno Gluc6geno
inhiben alostericarnente la qlucoqeno fosforilasa a. [Nota: en el hfga-
do, pero no en el rnusculo, la glucosa no fosforilada es un inhibidor
alosterico de la glucogeno fosforilasa a, 10 cualla hace un mejor sus-
trato para la proteinfosfatasa 1.]
2. Activaci6n de la deqradacion del glucogeno por el calcio: se libera Glucosa 1-P
Ca2+ en el citoplasma muscular en respuesta a estirnulacion neural,
y en el hfgado en respuesta a la uni6n de adrenalina a receptores
adrenerqlcos o t. EI Ca2+ se une a calmodulina, el miembro mas am- Figura 11-11
pliamente distribuido de una familia de pequefias protefnas fijadoras Regulaci6n alosterica de la sfntesis
de calcio. La union de 4 molecules de Ca2+ a la calmodulina provoca y la degradaci6n del gluc6geno.
un cambio de conformaci6n tal que el complejo Ca2+-calmodulina se A. Hfgado. B. Musculo. [Nota: Ca2+ activa
indirectamente la fosforilasa tanto en el
une a moleculas proteicas (a menudo enzimas) y las activa; estas
rnusculo como en el hfgado por activaci6n
moleculas estan inactivas en ausencia de este complejo (fig. 11-12). directa de la fosforilasa cinasa.)
Por consiguiente, la calmodulina funciona como una subunidad esen-
cial para muchas protefnas complejas, una de las cuales es la tosto-
rilasa cinasa b, que es activada por el complejo Ca2+-calmodulina sin
necesidad de que la cinasa se fosforile por accion de la PKA. [Nota:
la adrenalina unida a receptores adrenerqicos ~ senaliza a traves de
un aumento de AMPc, no de calcio (v. pag. 131).]
a. Activacion por calcio de la fosforilasa cinasa muscular: du-
rante la contracclon muscular hay una necesidad rapida y urgen-
te de ATP.Esta energfa es suministrada por la deqradacion de glu-
coqeno muscular a glucosa, la cual entonces puede someterse a
qlucolisis. Impulsos nerviosos causan la despolarizacion de la
membrana, 10 cual promueve la liberacion de Ca2+ desde el re-
tfculo sarcoplasmlco hacia el sarcoplasma de los miocitos. EI Ca2+
se une a calmodulina, y el complejo activa la fosforilasa cinasa b
muscular (v.fig. 11-9).
b. Activacion por calcio de la fosforilasa cinasa hepatica: en si-
tuaciones de «lucha 0 huida», se libera adrenalina desde la medu-
la suprarrenal y senallza la necesidad de glucosa sangufnea. Esta
glucosa proviene inicialmente de la qlucoqenolisls hepatica. La
union de adrenal ina a receptores adrenerqicos a acoplados a pro-
tefna G en los hepatocitos activa una cascada dependiente de tos-
folfpido (v.paq, 205) que da por resultado el desplazamiento de Ca2+
desde el RE hacia el citoplasma. Se forma un complejo Ca2+-cal-
134 11. Metabolismo del gluc6geno
VI. GlUCOGENOSIS
seproduce
[ Higado. musculo I principalmenteen Gluc6geno I Enzimasreguladas
I
se produce
principalmenteen
[CiIOSOI ~P-9IUCosa)
necesita Glucosa 6-P
[UTP Glucosa 1-P
t
0
,.------+ 0 Gluc6geno sintasa I
Estado ~os~randial t
o Ingesli6n de glucosa
,
lIevaa
I 0 [ Gluc6geno fosforilasa
0 0 0 0
I
Ayunas
Ingesli6n de
alimentos
lIeJaa
o Glucosa e; sangre
lIevaa
Glucosa6-P lieva a
Glucosa
t
(hfgado) Lfberaci6nde insulina
AMP
(musculos)
lIevaa
Figura 11-13
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo del glucogeno en el hfgado. [Nota: la glucogeno fosforilasa es fosforilada
por fosforilasa cinasa, cuya forma «b» puede ser activada por Ca2+.]
136 11. Metabolismo del gluc6geno
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
A. Fosforilaci6n de la fructosa
Para que la fructosa entre en las rutas del metabolismo intermedio, debe
ser fosforilada primero (fig. 12-2), 10 que puede lograrse por accion de la
hexocinasa 0 la fructocinasa (tambien lIamada cetohexocinasa). La he-
xocinasa fosforila la glucosa en la mayorfa de las celulas del organismo
(v. paq. 98), y otras hexosas pueden servir como sustratos para esta
enzima. Sin embargo, tiene una afinidad baja (es decir, una Km alta, Fructosa
v. pag. 59) por la fructosa. Por consiguiente, a menos que la concentra-
cion intracelular de fructosa lIegue a ser inusualmente elevada, la pre-
~ Gliceraldehfdo r i-
Fructosa 1-P
sencia normal de concentraciones saturantes de glucosa supone que la Gliceraldehfdo 3-P ~ Dihidroxiacetona-P
hexocinasa convierte poca fructosa en fructosa 6-fosfato. La fructocinasa
proporciona el mecanisme principal para la fosforllacion de la fructosa Figura 12-1
(v. fig. 12-2). Se encuentra en el hfgado (que procesa la mayor parte de Metabolismo de la galactosa y la fructosa
la fructosa de la dieta), en el ririon y en la mucosa del intestino delgado, como parte de las rutas esenciales del
y convierte la fructosa en fructosa 1-fosfato, utilizando trifosfato de ade- metabolismo enerqetico (para una vision
nosina (ATP) como dador de fosfato. [Nota: estos tres tejidos contienen mas detallada de las reacciones generales
tambien a/do/asa B, que se comenta a continuaclon.] del metabolismo, v. fig. 8-2, paq, 92).
137
138 12. Metabolismo de rnonosacaridos y disacaridos
METABOLISMO GLUCOLISIS
B. Escision de la fructosa 1-fosfato
DE LA FRUCTOSA
La fructosa 1-fosfato no se fosforila a fructosa 1,6-bisfosfato como 10
hace la fructosa 6-fosfato (v. paq. 99), sino que es escindida por la al-
A menos que la concentraci6n dolasa B (tam bien lIamada fructosa 1-fosfato a/do/asa) a dihidroxiace-
intracelular de fructosa sea
inusualmente elevada, la tona fosfato (DHAP) y gliceraldehfdo. [Nota: el ser humane expresa tres
hexocinasa esta saturada con aldolasas, A, B Y C, que son los productos de tres genes distintos. La a/-
glucosa y la fosforila antes do/asa A (que se encuentra en la mayorfa de los tejidos), la aldolasa B
que a la fructosa.
(en el hfgado) y la aldolasa C (en el encefalo) escinden la fructosa 1,6-
bisfosfato producida durante la qlucolisis a DHAP y gliceraldehfdo 3-fos-
yH20H yH20H fato (v. pag. 100), pero solo la aldolasa B escinde la fructosa 1-P.] La
C=OI
C=O
I
DHAP puede entrar directamente en la qlucolisls 0 la gluconeogenesis,
HO-C-H HO-C-H mientras que el gliceraldehfdo puede metabolizarse mediante una serie
I I
H-C-OH H-C-OH de rutas, como se ilustra en la figura 12-3.
I I
H-C-OH
I
H-C-OH
I
CH20H CH2O- P C. Olnetica del metabolismo de la fructosa
Fructosa >-
!7t;J!f?,,!!,!a~? Fructosa
6-fosfato La velocidad del metabolismo de la fructosa es mas raplda que la co-
L....
Fructocinasa
ATP L....
Fosfofructocinasa
·ATP
rrespondiente a la glucosa, porque las triosas formadas a partir de fruc-
tosa 1-fosfato sortean la fosfofructocinasa, la principal etapa limitante
de la velocidad de la qlucolisls (v. pag. 99).
CH20H 20.000 nacimientos vivos (v.fig. 12-3). Los primeros sfntomas de esta en-
fermedad aparecen cuando se desteta al bebe (v. pag. 142) y comienza a
Fructosa Fructosa tomar alimentos que contienen sacarosa 0 fructosa. Se acumula fructosa
1-fosfato 1,6-bisfosfato
1-fosfato, 10 que provoca una cafda en el nivel del fosfato inorqanlco (Pi) y,
por consiguiente, de ATP A medida que disminuye el ATp,aumenta el mo-
A/do/asa B nofosfato de adenosina (AMP). En ausencia de Pi' se degrada el AMP y se
produce hiperuricemia (y acidosis lactica, v. paq. 299). La menor disponi-
bilidad de ATP hepatico afecta a la gluconeogenesis (que causa hipoglu-
0 0
" cemia con vomitos) ya la sfntesis de proteinas (que causa un descenso
C-H "
C-H
I
H I en los niveles de factores de coaqulaclon de la sangre y otras proteinas
H-C-OH I H-C-OH esenciales).Tarnblenpuede estar afectado el funcionamiento renal. EI diag-
I H-C-OH I
CH20H I
CH20 P nostico de IHF puede hacerse en funcion de la fructosa en orina, analisis
C=OI
enzimatico 0 pruebas basadas en ADN (v.cap. 33). En algunos lugares, la
CH20- 8
prueba de IHF es parte de la baterfa de pruebas neonatales. En caso de
Gliceraldehido Gliceraldehfdo
I
Dihidroxiacetona
3-fosfato IHF, deben retirarse de la alimentacion sacarosa y sorbitol (un azucar al-
coholico) adernas de fructuosa, a fin de prevenir la insuficiencia hepatica
fosfato y posiblemente la muerte. Los individuos con IHF presentan aversion a 10
dulce y, en consecuencia, no sufren de caries dental.
Figura 12-2
Productos de fosforilaci6n de la fructosa E. Conversion de la manosa en fructosa 6-fosfato
y su escisi6n.
La manosa, el epfmero en C-2 de la glucosa (v. paq. 84), es un compo-
nente importante de las glucoprotefnas (v. paq. 166). La hexocinasa fos-
forila la manosa y produce manosa 6-fosfato, que, a su vez, se isomeri-
za (reversiblemente) a fructosa 6-fosfato por accion de la fosfomanosa
isomerasa. [Nota: existe muy poca manosa en los carbohidratos de la
dieta. La mayor parte de la manosa intracelular se sintetiza a partir
de fructosa 0 es manosa preexistente producida por la deqradacion de
carbohidratos estructurales y recuperada por la hexocinasa.]
II. Metabolismo de la fructosa 139
Hexocinasa
GLUCOSA ~====:::;:::====::::tGlucosa 6-P ~ ~ GLUCOGENO
GIUCO~6-fosfatasa '" GLUCO-
J
SACAROSA---------------~------------+
Sacarasa
Pi Fosfoglucoisomerasa
~
Fructosa 6-P
NEOGENESIS
"-
Fructosa
1,6-bisfosfatasa
FRUCTOSURIA ESENCIAL
~
• Carencia de fructocinasa Pi Fructosa 1,6-bis-P
• Autos6mica recesiva (1:130.000 Fructosa 1-P
nacimientos)
• Afecci6n benigna
• Se acumula fructosa en orina. Ald~
"t .
Gliceraldehido "ZATP
INTOLERANCIA HEREDITARIAA LA FRUCTOSA NADH+H+~
t
Dihidroxiacetona
•
(<<ENVENENAMIENTOPOR FRUCTOSA») TriosaP
::tn'~ -, _ ~
isomerasa
• Autos6mica recesiva (1:20.000 nacimientos) Alcohol Triosacinasa
• La ausencia de a/do/asa B induce
1
atrapamiento intracelular de la fructosa 1-P.
• Causa hipoglucemia grave, v6mitos, ictericia,
hemorragias, hepatomegalia, disfunci6n
NAD ~ -.t J....... G~~eraldehido
3-P
1
tsomerese
• Fructosa, sacarosa y sorbitol pueden causar ATP )It
insuficiencia hepatica y muerte. Dihidroxiacetona-P
• Tratamiento: detecci6n rapida y eliminaci6n
de la fructosa y la sacarosa de la dieta
Glicerol cinasa;:f_
~ ~ Glicerol-P
GLUCOLISIS
FOSFOGLICERIDOS+(--
ADP ~
~(-- Glicerol-P
I r+ : ~
-L___ I PIRUVATO
TRIACILGLlCEROLES~ ~
Figura 12-3
Resumen del metabolismo de la fructosa.
t
CH20H lulares y, por consiguiente, permanece atrapadodentro de la celula
Glucosa ==::===~ Glucosa (v. fig. 12-4). Esto se ve exacerbado cuando falta 0 hay muy poca sor-
bitol deshidrogenasa, por ejemplo, en la retina, el cristalino, el ririon
Aldosa +W
ADPH y las celulas nerviosas. Como resultado, se acumula sorbitol en es-
reductasa
NADP+
tas celulas, 10que provoca fuertes efectos osmotlcos y, por con-
siguiente, hinchazon de la celula como resultado de la retencion de
CH20H agua. Algunas de las alteraciones patoloqlcas asociadas con la dia-
I
H-C-OH betes pueden atribuirse, en parte, a este fenomeno: forrnacion de ca-
HO-C-H taratas, neuropatia periterica y problemas micro vasculares que in-
H-9-0H ducen nefropatia y retinopatia. (v. exposicion de las complicaciones
H-C-OH
,
CH20H
de la diabetes en paq. 344.)
Sorbitol
A. Fostorllaclon de la galactosa
CRISTALlNO,
B NERVIOS, RIN6N AI igual que la fructosa, la galactosa debe ser fosforilada antes de poder ser
Glucolisis metabolizada. La mayorfa de los tejidos tiene una enzima especffi-
SANGRE t (fig. 12-5). Como ocurre con otras cinasas, el ATP es el dador de fosfato.
Figura 12-4 Para que la UDP-galactosa entre en la ruta principal del rnetabolisrno
Metabolismo del sorbitol. de la glucosa debe convertirse primero en su epimero en C-4, la UDP-
glucosa, por accion de la UDP-hexosa 4-epimerasa. Esta UDP-glucosa
«nueva» (producida a partir de la UDP-galactosa original) puede parti-
cipar en muchas reacciones bloslntettcas, ademas de ser utilizada en la
reaccion de la GALT descrita anteriormente. (v. resumen de esta inter-
III. Metabolismo de la galactosa 141
CARENCIA DE GALACTOCINASA
GALACTOSEMIA CLAslCA
• Trastorno autosomico recesivo raro.
• Carencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT)
• Causa elevacion de galactosa en • Trastorno autosornlco recesivo (1:30.000 nacimientos)
sangre (galactosemia) y en orina • Causa galactosemia y galactosuria, vornitos, diarrea e
(galactosuria). ictericia.
• Causa acumulacion de galactitol si • La acurnulacion de galactosa 1-fosfato y galactitol en
hay galactosa en la dieta. tejido nervioso, cristalino, higado y rinon causa dafio
• Galactitol elevado puede causar hepatico, retraso mental grave y cataratas.
cataratas. • Diaqnostico prenatal posible por medio de muestras
• Tratamiento conrestriccion dietetica, de las microvellosidades corionicas. Esta disponible
el tamizaje en reclen nacidos.
• Tratamiento: diaqnostico rapido y elirninacion de la
galactosa (y por consiguiente de la lactosa) de la dieta
• A pesar del tratamiento adecuado, existe riesgo de
retrasos del desarrollo y, en mujeres, insuficiencia
ovarica prematura.
Glucogeno
ALDOSA REDUCTASA
GALACTOSA-.
~
T '\ )
Galactocinasa
Galactosa 1-P ..
{r
UDP-glucosa "> » PPj
Figura 12-5
Metabolismo de la galactosa.
H~~~
~O~HOH
r~"" te de las glucoproteinas unidas por enlace N (v. paq. 167). En cambio, la
proteina B se encuentra unicarnente en las qlandulas mamarias durante la
lactancia. Es la o-lactoalbumina, y su sintesis esta estimulada por la hor-
mona peptidica prolactina. La proteina B forma un complejo con la enzima
proteina A, cambiando asi la especificidad de esa transferasa para producir
OH OH
lactosa, en vez de N-acetil-lactosamina (v. fig. 12-7).
~~
l3-galactosa Glucosa
A/dar'"·
Fructosa 1-P
Aldolasa B
Glucosa
G1 LT
cltnlcemente c/(nicamente
Gliceraldehfdo \ importante porque
importante porque
t Dlhldroxiacetona-P ~ t
Mutaciones Mutaciones en
en el gen elgen de la
de aldolasa B GALT
I
/levan a
I
/levan a
Piruvato
t +
Deficiencia de Intolerancia Galactosemia /leva a Deficiencia de
actividad enzimatica hereditaria a la fructosa clasica actividad enzimatica
Figura 12-8
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de la fructosa y la galactosa. [Nota: GALT es galactosa 1-fosfato
uridiltransferasa.]
144 12. Metabolismo de rnonosacaridos y disacaridos
Preguntas de estudio
I. VISION DE CONJUNTO
145
146 13. Via de las pentosas fosfato y NADPH
Transcetolasa Transcetolasa
H
,
H C OH Transaldolasa
Vias anab6licas \
reductoras o c.e mill] m!1 H
" HO CI H o H CtOH
Bioslntesis
de acldos /L-H-r~H ,
H-C-OH
\ H-C-OH
?-H Coo
I
nucleicos ~H-C-OH
, ,
H-C-OH , HO-C-H,
,
H-C-OH
,
H-C-OH H-C-OH
\ , H-C-OH
NADPH, NADPH,
H+ H+ ,
H-C-O-® H-C-O-®
, H-C-O-®
, H-C-O-®
,
H H H H
Ribosa Sedoheptulosa Xilulosa
s-p 7-P Eritrosa 4-P s-p
~
,
C-H
H-C-OH
HO-C-H H20
H-C-OH
,
H-C-OH
NADP+ ~
c-o-
,
H-C-OH
HO-C-H
NADP+
, H-C-OH
, H-C-OH
, H-C-OH H-C-OH H-C-OH H-C-OH H-C-OH
H-<?-O-® H-<?-O-® H-<?-O-® H-~-O-® H-~-O-® H-~-O-® H-~-O-® H-~-O-®
H H H H H H H H
Glucosa 6-Fosfogluconato Ribulosa Xilulosa Gliceraldehido Fructosa Fructosa Gliceraldehldo
s-p s-p s-p 3-P S-P S-P 3-P
Figura 13-2
Reacciones de la via de la hexosa monofosfato. Las enzimas enumeradas en la figura son: 1,2) glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
y 6-fosfogluconolactona hidrolasa, 3) 6-fosfogluconato deshidrogenasa, 4) ribosa 5-fosfato isomerasa, 5) fosfopentosa epimerasa,
6) y 8) transcetolasa (coenzima = pirofosfato de tiamina) y 7) transaldolasa.m!J , se transfieren 2 carbonos en reacciones de la
transcetolasa;mill] , se transfieren 3 carbonos en la reacci6n de la transaldolasa.
IV. Usos del NADPH
A. Bioslntesis reductora
EI NADPH puede considerarse una molecula de alta energia, muy pa-
recida al NADH. Sin embargo, los electrones del NADPH estan destina-
dos a la biosintesis reductora, mas que a su transferencia al oxigeno,
como es el caso del NADH (v. paq. 74). Por ello, en las transformaciones
metab61icas de la via de las pentosas fosfato, parte de la energia de la
glucosa 6-fosfato se conserva en el NADPH, una molecule con potencial
de reducci6n neqativo (v. pag. 77) que, por tanto, puede usarse en reac-
ciones que necesitan un dador de electrones.
e- e-
O2 O2; ~ H202 ~ OH-
Oxigeno Super6xido Per6xido de hidr6geno Radical hidroxilo
O2
Oxigeno
i
-- --
-w"tt-
H202
Per6xido de hidr6geno
-- OH·
Radical hidroxilo -- 1
tL ~QW~·t~4;~·#~q~·~~:t~4(~,'~ji&Mb~-~-~_jj }~------~ ..I~!M!!a~n.m',li.Ii§~'.IP!i.m&t!¥1441---------~t
2 G-SH G-S-S-G
Figura 13-5
A. Formaci6n de productos intermedios reactivos a partir del oxlqeno molecular. B. Acciones de las enzimas antioxidantes. G-SH,
glutati6n reducido; G-S-S-G, glutati6n oxidado.
P450-Fe2+
I
A-H
D. Fagocitosis leucocitaria
La fagocitosis es la ingestion de microorganismos, partlculas extranas
y residuos celulares mediante endocitocis mediada par receptor que
realizan celulas como los neutrotllos y los rnacrotaqos (monocitos). Es
150 13. Via de las pentosas fosfato y NADPH
1
02";
porque el per6xido producido por la NADPH oxidasa es bactericida.j
J
Espontanearnente
o por la super6xido E. Sintesis del oxldo nftrico
dismutasa
Se sabe que el 6xido nftrico (NO) es un mediador en una gran variedad
{~=«
\
, CI-~ H202 Fe2+
Fe 3+ de sistemas biol6gicos. EI NO es el factor relajante derivado del endo-
~ Mie/o- telio, que causa vasodilataci6n por relajaci6n del rnusculo liso vascular.
EI NO tarnbien actua como un neurotransmisor, evita la agregaci6n pla-
'HOCI OH· ~:.... quetaria y desernperia un papel esencial en la funci6n de los macr6fa-
;:::. gos. [Nota: el NO es un radical libre en forma gaseosa que sue Ie con-
~~
fundirse con el 6xido nitroso (N20), el «gas de la risa» que se usa como
anestesico y que es quimicamente estable.j EI NO tiene una semivida
muy corta en los tejidos (3-10 s) porque reacciona con el oxigeno y el su-
Figura 13-8 per6xido, y se convierte en nitratos y nitritos incluido peroxinitrito
Fagocitosis y via de destrucci6n (O=NOO-), una especie reactiva de nitrogeno (RNS).
microbiana dependiente del oxigeno.
IgG, anticuerpo inmunoglobulina G.
1. Sfntesis del NO: la arginina, el O2 y el NADPH son sustratos de la
NO sintasa citos61ica(fig. 13-9). EI mononucle6tido de flavina (FMN), el
FAD,el hemo y la tetrahidrobiopterina (v.pag. 268) son coenzimas de la
enzima, y el NO y la citrulina son productos de la reacci6n. Se han iden-
tificado tres NO sintasas (NOS). Dos son constitutivas (sintetizadas a
V. Carencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa 151
\ I
I
NH NH
elias los hepatocitos, los macr6fagos, los monocitos y los neutr6filos. Los I I
inductores especificos de la iNOS varian en funci6n del tipo de celula e 9H2 NOsintasa 9H 2
incluyen el factor a de necrosis tumoral, las endotoxinas bacterianas y las 9H2 9H2
citocinas inflamatorias. Se ha demostrado que estos compuestos pro-
CH2 9H2
HCNH3+ H9NH3+
muevan la slntesis de la NOSi, 10que puede provocar la producci6n de I
COo- COO-
grandes cantidades de NO durante horas 0 incluso dlas.
L-arginina L-citrulina
2. Acciones del NO en el endotelio vascular: el NO es un importante
mediador en el control del tone del rnusculo lisa vascular. EI NO es
sintetizado por la NOSe en las celulas endoteliales y difunde al
musculo liso vascular, donde activa la forma citos61ica de la guanila- NO
to ciclasa (tarnbien conocida como guanilil cic/asa) para formar 6xido nltrlco
GMPc. [Nota: esta reacci6n es analoqa a la formaci6n del AMPc por
la adenilato ciclasa (v. paq. 94), excepto en que esta guanilato cicla-
sa no esta asociada a la membrana.] EI aumento resultante del GMPc
causa la activaci6n de laproteincinasa G, que fosforila los canales de
Ca2+ y provoca una disminuci6n de la entrada del Ca2+ de las celu-
las del rnusculo liso. Esto reduce la activaci6n de la calcio-calmodu-
lina de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, disminuyendo
liso
de ese modo la contracci6n del musculo liso y favoreciendo la rela-
jaci6n. Los nitratos vasodilatadores, como la nitroglicerina y el nitro-
prusiato, se metabolizan a 6xido nftrico, que causa la relajaci6n del
rnusculo lisa vascular y, por consiguiente, disminuye la presi6n arte-
rial. Por 10tanto, el NO puede considerarse un nitrovasodilatador en-
d6geno. [Nota: el citrato sildenafilo, empleado en el tratamiento de la
disfunci6n erectil, inhibe la fosfodiesterasa que desactiva GMPc.]
Figura 13-10
Vias del metabolismo de la glucosa 6-fosfato en el eritrocito. G-SH, glutati6n reducido; G-S-S-G, glutati6n oxidado. VHM, via
de la hexosa monofosfato.
ferocltica cr6nica. Tarnbien son graves las mutaciones de clase II (p. ej., la
G6PD mediterranea), Las mutaciones de clase III (como la G6PD A-) causan
una forma mas moderada de la enfermedad.
II
Ribulosa 5-P
[ deshidrogenasa (G6PD) I
t-"
"bu~P ~.NADP+
produce .? 6-Fosfogluconato 0 significativo
Ribosa para sintesis
deADN yARN Ribosa 5-P .~ NADP+ porque
~~"
Fruaosa s.p
(.~1,6-besfoslato
ructosa
~OHAP
[ Las mutaciones en el
gen de la G6PD
/levan a
I
• Higado
seproduce
GIicenIkHIhIdo3-P ~3-P
t
• Adiposo
• Corteza principaImente
en
0 Actividad enzlmatica
i
I
suprarrenal /leva a
• Gonadas
tambien en
Malato deshidrogenasa
dependiente de NADP+ ~_ o t
Producci6~ del NADPH I
t (excepto para los eritrocitos)
/leta a
I • Eritrocitos I produce
D Glutati6n reducido 1
lIevaa
~~~ t
•
•
Sintesis de acidos grasos consumido po
Sintesis de estero ides
J;onsumiClooo
s;onsumldo oo
Dlntermediarios reactivos
de oxlgeno
I
•
•
Metabolismo de farmacos
Reducci6n del glutation
.s:onsumido po NADPH inhibe
-r
• Generaci6n de
super6xido en fagocitos
.s:0nsumido po
D
Dano de la pared
celular del eritrocito j
por la NADPH oxidasa lIevaa
significativo
por;ue () Hem~lisis I
/leva a
Las mutaciones en el :t:
l gen de la
NADPH oxidasa
lIeva
a
Disrninucion de la
actividad enzlmatica
lIeva
a
Enfermedad
granulomatosa cronica [ Anemia hemolitica
I
Figura 13-14
Mapa de conceptos fundamentales de la via de las pentosas fosfato y el NADPH.
8
,
••••••••
I
16 24 32
Tiempo (dfas)
I I
40
~,. • • - ...
114 120
CH20H
II. ESTRUCTURA DE LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
cares acidos contienen grupos carboxilo que estan cargados negativamente Acido D-glucur6nico
a pH fisiol6gico y, junto con los grupos sulfato, dan a los glucosaminoglu-
canos su naturaleza fuertemente negativa. Aoo~~
H~H
A. Relacion entre la estructura y la funcion OH
de los glucosaminoglucanos Acido L-idur6nico
157
158 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoproteinas
•1
canos a ocupar un volumen mas pequefio. Cuando se libera la compre-
sion, los glucosaminoglucanos vuelven a su volumen original, hidratado,
por la repulsion de sus cargas negativas. Esta propiedad contribuye a la
elasticidad delliquido sinovial y del humor vitreo del ojo (fig. 14-3).
4-SULFATO Y 6-SULFATO DE
CONDROITINA
• Unidad de disacarido:
N-acetilgalactosamina con sulfato en
el C-4 0 el C-6 y acido glucuronico
• EI GAG mas abundante en el
organismo n
• Se encuentra en el cartllago, los GlcUA 131,3 GalNAc
tendones, los ligamentos y en la aorta.
• Forman agregados de
proteoglucanos, a menudo se
agregan de manera no covalente
con acido hlaluronlco.
• En el cartllago, unen el colaqeno y
mantienen las fibras en una red
v.F~~ SULFATO DE DERMATAN
apretada y fuerte. ~~ • Unidad dedisacarldo:
H OH H HNCOCH3
N-acetilgalactosamina y acido
n i.-iduronico (con cantidades
GlcUA 131,3 GalNAc
variables de acido glucuronico).
SULFATOSDE OUERATAN I Y II • Se encuentra en la piel,
los vasos sanguineos y las I!
• Unidad dedisacarido: H valvulas cardiacas.
N-acetilglucosamina y
galactosa (no acido urcnlco)
• EI contenido de sulfato es
variable y puede estar presente HEPARINA
en el C-6 de cualquier azucar, H HNCOCH3 • Unidad dedisacarido:
• Son los GAG masheteroqeneos glucosamina y acido
porque contienen otros IdUA 131,3 GalNAc
n
glucuronico 0 iduronico. La
rnonosacaridos como la mayor parte de los residuos
t-fucosa, el acido glucosamina estan unidos en
N-acetilneuraminico y la enlaces sulfamida.
manosa. EI sulfato tarnbien se encuentra
• EI SO II se encuentra en en el C-3 0 C-6 de la
agregados de proteoglucanos glucosamina y en C-2 del acido
con sulfato de condroitina del iduronico (un promedio de
tejido conjuntivo laxo. EI SO I se 2,5 @lor unidad de disacarido],
encuentra en la cornea.
• EI enlace exune los azucares,
Gal 131,4 GlcNAc
n • A diferencia de otros GAG que
son compuestos extracelulares,
la heparina es un componente
ACIDO HIALURONICO intracelular de los mastocitos
(HIALURONATO) presentes en las arterias,
• Unidad de dlsacarido: especialmente en el higado, en
acetilglucosamina y acido los pulmones y en la piel.
glucuronico Actua como anticoagulante.
• Diferente de otros GAG:
no sulfatado, no unido
covalentemente a proteina y
unico GAG no limitado a tejidos GlcUA ex1,4 GlcN SULFATO DE HEPARAN
animales, se encuentra • Unidad de disaciirido:
tarnbien en bacterias. igual que la heparina, excepto
• Actua como lubricante y para que algunas glucosaminas
absorber golpes. estiin acetiladas y hay menos
• Se encuentra en el liquido grupos sulfato.
sinovial de las articulaciones, en • GAG extracelular encontrado
el humor vitreo del ojo, en el en la membrana basal y como
cordon umbilical, en el tejido ~ componente ubicuo de las
H OH
conjuntivo laxo y en el cartilago. superficies celulares.
n
GlcUA 131,3 GlcNAc
Figura 14-4
Estructura y distribuci6n de los glucosaminoglucanos (GAG). Los grupos sUlfato@se muestran en todas las posiciones posibles.
Gal, galactosa; GaINAC, N-acetilgalactosamina; GlcN, glucosamina; GlcNAC, N-acetilglucosamina; GlcUA, acldo glucur6nico;
IdUA, acido idur6nico.
160 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoprotefnas
Figura 14-7
Agregado de proteoglucanos.
III. Sfntesis de los glucosaminoglucanos 161
t.»
f-- :~:
---~)IP~ 6-P A·d
rm otransferasa
"7
Acetil-CoA ~
N-AC
Glucosamlna
6-P
...
(:---_;)~
• • ,."c osam,:::-to"ato
Glucosamina
1-P
PPj n
GLUCOSAMINA
G',co"m'"og"caoa,
Glucosa
N-Acetilmanosamina 6-fosfato
I" "::l. "::l. UDP-N-
acetilglucosamina
~
Acido sialico,
. PEP_"
Acido N-acetilneuraminico
CTP-l ~
{-
UDP-N-
? Glucosaminoglucanos,
glucoproteinas
acetilgalactosamina
gangliosidos, ~PPI
glucoproteinas ¢==== CMP-NANA
Figura 14-8
Sintesis de los arninoazucares.
XILULOSA REDUCTASADEPENDIENTE
C02 <-4
DENADPH L-xilulosa L-GULONOLACTONAOXIDASA
• La enzima esta ausente en
• Su carencia causa "pentosuria esencial»,
• La L-xilulosa se encuentra en cantidades
significativa en la orina.
• Este es un trastorno genetico, clinicamente
t
Xilitol
primates y cobayas.
• Por consiguiente, en estos
animales (incluidos los seres
humanos) el acido asc6rbico es
astntomatlco en judios asquenazi. una vitamina esencial en la dieta.
o-xilulfs'a ~
~ Oieta
Figura 14-9
Ruta del acido ur6nico.
I
0-
0
O-P-O-P-O-CH
0-
II
,
0
1"2/ <,
C/
'\
9-9
0'
"C
/
I
ejemplo de la sfntesis de un glucosaminoglucano sulfatado, el sulfato
de condroitina.] EI PAPS es tarnbien el dador de azufre en la sfntesis de
los glucoesfingolfpidos.
OH OH
UDP-glucosa
Un defecto en la sultatacion de las cadenas de glu-
cosaminoglucanos en crecimiento provoca uno de
H20;:f:2NAD+ varios trastornos autosornlcos recesivos (condro-
UDP-glucosa distrofias) que afectan el desarrollo adecuado y el
deshidrogenasa 2 NADH+ 2 H+ mantenimiento del sistema esqueletico,
COOH
~O~
IV. DEGRADACION DE LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
H~-UDP
OH Los glucosaminoglucanos se degradan en los lisosomas, los cuales contie-
ACido UDP-glucur6nico nen enzimas hidrolfticas que son mas activas a un pH de aproximadamen-
te 5. [Nota: por tanto, como grupo, estas enzimas se denominan hidrolasas
acoas.] EI pH bajo optimo es un mecanisme protector que evita que las en-
zimas destruyan la celula en caso de pasar al citosol donde el pH es neutro.
Con la excepcion del sulfato de queratan, que tiene una semivida superior a
120 dfas, los glucosaminoglucanos tienen semividas relativamente cortas,
Conjugaci6n con compuestos menos
polares (p. ej., bilirrubina, que van desde aproximadamente 3 dfas para el acido hialuronico hasta 10
estero ides y algunos farmacos) dfas para el sulfato de condroitina y el sulfato de queratan.
V. MUCOPOLISACARIDOSIS ~
I I
ser---"",,~ .... --ser~
Las mucopolisacaridosis son trastornos hereditarios (1 de cada 25.000 naci-
mientos) causados por carencia de cualquiera de las hidrolasas lisosornicas UDPO r
necesarias para la deqradaclon de sulfato de heparan, sulfato de derrnatan
o ambos (v. fig. 14-12). Son clinicamente progresivos y se caracterizan por
la acumulacion de glucosaminoglucanos en diversos tejidos, 10 que provoca
sfntomas variados, como deformidades esqueleticas y de la matriz extrace-
UDYO
lular y retraso mental. Los nines que son homocigotos para una de estas en-
fermedades son aparentemente normales en el nacimiento; luego se produ-
ce un deterioro gradual. En los casos graves, se produce la muerte durante
la infancia. Todas las carencias son de herencia autosornlca recesiva excep-
to el sindrome de Hunter, que esta ligado al cromosoma X. La deqradacion li-
sosomica incompleta de los glucosaminoglucanos causa la presencia de oli-
qosacaridos en la orina. Estos fragmentos pueden utilizarse para diagnosticar
I
las mucopolisacaridosis especfficas mediante identificacion de la estructura ser~
presente en el extremo no reductor del oliqosacarido, ya que ese residuo hu-
biera sido el sustrato de la enzima que falta. EI diaqnostico se confirma mi-
diendo el nivel celular de las hidrolasas lisoscmicas del paciente. Para tratar
r
Repetlclonde las etapas
los sfndromes de Hurler y de Hunter se han utilizado trasplantes de rnedula 4 y 5 hastacompletar
la cadena
osea y de sangre de cordon umbilical; los rnacrotaqos trasplantados producen
las enzimas necesarias para degradar los glucosaminoglucanos en el espa-
cio extracelular. En la actualidad se dispone de terapia de remplazo enzi-
matico (TRE) para ambos sindromes. [ ] PAP-@ PAP[
n '( /
S] n
m )
Adernas de degradar glucosaminoglucanos, las en-
doglucosidasas y exoglucosidasas lisosornicas tam-
bien participan en la deqradacion de glucoproteinas
I
(v. paq. 170) y glucolfpidos (v. paq. 210). Las defi-
ser.
ciencias de estas enzimas causan la acurnulaclon
de carbohidratos parcial mente degradados en los li- :GlcUA
sosomas, 10 que ocasiona dana celular e hlstico.
Clave
{
0
~:XYI
: Gal (>:GaINAC
Figura 14-11
VI. VISION DE CONJUNTO DE LAS GLUCOPROTEINAS
Sintesis del sulfato de condroitina.
Las glucoprotefnas son protefnas a las que estan unidos ollqosacarldos de
manera covalente. Se diferencian de los proteoglucanos en que la longitud
164 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoprotefnas
1:;;"'"
GleN -GleUA -GleNAc -GleUA --------
Aeetil-CoA
SiNDROME DE SANFILIPPO
TIPOS A-D (MPS III)
osamina-N-acetilglucosaminidasa
• Se necesitan cuatro etapas enzlmattcas
para eliminar los residuos de glucosamina CoA
sulfatada 0 acetilada del sulfato de
heparan:
ey
Tipo A: carencia heparan sulfamidasa. GleNAe -GlcUA-GleNAe-GleUA·-----··
Tipo B: carencia de
N-acetilglucosaminidasa.
Tipo C: carencia de etilglucosaminidasa
glucosamina-N-acetiltransferasa.
Tipo 0: carencia de GleNAc SiNDROME DE SLY (MPS VII)
N-acetilglucosamina-6-sulfatasa.
• Trastornos graves del sistema nervioso,
®, • Carencia def3-glucuronidasa
GleUA -GleNAe -GleUA .....-- • Hepatoesplenomegalia,
retraso mental deformidad esqueletica, talla
baja, opacidad de la cornea,
deficiencia mental
t-~uronidasa
• Esta afectada la degradaci6n de
los sulfatos de derrnatan y de
~GleUA heparan.
}::;,u",s.min. 6-,uffal."
GleNAe -GleUA ------.-
Figura 14-12
Degradaci6n del glucosaminoglucano sulfato de heparan por acci6n de las enzimas lisos6micas. Se indican los sitios de carencia
enzlrnatica en algunas mucopolisacaridosis representativas. [Nota: las deficiencias en la degradaci6n de queratan sulfato resultan
en sindrome de Morquio, A y S.)
VII. Estructura de los oliqosacaridos de las glucoprotefnas 165
Hidrato de carbono
Membrana celular Las glucoproteinas que van a
ESPACIO INTRACELULAR t
1.iW0J1illD1D_UIHJIJQlUlQUUUTll0001QOIfi11Jl111JJ111]J1l1ilIllU.111IJJDllfflllUlllJUnlffuIJl!tIrnllll!!UlnIf
convertirse en componentes de
la membrana celular estan
integradas en la membrana de
ESPACIO EXTRACELULAR las vesiculas secretoras que
brotan del aparato de Goigi y se
fusionan con la membrana celular.
Figura 14-15
Transporte de las glucoproteinas a traves del aparato de Goigi y su posterior liberaci6n 0 incorporaci6n en un lisosoma 0 en la
membrana celular.
168 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoprotefnas
extremo5'~
~ extremo3'
Comienza la sintesis de
protefnas y la cadena de
pollpeptidos se expulsa al
interior del reticule
endoplasrnico (RE). {
EI recorte de la cadena de
P'pt;do eo cr :ml'~O N~
pp-o-e-e-e~
carbohidratos comienza a
medida que la proteina se
mueve a traves del RE.
Se transfiere el ollqosacerldo
Se sintetiza un oliqosacarido desde el dolicol hasta la amida N de
ramificado en el un residuo asparragina de la cadena
pirofosfato de dolicol. del pollpeptido en crecimiento.
RETlcUlO ENDOpLASMICO
APARATODE GOlGI
En el aparato de Golgi, se
produce mas recorte 0
adici6n de monosacarldos.
Figura 14-16
Sfntesis de las glucosaminas con enlaces N.o, N-acetilglucosamina; 0, manosa; e, glucosa;., N-acetilgalactosamina;
o 0 <J por ejemplo, fucosa 0 acido N-acetilneuraminico.
CITOSOL
GOLGITRANS
ENFERMEDAD DE CELULAS I
• Causada por una deficiencia de la
capacidad para fosforilar la manosa.
Figura 14-17
Mecanismo para el transporte hacia los lisosomas de las glucoproteinas con enlaces N-.
Glucoproteinas
compuestas por contienen son degradadas por
quedirigen funcionan en
Carencias
compuestos por enzirnaticas
[ hereditar~ia::.;s=----,
lIevfn a
__ ---,
lOligosacaridosis
Cadenasde y posteriormente al
heteropolisacaridos t
• Cadenas cortas
• Ramificadas
,--_c_o_m..:..p_le..:..io" --,~I
_de_G_o_:19..:..i O-glucosilaci6n I
• Pueden estar 0 donde
no cargadas
negat ivamente.
• Reconocimiento de superficie
• Sin unidades celular
disacaridos de • Antigenicidad de la superficie
repeticion celular
porejemplo
• Componentes de la matriz
extracelular y las mucinas
• Protefnas globulares en
el plasma
su defecto causa
Figura 14-18
Mapa de conceptos fundamentales sobre los glucosaminoglucanos y las glucoprotefnas.
172 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoproteinas
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
II
--
CH2-O-C
tribuir ercontenido acuoso de las celulas y de las estructuras subcelulares.
Los Ifpidos tarnbien cumplen otras funciones en el organismo; asl, por ejem-
plo, algunas vitaminas liposolubles desempefian funciones reguladoras 0 FOSFOLiPIDO
coenzirnaticas y las prostaglandinas y hormonas esteroideas son irnpor- o
II
173
174 15. Metabolismo de los Ifpidos de la dieta
BOCA
••
• o
J)-
Colesteril esterasa
"
R-C-O HO
Ester de colesterilo (EC) Colesterol
INTESTINO
DELGADO
••
••
Las sales biliares
emulsionan los /ipidos
del alimento y las enzimas
pencreeiices los degradan
Fosfatidilcolina Glicerilfosforilcolina
(un fosfolfpido = FL)
••
•
QUILOMICRONES
(LINFA)
"Y
PRODUCTOS 2 Acidos
11\ PRINCIPALES o grasos
Reesterificados • Acidos grasos libres 2 H20 !'
2-Monoacilglicerol 7! 9H2 - 0 - C" - R1 7! 9H20H
\.L )-R2-C-O-9H
Colesterol R2-C-O-9H 7! Lipasa
CH2-O-C - R3 pencrestic« CH20H
•• Restos de
fosfolfpidos Triacilglicerol (TAG) 2-Monoacilglicerol
Figura 15-2
Visi6n de conjunto de la digesti6n de lipidos.
tambien son degradados por una Jipasagastrica separada, secretada por
la mucosa gastrica. Ambas enzimas, con valores de pH optirnos entre 4 y
6, son relativamente estables en medios acidos. Estas «llpasas acidas»
desempeiian un papel especialmente importante en la digestion de Ifpidos
en neonatos, para quienes la grasa de la leche es la principal fuente de ca-
lorfas.Tarnbienson enzimas digestivas importantes para las personas con
una insuficiencia pancreatica, por ejemplo, aquellos que padecen fibrosis
qufstica (v.mas adelante). Las lipasas lingualy gas~ricaayudan a estos pa-
cientes a degradar las moleculas de TAG(especialmentelas que contienen
acidos grasos de cadena corta 0 media) pese a la ausencia completa 0
practicamente completa de la Jipasapencreetice (v. mas adelante).
1. Fibrosis qufstica (FQ):con una prevalencia de aproximadamente 1 de
cada 3.000 nacimientos, es la enfermedad qenetica letal mas cornun
en la poblacion blanca de ascendencia noreuropea. La causa de este
trastorno autosornlco recesivo son mutaciones en el gen de la protei-
na reguladorade la conductanciatransmembrana de la FQ (RTFQ), que
funciona como un canal de cloruro en el epitelio. EI resultado de una
RTFQ defectuosa es una menor secrecion de cloruro y una mayor re-
absorcion de sodio y agua. En el pancreas, el descenso de la hidrata-
cion produce secreciones espesas que impiden que las enzimas pan-
creaticas Ileguen al intestino, provocando una insuficiencia pancreati-
ca. EI tratamiento consiste en terapia de reposicion enzirnanca y su-
plementos de vitaminas liposolubles. [Nota: la FQ tarnbien causa in-
fecciones pulmonares cronicas con neumopatfa progresiva.]
II. Digestion, absorci6n, secreci6n y utilizaci6n de los Ifpidos alimentarios 175
~--
B. Emulsion de los IIpidos del alimento en el intestino delgado ACido c6lico Glicina
EI proceso crucial de emulsi6n de los Ifpidos del alimento tiene lugar en el (un acido biliar)
duodeno. La emulsion aumenta el area superficial de las gotitas lipfdicas
hidrotobas de manera que las enzimas digestivas, que intervienen en la in- o H
terfase entre la gotita y la disoluci6n acuosa circundante, puedan actuar de C-N-CH2COO-
forma eficaz. La emulsi6n se lIeva a cabo mediante dos mecanismos com-
plementarios: el uso de las propiedades detergentes de las sales biliares
y el proceso mecanico de mezcia por peristaltismo. Las sales biliares, pro-
ducidas en el hfgado y almacenadas en la vesfcula biliar, son derivados del
colesterol (v. paq. 224). Constan de una estructura esteroidea anular con
una cadena lateral a la que esta unida covalentemente 1 molecule de gli- HO'·
H
cina 0 de taurina a traves de un enlace amida (fig. 15-3). Estos agentes
emulsionantes interactuan con las partfculas lipfdicas del alimento y el con-
tenido acuoso del duodeno, y asf estabilizan las partfculas a medida que ACido glicoc6lico
se vuelven mas pequefias y evitan su coalescencia. En la paqina 225 se (una sal biliar)
describe con mas detalle el metabolismo de las sales biliares.
Figura 15-3
C. Degradacion de los lipidos de los alimentos por enzimas
Estructura del acido glicoc6lico.
pancreaticas
Los TAG, los esteres de colesterilo y los fosfolfpidos procedentes de la
dieta son degradados (<<digeridos»)enzlrnatlcarnente por enzimas pan-
creaticas cuya secrecion es controlada por hormonas.
1. Degradacion de los TAG: las molecules de TAG son demasiado gran-
des para ser .absorbidas eficazmente por las celulas mucosas de las
vellosidades intestinales; por esta raz6n aetna una esterasa, la /ipasa
pencreetice, que elimina con preferencia los actdos grasos en los car-
bonos 1 y 3. Los productos principales de la hldrolisls constituyen una
mezcia de 2-monoacilglicerol y acidos grasos libres (v.fig. 15-2). [Nota:
esta enzima se encuentra en altas concentraciones en las secrecio-
nes pancreaticas (un 2-3% de la protefna total presente) y es muy efi-
caz catalfticamente, asegurando de este modo que solo una deficien-
cia pancreatica grave, como la que se observa en la fibrosis qufstica,
pueda dar lugar a una rnalabsorclonsignificativa de las grasas.] Una se-
gunda protefna secretada tarnbien por el pancreas, la colipasa, se une
ala /ipasa en una relaci6n 1:1 y la ancla a la interfase lipfdica/acuosa.
La colipasa restablece la actividad de la lipasa en presencia de sus-
tancias inhibitorias como los acidos biliares que unen las micelas. [Nota:
la colipasa se secreta en forma del cimoqeno, la procolipasa, que es ac-
tivada en el intestine por la tripsina.] Orlistat, un tarrnaco contra la obe-
sidad, inhibe las lipasas qastrlca y pancreatica, 10 que reduce la ab-
sorclon de grasa y provoca una peroida de peso.'
2. Degradacion de los esteres de colesterilo: la mayor parte del coles-
terol de la dieta esta presente en la forma libre (no esterificada); entre
un 10% Yun 15% se encuentra en la forma esterificada. Los esteres de
colesteriloson hidrolizadospor la hidrolasa de esteres de colesterilo pan-
creatca (colesterol esterasa),que produce colesterol mas acidos grasos
libres (v.fig. 15-2). La actividad de la hidrolasa de esteres de colesteri-
10 aumenta de forma importante en presencia de sales biliares.
3. Degradacion de los fosfolfpidos: el juga pancreatico es rico en la proen-
zima de la fosfolipasa A2, que, como la procolipasa, es activada por la
tripsina y, como la hidrolasa de esteres de colesterilo, requiere sales bi-
liares para una actividad 6ptima. La fosfolipasa A2 elimina un acido gra-
so del carbono 2 de un fosfolfpido, dando lugar a un lisofosfolfpido.Por
ejemplo, la fosfatidilcolina (el fosfolfpido predominante durante la diges-
tion) se transforma en lisofosfatidilcolina.EI otro acido graso que queda
[Nota: practicamente todos los acidos grasos de cadena larga que entran
en los enterocitos se aprovechan de esta manera para formar triacilglice-
roles, fosfolfpidos y esteres de colesterilo. Los acloos grasos de cadena
corta y media no se convierten en sus derivados CoA y no se vuelven a
esterificar a 2-monoacilglicerol. En cambio, se liberan a la circulaci6n por-
tal, en la que la alburnina serica los transporta hacia el hfgado.)
F. Malabsorci6n de Ifpidos
La existencia de alteraciones de la digestion 0 la absorcion de los Ifpidos
pueden causar una rnalabsorcion de Ifpidos que provoca un aumento de
estes (entre ellos las vitaminas liposolubles y los acidos grasos esencia-
les, v. paq. 182) en las heces (es decir, una esteatorrea) (fig. 15-7). Es-
tos trastornos pueden ser el resultado de varias afecciones, entre elias,
la fibrosis qufstica (que dificulta la digestion) y el intestino acortado (que
reduce la absorcion),
~ ~A )
o o
" Acil-CoA graso sintetasa "
RC-O------~~~~~~~~~) RC-CoA
( (""S;J
Acidos grasos de CoA ATP AMP + PP1 Acil-CoA graso
cadena larga
Ester de colesterilo
AL SISTEMA LlNFATICO
V
Figura 15-6
Ensamblaje y secreci6n de quilomicrones por celulas de la mucosa intestinal. [Nota: los acidos grasos de cadena corta e intermedia
no requieren la incorporaci6n en micelas, y pasan directamente a la sangre.]
178 15. Metabolismo de los Ifpidos de la dieta
EJ
despues son transportados a la vena subciavia izquierda, por la que pe-
netran en la sangre. En la figura 15-6 se resumen las etapas de la pro-
ducci6n de quilomicrones. (Para una descripci6n mas detallada de la es-
~
1 VEsiCULA
BILIAR
tructura y el metabolismo de los quilomicrones, v. paq. 228.)
o<F=::D CELULAS
peritericos, [Nota: la deficiencia familiar de la lipoprotefna lipasa (hiperli-
poproteinemia de tipo I) es un trastorno autos6mico recesivo infrecuen-
te causado por una carencia de la lipoprotefna lipasa 0 de su coenzima,
DE LA
MUCOSA
la apolipoprotefna C-II (v.paq, 228). EI resultado es una quilomicronemia
INTESTINAL e hipertriacilglicerolemia en ayunas.]
ESTEATORREA 1. Destino de los aoldos grasos libres: los acidos grasos libres proce-
(exceso de lipidos en heces)
dentes de la hidr61isisde TAG pueden entrar directamente en las ce-
lulas musculares 0 los adipocitos adyacentes, 0 bien pueden ser
Figura 15-7 transportados por la sangre asociados a la albumina de suero hasta
Posibles causas de la esteatorrea. ser absorbidos por las celulas. [Nota: la albumina serica es una pro-
tefna grande segregada por el hfgado. Transporta numerosos com-
puestos, principalmente hidr6fobos, en la circulaci6n, entre ellos los
acidos grasos libres y algunos farmacos.] La mayoria de las celulas
son capaces de oxidar acidos grasos para producir energia (v. pag. .1
190). Los adipocitos tamblen pueden reesterificar los acidos grasos
libres para producir molecules de TAG que se almacenan hasta que
el organismo necesita acidos grasos (v. paq. 188).
2. Destino del glicerol: el glicerol obtenido a partir de los TAG se usa
casi exclusivamente en el hfgado para producir glicerol3-fosfato, que
puede entrar en la gluc61isis 0 en la gluconeogenesis por oxidaci6n
a dihidroxiacetona fosfato (v. paq. 190).
3. Destino del resto de los componentes de los quilomicrones: una vez
eliminada la mayor parte de los TAG, los quilomicrones remanentes (que
contienen esteres de colesterilo,fosfolipidos, apolipoproteinas, vitaminas
liposolubles y algunos TAG) se unen a receptores del higado (v. pag.
230) y son endocitados. Despues, los remanentes son hidrolizados a
sus componentes. EI organismo puede reciclar el colesterol y las bases
nitrogenadas de los fosfolipidos (p. ej., la colina). [Nota: si la eliminaci6n
de los quilomicrones remanentes por el hfgado es defectuosa a causa
de dificultad para unirse a su receptor, aquellos se acumulan en el plas-
ma, 10que se observa en la hiperlipoproteinemia de tipo III (rara, deno-
minada tambien disbetalipoproteinemia familiar, v. pag. 231).]
Sustratos
hidr6fobos: de lipidos
!-:-,c:,.:;0:_;.;ns;-::ti,;.:tUL.,;.e:.;,;n,-:-_[Oigesti6n alimentarios]
Triacilglicerol desafios para la . I .
Colesterol se inicia en el
Fosfolipidos t presenta,------------. Digesti6n de los TAG
HIGADO
,-----'-------'-, Lipasas estables a acldcs ayudan (encontrados en la
(Iipasas lingual y gastrica) leche) en reoien
produce nacidos
( B;'S y continua en el
almacenadaen la
t ~
fibera biNsque al secreta
(VESICULA BILIAR] ( pANCREAS]
contieneJ,es biNares
Sales biliares J
produce
t~--------------------~V~ita~m~in~a~s~li~P~O~SO~I~U~b~le~sl
Micelas mixtas
I
{acilitan la absorci6n de
los Ifpidos del alimento por
t
I CELULAS DE LA MUCOSA I
I'NTEST'NAL (ENTEROCITOS) I
I
Se absorben directamente en la ensamblan
t
Met8botlsmo
doIcoktosterd 18
y los O$to~dos
para formar
t
Quilomicrones Conexi6n de conceptos
segregados al
t
SISTEMA LINFATICO
I
que los transporta a la
t
SANGRE
que los t~ansportaa
t
TEJIDOS PERIFERICOS
(EXCEPTO EL CEREBRO)
Figura 15-8
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los Ifpidos de la dieta. apo, apolipoprotefna; TAG, triacilgliceroles.
180 15. Metabolismo de los Ifpidos de la dieta
ca una degradaci6n eficaz, en especial los que contienen acidos grasos de ca-
dena larga (AGCL). Los triacilgliceroles (TAG) obtenidos de la leche contienen
acidos grasos de cadena corta 0 media que pueden degradarse en el esto-
mago por acci6n de las lipasas acidas (Iipasa lingual y lipasa gastrica). Los es-
teres de colesterilo (EC), fosfolfpidos (FL) y TAG que contienen AGCL son de-
gradados en el intestino delgado por enzimas segregadas por el pancreas. Las
enzimas mas importantes son la lipasa pancreatica, la tostolipasa A2 y la co-
lesteril esterasa. Los Ifpidos del alimento se emulsionan en el intestino delga-
do mediante accion peristaltlca e intervenci6n de las sales biliares, que actu-
an como un detergente. Los principales productos resultantes de la degradaci6n
enztrnatica de los Ifpidos del alimento son el 2-monoacilglicerol, el colesterol
no esterificado y los acidos grasos libres. Junto con las vitaminas liposolubles,
estos compuestos forman micelas mixtas que facilitan la absorci6n de los lipi-
dos del alimento por parte de las celulas de la mucosa intestinal (enterocitos).
Estas celulas sintetizan de nuevo TAG, EC Y FL, asf como protefnas (apolipo-
proteina B-48). A continuaci6n, todos ellos se ensamblan junto con las vitaminas
liposolubles en quilomicrones. Estas partfculas de lipoproteinas sericas se li-
beran a la linta, que las lIeva a la sangre. Los acidos grasos de cadena corta e
intermedia pasan a la sangre directamente. De este modo los Ifpidos del alimen-
to son transportados a los tejidos peritericos. Los problemas de absorci6n de gra-
sas causan esteatorrea. Una deficiencia en la capacidad para degradar los com-
ponentes de los quilomicrones 0 para eliminar sus residuos una vez eliminado el
TAG provoca la acumulaci6n de estas partfculas en la sangre.
Preguntas de estudio
15.1 "Cual de los siguientes enunciados acerca de la digesti6n
de los Ifpidos es correcto?
A. Los triacilgliceroles del alimento deben ser hidrolizados Respuesta correcta = B. Los TAG de los quilornicro-
por completo a acldos grasos libres y glicerol antes de su nes se degradan a acldos grasos y glicerol por ac"
ci6n de la lipoproteinlipasaen la superficie endotelial
absorci6n.
de los capilares de musculo y tejido adiposo, 10 que
B. Los TAG Ilevados por quilomicrones se degradan a acl- constituyeuna fuente de acidosgrasos para estos te-
dos grasos libres y glicerol por acci6n de la lipoproteinli- jidos con fines de degradaci6n0 almacenamiento.En
pasa en la superficie endotelial de los capilares de musculo el duodeno, los TAG se degradan a 1 monoacilqlice-
y tejido adiposo principalmente. rol + 2 acidos grasoslibres, que se absorben.Los acl-
C. Los acid os grasos que contienen 10 carbonos 0 menos dos grasos de cadena corta e intermedia pasan dl-
se absorb en y entran en la circulaci6n principal mente a rectamente a la sangre; no se empacan en
traves del sistema linfatico. quilomicrones. Estos contienen Ifpidos del alimento
D. Las deficiencias en la capacidad de absorber grasa dan que se digirieron y absorbieron, de modo que un de-
por resultado la presencia de cantidades excesivas de fecto en la absorci6n de grasas darfa por resultado
quilomicrones en la sangre. una menor producci6n de quilomicrones.
Metabolismo
de acidos grasos
y triacilgliceroles
I. VISION DE CONJUNTO
los acidos grasos existen «fibres» en el organismo (es decir, sin esterificar)
y se encuentran tarnbien en forma de esteres acflicos grasos en molecules
mas complejas, como los triacilgliceroles (TAG).Todos los tejidos tienen ni-
veles bajos de acidos grasos libres, aunque a veces pueden encontrarse
cantidades sustanciales en el plasma, especial mente durante el ayuno. los
acidos grasos libres ptasrnatlcos (transportados en alburnina serica) estan
de camino entre su punto de origen (TAG del tejido adiposo 0 lipoprotefnas
circulantes) y su lugar de consumo (Ia mayorfa de los tejidos). los acid os
grasos libres pueden oxidarse en muchos tejidos, especial mente en el hf-
gada y el musculo, para producir energfa. los acid os grasos tambien son
componentes estructurales de los Ifpidos de membrana, como los fosfolf-
pidos y los glucolfpidos (v. pag. 201). los acidos grasos estan unidos a cier-
tas protefnas intracelulares para incrementar la capacidad de estas para
asociarse con membranas (v. paq, 206). los acidos grasos son tam bien Glucosa
,).
precursores de las prostaglandinas (v. pag. 213). los acidos grasos esteri- ,).
ficados en forma de TAG almacenados en las celulas adiposas constituyen Glicerol-P +-- Glicerol
la principal reserva de energfa del organismo. la figura 16-1 ilustra las ru- ,). t
tas rnetabolicas de sfntesis y deqradaclon de los acidos grasos y su rela- ~ Triacilglicerol -{
cion con el metabolismo de carbohidratos. t ,).
Acil-CoA graso-+- Acido graso
I t
II. ESTRUCTURA DE LOS ACIDOS GRASOS I MalJnil-CoA
Acetil-Co~
Un acldo graso consta de una cadena hidrocarbonada hidrotoba con un
grupo carboxilo terminal que presenta una pKa de aproximadamente 4,8 Figura 16-1
(fig. 16-2). A pH fisioloqico, el grupo carboxilo terminal (-COOH) se ioni- Sintesis y degradaci6n de
za convirtiendose en -COO-. Este grupo anlonico tiene afinidad por el triacilgliceroles.
agua, 10que confiere al acido graso su naturaleza antipatlca (que pre-
senta una region hidrofila y una hidrotoba). Sin embargo, en los acldos
grasos de cadena larga (AGCl) predomina la porcion hidr6foba. Estas
rnoleculas son muy insolubles en agua y deben ser transportadas por la COO-
circulaci6n asociadas a protefnas. Mas del 90% de los acidos grasos que Cadena Grupo carboxilo
se encuentran en el plasma estan contenidos en partfculas lipoproteicas hidrocarbonada hidr6filo
circulantes en forma de esteres de acido graso (principalmente triacilgli- hidr6foba (ionizado a pH 7)
cerol, esteres de colesterilo y fosfolfpidos) (v. paq. 227). los acid os gra-
sos no esterificados (Iibres) se transportan por la circulaci6n asociados a Figura 16-2
alburnlna. Estructura de un acido graso.
181
182 16. Metabolismo de acidos grasos y triacilgliceroles
Precursor de prostaglandinas
Una carencia de acidos grasos esenciales puede te-
Acidos grasos esenciales ner como consecuencia una dermatitis escamosa
(ictiosis), as! como anomalfas visuales y neurol6gi-
Figura 16-4 cas. No obstante, la deficiencia de acidos grasos
Algunos acidos grasos de esenciales es rara.
importancia fisiol6gica.
III. Sfntesis de novo de acidos grasos 183
Citrato sintasa r
Citrato
Acetll-CoA
CoA
f
sfntesis de acldos grasos la suministra el proceso de carboxilacion y
descarboxilaci6n posterior de los grupos acetilo en el citosol. La carbo-
xilacion de la acetil-CoA para formar malonil-CoA es catalizada por la
acetil-CoA carboxilasa (fig. 16-7) Y requiere CO2 y ATP.La coenzima es
la vitamina biotina, que esta unida covalentemente a un residuo lisilo de
la carboxilasa (v. fig. 28-16).
~ ~ ,t'.i,':'f'aYff V
~OMEMBRAN'fMITOCONDRIALiNTERNA .
lU~
1 '. ~
J"','<./'&f..,.'"
o~
Proteinfosfatasa
grasos. Es asimismo un componente de la CoA.) En procariotas, la FAS es
un complejo multlenzirnatlco y el dominio de 4'-fosfopanteteina es una pro-
teina separada denominada proteina transportadora de acilos (ACP,acyl
~PI carrier protein). En adelante se usara ACP para hacer referencia al domi-
nio de la FAS eucariotica que contiene fosfopanteteina. Los nurneros de
Acetil-CoA Acetil-CoA
carboxilasa P carboxilasa reaccion indicados mas adelante entre parentesis se refieren a la figura
(inactiva) (activa) 16-9. [Nota: las actividades enzimaticas mencionadas son dominios catali-
ticos separados presentes en cada rnonomero multicatalftico de la FAS.]
o
CH3-C" - S - CoA
SH A_ce_t_il_-C_O_A~~fCYStSH~
SH [1] ~S-C-CH3
'ACIDO
GRASO SINTASA
Dominio de la proteina portadora de
acilo con 4'-fosfopanteteina (ACP-SH)
NADP+
[2*]
NADP+ NADPH
SH
~O ~ ~+~
o 0
S -C" -CH2-CH2-CH2-CH2-CH3( [7*] II II
S-C -CH2-C -CH2-CH2-CH3
\
\ Acil-ACP graso
saturado de 6 carbonos
-, (hexanoil-ACP)
Las etapas
[2] -[7]
<, ~ [dYS SH
PALMITATO
se repiten .
cinco veces mas ACP S-palmltato
Figura 16-9
Sfntesis de palmitato (16:0) por.la acido graso sintasa multifuncional. [Nota: los nurneros indicados entre corchetes corresponden
a los nurneros presentados entre corchetes en el texto. Una segunda repeticion de las etapas se indica con numeros y un asterisco
(*). Los carbonos proporcionados directamente por la acetil-CoA se muestran en rojo.)
186 16. Metabolismo de acidos grasos y triacilgliceroles
--\'.,..---)~ 2 Piruvato
NADH
NADPH
ADP + Pi
NADP+
L-malato
_j
CoA
Figura 16-11
lnterrelacion entre el metabolismo de la glucosa y la sfntesis de palmitato.
.' .
188 16. Metabolismo de acidos grasos y triacilgliceroles
0"
"C-O
/C~ /C~
CH O-C-:-
°
I G. Almacenamiento de los acid os grasos como componentes
,
oj
"C
( de los triacilgliceroles
Los monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles constan de 1,
2 0 3 moleculas de acldo graso esterificadas en una molecula de gli-
I cerol. Los acldos grasos se esterifican a traves de sus grupos carboxi-
10,10que provoca la perdida de la carga negativa y la formaci6n de una
I '/ «qrasa neutra». [Nota: si una especie de acilglicerol es s61ida a tem-
peratura ambiente, se denomina «qrasa»: si es Ifquida, se llama «acei-
> te-.]
1. Estructura de los TAG: los tres acidos grasos esterificados en una
molecule de glicerol normalmente no son del mismo tipo. EI acido
graso en el carbono 1 normal mente esta saturado, el del carbono 2
I
( suele estar insaturado y el del carbo no 3 puede ser cualquiera de las
dos cosas. Hecuerdese que la presencia de acidos grasos in-
saturados reduce la temperatura de fusi6n (Tt) dellfpido. En la figura
16-12 se muestra un ejemplo de 1 rnolecula de TAG.
Figura 16-12
Triacilglicerol con un acldo graso 2. Almacenamiento de los TAG: puesto que los TAG son s610 ligera-
insaturado en el carbo no 2. mente solubles en agua y no pueden formar mice las estables por sf
mismos, se fusionan en los adipocitos para formar gotitas oleosas
practicarnente anhidras. Estas gotas lipfdicas citos61icas constituyen
la mayor reserva de energfa del organismo.
3. Sintesis de glicerol fosfato: el glicerol fosfato es el aceptor inicial de
acidos grasos durante la sfntesis de TAG. Existen dos rutas para la
producci6n de glicerol fosfato (fig. 16-13). Tanto en el hfgado (elJugar
principal de la sfntesis de TAG) como en el tejido adiposo puede pro-
ducirse glicerol fosfato a partir de glucosa, usando en primer lugar
las reacciones de la ruta glucolftica para producir dihidroxiacetona
TEJIDO ADIPOSO
Glucosa
tGLUC6USIS
Figura 16-13
Rutas para la producci6n de glicerol fosfato en el higado y el tejido adiposo.
IV. Movilizaci6n de las grasas almacenadas y oxidaci6n de los acidos grasos
CoA
so debe convertirse en su forma activada (unida a CoAl para poder
o
participar en procesos metab61icos como la sfntesis de TAG. Esta re- "
9H2-0-C-R1
acci6n, ilustrada en la figura 15-6, es catalizada per una familia de
HO-C-H 0
acil-CoA graso sintetasas (tiocinasas).
CH2-O-\ -0-
I "
CoA
CoA
o
1
J 1,)" 3',5'-AMP ciclico (AMPc). EI 3',5'-AMPc se produce en el adipocito
cuando una de varias hormonas (como adrenalina 0 glucag6n) se
une a los receptores de la membrana celular y activa la adenilato
ciclasa (fig. 16-15). EI proceso es similar al de la activaci6n de la glu-
~ ,,
c6geno fosforilasa (v. fig. 11-10). [Nota: puesto que la acetil-CoA car-
"
boxilasa es inhibida por fosforilaci6n dirigida por hormonas cuando se
"
,,
"
"
activa la cascada mediada por AMPc (v. fig. 16-8), la sfntesis de aci-
_I I ..
',' dos grasos se detiene cuando se inicia la degradaci6n de TAG.] Cuan-
do los niveles de insulina y glucosa en plasma son elevados, la LSH
se desfosforila y se vuelve inactiva.
2. Destino del glicerol: el glicerolliberado durante la degradaci6n de los
TAG no puede ser metabolizado por los adipocitos porque, sequn pa-
Upasa sensible rece, estes carecen de glicerol cinasa. Por el contrario, el glicerol es
P ahormonas
"".If(inactiva) " transportado por la sangre hasta el hfgado, donde puede fosforilar-
I y-ATP 0 se. EI glicerol fosfato resultante puede usarse para formar TAG en el
Fosfatasa Proteincinasa activa hfgado 0 puede convertirse en DHAP invirtiendo la reacci6n de la gli-
\ J~ADP cerol fosfato deshidrogenasa ilustrada en la figura 16-13. EI DHAP
puede participar en la gluc61isis 0 en la gluconeogenesis.
" / TRIACILGLlCEROL
P
3. Destino de los acidos grasos: los acidos grasos libres (no esterifica-
I
Upasa sensible dos) atraviesan la membrana celular del adipocito y se unen a la al-
a hormonas bumina plasmatlca. Son transportados a los tejidos, entran en las ce-
(activa)
Acido lulas, se activan convirtiendose en sus derivados CoA y se oxidan
graso para la obtenci6n de energfa. Con independencia de sus niveles en
sangre, los acidos grasos libres (AGL) en plasma no pueden ser apro-
DIACILGLlCEROL
vechados como combustible por los eritrocitos, que no poseen mite-
condrias. EI cerebro tampoco puede obtener energfa de los acidos
Figura 16-15 grasos, pero las razones son menos claras. [Nota: mas de 50% de los
Requlacionhormonalde la deqradacion acidos grasos liberados de TAG adiposo se reeesterifica a glicerol
de triacilglicerolen el adipocito. 3-fosfato. EI tejido adiposo blanco no expresa glicerol cinasa, y el gli-
cerol fosforilado se produce por gliceroneogenesis, una versi6n in-
completa de la gluconeogenesis: piruvato a PEP a OAA a DHAP a
glicerol 3-fosfato. EI proceso reduce FFA plasrnatica, una rnolecula
relacionada con la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 y
la obesidad (v. paq. 343).
Efecto neto: se transporta el acil-CoA de acidos grasos de cadena larga desde el exterior hasta el interior de las mitocondrias.
MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA
o o o
"
RC-CoA "
RC-CoA "
RC-CoA
Acil-CoA graso Acil-CoA graso
Carnitina
ADP~
ATP --1
Acido graso
MATRIZ
MITOCONDRIAL
o
CITOSOL "
RC- Carnitina -----:R=:==:=;;,_,
Figura 16-16
Lanzadera de carnitina. [Nota: la grasoacil-CoA de cadena larga sintetasa esta en la membrana mitocondrial externa; el sitio activo
da hacia el citosol.]
JJ JJ ~ .
CH3- (CH2)x-CH2-CH2-C- S- CoA
bular renal de la carnitina 0 en la captaclon de carnitina por las ce-
lulas, causan una deficiencia primaria de carnitina. la deficiencia
qenetica de la CPT-I afecta al hfgado, en el que la incapacidad para
F
3 2 1
Acil-CoA graso usar los AGCl como combustible deteriora enormemente la capa-
cidad de ese tejido para sintetizar glucosa durante el ayuno. Esto
deShidr~~~~:a~ FAD puede inducir una hipoglucemia grave, coma y muerte. La caren-
(una familia
de enzimas cia de CPT-Ii se manifiesta principal mente en los rnusculos cardi-
especificas de la
longitud de cadena) FADH2 aco y esqueletico, donde los sfntomas de la deficiencia de carniti-
na van desde una miocardiopatfa hasta una debilidad muscular
o con mioglobinemia tras ejercicio prolongado. [Nota: este es un
" S- CoA
CH3- (CH2)x-CH=CH-C- ejemplo de como el deterioro del flujo de un metabolito desde
Enoil-CoA (2-trans) un compartimiento celular a otro causa una patologfa.] EI trata-
miento consiste en evitar ayunos prolongados, adoptar una dieta
EnoiJ-CoA ~
hidm'= t H20
rica en carbohidratos y pobre en AGCl pero complementada con
acldos grasos de cadena media y carnitina.
2. Entrada de los acidos grasos de cadena corta y media en las mito-
condrias: los acioos grasos con menos de 12 carbonos pueden atra-
OH 0 vesar la membrana mitocondrial interna sin la ayuda de carnitina ni
1
CH3- (CH:Jx-CH- CH2-C- S- CoA
"
del sistema de la CPT. Una vez dentro de la mitocondria, son activa-
dos en sus derivados CoA mediante enzimas de la matriz y oxida-
3-Hidroxiacil-CoA
dos. [Nota: los acidos grasos de cadena media abundan en la leche
humana. Puesto que su oxidacion no depende de la CPT-I, no estan
F
NAD+
3-Hidroxiacil-CoA sujetos a inhtblcion por la malonil-CoA.]
deshidrogenasa
NADH + H+ 3_ Reacciones de la ~-oxidaci6n: en la figura 16-17 se muestra el pri-
mer cicio de la ~-oxidacion. Consta de una secuencia de cuatro
reacciones en la que participa el carbono ~ (carbono 3) y cuyo re-
o
II
0
II sultado es la recuccion de la cadena de acido graso en 2 carbon os.
CH3- (CH2)x-C-CH2-C-S-CoA Las etapas incluyen una oxidacion que produce FADH2, una etapa
3-Cetoacil-CoA de hidratacion, una segunda oxidacion que produce NADH y una di-
sociacion tiolftica que libera una molecule de acetil-CoA. Cada paso
p-cetoaclI-CoA
tiotsss t
~ CoA es catalizado por enzimas con especificidad de longitud de cadena.
Estas cuatro etapas se repiten (n/2)-1 veces (donde n es-el nurnero
de carbonos) para los acidos grasos saturados de cadenas con nu-
mere par de carbonos y en cad a cicio se produce un grupo acetilo
o
II
o
II
mas un NADH y un FADH2. La disociacion tioiftica final produce dos
CH3-(CH2)x-C-S-CoA + CH3-C-S-CoA grupos acetilo. [Nota: la acetil-CoA es un efector alosterico positive de
Acil-CoA graso Acetil-CoA
la piruvato carboxilasa (v. paq. 119) y conecta asf la oxidacion de los
acidos grasos con la qluconeoqenesis.]
4. Rendimiento enerqetico de la oxidaci6n de acidos grasos: el ren-
Figura 16-17
dimiento enerqetico de la ruta de la ~-oxidacion es elevado. Por ejem-
Enzimas que intervienen en la
plo, la oxidacion de una molecule de palmitoil-CoA a CO2 y H20 pro-
~-oxidaci6n del acil-CoA graso.
[Nota: la enoil-CoA hidratasa requiere duce 8 acetil-CoA, 7 NADH Y 7 FADH2, a partir de los cuales se
un doble enlace trans entre el carbono pueden generar 131 ATP; sin embargo, la activacion del acido graso
2 yeI3.] requiere 2 ATP.Por tanto, el rendimiento neto del palmitato es de 129
ATP (fig. 16-18). En la figura 16-19 se muestra una comparacion de
los procesos de sfntesis y deqradacion de los acid os grasos satura-
dos de cadena larga con un nurnero par de atornos de carbono.
5. Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de acid os grasos de
cadena media (ADCM): en las mitocondrias existen cuatro especies
de acil graso-CoA deshidrogenasas y cada una presenta una espe-
cificidad por acidos grasos de cadena corta, media, larga 0 muy lar-
gaoLa deficiencia de la ADCM, un trastorno autosornico recesivo, es
uno de los defectos metabollcos innatos mas comunes y el mas co-
mun en la oxidacion de acidos grasos: se observa en uno de cada
14.000 nacimientos en todo el mundo, con mayor incidencia en eu-
IV. Movilizaci6n
Numero de carbon os
de las grasas almacenadas y oxidaci6n de los acidos grasos
7 FADH2, cada uno de ellos 7 NADH, cada uno de ellos Cada acetil-CoA
193
1
proporciona 2 ATP cuando son proporciona 3 ATP cuando proporciona 12 ATP
contenidos en los
oxidados por la CoQ de la cadena son oxidados por el cuando se convierte
productos intermedios
transportadora de electrones: complejo I de la cadena en CO2 Y H20 a traves
de la ~-oxidaci6n
Rendimiento = 14 ATP. transportadora de electrones: del cicio de los ATC:
Rendimiento = 21 ATP. Rendimiento = 96 ATP.
NADH
+ CC
FADH2
NADH
+ CC
FADH2
NADH
FADH2
NADH
ADH2
NADH
R-CH2-
9
CH2-C- s- CoA CCCCCC + CC
[--FAO;2 FADH2
NADH
R -CH =CH-C- s- CoA CCC C + CC
OH
r 0
H20 FADH2
NADH
R-CH - CH2-C- s- CoA
.t-- NAOH
o
" , g
R -c- CH2- - s- CoA
o ,r-COA 0
21 ATP
~ATP 96AT!:/
R -c- S-CoA + CH3-C-S-COA
-.....".--
Acetil-CoA 131 ATP - 2 ATP* = 129 ATP
Figura 16-18
Resumen del rendimiento enerqetico obtenido en la oxidaci6n de palmitoil-CoA (16 carbonos). ATC, acidos tricarboxilicos;
CC, acetil-CoA. "La activaci6n de palmitato a palmitoil-CoA requiere el equivalente de 2 ATP.
SiNTESIS DEGRADACION
Maximoflujo a traves de la ruta Despues de unacomida ricaen carbohidratos Enestado de inanici6n
Estadohormonalque favorecela ruta Cocienteinsulina/glucag6nelevado Cocienteinsulina/glucag6nbajo
Tejidoen el que se localizaprincipalmente Sobretodo en el higado Musculo,higado
Localizaci6nsubcelular Principalmenteen el citosol Principalmenteen las mitocondrias
Portadoresde grupos acilo/acetilo Citrato (mitocondriaa citosol) Carnitina(citosol a mitocondria)
entrela mitocondriay el citosol
Portadoresactivos que contienen Dominiode la proteina CoenzimaA
fosfopanteteina portadorade acilo, coenzimaA
.Coenzimasde oxidaci6n-reducci6n NADPH(reducci6n) NAD+,FAD(oxidaci6n)
Dador/productode 2 carbonos Malonil-CoA:donador de un Acetil-CoA:producto de la
grupo acetilo ~-oxidaci6n
Activador Citrato
Inhibidor Acil-CoA de acidos grasos de Malonil-CoA(inhibela
(inhibela acetil-CoA carnitinapalmitoiltransferasaI)
carboxilasa)
Productode la ruta Palmitato Acetil-CoA
Procesode cuatro etapas que se repite Condensaci6n,reducci6n, Deshidrogenaci6n,hidrataci6n,
deshidrataci6n,reducci6n deshidrogenaci6n,ti61isis -
Figura 16-19
Comparaci6n de la sfntesis y la degradaci6n de acidos grasos saturados de cadena larga con un nurnero par de atom os de carbono.
I
PhyH peroxis6mica. EI resultado es la acumulaci6n de acido fitanico en Forma coenzimfitica
Metilmalonil-CoA de la vitamina B12
plasma y tejidos. Los sfntomas son principal mente neurol6gicos, y el tra- mutasa (desoxiadeno-
tamiento consiste en la restricci6n alimentaria para detener el progreso de silcobalamina)
la enfermedad. [Nota: tarnbien se conoce la w-oxidaci6n (en el extremo COO-
metilo), y genera acidos dicarboxflicos. Normalmente es una ruta minori- I
H2y-CH2
taria del ER pero se observa su intensificaci6n en condiciones como la ca-
C-CoA
rencia de ADCM, que lirnitan la (3-oxidaci6nde acidos grasos.]
o"
Succinil-CoA
V. CUERPOS CET6NICOS: UN COMBUSTIBLE
ALTERNATIVO PARA LAS CELULAS Figura 16-20
Metabolismo de la propionil-CoA.
Las mitocondrias hepaticas poseen la capacidad de convertir la acetil-CoA
procedente de la oxidaci6n de los acldos grasos en cuerpos cet6nicos. Los
compuestos clasificados como cuerpos cet6nicos son el acetoacetato, el 3-hi-
droxibutirato (tambien denominado (3-hidroxibutirato)y la acetona (un produc-
to secundario no metabolizado, fig. 16-22). [Nota: los dos cuerpos cet6nicos
funcionales son realmente los acidos orqanicos.] EI acetoacetato y el 3-hi- O"C-QH
droxibutirato son transportados por la sangre hacia los tejidos pentericos. Ellos acarbono~
pueden convertirse en acetil-CoA, que puede oxidarse en el cicio de los ATC.
Los cuerpos cet6nicos constituyen importantes fuentes de energia para los te-
jidos periterlcos ya que: 1) son solubles en disoluciones acuosas y, por 10 tan-
to, no necesitan ser incorporados en upoprotelnas ni transportados por la at-
bumina, como ocurre con los dernas lipidos; 2) se producen en el hfgado
durante los periodos en los que la cantidad de acetil-CoA presente supera su
capacidad oxidativa, y 3) los tejidos extranepaticos, como el musculo esque-
letico y cardfaco y la corteza suprarrenal, los utilizan en funci6n de su con-
centraci6n en la sangre. Incluso el cerebro puede usar cuerpos cet6nicos para
contribuir a satisfacer sus necesidades enerqeticas si los niveles en sangre su-
ben 10 suficiente; de este modo, los cuerpos cet6nicos ahorran glucosa. Esto
es importante durante perfodos prolongados de ayuno (v.pag. 332.) [Nota: los
trastornos de la oxidaci6n de acidos grasos se presentan como el cuadro ge- Figura 16-21
neral de hipocetosis (por menor disponibilidad de acetil-CoA) e hipoglucemia Acido fltanico, un acido graso de
(por mayor dependencia de glucosa para obtener energfa).] cadena ramificada.
196 16. Metabolismo de acidos grasos y triacilgliceroles
.:»
2 Acetil-CoA
\ patica resultantes, producidos principal mente por la degradaci6n de aci-
dos grasos, inhiben la piruvato deshidrogenasa (v. pag. 111) Y activan la
~ piruvato carboxilasa (v. paq. 119). EI OAA asf producido se usa en el hf-
\ ~COA gado para la gluconeogenesis en lugar de para el cicio de los ATC, de
manera que la acetil-CoA se aprovecha para la sfntesis de cuerpos ce-
o o
II II
t6nicos. [Nota: la oxidaci6n de acidos grasos reduce el cociente
CH3C- CH2 - C - CoA
NAD+/NADH, y el aumento de NADH desplaza el OAA hacia el malato
Acetoacetil-CoA (v. paq. 113). Esto aleja la acetil-CoA de la gluconeogenesis y la'dirige
o ala cetoqenesis (fig. 16-24).)
" CoA
CH3C- 1. Sintesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA: la primera etapa de
HMG-CoA Acetil-CoA
sintasa sfntesis, la formaci6n de acetoacetil-CoA, se produce invirtiendo la
CoA reacci6n de la tiolasa de la oxidaci6n de los acidos grasos (v.fig. 16-17).
La HMG-CoA sintasa mitocondrial combina una tercera molecule de
acetil-CoA con acetoacetil-CoA para producir HMG-CoA. [Nota: la
oII
OH
I
0
II HMG-CoA tarnbien es un precursor del colesterol (v. pag. 220). Estas
-O-C -CH2- y- CH2- C - CoA
rutas tienen lugar en ubicaciones y en condiciones celulares distintas.
CH3 La HMG-CoA sintasa es la etapa limitante de la velocidad en la sfnte-
HMG-CoA sis de los cuerpos cet6nicos, y s610esta presente en cantidades sig-
nificativas en el hfgado.
HMG-CoAlIasat ~ 2. Sintesis de los cuerpos cet6nicos: la HMG-CoA se disocia para pro-
CH3C- CoA ducir acetoacetato y acetil-CoA, como se muestra en la figura 16-22.
Acetil-CoA EI acetoacetato puede reducirse para formar 3-hidroxibutirato, con
NADH como dador de hidr6geno. EI acetoacetato tam bien puede
o
II
0
II descarboxilarse espontaneamente en la sangre para formar aceto-
CH3C- CH2 - C - 0-
na, un compuesto volatil, no metabolizado biol6gicamente, que pue-
Acetoacetato de eliminarse con la respiraci6n. EI equilibrio entre acetoacetato y 3-
hidroxibutirato viene determinado por el cociente NAD+/NADH.
Puesto que este cociente es bajo durante la oxidacion de los acidos
grasos, se favorece la sfntesis de 3-hidroxibutirato. [Nota: la genera-
ci6n de CoA libre durante la cetoqenesis permite que continue la oxi-
daci6n de los acidos grasos.)
TEJIDOS PERIFERIGOS
(p. ej., MUSGULO)
OXIDACI6N DE
HfGADO CATABOLISMO ACIDOSGRASOS
DE AMINOACIDOS~ ~ t2'GLUC6L1SIS t
Acetoacetil-CoA
2 Acetil-CoA SUCCinato
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
~
CoA
('\.
Acetil-CoA ~
Acetil-CoA -----------'
Acetoacetato ~""""'------------"70
CoA
L Acetoacetil-CoA
C CICLO ATC
Succinil-CoA
~ NADH+H+
~NAD+ Acetona
3-hidroxibutirato ~---~~'----------' 3-hidroxibutirato
Figura 16-23
Sintesis de cuerpos cetonicos en el higado y su uso en los tejidos peritericos. [Nota: la tioforasa tam bien se conoce como
succinil-GoA: acetoacetato GoA transferasa.]
cuerpos cet6nicos puede ascender a nada menos que 5.000 mg/24 h y
la concentraci6n en sangre puede alcanzar los 90 mg/dl (frente a los
menos de 3 mg/dl que se encuentran en los individuos normales). Un
sfntoma frecuente de cetoacidosis dlabetlca es un aliento de olor afru-
tado que proviene de la mayor producci6n de acetona. EI aumento de la
concentraci6n de cuerpos cet6nicos en la sangre provoca acidemia.
[Nota: el grupo carboxilo de un cuerpo cetonico tiene una pKa de apro-
ximadamente 4. Por 10 tanto, cada cuerpo cetonico pierde un proton (H+)
cuando circula por la sangre, 10 que disminuye el pH del organismo. Ade-
mas, la excrecion de glucosa y cuerpos cetonicos en la orina deshidra-
ta el organismo. Por consiguiente, el mayor nurnero de H+ que circula
en un menor volumen de plasma puede causar una acidosis grave (ce-
toacidosis).] Tarnbien puede observarse cetoacidosis en los casos de
ayuno (v. paq. 330).
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Ingesti6n de un exceso
de calorias en forma
de carbohidratos
induce induce
t
implca
a Liberaci6n de insulina
induce
I
induce
t t
Actividad
roteinfosfatasa Actividad
proteincinasa
PKA
SANGRE t I
TEJIDO ADIPOSO
"VMUSCUI!O
I
Acetoacetato
Acetoacetato 3-hldroxi-
Triacilglicerol 3-hldroxi- butirato
butirato
Figura 16-25
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los acidos grasos y los triacilgliceroles. VLDL, lipoproteinas de muy
baja densidad.
200 16. Metabolismo de acid os grasos y triacilgliceroles
201
202 17. Metabolismo de lfpidos complejos
I;Trn\~g"o I
Etanolamina + AF
Colina + AF
--+
-+
fosfatidiletanolamina (cefalina)
fosfatidilcolina (Iecitina)
~ ~ 9
H2 Inositol + AF -+ fosfatidilinositol
~ 9H 0C-
2 - C-O-C-H
~COCH
, H, I Glicerol + AF -+ fosfatidilglicerol
CH2-®-CH2- 9 -CH -®-CH
2 2'
Cabeza~ OH 2. Cardiolipina: 2 moleculas de AF esterificadas a traves de sus grupos
polar
Cardiolipina fosfato con 1 rnolecula de glicerol aiiadida forman la denominada car-
diolipina (difosfatidilglicerol, fig. 17-2). La cardiolipina se encuentra en
bacterias y eucariotas. En eucariotas, la cardiolipina es practicarnente
exclusiva de la membrana mitocondrial interna, en la que parece ser
Figura 17-2 necesaria para el mantenimiento de ciertos complejos respiratorios
Estructura de la cardiolipina. de la cadena de transporte de electrones. [Nota: la cardiolipina es an-
tiqenica y es reconocida por anticuerpos producidos contra Trepone-
ma pallidum, la bacteria que causa la sffilis.]
B. Esfingofosfolfpidos: la esfingomielina
L
la estructura unida al CDP se considera un «producto intermedio activado» Colina
CH-OH'
y se libera monofosfato de citidina (CMP) como producto secundario de la
sfntesis de los glicerofosfolfpidos. Por 10 tanto, un concepto clave en la sin-
tesis de tostoqliceridos es la activaci6n (0 bien del diacilglicerol 0 bien del
alcohol que se ha de afiadtr) mediante la uni6n a CDP. [Nota: el principio es
- /.--~::~~~~~:~----j
Acidos grasos
similar al de la activaci6n de los azucares mediante su uni6n al difosfato de
uridina (UDP) (v. paq, 126).] Los acidos grasos esterificados con los grupos
Figura 17-4
alcohol del glicerol pueden variar ampliamente, 10 que contribuye a la hete-
Estructura de la esfingomielina en la
rogeneidad de este grupo de compuestos. La mayorfa de los fosfolfpidos
que se muestran los componentes
se sintetizan en el retfculo endoplasrnico liso. De allf son transportados al esfingosina (recuadro verde) y
aparato de Goigi y despues a las membranas de los orqanulos 0 a la mem- ceramida (recuadro punteado).
brana plasmatica, 0 son secretados de la celula por exocitosis. [Nota: en los
peroxisomas ocurre la sfntesis de eteres lipfdicos.]
~::
coenzima A (CoA) graso se ilustran en la figura 16-14 (pag. 189), en la
que el AF se muestra como precursor del triacilglicerol.
CMP
B. Sfntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina
o
La fosfatidilcolina (FC) y la fosfatidiletanolamina (FE) son los fosfolfpi- H2Y-O-C" tNA
dos mas abundantes en la mayorfa de las celulas eucariotas. La ruta C-O-C-H
principal de su sfntesis utiliza colina y etanolamina procedentes de la "
o I
H2C -@-Alcohol
dieta 0 del recambio de los fosfollpidos del organismo. [Nota: en el hi-
gado, la FC tambien puede sintetizarse a partir de fosfatidilserina (FS) Fosfolipido
t
y FE (v. mas adelante).]
CMP
1. smtests de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina a partir de coli-
na y etanolamina preexistentes: estas rutas de sfntesis implican la COP-ALCOHOL
COP-colina
fosforilaci6n de colina 0 de etanolamina por cinasas, seguida de o COP-etanolamina
la conversi6n en su forma activada, la CDP-colina 0 la CDP-eta- ~ H2Y-O-C"
nolamina. Finalmente, se transfiere colina fosfato 0 etanolamina fos- -C-O-C-H
fato del nucle6tido (Iiberando CMP) a 1 molecula de diacilglicerol H2C-OH PI
(v. fig. 17-5).
Diacilglicerol ~ Acido fostatidico
a. Importancia de la reutilizaci6n de la colina: si bien los seres hu-
manos son capaces de sintetizar colina de novo, la reutilizacion de Figura 17-5
colina es importante porque la cantidad producida es insuficiente La activaci6n de diacilglicerol 0 de un
para nuestras necesidades. Asf pues, la colina es un nutriente die- alcohol mediante la uni6n a un
tetico esencial cuya ingesta adecuada (v. pag. 358) es de 550 mg difosfato de nucle6sido (COP)
para los varones y de 425 mg para las mujeres. [Nota: la colina promueve la sintesis de fosfoHpidos.
204 17. Metabolismo de Ifpidos complejos
Fosfatidl/serina
~! Fosfatidil-
ducir la tension superficial de esta cap a de Ifquido, reduciendo la
presion necesaria para volver a inflar los alveolos y evitando asf el
descarboxilasa etanolamina-
serina colapso alveolar (atelectasias). [Nota: el surfactante es una mez-
transferasa cia compleja de Ifpidos (90%) y protefnas (10%) que reduce la ten-
(reacci6n de intercambio
de bases) sion superficial en la que la DPFC es el componente principal.] EI
sfndrome de insuficiencia respiratoria (RDS) en lactantes prema-
o CO2/ \ turos se asocia a una produccion 0 una secrecion insuficiente de
surfactante y causa una parte importante de los fallecimientos ne-
" -0-CH2
C
onatales en los pafses occidentales.
~ I
C-OCH
I +
CH2 -®-CH2CH2- NH3
La madurez pulmonar del feto puede estimarse de-
Fosfatidiletanolamina Serina
terminando el cociente entre la DPFC y la esfin-
gomielina, representado habitual mente como co-
CH3 ciente L (de lecitina)/E, en el Ifquido arnnlotico. Un
Adenosina- s+ cociente de 2 0 superior es evidencia de madurez,
CH2
I pues refleja el desplazamiento clave de la sfntesis
CH2
HCNH3+
de esfingomielina a la de DPFC que se produce en
I
COo- los neumocitos en torno a las 32 semanas de ges-
S-adenosil- tacion.
metionina
c. Fosfatidilserina
Figura 17-6
Sfntesis de fosfatidilcolina a partir de La ruta principal para la sintesis de FS en los tejidos de mamfferos la
fosfatidilserina en el hfgado. constituye la reaccion de intercambio de bases en la que la etanolami-
na de la FE es reemplazada por serina libre (v, fig_17-6)_Aunque es re-
versible, esta reaccion se usa principal mente para producir la FS nece-
saria para la sintesis de membranae,
III. Sfntesis de fosfolfpidos 205
O Una hormona se
une a un receptor
especffico.
La subunidad a de la
proteina Gq se
disocia y activa la
La fosfolipasa C activa
disocia el fosfatidil-
inositol-4,5-bisfosfato en
fJ Calcio y
diacilglicerol
activan la
fosfolipasa C. inositol trifosfato (IP3)Y proteincinasa C.
diacilglicerol.
GOP o
Inositol-1,4,5-
fJ EI receptor
ocupado
interactua
1:1 La proteina Gq libera
Ell GOPy se une a GTP.
trifosfato (IP:J Proteinas fosforiladas
conla
proteinaGq•
EllPa se une a un receptor especifico
situado en el reticulo endoplasmico, EFECTOS
10 que provoca la liberaci6n del Ca2+ INTRACELULARES
secuestrado.
La proteincinasa C cataliza
RETlcULO la fosforilaci6n de proteinas
ENDOpLASMICO celulares que median la
respuesta celular a la
hormona.
Figura 17-8
Funci6n del inositol trifosfato y del diacilglicerol en la sefializacion intracelular.
206 17. Metabolismo de Ifpidos complejos
.':'~:~~:
ESPACIO EXTRACELULAR terasa (una enzima de la membrana poststnaptica que degrada el
neurotransmisor acetilcolina). Tarnbien se encuentran protefnas de
la superficie celular unidas al glucosilfosfatidilinositol (GFI) en una
serie de protozoos parasites (p. ej., los tripanosomas y las leishma-
nias).] EI estar unidas a un lipido de membrana (antes que ser una
parte integral de la membrana) permite a las proteinas ancladas al
I
GFI una mayor movilidad lateral sobre la superficie de la membrana
O=C
I plasrnatica. La proteina se puede disociar de su ancla por acci6n de
NH la fosfolipasa C (v. fig. 17-8), liberando diacilglicerol. [Nota: una de-
I
Etanolamina - ® ficiencia en la sfntesis de GFI en las celulas hematopoyetlcas pro-
I voca una enfermedad hemolitica, la hemoglobinuria paroxfstica noc-
Etanolamina - ®-Oligosac~rido turna.]
I
(GlcN) E. Fosfatidilglicerol y cardiolipina
I
o EI fosfatidilglicerol existe en cantidades relativamente elevadas en las
F. Esfingomielina
La esfingomielina (un fosfolfpido que tiene como base la esfingosina)
es un Ifpido estructural fundamental de las membranas del tejido ner-
vioso. La sfntesis de esfingomielina se muestra en la figura 17-10. Bre-
Las cadenas laterales lipofilas vemente, la palmitoil-CoA se condensa con serina y se libera la CoA y
del FI estan insertadas en el el grupo carboxilo (en forma de CO2) de la serina. [Nota: esta reacci6n,
nucleo lipidico de la
membrana celular.
al igual que las reacciones de descarboxilaci6n que intervienen en la
sfntesis de PE a partir de PS, y de reguladores a partir de aminoacidos,
por ejemplo, de las catecolaminas a partir de tirosina (v. pag. 286), re-
CITOPLASMA quiere fosfato de piridoxal (un derivado de la vitamina B6) como coenzi-
ma (v. paq. 378).] En una reacci6n que requiere NADPH, el producto se
reduce a esfinganina, que se acetila en el grupo amino con un acido
Figura 17-9 graso de cadena larga y despues se desatura para producir una cera-
Ejemplo del anclaje de una proteina mida, el precursor inmediato de la esfingomielina.
de membrana a traves de
glueosilfosfatidilinositol (GPI).
GleN, glueosamina.
Un componente importante de la piel y que regula
o
l! + I
coo- HI HI
CH3(CH2 -C-CoA + H3N -9-H - Il:-C -9-9-CH20H -
CH20H OH+NH3
Palmitoil-CoA Serina Esfinganina
o
FAD \/ ~ ,J -C-COA
Acil-CoA graso
exposici6n sobre la digesti6n de fosfolfpidos, paq, 175). Numerosas toxinas FADH2 <' '>
i
CoA
y venenos poseen actividad fosfolipasa, y muchas bacterias pat6genas
producen fosfolipasas que disuelven las membranas celulares y permiten
la propagaci6n de la infecci6n. La esfingomielina es degradada por la tos- R-CH' -6-6-CH20H} Esfingosina
, I
folipasa lisos6mica, la esfingomielinasa. OHNH
I
C=O
I
A. Degradacion de los tosfoqliceridos
Las fosfolipasas hidrolizan los enlaces tostodlester de los tosfoqllceri-
dos; cada enzima corta el fosfolfpido en un sitio especffico. En la figura Ceramida
17-11 se muestran las enzimas mas importantes responsables de la de- ~ Fosfatidilcolina
gradaci6n de los fostoqliceridos. [Nota: la retirada del acido graso del
carbono 1 0 2 de un tostoqticerldo produce un lisofosfoqlicerido, que es
el sustrato para las lisofosfolipasas.] Las fosfolipasas liberan rnoleculas t Diacilglicerol
que pueden servir de mensajeros (p. ej., DAG e IP3) 0 que constituyen H H 0
I' II
sustratos para la sfntesis de mensajeros (p. ej., el acido araquid6nico). R-CH' -C-C-CH20-P-OCH2CH2N"{CH313
[Nota: las fosfolipasas no s610son responsables de la degradaci6n de los "
OHNH
I
0- ~
fosfolfpidos sino tambien de su «remodetacion». Por ejemplo, las fosfo- I
C:() Colina
lipasas AI y A2 eliminan acidos grasos especfficos de los fosfolfpidos I
{~ '2)n
unidos a la membrana; estes pueden ser reemplazados por acidos gra-
sos alternativos usando la acil-CoA transferasa grasa. Este mecanisme "'
Esfingomielina
constituye una manera de crear el surfactante pulmonar unlco, la DPFC
(v. pag. 204), y de asegurar la uni6n del carbono 2 del FI (y a veces de
la FC) al acido araquid6nico.] Figura 17-10
Sfntesis de esfingomielina.
B. Deqradacion de la esfingomielina
La esfingomielina es degradada por la esfingomielinasa, una enzima li-
sos6mica que retira hidrolfticamente la fosforilcolina proporcionando
una ceramida. La ceramida se disocia a su vez en esfingosina y un aci-
Figura 17-11
Degradaci6n de los glicerofosfolipidos por las fosfolipasas.
208 17. Metabolismo de Ifpidos complejos
:t
deposito de lipidos y, por tanto, presentan un tarnafio enormemente au-
Esfingomielinasa mentado. Ellfpido consta principal mente de esfingomielina que no pue-
de ser degradada (fig. 17-13). Los nines con esta enfermedad de al-
Ceramida macenamiento lisosomico experimentan una neurodeqeneracion rapida
H H 0
I I II + y progresiva como resultado del deposito de esfingomielina en el sis-
CH3(CH2h2-CH=CH-C-C-CH2-0 p.ocH2CH2 N(CH3l3
Ceramidasa -+-c} ..
OHNH
CH (CH:0
3 n 0
~
Fosforilcolina
Acido graso
tema nervioso central y mueren en la primera infancia. Una variante
menos grave (tipo B, 5% 0 mas) causa poco 0 ningun dafio en el tejido
nervioso, pero afecta a los pulmones, el bazo, el hfgado y la rnedula
osea, 10 que conduce a una forma cronica de la enfermedad con una
esperanza de vida que alcanza la edad adulta. Aunque la enfermedad
de Niemann-Pick se da en todos los grupos etnicos, la de tipo A apa-
rece con mayor frecuencia en la poblacion judfa asquenazf que en la
Figura 17-12
poblacion general.
Degradaci6n de la esfingomielina.
00
<N:(:NH2
N IN)
~N
DE LOS GLUCOESFINGOLIPIDOS
Q}
I dosis. EI resultado de una deficiencia en una hidrolasa especffica pue-
de observarse drarnaticamente en el tejido nervioso, donde el deterioro
neurol6gico puede inducir una muerte precoz. [Nota: el recambio de gan-
gli6sidos en el sistema nervioso central es intense durante el desarrollo
G818.OO" neonataL] En la fig. 17-20 se presenta un esquema de la ruta de degra-
daci6n de los esfingollpidos y descripciones de algunas esfingolipidosis.
H OH
1. Caracteristicas comunes: en cada trastorno existe una deficiencia de
una enzima hidrolitica lisos6mica especifica. Por tanto, se acumula tan
s610un unico esfingolfpido (el sustrato de la enzima deficitaria) en los
Figura 17-17 6rganos implicados en cada enfermedad. [Nota: la velocidad de biosin-
Estructura del tesis dellipido que se acumula es normaL] Los trastornos son progre-
galactocerebrosido-3-sulfato. sivos y, aunque muchos son mortales en la infancia, se observa una ex-
VIII. Prostaglandinas y compuestos relacionados 211
Diacilglicerol
Glob6sido
UDP UDP
~MP-NANA
Esfingomielina Galactocerebr6sido
~ PAPS ~CMP
Figura 17-18
Visi6n de conjunto de la sintesis de esfingolipidos.
~~al~Glc~cer} (GM1)
la
NANA
__ -------------, GANGLIOSIDOSIS DE GM1
ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
• Acumulaci6n de
gangli6sidos (GM2l
• Neurodegeneraci6n rapida,
t~-
Ga'i
... 'to""""
• Acumulaci6n de gangli6sidos
(GM1)y sulfato de queratan
• Deterioro neurol6gico
• Hepatoesplenomegalia
• Deformidades del esqueleto
• Macula de color rojo cereza
progresiva y letal
• Ceguera GalNAc
• Macula de color rojo cereza
• Debilidad muscular
• Convulsiones G~-GI'-C"} (G.,)
l3al3l3
NANA GaINAc-Gal-Gal-Glc-Cer (glob6sido)
(3-hexosaminidasa A
ENFERMEDAD DE GAUCHER
GalNAc GalNAc
• Acumulaci6n de
glucocerebr6sidos • Acumulaci6n de GM2 y
glob6sidos
• Enfermedad mas cornun que ANAN-G"-Gle-c.,}(G.,) G.I-G.I-Gle-C.,
• Mismos sfntomas neurol6gicos
afecta al almacenamiento
que en la enfermedad de
lisos6mico.
Tay-Sachs pero con afectaci6n
• Hepatoesplenomegalia
NANAG~~= visceral
• Osteoporosis de huesos largos
• Implicaci6n del SNC en las formas
infantil y juvenil raras
Gal-Glc-Cer (Iactosilceramida)
LEUCODISTROFIA • Acumulaci6n de glob6sidos
• Exantema cutaneo de color
METACROMATICA
purpura rojizo
• Acumulaci6n de sultatidos • Insuficiencia renal y cardfaca
f3-galactosldasa
• Deterioro cognitivo • Dolor urente en las
• Desmielinizaci6n extremidades inferiores
Gal
• Paralisls progresiva y demencia en la
forma infantil
• Los nervi os se tinen de color pardo ENFERMEDAD DE
Glc-Cer
amarillento con violeta de cresilo NIEMANN-PICK (A + B)
(metacromasia) • Acumulaci6n de
• Multiple deficiencia de sulfatasa por un esfingomielina
defecto en la modificaci6n postraduccional • Hepatoesplenomegalia
de varias sulfatasas • Curso neurodegenerativo (tipo A)
• Macula de color rojo cereza
Glc
S03H2 f3-galactosidasa Gal Colina-P
S03H-Gal-Cer
(Sulfatido)
I .t)
Arilsulfatasa A
Gal-Cer I .t) Ceramida <E<-'\__",_---_I----
Esfingosina
Fosforilcolina-Cer
(esfingomielina)
ENFERMEDAD DE FARBER
ENFERMEDAD DE KRABBE
(LEUCODISTROFIA DE CELULAS GLOBOIDES) • Acumulaci6n de ceramida
• Deformidad articular dolorosa
Acido graso y progresiva
• Acumulaci6n de galactocerebr6sidos
• Deterioro mental y motriz • N6dulos subcutaneos de
Esfingosina celulas cargadas de Ifpidos
• Ceguera y sordera
• Perdida casi total de mielina • L1anto ronco
• Los tejidos muestran
• Cuerpos globoides (macr6fagos cargados de
granulomas.
glucolfpidos) en la materia blanca del cerebro
Figura 17-20
Degradaci6n de esfingolipidos en la que se muestran las enzimas lisos6micas afectadas en las enfermedades geneticas
relacionadas, las esfingolipidosis. Todas las enfermedades son autos6micas recesivas, salvo la enfermedad de Fabry, que
esta ligada al cromosoma X, y todas pueden ser mortales a corta edad. Cer, ceramida.
VIII. Prostaglandinas y compuestos relacionados 213
l
plaquetaria. Aunque en 10 que a sus acciones se refiere se han comparado
con las hormonas, los eicosanoides difieren de las hormonas verdaderas en
que se producen en cantidades muy pequefias en casi todos los tejidos y no
en glandulas especializadas. Actuan tarnbien localmente y no despues de ser
transportadas por la sangre a lugares distantes, como ocurre con las hor-
monas verdaderas como la insulina. Los eicosanoides no se almacenan y po-
seen una semi vida extremadamente corta, siendo metabolizados rapida-
mente a productos inactivos. Sus acciones biol6gicas son mediadas por
receptores de la membrana plasmatica acoplados a la proteina G (v. pag.
94), que son diferentes en los distintos sistemas orqanicos, En la figura 17-
21 se muestran ejemplos de prostaglandinas y estructuras relacionadas.
B. Sintesis de leucotrienos
EI acido araquidonico se convierte en una serie de hldroperoxiacldos li-
neales mediante una ruta separada en la que interviene una familia de
lipoxigenasas (LOX). Por ejemplo, la 5-lipoxigenasa convierte el acido
araquidonico en acido 5-hidroxi-6,8, 11,14-eicosatetraenoico (5-HPETE,
Acido linoleico 18:2 (9,12) v. fig. 17-23). EI 5-HPETE se convierte en una serie de leucotrienos y la
procedente de la dieta naturaleza de los productos finales varfa en funcion del tejido. Los leu-
(un acido graso ro-6)
cotrienos son mediadores de la respuesta alerqica y de la intlamacton.
Su sfntesis no es afectada por los AINE. [Nota: el asma inducido por as-
Alargamientol
Desaturaci6n pirina es una respuesta a la producclon excesiva de leucotrienos con el
uso de AINE. Sin embargo, los AINE tarnbien favorecen la sfntesis de li-
poxinas (LX), mediadores lipfdicos con efectos antiinflamatorios.] En el
COO- tratamiento del asma se utilizan inhibidores de la 5-lipoxigenasa y anta-
gonistas de los receptores de leucotrienos.s
Fosfollpido
(componente de la membrana celular)
t
SfO/ipasaA2
Corticoesteroides 1111111111111111"> 0
(p. ej., cortisol) Lisofosfolipido
5-/ipoxigenasa
ACidO araquid6nico -,--------------1
I
Cic/ooxigenasa-1 Cic/ooxigenasa-2
(COX-1, constitutiva) (COX-2,no constitutiva)
[
5-HPETE Aspirina
o Citocinas, endotoxinas,
factores de crecimiento,
promotores tumorales
[acido 5-hidroperoxieicosatetraenoico) o Indometacina 0
t Fenilbutazona
muchos otros
o Inhibidores selectivos de
COX-2 (p. ej., celecoxib)
LTA4 (Ieucotrieno A4)
,
• Se produce en leucocitos,
PGG2
plaquetas, cetulas cebadas y en
los tejidos vasculares de coraz6n
y pulm6n
--,
t Peroxidasa, GSH
tV
PGH2 TXA2 (tromboxano A~
Glu-cys-gly
(.lutaMn) l
·
• Se produce principal mente en
plaquetas
Promueve la agregaci6n plaquetaria
•
LTC4 TLTD4T
Glu Gly
LTE4
opu~to,\
los efectos
• Vasoconstricci6n
• Moviliza el calcio intracelular
• Oontracclon del musculo liso
'--------
PGI2 (prostaciclina)
__ -.J
I',
• Broncoconstricci6n
• Se produce principalmente en el
• Vasoconstricci6n endotelio de los vasos
• Mayor permeabilidad vascular ,.,
• Vasodilatacion
• Componentes cisteinil-LT de la • Inhibe la aqreqaoion plaquetaria I
sustancia de reacci6n lenta de ,
la anafilaxis
• Implicados en la fisiopatologia
del asma
PGF2a.(prostaglandina F2a)
LTB4 (Ieucotrieno B4) • Se produce en la mayoria de los
tejidos
• Mayor quimiotaxis de los • Vasoconstriccion
leucocitos polimorfonucleares • Contracci6n del musculo liso
• Liberaci6n de enzimas lisos6micas • Estimula las contracciones uterinas
• Adhesi6n de gl6bulos blancos
PGE2 (prostaglandina E~
.... • Se produce en la mayoria de los
"-------------~,. tejidos, especialmente en el rinon
• Vasodilatacion
• Relaja el rnusculo liso
• Se usa para inducir el parto
Figura 17-23
Visi6n de conjunto de la biosintesis (y la funci6n) de algunas prostaglandinas y leucotrienos importantes, asl como de un
tromboxano, a partir del acldo araquid6nico.
216 17. Metabolismo de Ifpidos complejos
~)( .:
COX-1 Y COX-2
....
eooH
O-0H
bohidrato (glucosilfosfatidilinositol 0 GFI). Una deficiencia en la sfntesis
de GFI en las celulas hematopoyeticas puede provocar una enfermedad
hemolftica, la hemoglobinuria paroxistica nocturna. La deqradacion
de los fosfoqliceridos la realizan las fosfolipasas, que se encuentran en to-
dos los tejidos y en el juga pancreatico. La esfingomielina es degradada a
acetilada Acido salicflico ceramida mas fosforilcolina mediante la enzima Iisos6mica esfingomieli-
nasa. Una deficiencia en la esfingomielinasa causa la enfermedad de Nie-
mann-Pick (A + B). Los glueolipidos (glucoesfingolfpidos) son deriva-
dos de las ceramidas a las que se han unido carbohidratos. Cuando se
aiiade 1 rnolecula de azucar a la ceramida, se obtiene un cerebroside, Si
se aiiade un oliqosacarido, se genera un globosido. Si se aiiade 1 mole-
cula de acido N-acetilneuramfnico (NANA), se produce un gangliosido. Los
glucoifpidos se encuentran predominantemente en las membranas celula-
res del cerebro y del tejido nervioso periterico, y a altas concentracio-
nes en la vaina de mielina, Son muy antiqenicos, Los glucolfpidos se de-
gradan en los lisosomas por acci6n de enzimas hidrolfticas. Una carencia
de una de estas enzimas provoca una esfingolipidosis; en cada una de
elias se acumula un esfingoifpido caracterfstico. Las prostaglandinas (PG),
los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT) se producen en cantidades
muy pequeiias en casi todos los tejidos, actuan de forma local y presentan
Figura 17-24 una semivida extremadamente corta. Sirven como mediadores de la res-
Acetilaci6n irreversible de COX-1 y puesta inflamatoria. EI precursor dietetlco de estos eicosanoides es el aci-
COX-2 por aspirina. do graso esencial acido linoleico, que se alarga y desatura para dar aci-
do araquidonlco, el precursor inmediato de las prostaglandinas, que se
almacena en la membrana como componente de un fosfollpido, general-
mente de FI. EI acldo araquid6nico es liberado del fosfoifpido por la fosfo-
lipasa A2• La sfntesis de PG y TX comienza con la ciciaci6n oxidativa del
acido araquid6nico libre para proporcionar PGH2 por acci6n de la prosta-
glandina endoperoxido sintasa, una protefna de la membrana del RE que
posee dos actividades cataifticas: la acido graso ciclooxigenasa (COX) y
la peroxidasa. Los efectos opuestos de PG '2 YTXA2 limitan la formaci6n de
coaqulos. Existen dos isoenzimas de la sintasa: COX-1 (constitutiva) y
COX-2. Los AINE inhiben ambas. Los leucotrienos son rnoleculas lineales
producidas en la ruta de la S-lipoxigenasa. Median la respuesta alerqica y
no son afectados por los AINE.
IX. Resumen del capftulo 217
catalizadapor
I Esqueleto de
glicerol
I I Esqueleto de
esfingosina
j . [
t
Fosfolipasas I
t
Esfingomielinasa I
i i
ligadoa ligadoa que producen cuya deficient'a conduce a
t
Un alcohol IUn alcohol J
• Glicerol IEnfermedad de Niemann-Pick (A+B) J
• Acidos grasos
caracter~ada por
• Serina ~s~ • Fosfato
• Etano- ,-_---L---., • Alcoholes
lamina [ Fosfato) Dos [ Fosfato J Un • Acurnutacion de
acid os actdc esfingomielina en higado
• Colina y bazo
grasos graso
• Inositol
• Neurodegeneracion (tipo A)
• Glicerol
II Glucoesfingolipidos Glucoesfingolipidos
II neutros acidos
Glucoesfingolipidos Esfingolipidosis
que constan de que constan de (enfermedades de
t t almacenamiento en los
Ceramida
(esfingosina +
j t
lisosomas)
• Enfermedad de Tay-5achs
un acido graso) Esfingosina, 5°4'-,
azucares, colina • Enfermedad de Gaucher
IIgaC;aa • t.eucootstrone
metacromanca
I conducen a
Uno 0 mas
residuos
de azucar
'-------..1 I
Uno 0 mas residuos
de azucar mas acldo
N-acetilneuramfnico
(en gangli6sidos)
l oeficiencias hereditarias
en la enzima J
•
•
•
Enfermedad de Krabbe
Gangliosidosis de GM1
Enfermedad de Sandhoff
• Enfermedad de Fabry
o • Enfermedad de Farber
un grupo sulfato
sobre una galactosa
(en sulfatidos)
Sintesis de prostaglandinas
IAcido a~aqUid6nico I
es precursor de
I
Leucotrienos
I. Prostaglandinas
Tromboxanos.
11======:::-------------
__
.....
'I
I Ciclooxigenasa-1 Ciclooxigenasa-2
5-lipoxigenasa (COX-1, constitutiva) (COX-2, no constitutiva)
t 0 0 Citocinas, endotoxinas,
1
5-HPETE Aspirina facto res de crecimiento,
t O Indometacina
Fenilbutazona promotores tumorales
-+- LTA4 ~ LTB4 Otros 0 Inhibidores selectivos de
../ COX-2 (p. ej., celecoxib)
Figura 17-25
Mapa de conceptos fundamentales para lipidos complejos.
218 17. Metabolismo de Ifpidos complejos
r
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Conversion en
Secrecion
acidos/sales
de VLDL
II. ESTRUCTURA DEL COLESTEROL biliares
EI colesterol es un compuesto muy hidr6fobo. Consta de cuatro anillos hi- Principales rutas de salida
drocarbonados fusionados (A a 0, denominados «nucleo esteroldeo») y pre- del colesterol del higado
senta una cadena hidrocarbonada ramificada de 8 carbonos unida al carbo-
no 17 del anillo D. EI anillo A tiene un grupo hidroxilo en el carbono 3, y el
anillo B posee un enlace doble entre el carbono 5 y el carbono 6 (fig. 18-2). Figura 18-1
Fuentes de colesterol hepatico
A. Esteroles (entrada) y rutas de salida del colesterol
del hfgado (salida).
Los esteroides con 8 a 10 atornos de carbono en la cadena lateral dis-
puesta en el C-17 y un grupo hidroxilo en el C-3 se denominan estero-
les. EI colesterol es el esterol principal en los tejidos animales. [Nota: los
seres humanos no absorben bien los esteroles vegetales como el ~-si-
219
220 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
B. Esteres de colesterilo
La mayor parte del colesterol plasmatlco se encuentra en forma esteri-
ficada (con un acido graso unido al C-3, v. fig. 18-2), 10que hace que la
Acido estructura sea aun mas hidrotoba que el colesterollibre (no esterificado).
graso
Los esteres de colesterilo no se encuentran en las membranas, y nor-
malmente solo estan presentes en cantidades pequefias en la mayorfa
de las celulas, Por su hidrofobicidad, el colesterol y sus esteres deben
~9 ser transportados asociados a protefnas como componentes de una par-
Ester de colesterilo
tfcula lipoproteica (v. paq. 227) 0 ser solubilizados mediante fosfolfpidos
y sales biliares en la bilis (v. pag. 226).
Figura 18-2
Estructura del colesterol y de sus III. SINTESIS DEL COLESTEROL
esteres,
En los seres humanos, el colesterol se sintetiza practlcamente en todos los
tejidos, aunque el hfgado, el intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos re-
productores, incluidos los ovarios, los testfculos y la placenta, son los que
mas contribuyen a la reserva de colesterol del organismo. Como ocurre con
los actdos grasos, todos los atornos de carbono del colesterol provienen del
acetato, y la forma reducida del dinucle6tido fosfato de nicotinamida y ade-
nina (NADPH) facilita los equivalentes reductores. La ruta es enderqonica y
o es impulsada por la hidr61isisdel enlace tioester de alta energfa de la acetil-
"
2CH3 C-CoA coenzima A (CoA) y del enlace fosfato terminal del trifosfato de adenosina
2 Acetil-CoA (2C) (ATP). La sfntesis requiere enzimas que se encuentran tanto en el citosol
como en la membrana del retfculo endoplasrnico (RE) liso. La ruta respon-
TiO/asat de a cambios en la concentracion de colesterol y existen mecanismos regu-
ladores para equilibrar la tasa de sfntesis del colesterol en el organismo fren-
o
t 0
coA
te a su tasa de excrecion. Un desequilibrio en esta regulaci6n puede producir
un aumento de los niveles circulantes de colesterol plasmatico, aumentan-
II II do el riesgo de vasculopatfa.
CH3- C-CH2- C-CoA
Acetoacetil-CoA (4C) A. Sintesis del 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
Las dos primeras reacciones de la ruta sintetica del colesterol son simila-
res a las de la ruta que produce cuerpos cetonicos (v.fig. 16-22, pag. 196).
EI resultado es la produccion de 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA
(fig. 18-3). En primer lugar se condensan 2 molecules de acetil-CoA para
formar acetoacetil-CoA. A contlnuaclon se ariade una tercera rnolecula de
o CH3 pH ~ acetil-CoA, 10que proporciona HMG-CoA, un compuesto de 6 carbonos.
,C /C, /C, [Nota: las celutas del parenquima hepanco contienen 2 isoenzimas de la
-0 C, '2 CH2 CoA HMG-CoA sintasa. La enzima citosolica participa en la sfntesis de coles-
3-hidroxl-3-metilglutaril CoA terol, mientras que la enzima mitocondrial interviene en la ruta de sfnte-
(6C)
HMG-CoA sis de los cuerpos cetonlcos.]
B. Sintesis de mevalonato
Figura 18-3
Sintesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA La etapa siguiente, la reduccion del HMG-CoA a mevalonato, esta ca-
(HMG-CoA). talizada por la HMG-CoA reductasa y es la etapa clave regulada y limi-
III. Sfntesis del colesterol 221
cada una de las cuales transfiere un grupo fosfato procedente de ,C, /C, /CH20H
-0 CH2 CH2
ATP.
Mevalonato (6C)
[2] Se forma una unidad de isopreno de 5 carbonos, el isopentenil piro-
fosfato (IPP), mediante la descarboxilaci6n deI5-pirofosfomevalonato.
La reacci6n requiere ATP.[Nota: ellPP es el precursor de una familia Figura 18-4
de molecules con diversas funciones, los isoprenoides. EIcolesterol es Sfntesis de mevalonato.
un isoprenoide esterol. Los isoprenoides no esteroles son el dolicol (v.
paq, 167) y la ubiquinona (coenzima Q) (v. paq. 75).]
Cinasas Isopentenil
Mevalonato Acido S-pirofosfomeval6nico
[1] [2] pirofosfato (IPP)
(6C) (6C)
(SC)
NADPH + H+
A partir del escualeno, los productos intermedios
de la biosintesis de colesterol no estan
fosforilados y son tan hidr6fobos que requieren
una proteina intracelular transportadora de
esteroles para mantenerlos solubles.
®-®
O2 Escualeno
H20 monooxigenasa
#~
NADPH NADP+ HO
HO
+H+
Escualeno [7] Lanosterol Colesterol
(30C) (3C; primer esterol) (27C)
Figura 18-5
Sfntesis de colesterol a partir de mevalonato.
~
Escisi6n
~ADN proteolitica ~
ERE
tTranscriPCi6n
CITOSOL
~ARNm
~
~ARNm
H20 Fosfoprote- P I Traducci6n
~:sfa~ t
HMG-CoA __ ~......::::.._~:;.....__~>HMG-CoA
reductasa (inactiva) ~ reductasa (activa)
~ ADP
0MP~
0 ATP /
~ MeVinato
HMG-CoA t ..
Colesterol """
Figura 18-6
Regulaci6n de la HMG-CoA reductasa. ERE, elemento regulador de esteroles; PAEP,proteina activadora de fa escisi6n de PUERE;
PUERE, protefna de uni6n al elemento regulador de esterofes.
224 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
Pravastatina
V. ACIDOS BILIARES Y SALES BILIARES
Figura 18-7 La bilis consta de una mezcla acuosa de compuestos orqanicos e inorqa-
Similitud estructural entre HMG y nicos. La fosfatidilcolina (Iecitina, v. paq. 202) y las sales biliares (acidos bi-
pravastatina, un farrnaco de la familia liares conjugados) son, cuantitativamente, los componentes orqanlcos mas
de las estatinas util cHnicamente para
importantes de la bilis. La bilis puede pasar directamente del hfgado, don-
reducir el colesterol.
de se sintetiza, al duodeno a traves del conducto biliar cornun, 0 bien
puede almacenarse en la vesfcula biliar cuando no se necesita inmediata-
mente para la digesti6n.
Figura 18-8
Acidos biliares.
• lVease el capitulo 21 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
-_-
para informacion sobre estatinas y otros tarmacos para tratar hiperlipidemia.
__ --
V. Acidos biliares y sales biliares 225
Acido glicoc61ico
E. Circulacion enterohepatica (una sal biliar)
Las sales biliares segregadas al intestino se reabsorben eficazmente (mas
del 95%) y se reciclan. EI higado convierte los acidos biliares primarios y
secundarios en sales biliares por conjugaci6n con glicina 0 taurina, y las se-
grega a la bilis. La mezcla de acidos biliares y sales biliares se absorbe
principalmente en el ileon via un cotransportador de Na+-sales biliares. Se
~--
Acido quenodesoxic6lico
(un acido biliar)
/c-
'i/ H
Taurina
N-CH2CH2S03-
transportan activamente desde las celulas de la mucosa intestinal a la san-
gre portal y son captadas eficazmente por los hepatocitos via una isofor-
ma del cotransportador. [Nota: los acidos biliares son hidr6fobos y requie-
ren un transportador en la sangre portal. La alburnina los lIeva en un
HO
complejo no covalente del mismo modo que transporta los acidos grasos H
en la sangre (v. paq. 181).] EI proceso continuo de secreci6n de sales bi-
liares a la bilis, su paso a traves del duodeno, en el que algunas de elias Acido tauroquenodesoxic6lico
se convierten en acidos biliares, su captaci6n en el fleon y su retorno si- (una sal biliar)
guiente al higado en forma de una mezcla de acidos y sales biliares se de-
nomina circulaci6n enterohepatica (v.fig. 18-11). EI hfgado segrega cada Figura 18-10
dfa entre 15 9 y 30 9 de sales biliares al duodeno, pero s610se pierden Sales biliares. [Notese «calico» en los
unos 0,5 9 (menos de 3%) a diario en las heces. En el hfgado se sintetizan terrninos.]
226 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
T
DUODENO
HfGADO Colesterol
-.¥
Acidos biliares
ACidos biliares . . primarios
secunda~0r- Ghcl.na ~ )0,5 g/dia)
~ Taunna ¥
L-----~ Sales biliares primarias
y secundarias
VENA PORTA
- BillS
(15-30 9 de sales biliares/dia)
Excreci6n fecal de sales y
acidos bltiares primarios
- CIRCULACION PORTAL
(15-30 9 de sales y acidos biliares/dia)
y secundarios (0,5 g/dia)
o
Figura 18-11
Circutactcn enterohepatica de sales biliares y acidos biliares.
para los pacientes que no pueden ser sometidos a una operacion qui- Simbolos:
rurqica, la adrninistracion oral de acido quenodesoxicollco para comple- ~proteina Capa
mentar el aporte de acidos biliares del organismo produce una disolucion ~ Fosfolipido } hidr6fiJa
gradual (de meses a afios) de los calculos biliares.
Triacilgliceroles
Capa
VI. LlPOPROTEiNAS PLASMATICAS Colesterol y hidr6foba
Apo C-II
Apo E
(procedentes de HDL)
INTESTINO
DELGADO
~
~ Apo C-II y apo E se
~ transfieren de la HDLal
quilomicr6n naciente.
Ouilomicr6n
1:1La lipoproteina
l:llipasa extracelular,
activada por apo
C-II, degrada los
alimentos (ex6genos).
HiGADO
Lipoprotefna
Jipasa
~-"'~---J~Acidos
grasos libres
Apo C-II
(a HDL)
Figura 18-16
Metabolismo de los quilomicrones. C, colesterol; EC, esteres de colesterilo; HDL, lipoproteina de alta densidad; OM, quilomicr6n;
TAG, triacilglicerol. Apo 8-48, apo C-II y apo E son apolipoproteinas que constituyen componentes especificos de las lipoproteinas
plasrnaticas. Las lipoproteinas no estan representadas a escala (v. fig. 18-13 para mas detalles acerca del tarnario y la densidad de
las lipoproteinas).
"IGADO ~
VLDL
naciente
~ La lipoproteina
~ lipasa extra-
D EI higado secreta particulas
VLDL nacientes ricas en TAG. celular, activada
por apo C-II,
degradaTAG
en la VLDL.
Apo C-II
yapo E
(a HDL)
e-10o
O .C ><
LDL
~
n Apo C-II y apo E
iii vuelven a la HDL. Hacia el HfGADO
Figura 18-17
Metabolismo de VLDL y LDL. C, colesterol; EC, esteres de colesterilo; IDL, lipoproteina de densidad intermedia;
LDL, lipoproteina de baja densidad; TAG, triacilglicerol; VLDL, lipoproteina de muy baja densidad. Apo 8-100, apo C-II
y apo E son apolipoproteinas que constituyen componentes especificos de las lipoproteinas plasrnaticas. Las lipoproteinas no se
han dibujado a escala (v. fig. 18-13 para mas detalles acerca del tarnario y la densidad de las lipoproteinas).
•
VI. Lipoproteinas plasrnaticas 231
LDL A
~PoliPoproteina
Ester de colesterilo
B-100
Receptor de LDL ~
/
I "Clatrina
\
o
cQ
• V.,'",. recubierta
o
~
~
[3] ~
Endosoma
!oo
~ APARATO DE GOLGI
~
SiNTESISDE SiNTESIS DE
RECEPTORESDE LDL COLESTEROL
\
Acidos grasos
MEMBRANA CELULAR,
HORMONAS ESTEROIDEAS,
ACIDOS BILIARES
RETicULO ENDOpLASMICO
ALMACENAMIENTO
Proteina receptora DE ESTERES DE
COLESTERILO
Figura 18-20
Captacion celular y deqradacion de las lipoproteinas de baja densidad (LOL). ACAT, acil-CoA:colesterol aciltransferasa.
234 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
@
.
.
/'
/' .
MACR6FAGO
Figura 18-22
Papel de las lipoproteinas oxidadas en la formaci6n de placas en la pared arterial.
INTESTINO
DELGADO
o
VLDL ()
c
VLDL
Figura 18-23
Metabolismo de las lipoproteinas de alta densidad (HOL). ABCA 1, proteina transportadora; C, colesterol; EC, esteres de
colesterol; FC, fosfatidilcolina; LCAT,lecitina:colesterol acetiltransferasa; liso-FC, lisofosfatidilcolina; PTEC, protein a
de transferencia de esteres de colesterilo.
[Nota: por conveniencia se muestra el tarnafio de la VLOL mas pequefio que el de la HOL, aunque la VLOL es mas grande que la HOL.)
Progesterona (21C)
CARENCIA DE LA 21-ex-HIDROXILASA
t1
• Forma mas comun de las hiperplasias suprarrenales
conqenitas (> 90%).
• Se conocen deficiencias parciales y practicamente 7-0I-hidrOXilasa
totales. CYP17)
• Los mineralocorticoides y glucocorticoides estan
practicarnente ausentes (forma clasica con perdida 17-ex-hidroxiprogesterona (21C)
de sal) 0 deficientes (forma no clasica),
• La sobreproduccion de androqenos provoca una ~
1=~m~a~S~CU~I~in~iz~a~C~i~on~d~etl~OS~g~e~n~ita~l~e~s~e~x~te~r~n~o~s~e~n~m~UJ~'e~re~s~y~~
~ una virillzacion temprana en hombres. __ ~ __ ~----~-- (CYP1~
•
CARENCIA DE LA 11-j3-HIDROXILASA
Disminucion de cortisol, aldosterona y
corticosterona en suero.
• La mayor produccion de desoxicorti-
costerona causa retenclon de liquldo.
Puesto que esta hormona suprime el
sistema reninalangiotensina, provoca
t
Corticosterona
I
11-f3-hidroxilasa
(CYP11B)
18-0I-hidroxilasa
+
1-desoxicorticosterona (21C) 11-desoxicortisol (21C) Androstenodiona (19C)
1
17-f3-hidrOXiesterOide
deshidrogenasa
Figura 18-25
Sintesis de hormonas esteroideas y enfermedades asociadas.
Figura 18-26
Estimulaci6n de la sfntesis y la
C. Secreci6n gonadal de las hormonas esteroideas secreci6n de las hormonas esteroideas
por hormonas hipofisarias.
Los testfculos y los ovarios sintetizan hormonas necesarias para la dife-
renciacion sexual y la reproduccion, Un unico factor de liberacion hipota-
•
240 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
lulas al sistema llntatico y viajan a la sangre, donde reciben apo C-II y apo
E de las lipoprotefnas de alta densidad. La apo C-II activa la lipoprotef-
na lipasa endotelial, que degrada los triacilgliceroles del qullomicron en
acidos grasos y glicerol. Los acid os grasos liberados se almacenan (en el
tejido adiposo) 0 se utilizan para la obtencion de energfa (en el museu-
10). EI glicerol se metaboliza en el hfgado. Los pacientes con una defi-
ciencia de la lipoprotefna lipasa 0 de la apo C-II muestran una intensa
acurnulacion de OM en el plasma (hiperlipoproteinemia de tipo I defi-
ciencia familiar de lipoprotefna lipasa). Una vez eliminada la mayor par-
te del TAG, la apo C-II vuelve a la HDL y el remanente de aM, que lIeva la
mayorfa del colesterol dietetico, se une a un receptor hepatico que re-
conoce la apo E. La partfcula experimenta endocitosis y su contenido es
degradado por enzimas llsosomicas. La captacion deficiente de remanen-
tes de OM causa hiperlipoproteinemia tipo III. Las VLOL nacientes se pro-
ducen en el hfgado y se componen predominantemente de triacilglicerol.
Contienen una (mica molecule de apo B-100.lgual que los quilomicrones na-
cientes, las VLDL reciben apo C-II y apo E de las HOL plasmaticas, La fun-
cion de las VLDL es la de transportar triacilgliceroles desde el hfgado
hasta los tejidos perltericos, en los que la lipoprotefna lipasa degrada el
IIpido. Una vez eliminado el triacilglicerol de la VLDL, la partfcula recibe es-
teres de colesterilo de las HOL. Este proceso 10 realiza la protefna de
transferencia de esteres de colesterilo (PTEC). Finalmente, las VLDL se
convierten en el plasma en LOL, una partfcula mucho mas pequeria y den-
sa. La apo C-II y la apo E vuelven a la HDL, pero la LDL retiene la apo B-
100, que es reconocida por receptores de los tejidos peritericos y en el
hfgado. La LDL sufre una endocitosis mediada por receptores y su con-
tenido se degrada en los lisosomas. Una deficiencia en los receptores
de LOL funcionales causa hiperlipoproteinemia tipo II (hipercolestero-
lemia familiar). EI colesterol endocitado inhibe la HMG-CoA reductasa y
disminuye la slntesis de receptores de LOL. Una parte de el tambien
puede ser esterificada por la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT)
y almacenada. Las lipoprotefnas de alta densidad se generan por lipida-
cion de la apo A-1 sintetizada en el hfgado y el intestino. Poseen nume-
rosas funciones, entre elias: 1) constituyen una reserva circulante de apo
C-II y apo E para los quilomicrones y las VLDL; 2) eliminan el colesterol no
esterificado de tejidos perlterlcos vfa ABCA 1 Y 10 esterifican usando le-
citina:colesterol aciltransferasa (LCAT), una enzima plasrnatica sinteti-
zada en el hfgado que es activada por la apo A-1, Y 3) transportan estos es-
teres de colesterilo al hfgado «ctransporte inverso de colesterol») para su
captacion vfa SR-B1.
EI colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroideas
(glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales: andre-
genos, estroqenos y proqestaqenos). La sfntesis, que utiliza principal-
mente citocromo P450 (CYP) oxidasas de funcion mixta, se realiza en
la corteza suprarrenal (cortisol, aldosterona y androqenos), los ova-
rios y la placenta (estroqenos y proqestaqenos) y los testlculos (tes-
tosterona). Cada hormona esteroidea entra en su celula diana por dltusion
a traves de la membrana plasrnatica y se une a un receptor citosollco 0
nuclear especffico. Estos complejos receptor-ligando se acumulan en el
nucleo, se dimerizan y se unen a secuencias de ADN reguladoras especi-
ficas (elementos de respuesta a hormonas) junto con protefnas coacti-
vadoras, activando de este modo el promotor y aumentando la trans-
cripcion de los genes efectores. Cuando se asocian con correpresores,
disminuye la transcripcion.
•I
VIII. Resumen del capitulo 243
Sfntesisde colesterol
Acetil-CoA
Mecanismo regulador principal: regulaci6n de la
t expresi6n genica dependiente de esteroles
t
o1:
cataliza HMO-CoA
I
Dianatarmaceunca
para las estatinas ,mll"d ---i--,
en el tratamiento
de la hiperco- produce produce
lesterolemia Acido meval6nico
t D Activida;PUERE-2 D Actividad>UERE-2
Todoslostejidos, seproduce en C5 produce produce
eSRecialmenteen
el igado t
C10 o t
Transcripci6n
genica
Citosol seproduce en
utiliza
t
C15
produce
t
produce
ATP
utiliza
t
C30
Cantidadde enzima
NADPH
Acetatocomo utiliza
t
Colesterol
fuenteunica de
atomos de
carbono
Lipoprotefnas
D &;l
~r
Hfgado e intestino VLOL Hfgado
1 I
genera genera
t
t
HOL
LOL Quilomicrones
I
compuestas por
I
compuestas por
VLpL
compuestas por compuestos por
~ t ~ t
'TI'£@ ~@ lI'&@ ®OO® ~&@Iflillmlflill@
Colesterol
aim , .
Colesterol
m8llmo
Colesterol
bsno Col._
...dnDlIIIIlco
.....
O
Figura 18-29
Mapa de conceptos fundamentales sobre el colesterol y las lipoproteinas.
•
244 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Respuesta correcta == D. EIacido quenodesoxi-
18.1 Una mujer de 35 alios de edad fue atendida en urgencias por c6lico es un acido biliar que se usa en el trata-
dolor abdominal recurrente. La historia revelo un patron de 2 miento de los calculos biliares. Es una rnolecu-
alios de dolor en el cuadrante derecho superior que comen- la anfipatica que puede actuar como agente
zaba varias horas despues de ingerir una comida rica en ali- emulsionante y ayudar a solubilizar el celeste-
mentos fritos/grasos. La ecograffa dernostro la presencia de rol. EI compuesto no afecta a la circulaci6n en-
numerosos calculos en la vesicula biliar. La paciente eliqlo ini- terohepatica, no interfiere en la slntesis de co-
cialmente un tratamiento que consistfa en el aporte exoqeno lesterol, no aumenta la producci6n de acidos
de acido quenodesoxlcolico, pero finalmente se sornetio a cl- biliares ni estimula la producci6n de VLDL.
rugia para proceder a extirpar la vesicula biliar, y se recupe-
ro totalmente. EI tratamiento inicial de esta paciente con aci-
do cuenodesoxicolico se justifica porque este compuesto
Respuesta correcta == A. EI aspecto lechoso de
A. interfiere en la circulacion enterohepatlca, su sangre se debia a los quilomicrones ricos en
B. inhibe la sintesis de colesterol. triacilgliceroles.Puesto que a las 5:00 de la rna-
C. aumenta la produccion de novo de acidos biliares. drugada habrfan transcurrido probablemente
D. aumenta la solubilidad de colesterol en la bilis. varias horas desde la cena, la paciente debia
tener dificultades para aclarar estas partfculas
Preguntas 18.2 y 18.3 lipoproteicas. Las IDL, LDL 0 HDL contienen
Una chica joven con antecedentes de dolor abdominal intense in- principalmente esteres de colesterilo y, si estu-
qreso en el hospital local a las 5:00 h con malestar grave. Se Ie viera elevada una 0 mas de estas partfculas,
extrajo sangre, y esta tenia un aspecto lechoso, con un nivel de se observaria una hipercolesterolemia. La
triacilgliceroles superior a 2.000 mg/dl (normal == 4-150 mg/dl). La VLDL no provoca el «aspecto lechoso» descri-
to en el plasma.
paciente fue sometida a una dieta estrictamente limitada en grasas
perc complementada con acidos grasos de cadena media.
Aminoacidos:
eliminaci6n
del nitr6geno
I. VISION DE CONJUNTO
r
centrales descritas en los capftulos 8 a 13, y 16.
'-+ Citrulina,\
Argininosuccinato
II. METABOLISMO GLOBAL DEL NITROGENO Ornitina )
245
•
246 19. Arninoacidos: elirninacion del nitroqeno
Sintesis de:
corporales • Porfirinas
B. Recambio de protefnas
N400 g/dia • Creatina
I1,'
\_, Proteinas del
allmento
La digestion de protefnas comienza en el estornaqo, que segrega el juga
qastrico, una dlsolucion (mica que contiene acldo clorhfdrico y la proen-
zima pepsinoqeno.
C?
J EST M!9
6 0 lpepSina
Polipeptidos
y aminoacidos
1. Acido clorhidrico: el acido del estornaqo esta demasiado diluido
(pH = 2-3) como para hidrolizar protefnas. La funclon del acido, se-
cretado por las celulas parietales, es mas bien la de destruir algunas
bacterias y desnaturalizar las protefnas, 10 que las hace mas sensi-
bles a la hidrolisis subsiguiente que lIevan a cabo las proteasas.
Hi~;DO l~~~7a~riPSina 2. Pepsina: esta endopeptidasa estable a acidos es segregada por las
Elastasa celulas principales del estomaqo en forma de su cirnoqeno inactivo (0
Carboxi-
peptidasa proenzima), el pepslnoqeno. En general, los cimoqenos contienen
arninoacidos extra en sus secuencias que les impiden ser catalitica-
Oliqopeptidos
y aminoacidos mente actives. [Nota: la ellmlnacion de estos arnlnoacidos permite el
plegamiento correcto necesario para obtener la enzima activa.) EI
INTESTINO lA;::;~dasas pepsinoqeno es activado a pepsina, ya sea por accion del HCI 0 au-
DELGADO Dipeptidasas tocatal fticamente mediante otras rnoleculas de pepsina que ya se ha-
y peptidasas
yan activado. La pepsina libera peptidos y unos pocos arninoacidos
C=== Aminoacidos libres de las protefnas alimentarias.
(!t)
INTESTINO DELGADO
Enteropeptidasa t t t t
Procarboxipeptidasa A
Tripsin6geno
Procarboxipeptidasa B
Figura 19-5
Digesti6n de las proteinas de la dieta por acci6n de las proteasas del pancreas. Se muestran los enlaces peptidicos susceptibles
de hidr61isispara cada una de las cinco proteasas pancreaticas mas importantes. [Nota: las tres primeras son serin-endopeptidasas,
y las dos ultimas son exopeptidasas.]
Tubule
c. Digestion de ollqopeptidos por las enzimas del intestino delgado contorneado
proximal
La superficie luminal del intestino contiene la aminopeptidasa, una exo-
peptidasa que corta repetidas veces el residuo N-terminal de los oliqopep- La cistinuria es un trastorno de la
tidos para generar peptidos aun mas pequerios y arninoacidos libres. absorci6n de cistina y de aminoacidos
dibasicos filtrados (Iisina,ornitina,
arginina) por el tubulo proximal.
D. Absorclon de aminoacidos y dipeptidos
Los aminoacidos libres entran en los enterocitos mediante un sistema de
transporte secunda rio ligado a Na+ de la membrana apical. Los dipepti-
dos y los tripeptidos, sin embargo, son transportados por un sistema de
transporte ligado a H+. Los peptidos son hidrolizados a aminoacidos en Cistina
el citosol antes de ser liberados al sistema portal por difusi6n facilitada. Ornitina
Por tanto, s610se encuentran arninoacidos libres en la vena porta des- Arginina
pues de una com ida que contenga protefnas. Estos arninoacidos se Lisina
metabolizan en el hfgado 0 se liberan a la circulaci6n general. [Nota: los
arninoacidos de cadena ramificada son ejemplos importantes de amino- La incapacidad para reabsorber
acidos que no son metabolizados en el hfgado sino que son enviados cistina conduce a la acumulaci6n
y precipitaci6n consecutiva de
desde el hfgado principalmente al musculo a traves de la sangre.] calculos de cistina en las vias
urinarias.
Piruvato
X Glutamato
La primera etapa del catabolismo de la mayorfa de los arninoacidos es
la transferencia de su grupo a-amino al a-cetoglutarato (fig. 19-7). Los
productos son un o-cetoacido (derivado del arninoacido original) y
el glutamato. EI a-cetoglutarato desempefia un papel fundamental en el
metabolismo de aminoacidos por aceptar los grupos amino de la mayo-
rfa de los arntnoacldos, convirtiendose asf en glutamato. EI glutamato
coo-
I
«H2
NAU l DH
cion precoz de ALT al suero despues de la ingestion de una toxina
hepatica. [Nota: se produce un aumento de la bilirrubina serica
como consecuencia del dafio hepatocelular que reduce la conju-
Glutamato gacion y la excrecion hepaticas de bilirrubina (v. paq. 284).]
«H2 dashidrogenasa CH2
H~ +-CH
I
COO- T'\ \o=~oo-
NADP+NADPH I
b. Enfermedades no hepaticas: las aminotransferasas tam bien pue-
den estar elevadas en enfermedades no hepaticas, como el infar-
to de miocardio y los trastornos musculares. Sin embargo, nor-
Glutamato Ot-cetoglutarato malmente estos trastornos pueden distinguirse desde un punto de
vista clfnico de una enfermedad hepatica.
m Sfntesis de amlnoacldos
tido fosfato de nicotinamida y adenina (NADP+) como coenzima
(v. fig. 19-11). EI NAD+ se usa principalmente en la desarninacion
oxidativa (Ia perdida sirnultanea de amonfaco acoplada ala oxida-
cion del esqueleto carbonado, fig. 19·12A) Yel NADPH se utiliza en
la aminacion reductora (Ia obtencion sirnultanea de amonfaco aco-
-NH, plada a la reduccion del esqueleto carbonado, fig. 19-128).
de
b. Senti do de las reacciones: el senti do de la reacci6n depende de
las concentraciones relativas de glutamato, a-cetoglutarato y arno-
nfaco y del cociente entre las coenzimas oxidada y la reducida.
Por ejemplo, tras ingerir una comida que contiene protefnas, los ni-
veles de glutamato en el hfgado aumentan y la reaccion transcu-
rre en el sentido de la deqradacion de arninoacidos y de la for-
macion de amonfaco (v. fig. 19-12A). [Nota: la reacclon tambren
de
glutamato puede usarse para sintetizar arnlnoacidos a partir de los o-cetoa-
cidos correspondientes (v.fig. 19·128).]
c. Reguladores alostericos: el trifosfato de guanosina (GTP) es un in-
Figura 19-12 hibidor alosterico de la glutamato deshidrogenasa, mientras que el
Accion combinada de las reacciones de la difosfato de adenosina (ADP) es un activador. ASI, cuando los nive-
aminotransferasa y la glutamato les de energfa en la celula son bajos, la deqradaclon de arninoacl-
deshidrogenasa. dos por la glutamato deshidrogenasa es elevada, facilitando la pro-
VI. Cicio de la urea 253
H, ,COO- CITOSOL
C NH2
"
,C, C=NH2+
I
-OOC H NH
I
9H2 9H2
,,=N-CH
I
t:JH 9H2
I
9H2 9H2
9H2 coo-
CH2 9H2
HCNH3+ HyNH3+
9H2 I
COO- COO-
CH2 L-ornitina
HCNH3+
I
coo-
Argininosuccinato
n la citrulina se transporta
iii hacia el exterior de la
mitocondria.
NH2 NH2
I
C=O C=O
I I
NH
I
NH
+ 9H2 ~======~==~9H2
PPi 9H2 9H2 3 H+
9H2 9
H2
+
HyNH3+ HyNH3+ 2ADP
COO- COO-
COO-
L-citrulina L-citrulina
+H3N-CH
I
9H2
COO-
r.:I EI grupo
amino del aspartate
1:1proporciona uno de los atomos L-aspartato
de nltroqeno de la urea.
D EI dioxldo de carbono
proporciona el atomo
de carbono de la urea.
Oxalacetato
1:1EI amoniaco libre
Q proporciona uno de los
c:x-cetoglutarato atornos de nitrogeno
de la urea.
ala enzima requiere
Figura 19-14
Reacciones del cicio de la urea.
VI. Cicio de la urea 255
A. Fuentes de amoniaco
Los aminoacidos constituyen la fuente cuantitativamente mas importan-
coo-
I
te de arnoniaco, porque la mayorfa de las dietas occidentales son ricas
9H2 en protefnas y proporcionan un exceso de arnlnoacidos, que viajan al hl-
CH2 gada y experimentan transdesaminaci6n -Ia conjunci6n de las reaccio-
HCNH3+
I
nes de aminotransferasa y glutamato deshidrogenasa- para producir
COO- amonfaco. Sin embargo, tarnbien pueden obtenerse cantidades impor-
Glutamato tantes de amonfaco a partir de otras fuentes.
y
NAD(P)+
minas que actuan como hormonas 0 neurotransmisores generan a-cetoacidos
amonfaco por acci6n de la amina oxidasa (v. paq. 286).
4. A partir de purinas y pirimidinas: en el catabolismo de las purinas y
Glutamato
las pirimidinas, los grupos amino unidos a los anillos se liberan en deshidrogenasa
forma de amonfaco (v. fig. 22-15 Y pag. 303).
l[
A
a-cetoglutarato NAD(P)H
sencia en la sangre es muy reducida. Esto se debe tanto a la raplda eli-
minaci6n del amonfaco sangufneo por el hfgado como al hecho de que AU-
much os tejidos, especial mente el rnusculo, liberan el nitr6geno proce- MENTO
dente de los arninoacidos en forma de glutamina 0 alanina, en lugar de
PROTEiNAS
como amonfaco libre (v. fig. 19-13).
CORPORALES
1. Urea: desde el punto de vista cuantitativo, la formaci6n de urea en el
hfgado es la ruta mas importante para la eliminaci6n de amonfaco. La Glutamato + ATP
urea viaja por la sangre desde el hfgado hasta los riiiones, donde
pasa al filtrado glomerular.
2. Glutamina: esta amida del acido qlutarnico proporciona una forma no
t6xica de almacenamiento y transporte del amonfaco (fig. 19-18). La
formaci6n de glutamina a partir de glutamato y amonfaco mediante la
glutamina sintetasa que requiere ATP se produce principalmente en el
musculo y el hfgado, pero tarnbien es importante en el SNC, donde
constituye el mecanisme principal para la eliminaci6n de amonfaco en
el cerebro. La glutamina se encuentra en el plasma en concentracio-
nes superiores a las de otros amlnoacidos, 10 que concuerda con su
funci6n de transporte. La glutamina circulante es eliminada por el hf-
gada y los riiiones y desaminada por acci6n de la glutaminasa. En el
hfgado, el NH3 producido se destoxifica por conversi6n a urea, y
en los riiiones puede usarse en la excreci6n de protones. En la figura Nitr6geno amida
19-19 se resume el metabolismo del amonfaco. donado en las
reacciones
C. Hiperamoniaquemia bloslntetlcas
t'.MeN
el transcurso de la historia los defectos del cicio de la urea han tenido
elevadas morbilidad (manifestaciones neurol6gicas) y mortalidad. EI
Aminoacidos tratamiento inclufa restricci6n de la protefna alimentaria en presencia
Glutamina de calorfas suficientes para prevenir el catabolismo. La administraci6n
Glutamina Glutamina de compuestos que se unen de modo covalente a los arninoacldos, al
sintetasa
producir rnoleculas nitrogenadas que se excretan en la ortna, ha me-
Glutamina ~Glutamato
jorado la supervivencia. Por ejemplo, el fenilbutirato administrado por
Glutamina ,
via oral se convierte en fenilacetato y este se condensa con la gluta-
NHa NHaNH~Ha mina para formar fenilacetilglutamina, que se excreta (fig. 19-20).
NHa .1
e-cetoacldos
t U Aminotransferasas
niveles elevados
[ Dano hepatico )
Enzimas _"- y-- .J en suero pueden
yamoniaco proteoliticas I
prodLcen detectar debidoa
del tubo
digestivo y t t
es regulada por del pancreas Grupos amino transferidos • Hepatitis
t a c-cetoacidos que forman: • Cirrosis
• Farmacos
• Ubiquitina Aspartato I Glutamato hepatotoxicos
• Amlnoacldos • Defectos en las
N-terminal enzimas del cicio
• PEST de la urea
secuencias
se profuce en fJGlutamato deshidrogenasaj
• Proteasoma proiuce
• Lisosoma
• Citosol atravss Glutamato desaminado
de proteasas oxidativamente a:
no especificas
r::
o-cetoqlutaratol NH3 I Duedealmacenarse Glutamina
y transpOrla~ecomo J
glutamma
Sfntesis y puede IIberar
degradaci6n I-inducen Recambio de entran en emonisco
simultaneas proteinas
[ Cicio d~ la urea)
I
puede presentar produce
t
Nitrogeno de aspartato, CO2,
y NH3incorporado en
Sintesis Amlnoacldos Metabolismo
de proteinas usados en la de Urea
corporales biosintesis
.,,..ut' P'"
imd/ica
t Oogrndoc""
'I aintesls do
omlno4cldos
20
Factores de
transcripci6n y
traducci6n
Vias
biosinteticas
tab0;;jismo
ermediario
•
,1
caracterizadaspor
t
Hiperamoniaquemia
l·
tratadas mediante
Ft.
arrnacoterapla
• Reducci6n de la,
J
21
l
• Retraso mental Ingesta de protemas
Figura 19-21
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo del nitr6geno.
260 19. Aminoactdos: eliminaci6n del nitr6geno
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
A. Los 2 atornos de nitr6geno que se incorporan en la urea Respuesta correcta = D. EI nitr6geno amino de las
entran en el cicio en forma de amoniaco y alanina. proteinas alimentarias se excreta en forma de urea.
B. La urea se produce directamente por hidr61isisde la or- Los 2 nitr6genos entran en el cicio de la urea en for-
nitina. ma de amoniaco y aspartato. La urea se produce por
C. Se requiere ATP para la reacci6n en la que el arginino- hidr6lisis de arginina. La disociaci6n de argininosuc-
succinato se disocia para formar arginina. cinato no requiere ATP.EI cicio de la urea se produce
parcialmente en las mitocondrias.
D. La urea de la orina aumerita con una dieta rica en pro-
teinas.
E. EI cicio de la urea se produce exclusivamente en el ci-
tosol.
Respuesta correcta = B. Se han descrito carencias
geneticas de cada una de las cinco enzimas del cicio
Preguntas 19.3 Y 19.4 de la urea, asi como deficiencias en la N-acetilgluta-
Una nina recien nacida estaba bien de salud hasta que mato sintasa. La acumulaci6n de argininosuccinatoen
aproximadamente a las 24 h de vida se volvi6 letarqica, el plasma de esta paciente significa que las enzimas
EI dlaqnostlco de septicemia fue negativo. A las 56 h co- necesarias para su sintesis son funcionales, pero la
menz6 a mostrar una actividad de ataques focales. EI ni- enzima (argininosuccinato liasa 0 argininosuccinasa)
vel de amoniaco en plasma era de 1.100 IJmolll (normal necesaria para su disociaci6n en arginina y fumarato
no 10 es.
5-35 umol/l). Los niveles cuantitativos de arninoacidos en
plasma revelaron un marcado aumento de argininosucci-
nato.
I"~-I
L _J
""h ,·F_...
" """"""
.....
-.....
_
3-FOIIogIoeta&o
vias, y mas adelante, en la figura 20-14 (v. pag. 269), se muestra un resu- II
J
men mas detallado. Los aminoacidos no esenciales (fig. 20-2) pueden sin-
tetizarse en cantidades suficientes a partir de los productos intermedios
del metabolismo 0, como en el caso de la cistefna y tirosina, a partir de
arninoacidos esenciales. Por el contrario, el organismo no puede sintetizar
....
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~
C:;;;t"l~;7
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(0 producir en cantidades suficientes) los arnmoacidos esenciales, los cua- L7",.- ~IO t:J 0utac.u01O
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CoII.to
~
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lIoOCNMO
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les, por consiguiente, deben obtenerse de la dieta para que pueda reali- ) /F_\\ 0 -{""
""')::". '" G"'_ ~
zarse la sfntesis normal de protefnas. La existencia de anomaifas geneti- SuccJ·CoA :_
....~
Ngrnirw SUcc.NIO Mot~<:oA
/...._____.,- 1
cas en las vfas del metabolismo de los arninoacidos puede causar
""'] ~J--.- P''1~
gih
enfermedades graves. Tyr vor'J AcI-CoA grMO
FUMARATO if C02
Isocitrato
a-CETOGLUTARATO II
Glu
r
f
C02
=
Gin
1 His rg
Pro
Succinato SUCCINIL-COA4Ie
neogenesis (v. paq. 117) y, por 10 tanto, pueden dar lugar a la forrnacton Phe ~ Met
Tyr~ ~ Thr
neta de glucosa 0 de qlucoqeno en el hfgado y de glucogeno en el hi- Val
gada y en el rifion.
261
262 20. Deqradaclon y sfntesis de arnlnoacldos
•
(v. paq. 254).]
1Veaseel capitulo 39 en Uppincott's Ilustrated Reviews: Farmacologia
para infonnaci6nsobre el usa de asparaginasacomo antileucernico.
III. Catabolismo de los esqueletos de carbono de los amlnoacidos 263
~ ~ -OOC-YH-CH2-CH2-COOq Glutamato
HN" ~H \t
Histidina Acido urocanico
S Tetrahidrofolato a-CETOGLUTARATO
N-formiminoglutamato 5-Formiminotetrahidrofolato
(FIGlu)
Figura 20-4
Degradaci6n de histidina. H3y
HCNH3+
•
COo-
L-alanina
C. Aminoacidos que forman piruvato a-CETOGLUTARATO
Alanina
1. Alanina: este aminoacido pierde su grupo amino por transaminaci6n aminotransferasa
para formar piruvato (fig. 20-5). [Nota: la alanina es el principal ami- Glutamato
noacido qluconeoqenico.]
yH3
2. Serina: este arninoacido puede convertirse en glicina y' N5,N10-meti- c=o
I
lenotetrahidrofolato (fig. 20-6A). La serina tarnbien puede convertirse COo-
en piruvato por acci6n de la serina deshidratasa (fig. 20-68). PIRUVATO
lr H20
Adenosina ~ .
COO- H
SH
I
yH2
yH2
HCNH3+
+
• • 1:_
Metionina sint8~)
H-C-NH
I
yH2
yH2
S
3
+
+ XN~ N
H
CH2
I
I N-
COO- CH3 H
L-homocisteina N5_metiltetrahidrofolato l-metionina Tetrahidrofolato
L-cisteina
Figura 20-8
Degradaci6n y resintesis de la metionina. [Nota: la resintesis de metionina a partir de homocisteina es la (mica reacci6n en la cual el
THF tanto porta como cede un grupo metilo. En todas las dernas reacciones, SAM es el portador y donador del grupo metilo.]
•
III. Catabolismo de los esqueletos de carbo no de los amtnoacidos 265
~ Biotina
2. Descarboxilaci6n oxidativa: la eliminaci6n del grupo carboxilo de los
o-cetoacidos procedentes de la leucina, la valina y la isoleucina es
3-Metil- catalizada por un unico complejo multlenzlmatico, el complejo des-
glutaconil-CoA
'it \/:CETIL_CO. hidrogenasa de a-cetoecidos de cadena ramificada. Este complejo
utiliza pirofosfato de tiamina, acido lipoico, dlnucleotido de flavina y
HMG-CoA Propionil-CoA
adenina (FAD), forma oxidada de dinucleotido de nicotinamida y ade-
'it
ACETOACETATO
+
ACETIL-CoA
Biotinat
1
Metilmalonil-CoA
5'-Desoxiadenosil-
cobalamina
(derivado de B'2)
nina (NAD+) y CoA como coenzimas. [Nota: esta reaccion es similar
a la conversi6n de piruvato en acetil-CoA mediante la piruvato des-
hidrogenasa (v. pag. 110) Y la oxidacion de a-cetoglutarato a succinil-
CoA mediante la a-cetoglutarato deshidrogenasa (v. paq. 112).] Una
carencia hereditaria de deshidrogenasa de o-cetoacidos de cadena
ramificada provoca la acurnulacion de los sustratos o-cetoacidos de
SUCCINIL-CoA cadena ramificada en la orina. Por su olor dulce se Ie dio el nombre
de enfermedad de la orina de jarabe de arce (v. pag. 272).
Figura 20-10 3. Deshidrogenaci6n: la oxidacion de los productos formados en la
Oegradaci6n de la leucina, valina e reaccion anterior proporciona derivados de acil-CoA a,~-insaturados.
isoleucina. PPT, pirofosfato de tiamina. Esta reacci6n es analoqa a la deshidrogenaci6n ligada a FAD descrita
[Nota: la 3-metil-crotonil-CoA carboxi- en el esquema de la ~-oxidacion para la degradaci6n de acidos gra-
lasa es una de cuatro carboxilasas que
sos (v. paq. 192). [Nota: la deficiencia de la deshidrogenasa especf-
requieren biotina que se han visto hasta
aqul. Las otras tres son piruvato fica para isovaleril-CoA causa problemas neurol6gicos, y se relacio-
carboxilasa, acetil-CoA carboxilasa y na con olor a «pies sudorosos» de los Ifquidos corporales.]
propionil-CoA carboxilasa.]
•
V. Biosfntesis de ammoacidos no esenciales 267
Formiato + THF H
IV. PAPEL DEL ACIDO FOLICO EN EL METABOLISMO
DE LOS AMINOAclDOS
Algunas vias slnteticas precisan la adici6n de grupos monocarbonados que
existen en diversos estados de oxidaci6n, incluidos formilo, metenilo, meti-
\S):~~'"
:t> H t)J-
O=CI
Purinas
leno y metilo. Estos grupos con un solo carbona pueden transferirse desde H
compuestos portadores como THF y SAM hacia estructuras especfficas que N10-formil-THF
estan siendo sintetizadas 0 modificadas. Por «conjunto de unidades mono-
carbonadas» se entiende las unidades de un solo carbono unidas a este
~H'O
Hi'~X~~,"
grupo de portadores. [Nota: el CO2, la forma deshidratada del acido carb6-
nico, es transportado por la vitamina biotina, que es un grupo prostetico
para la mayorfa de las reacciones de carboxilaci6n, pero no se considera
miembro del conjunto de unidades monocarbonadas. La existencia de ano-
malfas en la capacidad para anadir 0 eliminar biotina de las carboxilasas I ~ N-
provocan una carencia multiple de carboxilasas; el tratamiento consiste en
CH~
el aporte de complementos de biotina.]
)
A. Acido f6lico: un portador de unidades monocarbonadas
~ NADPH + H+
La forma activa del acido f6lico, el acido tetrahidrof6lico (THF), se pro-
duce a partir de folato mediante la dihidrofolato reductasa en una rea-
cci6n de dos etapas que requiere 2 moles de NADPH. La unidad de Glicina
carbona transportada por el THF se une al nitr6geno N5 0 N1o, 0 a am- Serina
bos, N5 y N10.EI THF permite que las enzimas bloslnteticas reconoz- Formaldehido
+THF H
can y manipulen los compuestos monocarbonados. En la figura 20-11
se muestran las estructuras de los diferentes miembros de la familia del
THF y sus interconversiones, e indica las fuentes de las unidades mo-
nocarbonadas y las reacciones stntetlcas en las que participan los
\S:x~~~ CH2
I ,N1E_ -V(de
TMP
dUMP)
.
miembros especfficos. [Nota: una carencia de folato se manifiesta en
forma de una anemia meqaloblastica debido a la menor disponibili-
dad de las purinas y del TMP necesarios para la sfntesis de ADN
(v. paq. 303).]
Aminoacido n-cetoacido inusual en el sentido de que tambien puede sintetizarse por desamina-
cion oxidativa inversa, catalizada por la glutamato deshidrogenasa
PIRUVATO~ "-- ~ ) Alanina (v. pag. 252).
Amlnotransferasa
C. Prolina
EI glutamato se convierte en prolina mediante reacciones de ciclacion y
reducci6n.
1:1.•
I .1HTTf._
tivas en las que se combina homocistefna con serina formando cis-
tationina, la cual, a su vez, se hidroliza a o-cetobutirato y cisterna
(v. fig. 20-8). La homocistefna deriva de la metionina, como se ha
o,1 1 10 10o descrito en la paqina 264. Puesto que la metionina es un aminoaci-
Incidencia (par 100.000) do esencial, la sfntesis de cisterna s610puede mantenerse si el apor-
Homocistinuria* te alimentario de metionina es adecuado.
Alcaptonuria*
E. Tirosina
Enfermedad de la
orina de jarabe de arce* La tirosina se forma a partir de la fenilalanina por accton de la fenilala-
Cistationinuria* nina hidroxilasa. La reacci6n requiere oxfgeno molecular y la coenzima
Cistinosis* tetrahidrobiopterina (BH4), que puede sintetizarse en el organismo a par-
* Todas tienen una incidencia similar. tir de trifosfato de guanosina (GTP). Un atomo del oxlqeno molecular se
convierte en el grupo hidroxilo de la tirosina, y el otro atorno se reduce
a agua. Durante la reacci6n, la BH4 se oxida a dihidrobiopterina (BH2).
Figura 20-13
La BH4 se regenera a partir de la BH2 por medio de dihidropteridina re-
Incidencia de las enfermedades
ductasa, que requiere NADH. La tirosina, al igual que la cisterna, se for-
hereditarias del metabolismo de los
aminoacidos. [Nota: la cistinuria es la
ma a partir de un arninoacido esencial y, por 10tanto, s610 es no esen-
anomalfa genetica mas cornun en el cial cuando hay cantidades adecuadas de fenilalanina procedente de
transporte de los aminoacidos.] la dieta.
•
V. Biosfntesis de arninoacidos no esenciales 269
ENFERMEDAD
DELAORINADEJARABEDEARCE
Melanina (v. «valina»e «isoleucina»mas abajo)
Serina
TIROSINEMIA TIPO I
• La enfermedad se debe
a una carencia de la
fumarilacetoacetato
hidrolasa.
• Acumulaci6n de
fumarilacetoacetato
y de sus metabolitos,
especialmente de
succinilacetona, en la
orina
• Olor caracterfstico a repollo
• Insuficiencia hepatica y
acidosis tubular renal I Histamina I
• EI tratamiento consiste
en la restricci6n de la
fenilalanina y la tirosina de
la dieta, y restricci6n del
sustrato usando nitisinona.
Semialdehfdo metilmal6nico ------_ Propionil-CoA
~Acetil.coA t
t Treonina - a-cetobutirato CISTATIONINURIA
c;'' 1001
a-metilbutiril-CoA • La acumulaci6n de cistationina
y sus metabolitos se debe a una
a-cetoisovalerato
t
+
a-ceto-Il-metilvalerato
t
Cistationina
•
carencia de cistationasa •
Valina
ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE
Isoleucina Serina -.4- •
HOMOCISTINURIA
La enfermedad se debe a una
Homocistefna carencia de cistationina sintasa.
• La enfermedad se debe a una carencia de la
deshidrogenasa de o-cetoacidos de cadena t
S-adenosilhomocistefna
• Se observa acumulaci6n de
ramificada. homocistefna en la orina.
• Niveles elevados de o-amtnoacldos de cadena
ramificada y de sus analoqos a-ceto en plasma y
t
S-adenosilmetionina
• Niveles elevados de metionina y
sus metabolismos en la sangre
orina
• Son habituales los problemas neurol6gicos. La t • Retraso mental, osteoporosis,
enfermedad presenta una alta tasa de mortalidad. Metionina infarto de miocardio y un
desplazamiento caracterfstico
• EI tratamiento consiste en una dieta restringida en
aminoacidos de cadena ramificada. de las lentes
Figura 20-14
Resumen del metabolismo de los arninoacidos en seres humanos. Las carencias enzirnaticas determinadas geneticamente se
resumen en los recuadros blancos. Los compuestos nitrogenados derivados de arntnoacidos se muestran en pequefios recuadros
amarillos. La clasificaci6n de los arninoacidos se representa en c6digos de colores: rojo, gluc6geno; marr6n, gluc6geno y
cet6geno; verde, cet6geno. Los compuestos en LETRAS MAYUSCULAS AZULES son los siete metabolitos en los que converge
el metabolismo de todos los arninoacidos.
270 20. Deqradacion y sfntesis de arnlnoacidos
Figura 20-15
Una carencia de fenilalanina hidroxilasa En los recien nacidos es posible detectar algunos de
causa la enfermedad lIamada estos trastornos de arninoacidos mediante espec-
fenilcetonuria (FeU). trometria de masa en tandem con sangre obtenida
por puncion del talon; sin embargo, las pruebas de
detecci6n para trastornos concretos que se realizan
actual mente varian en los diferentes paises, si bien
la detecci6n de la fenilcetonuria es cornun.
A. Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (FCU), causada por una carencia de la fenilalanina hi-
droxilasa (fig. 20-15), es el error conqenito del metabolismo de los ami-
noacidos mas comun en la clinica (prevalencia de 1:15.000). Bioqufmi-
camente se caracteriza por una acumulaci6n de fenilalanina (y una
carencia de tirosina). Una hiperfenilalaninemia tarnbien puede deberse a
la existencia de carencias de cualquiera de las enzimas necesarias para
sintetizar BH4 0 de dihidropteridina (BH2) reductasa, que regenera BH4
a partir de BH2 (fig. 20-16). Estas deficiencias aumentan de forma indi-
Fenilala.nina
biopterina " /
(BH4) Dihidropteridina
V
!irosi!1a
biopterina _ ... " /
(BH4) Dihidropteridina
..
!irosina
biopterina
(BH4) Dihidropteridina
h,drox,lasa reductasa h,drox,lasa reductasa h,droxilasa reductasa
Jl..1'-.
'f' ~
Dihidro-
biopterina./'
/\
"- Hit~b~~~~~~aA H~ t~ b~~~~~f~aA
H20
Tirosina
(BH2)
-+ NADH+ H
+
2 OrA (+,2l NADH+ H+ ~-HidrOXi- (~H2) NADH+ H+
tript6fano T
-+ Catecola-
minas
-+
GTP
'f -+
GTP Serot nina GTP
f '- -LL__J
Figura 20-16
Reacciones biosinteticas en las que intervienen aminoacldos y tetrahidrobiopterina.
•
VI. Anomalfas en el metabolismo de los arninoacidos 271
t /" ~
posici6n con BH4 0 L-DOPA Y 5-hidroxitript6fano (productos de las
reacciones afectadas catalizadas por la tirosina hidroxilasa y la tript6fa-
no hidroxilasa) mejora el pron6stico clfnico en estas variantes de la hi- Melanina
perfenilalaninemia, aunque la respuesta es impredecible. Tiroslna ~
:::~ Catecotaminas
1. Caracterfsticas de la FCU:
a. Fenilalanina elevada: la fenilalanina esta presente a concentracio- ~ Fumarato
nes elevadas en los tejidos, el plasma y la orina. En la FCU tambien Acetoacetato
existen niveles altos de fenil-Iactato, fenilacetato y fenilpiruvato, que
normal mente no aparecen en cantidades significativas en presen- Fenilcetonuria
cia de una fenilalanina hidroxilasa funcional (fig. 20-17). Estos me-
tabolitos confieren a la orina un olor a moho caracterfstico. [Nota: la Fenilpiruvato ~ Fenil-Iactato
enfermedad recibi6 su nombre por la presencia de una fenilcetona
(que ahora se sabe que es el fenilpiruvato) en la orina.] t ~ Fenilacetato
-
b. Sfntomas en el SNC: retraso mental, dificultad para andar 0 hablar, Fenitalanina ,''''' Proteinas tisulares
convulsiones, hiperactividad, temblores, microcefalia y retraso del
crecimiento son sintomas caracteristicos de la FCU. EI paciente • /" Metanina
con una FCU no tratada tipicamente muestra sintomas de retraso y .--~ ... ~
mental a la edad de 1 afio y raras veces alcanza un coeficiente in- Tlrosma
,- - - ~ . - -). Catecotaminas
telectual (CI) superior a 50 (fig. 20-18). [Nota: en la actualidad, es- "~
tas manifestaciones clfnicas s610 se observan raramente como
':l Fumarate
consecuencia de los programas de detecci6n neonatal.] Acetoacetato
c. Hipoplqmentectcre los pacientes con fenilcetonuria a menudo
muestran una carencia pigmentaria (cabello rubio, piel clara y ojos
Figura 20-17
azules). La hidroxilaci6n de la tirosina por la tirosinasa, que es la
Vias del metabolismo de la fenilalanina
primera etapa de la formaci6n del pigmento melanina, es inhibida
en personas sanas y en pacientes con
competitivamente por los niveles elevados de fenilalanina pre- fenilcetonuria.
sentes en la FCU.
2. Deteccion y diaqnostico neonatales de la FCU:el diagn6stico precoz de
la fenilcetonuria es importante porque la enfermedad puede tratarse con
medidas dietetlcas. Debido a la ausencia de sintomas neonatales, es
obligatorio realizar pruebas de laboratorio que permitan detectar altos ni-
veles de fenilalanina en sangre. Sin embargo, ellactante con FCU a me-
nudo presenta niveles sangufneos normales de fenilalanina al nacer, 120
puesto que la madre elimina el exceso de fenilalanina de la sangre de
100
su feto afectado a traves de la placenta. Pueden persistir niveles nor-
males de fenilalanina hasta que el recien nacido haya sido expuesto du- 80
rante 24 h a 48 h a una alimentaci6n con protefnas. Por tanto, las prue- _ 60
bas de detecci6n precoz se realizan normal mente despues de este o
perfodo para evitar falsos negativos. Para los recien nacidos con una 40
prueba de detecci6n selectiva positiva, el diagn6stico se confirma me-
diante la determinaci6n cuantitativa de los niveles de fenilalanina. 20
3. Diaqnostlco prenatal de la FCU: la FCU clasica constituye una fami- O~-- .---~----,-----,
lia de enfermedades causadas por una de las 100 0 mas mutacio- Nacimiento 2 4 6 8
Edad (anos)
nes diferentes en el gen que codifica la sintesis de fenilalanina hi-
droxilasa. La frecuencia de una mutaci6n dada varia de una poblaci6n
a otra, y la enfermedad a menudo es heterocig6tica doble, es decir, Figura 20-18
el gen de la fenilalanina hidroxilasa presenta una mutaci6n distinta Coeficiente intelectual tipico en
encada alelo. Pese a esta complejidad, es posible realizar un diag- pacientes de diferentes edades con
n6stico prenatal (v. paq. 477). FCU no tratada.
272 20. Deqradacion y sfntesis de aminoacldos
•I
4. Tratamiento de la FCU: la mayorfa de las protefnas naturales contie-
110 nen fenilalanina y resulta imposible satisfacer las necesidades pro-
teicas del organismo con una dieta normal sin sobrepasar ellfmite de
fenilalanina. Por 10 tanto, en los pacientes con FCU, la fenilalanina en
100
sangre se mantiene a niveles proximos a los normales mediante la
adrnintstraclon de preparados de arninoactdos sinteticos bajos en fe-
90 nilalanina y complementados con algunos alimentos naturales (como
o frutas, verduras y ciertos cereales) seleccionados por su bajo conte-
80 nido en fenilalanina. La cantidad se ajusta en funcion de la tolerancia
del individuo, que se estima a partir de los niveles de fenilalanina en
sangre. Cuanto antes se comience el tratamiento, mejor se podra evi-
70
tar el dano neurotoqlco. [Nota: el tratamiento debe comenzar duran-
o 2 3 te los primeros 7 a 10 dfas de vida para prevenir el retraso mentaL]
Aiios despues de suspender la dieta Puesto que la fenilalanina es un aminoacido esencial, debe evitarse
un tratamiento exagerado que pueda bajar los niveles de fenilalani-
na en sangre por debajo de los normales, ya que esto puede condu-
Figura 20-19
cir a una disminucion del crecimiento y a sfntomas neuroloqicos, Los
Cambios en la puntuaci6ndel CI tras pacientes con FCU no son capaces de sintetizar tirosina a partir de
suspenderla dieta baja en fenilalanina
en pacientescon fenilcetonuria. fenilalanina, por 10 que la tirosina se convierte en un aminoacido
esencial que debe aportarse con la dieta. La suspension de la dieta
restringida en fenilalanina antes de los 8 aries de edad se asocia con
un bajo rendimiento en las pruebas del CI. Los pacientes adultos con
FCU muestran un deterioro en la puntuaclon del CI tras abandonar la
dieta (fig. 20-19). Por 10 tanto, se recomienda restringir la fenilalanina
del alimento durante toda la vida. [Nota: se advierte a los individuos
con FeU que deben evitar el aspartame, un edulcorante artificial que
contiene fenilalanina.]
5. FCU materna: cuando una mujer con FCU que no consume una dieta
baja en fenilalanina se queda embarazada sus descendientes padecen
el «slndrome de FCU materna». Los altos niveles de fenilalanina en la
sangre de la madre causan microcefalia, retraso mental y anomalfas
cardfacas conqenitas en el feto: la fenilalanina es teratoqena. Algunas
de estas respuestas de desarrollo a los altos niveles de fenilalanina se
producen durante los primeros meses del embarazo. Por 10 tanto, el
control dietetico de la fenilalanina en sangre debe comenzar antes de
la concepcion y debe mantenerse durante todo el embarazo.
C. Albinismo
EI albinismo abarca un grupo de estados en los que una anomaifa en el
rnetabollsrno de tirosina provoca una producci6n deficitaria de melanina.
Estas anomaifas conducen a una ausencia parcial 0 total de pigmento
en la piel, el cabello y los ojos. EI albinismo se presenta en diferentes for-
mas y puede heredarse de varias maneras: autos6mico recesivo (modo
principal), autos6mico dominante 0 ligado al cromosoma X. EI albinismo
total (tambien denominado albinismo oculocutaneo tirosinasa neqativo)
es consecuencia de una carencia de tirosinasa que requiere cobre, que
causa la ausencia total de pigmento en el cabello, los ojos y la piel Figura 20-20
(fig. 20-20). Es la forma mas grave de la enfermedad. Ademas de hipo- Paciente con albinismo oculocutaneo
pigmentaci6n, los individuos afectados presentan defectos visuales y fo- que presenta cejas y pestafias blancas.
tofobia (Ia luz solar dana sus ojos), y presentan un mayor riesgo de can-
cer de piel.
D. Homocistinuria
Las homocistinurias son un grupo de trastornos que implican defectos en SH
I
yes y comienzan mas tarde que en los pacientes que no respond en a HCNH3+ COO-
I
E. Alcaptonuria
Figura 20-21
La alcaptonuria es una enfermedad metab61ica poco frecuente que con- Deficiencia enzlmatlca en la
siste en la carencia de la ecido homogentfsico oxidasa, 10que produce homocistinuria.
274 20. Deqradacion y sfntesis de arnlnoacidos
Tript6fano I
converge para producir
t I Glutamina I • Precursor de serotonina
Siete productos • Forma de almacenamiento ( Alanina I
I
y transporte de amonfaco
que son • Forma de transporte de
I
• Precursor de purinas amoniaco desde el mlisculo
y pirimidinas • Aminoacido glucogenico clave
[ ACETIL-CoA PIRUVATO
l ACETOACETIL-CoA OXALACETATO
FUMARATO
a-CETOGLUTARATO
SUCCINIL-CoA
implica
que pueden conducir a
t
Enzima parcial 0
,
se trat1n con
Conexi6n conceptual
Figura 20-23
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los aminoacidos.
276 20. Degradaci6n y sfntesis de arninoacidos
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
20.2 "Cual de las afirmaciones siguientes en relaci6n con un Respuesta correcta = B. En la FCU, los niveles
lactante var6n de una semana de edad con fenilcetonuria de fenil-Iactato,fenilacetato y fenilpiruvato, que
clasica no detectada es correcta? normalmente no se producen en cantidades
significativas en presencia de una fenilalanina
A. La tirosina es un amlnoactoo no esencial para el lac-
hidroxilasa funcional, estan elevados y apare-
tante.
cen en la orina. Los pacientes con FCU no son
B. En su orina aparecen niveles elevados de fenilpiruvato. capaces de sintetizar tirosina a partir de fenila-
C. EI tratamiento debe iniciarse en el primer afio de vida. lanina, por 10que la tirosina se vuelve esencial
D. Debe iniciarse inmediatamente una dieta exenta de fe- y debe suministrarse con la dieta. EI tratamien-
nilalanina. to debe comenzar durante los primeros 7 a 10
E. Cuando ellactante lIega a la edad adulta se recomien- otas de vida para evitar el retraso mental. La
suspensi6n de la dieta restringida en fenilala-
da suspender el tratamiento alimenticio.
nina antes de los 8 alios de edad esta asocia-
da con un bajo rendimiento en las pruebas de
20.3 Los padres de un nino de 4 arios de edad, hijo de una pa-
CI. Los pacientes con FCU adultos muestran
reja consangufnea de primer grado, notaron que la orina un deterioro de la atenci6n y de la velocidad de
se tornaba casi negra cuando se dejaba reposar. EI nino procesamiento mental tras abandonar la dieta.
tiene un hermano normal y no existen otros problemas me- Niveles elevados de fenilalanina son terat6ge-
dicos. EI crecimiento y desarrollo hasta la fecha son nor- nos. Por consiguiente,se recomienda continuar
males. "Cual de los compuestos siguientes es mas pro- durante toda la vida con una dieta restringida
bable que este elevado en este paciente? en fenilalanina.
A. Metilmalonato
B. Homogentisato
Respuestacorrecta = B. La alcaptonuria es una
C. Fenilpiruvato
enfermedadmetab6licapocofrecuenteque con-
D. a-cetoisovalerato siste en una carenciade la acido homogentfsico
E. Homocisteina oxidasa y la acumulaci6nsiguiente de acido ho-
mogentisicoen la orina, la cual se vuelve oscura
20.4 Indique cual enzima es deficiente en homocistinuria, aci-
cuando se deja reposar. EI aumento de metil-
demia metilmal6nica, MSUD, albinismo oculocutaneo y malonato (debidoa una carencia de la metilma-
PKU. 10nil-CoAmutasa), fenilpiruvato (debido a una
carencia de la fenilalanina hidroxilasa),a-cetoi-
sovalerato (debido a una carencia en la deshi-
drogenasade o-cetoacidos de cadena ramifica-
da) y homocisteina (debidoa una carencia en la
cistationina~-sintasa)no concuerda con un nino
sano cuya orina se oscurece.
Respuesta:cistationina~-sintasa,metil-malonil-
CoA mutasa,o-cetoacido de cadena ramificada
deshidrogenasa,tirosinasa, fenilalanina hidroxi-
lasa. [Nota: la deficienciade dihidropteridina re-
ductasa 0 de cualquiera de las enzimas nece-
sarias para la sintesis de BH4y tambien puede
ocasionar hiperfenilalaninemia.]
Conversion de
los arninoacldos
en productos
especializados
I. VISION DE CONJUNTO
Proteina de
Adernas de servir como unidades estructurales para las protefnas, los ami- los alimentos
100 g/dia tipico de una
noacidos son precursores de muchos compuestos que contienen nitr6ge- dieta de Estados Unidos
no con funciones fisiol6gicas importantes (fig. 21-1). Estas molecules son
las porfirinas, los neurotransmisores, las hormonas, las purinas y las piri- La sintesis de
midinas. Proteina del amlnoacldos
organismo no esenciales
-400 g/dia varia
II. METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS
Las porfirinas son compuestos ctclicos que unen tacllrnente iones rnetalicos,
normal mente Fe2+ 0 Fe3+. La metaloporfirina mas frecuente en los seres hu-
manos es el hemo, que esta constituido por un ion de hierro ferroso (Fe2+) co-
ordinado en el centro de un anillo tetrapirrol de la protoporfirina IX (v. paq.
279). EI hemo es el grupo prostetico de la hemoglobin a, la mioglobina, los ci-
tocromos, la catalasa, 6xido nftrico sintasa y la peroxidasa. Estas hemopro-
tefnas se sintetizan y se degradan rapidamente, Por ejemplo, se sintetizan 6 Proteina del Sintesis de:
a 7 9 de hemoglobina cada dfa para reemplazar al hemo perdido a traves organismo • Porfirinas
-400 g/dia • Creatina
del recambio normal de eritrocitos. Coordinadas con el recambio de las he- • Neurotransmi-
moprotefnas se encuentran la sfntesis y degradaci6n simultaneas de las por- sores
firinas asociadas y el reciclado de los iones de hierro unidos. • Purinas
Varia • Pirimidinas
• Otros cempuestes]
A. Estructura de las porfirinas que contienen
nitr6geno
Las porfirinas son molecules cfclicas formadas por la uni6n de 4 anillos
pirrol a traves de puentes de metenilo (fig. 21-2). Tres caracterfsticas es-
tructurales de estas molecules son importantes para entender su im-
Cuerpos
portancia medica. Glucosa, cet6nicos,
gluc6geno acldos grasos,
1. Cadenas laterales: las diferentes porfirinas varian en la naturaleza
esteroides
de sus cadenas laterales que estan unidas a cada uno de los 4 ani-
lIos pirrol. Las uroporfirinas contienen cadenas laterales de acetato
(-CH2-COO-) y de propionato (-CH2-CH2-COO-), las coproporfiri-
nas contienen grupos metilo (-CH3) y propionato, y la protoporfirina
IX (y el hemo) contiene grupos vinilo (-CH=CH2), metilo y propiona- Figura 21-1
to. [Nota: los grupos metilo y vinilo se producen por descarboxilaci6n Los arninoacldos como precursores de
de las cadenas laterales de acetato y propionato, respectivamente.] compuestos que contienen nitr6geno.
277
278 21. Conversion de los arninoacidos en productos especializados
•
Las porfirinas contienen 4 anillos pirrol EI acetato (AI y el propionato
(A, B, C y 01 unidos a traves de puentes metenilo. (PI estan invertidos en el
anillo 0 de la uroporfirina III p
en comparaclon con la
uroporfirina I. Solo las
Las porfirinas contienen porfirinas de tipo III son A~ p
cadenas laterales unidas a fisiol6gicamente --N
cada uno de los 4 anillos importantes en los seres
pirrol. En las porfirinas de tipo I, humanos.
las cadenas laterales estan II
organizadas simetrlcamente, es N
decir, para la uroporfirina I, A I~ A
[acetate) alterna con el
propionato (PI en torno al anillo P
tetrapirrol.
Uroporfirina I Uroporfirina III
Figura 21-2
Estructuras de la uroporfirina 1y la uroporfirina III. A, acetato; P, propionato.
C. Porfirias
Las porfirias son defectos hereditarios (u ocasionalmente adquiridos) poco
frecuentes de la sfntesis del heme que provocan un aumento de la acu- Protoporflrina IX
mulacion y la excreci6n de las porfirinas 0 de sus precursores (v.fig. 21-
8). [Nota: con pocas excepciones las porfirias se heredan como trastor-
nos autosomicos dominantes.] Las mutaciones que causan las porfirias Figura 21-4 (Cont.)
son heteroqeneas (no todas estan en el mismo locus del acido desoxirri- Ruta de la sfntesis de las porfirinas:
bonucleico [ADN]) y casi todas las familias afectadas tienen su propia mu- formaci6n de la protoporfirina IX.
tacion, Cada porfiria da lugar a la acumulacion de un unico patron de pro-
ductos intermedios causada por la carencia de una enzima en la ruta
sintetica del hemo. [Nota: el terrnino «porfiria» se refiere al color purpura
causado por las porfirinas pigmentoides en la orina de algunos pacientes
con defectos en la sfntesis del hemo.]
280 21. Conversi6n de los arninoacidos en productos especializados
•
1. Manifestaciones clinicas: las porfirias se clasifican COfl)O eritropoye-
ticas 0 hepaticas dependiendo de si la carencia enzirnatica se pre-
senta en las celulas erltropoyeticas de la medula 6sea 0 en el hfga-
do. Las porfirias hepaticas pueden a su vez clasificarse en agudas 0
cr6nicas. En general, las personas con una carencia enzirnattca pre-
via a la sfntesis de los tetrapirroles presentan signos abdominales y
Protoporfirina IX neuropsiquiatricos, mientras que quienes tienen defectos enzirnati-
cos que inducen la acumulaci6n de los productos intermedios del te-
trapirrol presentan fotosensibilidad, es decir, picor en la piel (prurito),
que se les quema cuando queda expuesta a la luz visible. [Nota: la to-
tosensibilidad es resultado de la oxidaci6n de porfirin6genos incolo-
ros a porfirinas coloreadas; estas son rnoleculas fotosensibilizadoras
que se piensa participan en la formaci6n de radicales superoxldo a
partir del oxfgeno. Estas especies reactivas de oxfgeno pueden cau-
sar dane oxidativo a las membranas y provocan la liberacion de en-
zimas destructoras desde los lisosomas.]
a. Porfiria cronica: la porfiria cutanea tardfa, la porfiria mas cornun,
Hemo (Fe2+ protoporfirina IX) es una enfermedad cronica del hfgado. La enfermedad esta aso-
ciada con una deficiencia de la uroportirin6geno descarboxilasa,
Figura 21-5 (Cont.) pero la expresion clfnica de la carencia enzirnatica esta influida por
Ruta de la sfntesis de las porfirinas: varios factores, como la sobrecarga hepatica de hierro, la exposici6n
formaci6n del hemo. a la luz solar, la ingestion de alcohol y la presencia de hepatitis B 0
Co infecciones por el VIH. EI inicio clfnico se produce normal men-
te durante la cuarta 0 quinta decada de la vida. La acurnulacion de
las porfirinas induce los sfntomas cutaneos (fig. 21-6) Y provoca la
forrnacion de una orina de color rojo a matron a la luz natural
(fig. 21-7) Y de color rosa a rojo bajo la luz fluorescente.
b. Porfirias hepaticas agudas: las porfirias hepaticas agudas (defi-
ciencia de ALA deshidratasa, porfiria aguda intermitente, copro-
porfiria hereditaria y porfiria variegata) se caracterizan por ataques
agudos de sfntomas gastrointestinales, neuropsiquiatricos y mote-
res que pueden acompariarse de fotosensibilidad. Las porfirias
que inducen una acurnulacion del ALA y el porfobilinoqeno, como
la porfiria aguda intermitente, causan dolor abdominal y trastornos
neuropsiquiatricos, que van de ansiedad al delirio. Los sfntomas de
las porfirias hepaticas agudas se desencadenan frecuentemente
por la adrninistracion de tarrnacos como los barbiturlcos y el etanol,
Figura 21-6 que inducen la sfntesis del sistema microsomlco de oxidacion de
Erupciones cutaneas en un paciente tarrnacos del citocromo P450, que contiene hemo. Esto disminuye
con porfiria cutanea tardia. aun mas la cantidad del hemo disponible, 10 que, a su vez, pro-
mueve un aumento de la sfntesis de la ALAS1.
c. Porfirias eritropoyeticas: las porfirias erltropoyeticas (porfiria eri-
tropoyetica conqenita y protoporfiria erltropoyetica) se caracte-
rizan por la aparlcion de exantemas y ampollas cutaneas en la pri-
mera infancia. Las enfermedades se complican por una cirrosis
colestatica hepatica y una insuficiencia hepatica progresiva.
2. Aumento de la actividad de la ALA sintasa: una caracterfstica comun
de las porfirias es una disrnlnuclon de la sfntesis del hemo. En el hl-
gado, el heme funciona normal mente como un represor del gen de la
ALAS1. Por consiguiente, la ausencia de este producto final provoca
un aumento en la sfntesis de la ALA sintasa 1 (desrepresion), Esto
causa un aumento de la sfntesis de los productos intermedios que se
Figura 21-7 produce antes del bloqueo genetico. La acurnulacion de estos pro-
Orina de un paciente con porfiria ductos toxicos es la fisiopatologfa principal de las porfirias.
cutanea tardla (derecha) y de un
paciente con excreci6n normal de 3. Tratamiento: durante los ataques de porfiria aguda, los pacientes ne-
porfirinas (izquierda). cesitan atencion medica, en particular tratamiento para el dolor y los
II. Metabolismo de las porfirinas 281 l
ENVENENAMIENTO CON PLOMO PROTOPORFIRIA
• Laferroquelatasay la ALA deshidratasa son ERITROPOYETICA
particularmente sensibles a la inhibicion por
plomo. • Esta enfermedad se debe a la carencia
de ferroquelatasa.
• Se acumulan protoporfirinas y ALA en orina.
• Seacumula protoporfirina en
eritrocitos, rnedula osea y plasma.
• Los pacientes son fotosensibles.
Oil Hemo
D
• Enfermedad aguda causada por una carencia carencia de la protoporfirinogeno oxidasa.
D
de la hidroximetilbilano sintasa.'
: Protoporfirina IX • Se acumulan en la orina el
..........
• Se acumulan portobilinoqeno y acldo protoporfirinoqeno IXy productos
t
8-aminolevulinico en la orina. intermedios previos al bloqueo .
• La orina se oscurece tras la .. • Los pacientes son fotosensibles .
..........
exposicion a la luz y el aire.
• Los pacientes NO son fotosensibles.
..
Succinil-CoA + Glicina
......
....
COPROPORFIRIA HEREDITARIA
• Una enfermedad aguda causada por una
10 ~ .
Protoporfirlnoqeno IX carencia de la coprooortirinoqenooxidasa.
• Se acumulan en la orina el
copropornrinoqeno IIIy otros
productos intermedios previos D
Acido 8-aminolevulinico al bloqueo.
• Los pacientes son fotosensibles.
Coproporfirin6geno III
t
orina.
D
Porfiria
hepatica
•
•
Es la porfiria mas comun.
Los pacientes son fotosensibles.
III
Hidroximetilbilano
(unido a la enzima) I Uroporfirin6geno III espontaneo) Uroporfirina
PORFIRIA ERITROPOYETICA
r
CONGENITA
espontaneo • Esta enfermedad esta causada por una
Uroporfirin6geno I -----+ Uroporfirina I carencia de la uroporfirinogeno 11/ sintasa.
• Se acumulan el uroportirincqeno I
y coproporfirinogeno I en la orina.
Porfiria • Los pacientes son fotosensibles.
eritro- espontaneo
poyetica Coproporfirin6geno I Coproporfirina I
Figura 21-8
Resumen de la slntesis del hemo. 'Tambien liamada porfobilinoqeno desaminasa.
282 21. Conversion de los aminoacldos en productos especializados
SANGRE Complejo
bilirrublna-albumina La bilirrubina, unica de los mamfferos, parece fun-
cionar como un antioxidante. Para realizar esta
funci6n se oxida a biliverdina, que a continuaci6n se
HIGADO
B/lirrubina
glucuronil-
transferasa
r; UDP-8Cldo
glucur6nlco
2 UDP
reduce por acci6n de la biliverdina reductasa y re-
genera la bilirrubina.
V BillS
protefnas intracelulares, en particular a la protefna ligandina.
3. Forrnacion de diglucuronido de bilirrubina: en el hepatocito au-
menta la solubilidad de la bilirrubina por la uni6n de 2 rnoleculas de
acido glucur6nico. [Nota: este proceso se denomina conjugaci6n.]
Figura 21-9 La reacci6n esta catalizada por la bilirrubina glucuroniltransferasa
Formaci6nde la bilirrubinaa partir del micros6mica, que utiliza difosfato de uridina y acido glucur6nico
hemo. UDp,difosfato de uridina. como dador de glucuronato. [Nota: grados variables de deficiencia
de esta enzima provocan los sfndromes de Crigler-Najjar I y II Y el
sfndrome de Gilbert; el Crigler-Najjar I es la deficiencia mas grave.]
•
II. Metabolismo de las porfirinas 283
m La bilirrubina conjugada
se segrega activamente ICII Una parte del urobilin6geno se
la bilis y luego al intestlno. .. reabsorbe desde el intestino y
entra en la sangre portal. Ala orina
Ii•
En el intestino, las
bacterias eliminan el
acido glucur6nico.
La bilirrubina resultante
se convierte en
urobilin6geno.
Figura 21-10
Catabolismo del hemo. Q, bilirrubina; [ID], glucuronido de bilirrubina; A, estercobilina; I!l, urobillnoqeno: (!lll, urobilina.
E. Ictericia
La ictericia se refiere al color amarillo de la piel, ellecho ungueal y la es-
Figura 21-11 clerotica (parte blanca de los ojos) causado por el deposito de bilirrubi-
Paciente con ictericia; se observa el na, secunda rio al aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre (hi-
color amarillo de las escler6ticas. perbilirrubinemia, fig. 21-11). Aunque no es una enfermedad, la ictericia
suele ser un sfntoma de un trastorno subyacente.
A. Catecolaminas
La dopamina, la noradrenalina y la adrenalina son aminas biol6gica-
mente activas (bi6genas) que en conjunto se denominan catecolaminas.
La dopamina y la noradrenalina se sintetizan en el cerebro y funcionan
como neurotransmisores. La noradrenalina y la adrenalina se sintetizan
tarnbien en la rnedula suprarrenal.
1. Funcion: fuera del sistema nervioso, la noradrenalina y su derivado
metilado, la adrenalina, son reguladores hormonales del metabolis-
mo de los carbohidratos y los lipidos. La noradrenalina y la adrenali-
na son liberadas de vesiculas de almacenamiento en la rnedula su-
prarrenal en respuesta al miedo, al ejercicio, el frio y bajos niveles de
glucosa en la sangre. Aumentan la degradaci6n del gluc6geno y los
triacilgliceroles, adernas de aumentar la tensi6n arterial y el gasto
cardiaco. Estos efectos son parte de una respuesta coordinada para
preparar al individuo para el estres y a menudo se denominan reac-
ciones de «Iucha 0 huida».
2. Sintesis de las catecolaminas: las catecolaminas se sintetizan a partir
de la tirosina, como se muestra en la figura 21-15. En primer lugar, la ti- Figura 21-14
rosina es hidroxilada por acci6n de la tirosina hidroxilasa para formar la Fototerapia en la ictericia neonatal.
286 21. Conversion de los aminoacidos en productos especializados
HO O
CH2CHCOO-
NH3
+
(\
Tirosina
hidroxilasa ) OCH2YHCOO-
HO ~
1 NH3
+
PLP
DOPA-
descarboxilasa
)0
HO ~
CH
1 2CH2NH2
Telrahidro- Dihidro- OH OH
biopterina bioptelina
Tirosina +02 + H20 3,4-Dihidroxi- Dopamina Cu'2
fenilalanina
(DOPA) Dopamina
p-hidroxilasa
Fenilet8no/amina
OHH
~H~ ,CH3 I I
u-metn- C-C-NH
O ~-~-N'H I I 2 Dehidro-
transferasa H H ascorbato
(
HO
OH
Adrenalina
/\
S-adenosil- S-adenosil-
HOO
OH
Noradrenalina
+ H20
Figura 21-15
Sintesis de las catecolaminas. PLp, piridoxalfosfato
M.:~rO:::£:~in'
cion insuficiente de dopamina como consecuencia
de la perdida idlopatlca de las celulas productoras
de dopamina en el cerebro. La admintstracton de
L-DOPA (Ievodopa) es el tratamiento mas comun,
Acido vanuamandeuco (VMA) 3. Degradaci6n de las catecolaminas: las catecolaminas se inactivan par
desarninacion oxidativa catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y
por la O'rnettlacion lIevada a cabo por la catecol-O-metil-transferasa
Dopamina con SAM como donador de metilo (fig. 21-16). Las dos reacciones pue-
den tener lugar en cualquier orden. Los productos aldehido de la re-
MAi ~OMT
acclon de la MAO se oxidan a los correspondientes acidos. Los pro-
ductos rnetabollcos de estas reacciones se excretan en la orina como
Acido
dihidroxifenilacetico 3-metoxitiramina acido vanililmandelico (VMA), a partir de la adrenalina y la noradrena-
lina, y como acido homovanflico, a partir de la dopamina. [Nota: el VMA
;AO se eleva en caso de feocromocitomas, tumores suprarrenales carac-
terizados por la produccion excesiva de catecolaminas.]
Acido 4. Inhibidores de la MAO: la MAO se encuentra en el tejido neuronal y en
homovanilico (HVA)
otros tejidos, como el intestine y el higado. En la neurona, esta enzima
desamina oxidativamente e inactiva cualquier exceso de rnolecutas de
Figura 21-16 neurotransmisor (noradrenalina, dopamina 0 serotonina) que pueden
salir de las vesiculas sinapticas cuando la neurona esta en reposo. Los
Metabolismo de las catecolaminas por
la catecol-O-metiltransferasa y la inhibidores de la MAO pueden inactivar de manera irreversible 0 re-
monoaminooxidasa. versible la enzima, permitiendo asl que las rnolecutas de los neuro-
•I 1
III. Otros compuestos que contienen nitr6geno 287
B. Histamina
Histidina
La histamina es un mensajero qufmico que media una gran variedad de
respuestas celulares, entre elias las reacciones alerqlcas e inflamato-
Oescarboxilasa
rias, la secreci6n de acido qastrico y posiblemente la neurotransmisi6n PLP
en partes del cerebro. Un potente vasodilatador, la histamina, se forma CO2
por descarboxilaci6n de la histidina en una reacci6n que necesita PLP
(fig. 21-17). Es segregada por los mastocitos como resultado de reac-
ciones alerqicas 0 traumatismos. La histamina no tiene aplicaciones elf-
nicas, pero agentes que interfieren en la acci6n de la histamina tienen
aplicaciones terapeuticas importantes.
C. Serotonina Histamina
D. Creatina
EI fosfato de creatina (tarnbien Ilamado fosfocreatina), el derivado fosfo- Tetrahidro~o2
biopterina
rilado de la creatina que se encuentra en el musculo, es un compuesto
de alta energfa que proporciona una pequefia reserva de fosfatos de Dihidro- Hidroxilasa
alta energfa que son rapidamente movilizables y pueden transferirse de biopterina
+ H20
modo reversible al ADP (fig. 21-9) para mantener el nivel intracelular del
ATP durante los primeros minutos de una contracci6n muscular intensa.
[Nota: la cantidad de fosfato de creatina en el organismo es proporcio- H0(CJr CH CHCOO-
nal a la masa muscular.] ::::,....I I 2NH3
N +
H
1. Srntesis: la creatina se sintetiza a partir de glicina y el grupo guani- 5-Hidroxi-
dino de la arginina, mas un grupo metilo de la SAM (v. fig. 21-19). La tript6fano
creatina se fosforila de manera reversible a fosfato de creatina por
acci6n de la creatina cinasa en una reacci6n que usa el ATP como da-
dor de fosfatos. [Nota: la presencia de creatina cinasa (isozima MB)
en el plasma es un indicador de dafio cardlaco y se utiliza en el diag-
cO2
~t J~ Descarboxilasa
PLP
NH2
I +
«=NH2
NH
I
IV. RESUMEN DEL CAPITULO
yH2
COO- Los aminoacidos son precursores de muchos compuestos que contienen ni-
Guanidinoacetato troqeno, entre ellos las porfirinas, que, en cornbinacion con el hierro ferro-
so (Fe2+), forman el hemo (fig. 21-20). Los principales sitios de biosfntesis
s_adenosilmetionina~ del hemo son el hfgado, que sintetiza una serie de hemoprotefnas (parti-
Me'tiltransferasa cularmente el citocromo P450), y las celulas productoras de eritrocitos
de la medula 6sea, que son activas en la biosfntesis de hemoglobina. En el
S-adenosllhomocistelna hfgado, la tasa de sintesis del heme es muy variable y responde a altera-
NH2 ciones en las reservas del heme causadas por las fluctuaciones de las de-
I +
C=NH2 mandas de hemoproteinas. En cambio, la sintesis del hemo en las celulas
I
t t t
Hemoglobina,
t
Hemoglobina,
Hem0f:ina Hemoglobina,
citocromos citocromos citocromos
Amino-
acidos L_
Amino- }-Amino- }-Amino-
Hemo t-
acidos Hemoacidos Hemoacidos
t Hemo
t t t
Biliverdina, CO, Fe2+
Biliverdina, CO, Fe2+ Biliverdina, CO, Fe2+ Biliverdina, CO, Fe2+
t
o Bilirrubina
t
Bilirrubina
o 8"$".'
tde bilirrubina t
Glucur6nido
Glucur6nido de bilirrubina
B'I'
mrru~b'ma Bitirrubina
..,.. Calculo
biliar
T
Bilirrubina BiJubina INTESTINO
t
Urobilin6geno
t
Uroblltnogeno
t t
Urobilinoqeno Urobilin6geno
t t t t
Estercobilina Estercobilina Estercobilina Estercobilina
Urobilina Urobilina Urobilina Urobilina
Figura 21-20
Mapa de conceptos fundamentales para el metabolismo del hemo, - = bloqueo en la ruta.
290 21. Conversion de los arninoacidos en productos especializados
Preguntas de estudio
Elija LA repuesta correcta. Respuesta correcta = B. La actividad de la aci-
do (I-aminolevulfnico sintasa controla la veloci-
21.1 La actividad de la acldo b-aminolevulrnico sintasa dad de slntesls de las porfirinas. La enzima au-
menta en los pacientes tratados con ciertos
A. disminuye frecuentemente en el hrgado de individuos
tarmacos y necesita fosfato de piridoxal como
tratados con tarrnacos, como el barbiturico tenobarbital.
coenzima. Otra enzima en la ruta (Ia acido
B. cataliza una reacci6n limitante de la velocidad en la bio- o-aminolevelfnlcodeshidratasa) es extremada-
sfntesis de las porfirinas. mente sensible a la presencia de metales pe-
c. necesita la coenzima biotina. sados.
D. es fuertemente inhibida por iones de metales pesados,
como el plomo.
E. se presenta en el citosol.
Respuesta correcta = B. La rnolscula cfclica del
hemo se escinde oxidativamente para formar
21.2 EI catabolismo de la hemoglobina biliverdina.EI catabolismo tiene lugar en las ce-
A. se produce en los gl6bulos rojos. lulas del sistema reticuloendotelial, particular-
mente en el bazo, y da lugar a la liberaci6n de
B. afecta a la escisi6n oxidativa del anillo de porfirina.
mon6xido de carbono. EI protoporfirin6geno es
c. provoca la liberaci6n de di6xido de carbone, un producto intermedio en la sfntesis no en la
D. provoca la formaci6n del protoporfirin6geno. degradaci6n del hemo. Los citocromos y otras
E. es la unica fuente de bilirrubina. protefnas del hemo distintas de la hemoglobina
son precursores de la bilirrubina.
21.3 Un var6n de 50 aries se present6 con ampollas dolorosas
en el dorso de las manos. Era instructor de golf, e indic6
que las ampollas hablan aparecido poco despues del co-
mienzo de la temporada de golf. No habra tenido exposi-
=
Respuesta correcta A. La enfermedad esta
asociada a una deficiencia de la uroporfirin6ge-
ci6n reciente a la hiedra venenosa 0 zumaque, a jabones
no descarboxilasa,pero la expresi6nclfnicade la
o detergentes nuevos 0 a medicaciones nuevas. Neg6 ha-
carencia enzlrnatlca esta influida por la lesi6n
ber tenido episodios previos de aparici6n de ampollas. Te-
hepatica debida a sobrecarga de hierro, con-
nla crisis epilepticas parciales que hablan comenzado sumo cr6nico de etanol y la presencia de hepa-
aproximadamente 3 afios antes tras una lesi6n en la ca- titis B 0 C e infeccionespor el VIH. La exposici6n
beza. EI paciente habra estado tomando fenitofna, su uni- a la luz solar tambien puede ser un factor pre-
ca medicaci6n, desde el comienzo de las convulsiones. cipitante. EI comienzo clfnico se produce nor-
Admiti6 un consumo semanal medio de etanol de aproxi- malmentedurante la cuarta 0 quinta decadas de
madamente 18 botes de cerveza de 340 g. La orina del la vida. La acumulaci6n de las porfirinas provo-
paciente era de color naranja rojizo. En los cultivos obte- ca sfntomas cutaneos y la orina es de color rojo
nidos de las lesiones de la pie I no crecieron microorganis- a marr6n.Eltratamiento del trastorno convulsivo
mos. Una recogida de orina de 24 h mostr6 un nivel ele- del paciente con fenitofna caus6 un incremento
vado de uroporfirina (1.000 mg; valor normal < 27 mg). EI en la sintesis de ALA sintasa y, por tanto, de uro-
diagn6stico presuntivo mas probable es porfirin6geno,el sustratode la enzima deficitaria.
Los resultadosclinicos y analflicos no son com-
A. porfiria cutanea tardfa. patibles con otras porfirias.
B. porfiria aguda intermitente.
C. coproporfiria hereditaria.
D. porfiria eritropoyetica conqenita.
E. protoporfiria erttropoyetica. =
Respuesta correcta C. Una carencia de la
uroporfirin6geno III sintasa da como resultado
la acumulaci6n del hidroximetilbilano y la con-
21.4 Se deriva un nifio de 10 afios de edad al especialista por
versi6n espontanea de este sustrato a las por-
presentar piel que se ampolla con facilidad, orina que os-
firinas de la serie de tipo I. Una carencia de la
curece tras dejarla en reposo y dientes manchados. La ALA sintasa 0 una inhibici6n por plomo de
analftica es significativa por los elevados niveles de uro- la ALA deshidratasa no permitirian la sfntesis
porfirina I y coproporfirina I en el plasma, con presencia del porfobilln6geno, el primer producto pirr61ico
de uroporfirina I en la orina. La patoloqla bioqufrnica mas en la ruta blosintetlca del hemo y, por consi-
probable en este caso es guiente, no daria lugar a la sfntesis de la uro-
A. carencia de la ALA sintasa. porfirina ni de coproporfirina. La carencia de
B. carencia de la bilirrubina glucuroniltransferasa. glucuroniltransferasa no se presentaria con los
c. carencia de la uroporfirin6geno III sintasa. sistemas descritos y los estudios de laboratorio
se caracterizarfan por una elevaci6n de la bill-
D. disminuci6n de la tirosinasa.
rrubina no conjugada. La disminuci6n de la ti-
E. inhibici6n de la ALA deshidratasa por el plomo. rosinasa produciria una reducci6n de la pig-
mentaci6n.
•
Metabolismo
de los nucle6tidos
I. VISION DE CONJUNTO
Los fosfatos de ribonucleosidos y desoxirribonucleosidos (nucleotidos) son
esenciales para todas las celulas, Sin ellos, no puede producirse acido de-
soxirribonucleico (ADN) ni acido ribonucleico (ARN) y, por tanto, no pueden
sintetizarse las protefnas ni proliferar las celulas. Los nucleotidos sirven tam-
bien como portadores de productos intermedios activados en la sfntesis de
algunos carbohidratos, Ifpidos y protefnas conjugadas, por ejemplo UDP-
glucosa y COP-colina, y son componentes estructurales de diversas coen-
zimas esenciales, como la coenzima A, el dinucleotido de flavina y adenina
(FAD), la forma oxidada del dlnucleotido de nicotinamida y adenina (NAD+)
y la forma oxidada del dinucleotide fosfato de nicotinamida y ademina
(NADP+). Los nucleotidos como el monofosfato de adenosina cfclico (AMPc)
y el monofosfato de guanosina cfclico (GMPc) sirven como segundos men-
sajeros en las vias de transduccion de sefiales. Adernas, los nucleotidos
desernpefian un papel importante como «rnoneda de enerqia» en la celu-
la. Por ultimo, los nucleotidos son compuestos reguladores importantes para
muchas de las vfas del metabolismo intermediario, al inhibir 0 activar las
enzimas clave. Las bases purtcas y pirimidfnicas que se encuentran en los
nucleotidos pueden sintetizarse de novo 0 pueden obtenerse a traves de las
vfas de rescate que permiten la reutilizacton de las bases preformadas pro-
cedentes del recambio celular normal 0 de la dieta. [Nota: se utilizan pocas
de las purinas y pirimidinas del alimento, y se degradan.j
Purinas del ADN y el ARN
291
292 22. Metabolismo de los nucleotidos
J~H2H
I
sa estan numerados de l' a 5'. Por tanto, cuando se hace referencia al
carbono 5' de un nucleosido (0 de un nucleotide), se esta especificando
un atorno de carbono de la pentosa, no uno de la base.
Dihidrouracilo
C. Nucle6tidos
CH3, ,CH3
HOH'k() HOH'k()
~ ~
III. SiNTESIS DE LOS NUCLEOTIDOS DE PURINA
OH OH
Una serie de compuestos, entre ellos los arninoacidos (acido aspartico, gli-
cina y glutamina), el CO2 y el N1o-formiltetrahidrofolato, aportan atomos al
OH OH OH H anillo de purina (fig. 22-5). EI anillo de purina se forma principal mente en el
Ribosa 2-desoxirribosa higado mediante una serie de reacciones que van ariadiendo los carbonos
y los nitroqenos donados a una ribosa 5-fosfato preformada. (v. en paq, 147
m N~
o~~61
NH2
frN
li6 51
~3
N
4
7~
9
N
la sintesis de la ribosa 5-fosfato por la via de las pentosas fosfato.)
Algunos inhibidores sinteticos de la sfntesis de las purinas (p. ej., las sul-
tarnidas") estan disefiados para inhibir el crecimiento de los microorga-
nismos, que se dividen rapidarnente sin interferir en las funciones de las
celulas humanas (v. fig. 22-7). Otros inhibidores de la sfntesis de las pu-
rinas, como los analoqos estructurales del acido f61ico(p. ej., el metotre-
xato''), se utilizan farmacol6gicamente para controlar la expansi6n del
cancer al interferir en la sfntesis de los nucle6tidos y, por consiguiente,
del ADN y del ARN (v. fig. 22-7).
ACTIVADOR INHIBIDORES
Ribonucleotidos
Pi de purinas
Figura 22-6
Sfntesis del 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Se muestran el activador y los inhibidores de la reacci6n .
NH2
Glutamina Glutamato 2-03POH21()C
'~O'POH'VO~~~_O_~_O~ + H20 + PPj
\..._Mg2+ ~ ~
''r--(c, , _______~~-c ~) Glicina + ATP
OH OH 0- 0- o
o
Glutamina:fosforribosll
pirofosfato amidotransferasa OH OH
5'-fosforribosilamina
5'-fosforribosil-
1-pirofosfato
INHIBIDORES:
AMP GMP
ACTIVADOR:
PRPP
Ribosa 5'-P (
Formiltransferasa OH OH
5'-fosforribosil-
N-formilglicinamida 5'-fosforribosilglicinamida
N
ATP Mg2+ ADP + Pj
\....:K+ _/(
Sintetasa
) H2N
5>
I •
ANALOGOS DEL PABA
Las sulfamidas son analoqos estructurales
del acido para-aminobenzoico que inhiben
Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P competitivamente la sintesis bacteriana del
5'-fosforribosil- 5'-fosforribosil- acido f6lico. Como la sintesis de las purinas
N-formilglicinamidina 5-aminoimidazol necesita tetrahidrofolato como coenzima,
las sulfamidas retrasan esta via en las
C02~
t Carboxilasa
bacterias.
• Los seres humanos no pueden sintetizar
el acido f61ico y dependen de fuentes
externas de esta vitamina. Por consiguiente,
COO- 0 las sulfamidas no interfieren en la sintesis
, "
HC-NH-CXN
9H2
COO- H2N
I N
I
> (
A~D_P
__+~P_j__ ~~A_T_P__ -OOCXN>
.... ~Mn~
Sintetasa ~
Aspartato H2N I
"
•
humana de purinas.
ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
EI metotrexatoy compuestos relacionados
inhiben la reducci6n del dihidrofolato a
Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P tetrahidrofolato, catalizada por la
dihidrofolato reductasa (v.pag. 374).
5'-fosforribosil 4- 5'-fosforribosil- • Estos farmacos limitan la cantidad de
N-succinocarboxamida- 5-aminoimidazol- tetrahidrofolato disponible para su uso en la
5-aminoimidazol 4-carboxilato sintesis de las purinas y, por 10tanto,
retrasan la replicaci6n del ADN en las celulas
de mamiferos. Estos compuestos son, por
H20}OOC'C'H consiguiente, utiles en el tratamiento de
Adenilosuccinato "
,C,_ canceres de crecimiento rapido, pero son
liasa H COO tambien t6xicos para todas las celulas en
divisi6n.
Fumarato
o N10-formil-
tetrahidrofolato
\.....
Tetrahidrofolato
Formiltransferasa _/(
)
~
H 0 :J:NI ~
2
HN
o
Ciclohidrolasa) ~ N>
I
Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P
5'-fosforribosil 5'-fosforribosil 5'-monofosfato de
4-carboxamida- 4-carboxamida- inosina (IMP)
5-aminoimidazol 5-formamidoimidazol
Figura 22-7
Sintesis de los nucle6tidos de purina. Se muestra el efecto inhibidor de algunos analoqos estructurales.
III. Sfntesis de los nucleotldos de purina 295
o 0
HN:.JCN> HN:):N>
kj
ACid? I H20 NAO+ NAOH+ H+ I
GOP+ PI GTP aspartico ~ N \.,. \.. ..t O~N N
( '-...!
Ademlsucclnalo
'/2-0 3
POH2 IMP deshidrogena58 )
:;1 2-0
3
POH2~O
sinlelasa ( ~
..
~
: OH OH !,: -
-
~
OH OH
Adenilsuccinato ·•.
:
·
.• .
IMP
-
..-
-
-•
: Monofosfato de xantosina
Glutam:;t.na
GMP sinlela58
ATP
t
Glutamato
Fumarato • ACIDO MICOFEN6L1CO :
Adenilsuccinasa 0 • EItarmacoes un inhibidorno
0 AMP+ PPI
NH2 N ~ o
>
·
competitivo,reversible,de la := N
N::7' ~ monofosfatode inosina
~ I N/ deshidrogenasa. HN
H2N~ :.JC N
EI farmaco priva rapidamentea
d
2-03POH2C 0 las celulasT y B en prollferaclon
de los componentesclavede 'WOH'~
los acidos nucleicos.
• EItarmaco es un inmunosupresor
OH OH que se usa para prevenirel OH OH
AMP • • • • • • • • • • rechazode injertos. •
• •••••••••••••• GMP
Figura 22-8
Conversi6n del IMP en AMP y GMP que muestra la inhibici6n por retroalimentaci6n.
296 22. Metabolismo de los nucleotidos
Monofosfato de nucle6sido cinasas una enzima que, a diferencia de las monofosfato cinasas, tiene una es-
especificas de bases pecificidad amplia.
Adenilato cinasa
AMP + ATP 2AOP G. Ruta de rescate para las purinas
Guanilato cinasa
GMP + ATP GOP + AOP Las purinas que proceden del recambio normal de los acidos nucleicos
celulares, 0 la pequefia cantidad que se obtiene de la dieta y no se de-
Difosfato de nucle6sido cinasa grada, pueden convertirse en trifosfatos de nucleosidos y ser utilizadas
GOP + ATP GTP + AOP
por el organismo. Esto se conoce como «Ia via de rescate» de las pu-
rinas.
COP+ATP CTP+ AOP
1. Conversi6n de las bases puncas en nucle6tidos: intervienen dos en-
zimas: la adenina fosforribosiltransferasa (APRT) y la hipoxantina-
Figura 22-9 guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Ambas enzimas utilizan el
Conversi6n de monofosfatos de PRPP como fuente del grupo ribosa 5-fosfato. La liberacion del piro-
nucle6sido en difosfatos y trifosfatos fosfato y su posterior hidrolisis por medio de la pirofosfatasa hacen
de nucle6sido. .
que estas reacciones sean irreversibles (fig. 22-10). [Nota: la adenosi-
na es el unico nucleoside de purina que se rescata. Se fosforila a
AMP por accion de la adenosina cinasa.]
SITIOS
La hidroxiurea destruye el radical libre necesario
DE ACTIVIDAD
EI ATP activa la enzima. para la actividad enzirnatica de la ribonucle6tido re-
EI dATP inhibe la enzima. ductasa e inhibe asf la generaci6n de los sustratos
para la sfntesis del ADN. Se ha utilizado la hidro-
xiurea en el tratamiento de canceres como la leu-
cemia miel6gena cr6nica. La hidroxiurea se utiliza
tarnbien en el tratamiento de la drepanocitosis
(v. paq. 36); sin embargo, el aumento de la hemo-
globina fetal observado con la hidroxiurea no se ha
ligado a su efecto sobre la ribonucle6tido reductasa.
V. DEGRADACION DE LOS
NUCLEOTIDOS DE PURINA
[1] Se elimina un grupo amino del AMP para producir ellMP por la AMP
desaminasa 0 de la adenosina para producir la inosina (hipoxantina-
ribosa) por acci6n de la adenosina desaminasa.
A~N
EI pH bajo
desnaturaliza
el ADN y el ARN
I
EST6MAG0. '(
Acidos nucleicos
C. Enfermedades asociadas con la deqradacion de las purinas desnaturalizados
I
I
1. Gota: la gota es un trastorno caracterizado por niveles elevados de Nucleasas
I
acldo urico (el producto final del catabolismo de las purinas) en la I
I
sangre (hiperuricemia) como consecuencia de la produccion excesi- '(
va 0 de la excrecion defectuosa del acido urlco, La hiperuricemia pue- Oligonucle6tidos
I
de provocar la precipitacion de cristales de urato monosodico en las I
Fosfodiesterasas
articulaciones, asi como una respuesta inflamatoria a los cristales, I
INTESTINO I
que causan primero la artritis gotosa aguda y posteriormente la cro- DELGADO I
'(
nica. Las masas nodulares de cristales del urato rnonosodico (tofos) Mononucle6tidos
pueden depositarse en los tejidos blandos, 10 que provoca la gota to- I
CIRCULACION I
tacea cronica (fig. 22-16). Tambien puede observarse la torrnacion Nucleotidasas
~
de calculos de acido urico en el rifton (urolitiasis). [Nota: la hiperuri-
p. ~
cemia sue Ie ser asintornatica y no induce gota, pero la gota va pre- I '(
PRPP
DEFICIENCIA DE LA ADENOSINA
DESAMINASA (ADA) Glutamina~
Glutamina:fosforribosil
• Esta carencia autos6mica recesiva causa un tipo de inmu- plrofosfato amidotransferasa
nodeficiencia combinada grave (SCID), en la que se observa
un agotamiento de las celulas T, B Y NK (Iinfocitopenia). Glutamato
• Los ninos con carencia de ADA sin tratamiento suelen morir 5'-Fosforribosilamina
antes de los 2 aries de edad por infecciones fulminantes: el
DEFICIENCIA DE LA
tratamiento incluye BMT, ERT y terapia g(mica.
t PURIN NUCLEOSIDO
FOSFORILASA (PNP)
t
recesiva es mas rara y
H20 NH3 menos grave que la
AMP \... A ) IMP deficiencia de ADA
1
PI H20 NH3 [2] Pi retraso en el desarrollo neural.
\...(AC ) Inosina
~- __ -l ~"§.~,:~ Pi
:.x
o
HNX>I
I
O'N
o H
N
0 ...
H202 O2+ H20
~ ../
(E---x-an...;tl"'.na-ox.e.id:....a-sa---
[5]
(
NH3
~./
Guanasa
[4]
H20
HN >
H2N~ N
N
H H H
Guanina
Acido urico Xantina
Figura 22-15
Oeqradacion de los nucleotidos de purina a acido urico. Se ilustran algunas de las enfermedades geneticas asociadas con esta
via. [Nota: los nurneros indicados entre corchetes se refieren a las correspondientes citas numeradas en el texto.]
2ADP+ Pi
-o5~ H+ 0
+ Glutamato ~H2 Aspartato Pi H2O
2ATP + CO2 .;t ) ,
c=O \.. 2 )
H2N C'9H2
I \.. .2 ) HN:.)H2
+ Glutamina Carbamoil-P 0 Aspartato o=c CH Dihldroorotasa
sintetasa II transcarbamoilasa 'N/ 'coo- O(N ~OO-
P032-
H H
Carbamoil-P Carbamoil Dihidroorotato
aspartato
ACIDURIA OR6TICA
REGULACI6N DE LA SiNTESIS • Laorotato fosforribosil transferasa y la OMP descarboxilasa
DE LAS PIRIMIDINAS son dominiosseparadosde un unico polipeptido,
• En las celulas de mamfferos,lacarbamoil fosfato sin- la UMPsintasa.
tetasa /I es inhibida por el UTPy activada por el PRPP.
• La escasaactividad de laorotidina fosfato descarboxilasa y la
• En las celulas procariotas, la aspartato orotato fosforribosiltransferasa provocancrecimiento escaso,
transcarbamoilasaes inhibida por el CTPy es la etapa anemiameqaloblasticay excreclon de grandescantidades
regulada. de orotato en la orina.
• La adrnlnistracionde uridina mejora la anemiay reducela
excrecionde orotato.
o
HNp o Dihidroorotato
deshidrogenasa
O(N) HNp
O(N)lCOO-
'-O,POH'k() CO2
+(---~~-----
OMP descarboxilasa
2-03POH2~C PPi
+(--~~~/~--
Orotato
PRPP
HNp
o
fosforrlbosiltransferasa
O(N)lCOO-
HO OH HO OH H
5'-Monofosfato 5'-Monofosfato de Orotato
de uri dina (UMP) orotidina (OMP)
Figura 22-21
Sfntesis de novo de pirimidinas.
Dihidrofolato
VII. RESUMEN DEL CAPiTULO
NADPH + H+
Los nucleotidos estan compuestos por una base nitrogenada (aden ina =
A, guanina = G, citosina = C, uracilo = U Ytimina = T), una pentosa y 1,
Ttmidilato 203 grupos fosfato (fig. 22-24). Las A y G son purinas; las C, U YT son
sintasa
pirimidinas. Si el azucar es la ribosa, el nucleotide es un fosfato de ribo-
j
nucleoside (p. ej., el AMP) y puede tener varias funciones en la celula, en-
tre elias ser un componente del ARN. Si el azucar es la desoxirribosa, el
nucleotide es un fosfato de desoxirribonucleosido (p. ej., el dAMP) y se
Tetrahidrofolato encontrara casi exclusivamente como componente del ADN. La etapa de-
terminante en la sfntesis de las purinas usa el 5-fosforribosil-1-piro-
dTMP fosfato (el PRPp, una «pentosa activada» que proporciona el grupo ribosa-
fosfato para la slntesls de novo de las purinas y las pirimidinas y para el
rescate de las purinas) y el nitr6geno de la glutamina para producir la fos-
Figura 22-23 forribosil amina. La enzima es la glutamina:PRPP arnidotransferasa; es
Sfntesis del dTMP a partir del dUMP inhibida por el AMp, GMP e IMP (los productos finales de la via) yactiva-
Se ilustran los sitios de acci6n de los
da por el PRPP. Los nucle6tidos de purina pueden producirse tarnbien a
antineoplasicos.
partir de bases puricas preformadas usando las reacciones de rescate
catalizadas por la aden ina fosforribosiltransferasa (APRT) y la hipoxan-
tina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Una carencia casi total de
la HGPRT causa el sindrome de Lesch-Nyhan, una forma hereditaria gra-
ve de gota, acornpariada por autornutilacion compulsiva. Todos los desoxi-
rribonucleotidos se sintetizan a partir de ribonucleotidos por accion de la
enzima ribonucleotido reductasa. Esta enzima esta muy regulada; es
fuertemente inhibida por el dATp, un compuesto que se produce en ex-
ceso en las celulas de la rnedula osea en personas con carencia de ade-
nosina desaminasa. Este sindrome causa una enfermedad de inmunode-
ficiencia combinada grave. EI producto final de la deqradaclon de las purinas
es el acido urico, un compuesto cuya produccion excesiva 0 excrecion de-
fectuosa causa hiperuricemia, la cual, si se acornpafia del deposito de
cristales de urato en articulaciones y tejidos blandos, y una reacci6n in-
flamatoria a estos cristales, da por resultado gota. La primera etapa en la
slntesis de las pirimidinas, la produccion del carbamoil-fosfato por medio
de la carbamoil-fosfato sintasa II, es la etapa regulada de esta via (es in-
hibida por el UTP y activada por el PRPP). EI UTP producido por esta via
puede convertirse en CTP. EI dUMP puede convertirse en dTMP gracias a
la timidilato sintasa, enzima a la que se dirige la acci6n de anticancerosos
como el 5-fluorouracilo. La regeneraci6n del THF a partir del DHF produci-
do en la reacci6n de la timidilato sintasa requiere dihidrofolato reductasa,
una enzima que es la diana del metotrexato.
VII. Resumen del capitulo 305
2 ATP + CO2
BASE BASE + AZUCAR DEGRADACION + Glutamina
+ FOSFATO_ PAPP
UTP 0
0
I Etapa
regulada
NUCLE6TIDO AMP GMP
COtbOmo!.fosfato
j
rAspartato
IMP
AMP GMP AMP GMP Guanina
t PRPP
j
Guanosina
t
Guanina 1 ''""
Guanosina
Guanina
por por
GMP
PPi
Adenosina
t
Adenosina
~ t r-
Adenina
PRPP
Inosina
Inosina Inhibici6n de la sintesis
de purinas, TMP y ADN
t-- PP,
~ AMP
t
Hipoxantina
Hipoxantina induce
La carencia
A1opurino' ~ XO hereditaria de la
Inhibici6n de la divisi6n celular hipoxantina-guanina
induce fosforribosiftransferasa
t induce
Inhibici6n de la sintesis de
ADN en lintocitos T y B
debidoa
Acci6n inmunosupresora
Defectos cognitivos
tiene Retraso mental
Acido urlco t
(orina) Automutilaci6n
Acido micoten61ico Hiperuricemia
Figura 22-24
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los nucleotidos, ADA = adenosina desaminasa. XC, xantina oxidasa.
TS, timidilato slntasa. RNR, ribonucle6tido reductase. CPSII, carbamilfosfato sintetasa II.
306 22. Metabolismo de los nucle6tidos
Preguntas de estudio =
Respuesta correcta E. EI dolor del paciente ssta
causado por la gota, que es consecuencia de la cris-
Elija LA respuesta correcta. talizaci6n del exceso de acido urlco en sus articula-
ciones. La radioterapia produjo muerte celular, con
22.1 Un paciente var6n de 42 afios con cancer de pr6stata so- degradaci6n de acldos nucleicos y sus purinas cons-
metido a radioterapia desarrolla dolor intense en el dedo tituyentes. EI acido urico, producto linal de la degra-
gordo de su pie derecho. Se detectan cristales de urato daci6n de las purinas, es un compuesto reiativamen-
monos6dico por microscopia 6ptica de polarizacion en te insoluble que puede provocar gota y la lormaci6n
Ifquido articular obtenido por artrocentesis. Hay cristales de calculos renales. Ei metabolismo de las pirimidi-
de acldo urlco en la orina. EI dolor de este paciente esta nas no se relaciona con la producci6n de acido urico,
La sobreproducci6n de purinas puede resuitar indi-
causado directamente por la producci6n excesiva del pro-
rectamente en hiperuricemia. La ruta de rescate de
ducto final de una de las siguientes vias metab6licas.
las purinas disminuye la producci6n de acido urlco.
A. Biosintesis de novo de las pirimidinas
B. Degradaci6n de las pirimidinas
C. Biosintesis de novo de las purinas =
Respuesta correcta E. La excrecion elevada de acl-
do orotico indica que la paciente tiene aciduria or6ti-
D. Rescate de las purinas
ca, un trastorno genetico raro que alecta a la vla'blo-
E. Deqradacion de las purinas sintetlca de novo de las pirimidinas. Las deficiencias
de las actividades enzlmaticas de la OMP descarbo-
22.2 Una nina de 1 afio esta letarqlca, debil y anernlca, Su talla xilasa 0 de la orotato loslorribosiltranslerasa (las cua-
y su peso son bajos para su edad. Su orina contiene un les son dominios de la enzima UMP sintasa) dejan a
nivel elevado de acido orotlco, 6La adminlstracion de cual los pacientes sin capacidad para sintetizar pirimidi-
de los siguientes compuestos aliviara mas probablemen- nas. La uridina, un nucle6sido de pirimidina, es util
te sus sintomas? en el tratamiento de este trastorno porque permite
sortear las reacciones de las enzimas ausentes y
A. Adenina
puede rescatarse a UMP, el cual puede convertirse
B. Guanina en todas las otras pirimidinas. Aunque la timidina es
C. Hipoxantina un nucle6sido de pirimidina, no puede convertirse en
D. Timidina otras pirimidinas. La hipoxantina,la guanina y la ade-
E. Uridina nina son bases puricas que no tienen valor para ayu-
dar a reemplazar las pirimidinas ausentes.
22.3 6Midiendo la incorporacion de cuat de los siguientes com-
puestos radiomarcados podria determinarse con mas pre-
cision la tasa de sfntesis de ADN en un cultivo celular? =
Respuesta correcta D.Como la timidina se encuen-
tra esencialmente 5610en el ADN, su incorporaci6n
A. Adenina reflejara con mas precisi6n la tasa de sfntesis del
B. Guanina ADN. La uridina se encuentras610en el ARN y podrfa
C. Fosfato usarse para medir la tasa de sintesis del ARN. EI fos-
lato, la adenina y la guanina estan presentes tanto en
D. Timidina
el ADN como en el ARN y no podrian usarse para me-
dir especificamente la sintesis de ninguno de ellos.
22.4 6Cual de los siguientes pares de enzima del metabolismo
de los nucleotidos e inhibidor tarrnacoloqico es correcto?
Efectos metabolicos
de la insulina
y el glucagon
I. VISION DE CONJUNTO
o
man parte de una red en la cual un tejido puede proporcionar sustratos a
otro 0 procesar los compuestos producidos por otros 6rganos. La comuni-
caci6n entre los tejidos esta mediada por el sistema nervioso, por la dis-
ponibilidad de sustratos circulantes y por la variaci6n en los niveles de hor-
monas plasrnaticas (fig. 23-1). La integraci6n del metabolismo enerqetico
esta controlada fundamental mente por la acci6n de dos hormonas peptfdi- TEJIDO ADIPOSO
cas, la insulina y el glucag6n; las catecolaminas adrenalina y noradrenali-
na desempeiian adernas un papel complementario. Cam bios en los nive-
les circulantes de esas hormonas permiten al organismo almacenar energfa
cuando se dispone de alimento en abundancia, 0 hacer asequible la ener- • Hormonas
gfa almacenada, por ejemplo, durante las «crisis de supervivencia», como • Sistema nervioso
durante la hambruna, una lesi6n intensa y situaciones de «lucha 0 huida». • Disponibilidad de
sustratos circulantes
En este capftulo se describen la estructura, la secreci6n y los efectos me-
tab61icos de las dos hormonas que afectan mas profundamente al meta-
bolismo enerqetico.
CEREBRO
II. INSULINA
307
308 23. Efectos metab61icos de la insulina y el glucag6n
•I
I
anab6licos, favoreciendo, por ejemplo, la sfntesis de gluc6geno, triacilglice-
roles y proteinas.
I
A. Estructura de la insulina
La insulina esta compuesta por 51 aminoacldos dispuestos en dos ca-
denas polipeptfdicas, designadas como A y B, que estan unidas por dos
puentes disulfuro (fig. 23-3A). La molecule de insulina contiene tarnblen
un puente disulfuro intramolecular entre los residuos de amincacidos de
la cadena A. [Nota: la insulina del cerdo (porcina) y de la vaca (bovina)
difieren de la insulina humana en una y tres posiciones de arnmoacldos,
respectivamente. Cuando se utilizan en seres humanos para el trata-
miento de la diabetes, se desarrollan anticuerpos contra estas protei-
nas extrarias. EI uso de insulina recombinante humana (v. pag. 470) ha
eliminado este problema.]
m Secuencia
senal B cadena A cadena
Reticulo
endoplasmlco
s-sfJ Aparato
de Goigi
S-S{)
)
+
s-sU s-sU
coo-
Insulina
Figura 23-3
A. Estructura de la insulina. B. Farmaci6n de insulina humana a partir de preprainsulina.
II. Insulina 309
CITOPLASMA
+-- Peptido C
~--- Insulina
Figura 23-4
Movimientos intracelulares de la insulina y sus precursores. RER, reticulo endoplasrnico rugoso.
j.J~
El~~
8 100
ingesti6n de glucosa 0 de comidas ricas en carbohidratos induce
un aumento de la glucemia, que constituye una serial para au-
mentar la secreci6n de insulina (asl como disminuir la sfntesis y la
liberaci6n de glucag6n, fig. 23-5). La glucosa es el estfmulo mas
importante para la secreci6n de insulina. [Nota: la glucosa tam-
120 bien incrementa la expresi6n del gen para la insulina.]
Figura 23-5
Cambios en los niveles sanguineos de
glucosa, insullna y glucagon despues La liberaci6n de insulina a la sangre dependiente de
de la ingestion de una comida rica en glucosa esta mediada por un aumento de la con-
hidratos de carbono. centraci6n de calcio en las cetulas ~. La glucosa
captada por las celulas ~ es metabolizada, con la
producci6n consecutiva de ATP.Los canales de po-
tasio sensibles al ATP se cierran, causando despo-
larizaci6n de la membrana plasmatica, activaci6n de
los canales de calcio activados por voltaje y flujo
de calcio al interior de la celula, EI calcio hace que
la celula ~ libere vesiculas con insulina. Las sul-
fonilureas, agentes orales usados para la diabetes
tipo 2, incrementan la secreci6n de insulina al cerrar
canales de potasio sensibles a ATP.
Preproinsulina
Insulina
O La union de la insulina
activa la actividad del
receptor tirosina cinasa Receptor de
en el dominio intracelular insulina
Receptor de \ I de la subunidad ~ del (activo)
insulina ~~ __ ~r~e.ce~p~t~or~d~e~i~n~su~l~in~a~.
__
(inactivo)
Figura 23-8
La insulina hace que se recluten transportadores de glucosa (GLU1) de los dep6sitos intracelulares en musculo esqueletico y
cardfaco y tejido adiposo.
III. GLUCAGON
EI glucag6n es una hormona polipeptidica segregada por las celulas a de
los islotes pancreaticos de Langerhans. EI glucag6n, junto con la adrenali-
na, el cortisol y la hormona de crecimiento (las «horrnonas contrarregula-
doras»), se oponen a muchas de las acciones de la insulina (fig. 23-10). Lo
mas importante, el glucag6n actua para mantener los niveles de glucemia
mediante activaci6n de la glucogen61isis y la gluconeogenesis hepatica. EI
glucag6n esta compuesto por 29 arnlnoacidos dispuestos en una cadena
polipeptidica unlca. [Nota: a diferencia de la insulina, la secuencia de ami-
noacidos del glucag6n es la misma en todas las especies de mamifero exa-
minadas hasta la fecha.] EI glucag6n se sintetiza como una rnolecula pre-
cursora grande (preproglucag6n) que se convierte en glucag6n a traves de
una serie de escisiones proteoliticas selectivas, similares a las descritas
para la biosintesis de insulina (v. fig. 23-3). AI contrario que la insulina, el pre-
proglucag6n es procesado a diferentes productos en diferentes tejidos.
Precursores
A. Estimulaci6n de la secreci6n de glucagon
Las celulas a responden a una variedad de estimulos que indican una t
hipoglucemia real 0 potencial (fig. 23-11). De manera especifica, la se-
creci6n de glucag6n aumenta como consecuencia de:
0 t
1. Baja glucemia: una disminuci6n de la concentraci6n ptasrnatica de
glucosa es el estimulo principal para la liberaci6n del glucag6n. Du-
0 G"T'"
rante el ayuno nocturno 0 prolongado, la elevaci6n de los niveles de
glucag6n evita una hipoglucemia (v. mas adelante informaci6n sobre
la hipoglucemia).
2. Ammoacidos: los arntnoacidos procedentes de una com ida que con-
tenga proteinas estimulan la Iiberaci6n a la vez de glucag6n y de in-
sulina. EI glucag6n impide eficazmente la hipoglucemia que ocurriria
como consecuencia del aumento de la secreci6n de insulina que se Figura 23-11
produce despues de una com ida proteica. Regulaci6n de la liberaci6n de
glucag6n a partir de las celulas a
3. Adrenalina: los niveles elevados de adrenalina circulante producidos
pancreaticas, [Nota: los arninoacldos
por la medula suprarrenal 0 la noradrenalina producida por la inerva- incrementan la Iiberaci6n de insulina y
ci6n slmpatica del pancreas, 0 ambas, estimulan la Iiberaci6n de glu- glucag6n, mientras que la glucosa s610
cag6n. Por tanto, durante periodos de estres, traumatismos 0 ejerci- incrementa la liberaci6n de insulina.]
314 23. Efectos metab61icos de la insulina y el glucagon
=:
hepatlco (no muscular) y de un aumento de la gluconeogenesis.
2. Efectos sobre el metabolismo lipldico: el glucagon activa la llpolists
en el tejido adiposo. Los actdos grasos libres liberados son captados
Proteincinasa Proteincinasa
por el hfgado y oxidados a acetil-coenzima A, que se utiliza en la sin-
dependiente dependiente de tesis de cuerpos cetonicos. [Nota: las catecolaminas son tambien ac-
deAMPc AMPc tivadoras de la upousis.]
(inactiva) (activa)
3. Efectos sobre el metabolismo de las protelnas: el glucagon aumen-
@) ta la captacon de arninoacldos por el higado, 10que provoca una ma-
yor disponibilidad de esqueletos carbonados para la gluconeogene-
sis. Como consecuencia, disminuyen los niveles plasrnaticos de
arninoacldos.
D. Mecanismo de accion del glucagon
P
Enzima Enzima / EI glucagon se une a receptores acoplados a protefna G de alta afinidad
(desfosforilada) (fosforilada) de la membrana celular del hepatocito. Los receptores para el glucagon
son distintos de los receptores que unen insulina 0 adrenalina. [Nota: en
el muscuto esqueletico no hay receptores de glucagon.] La union del glu-
~H'O /) cagon provoca activacion de la adenilato ciclasa en la membrana plas-
rnanca (fig. 23-12 Yv. pag. 94). Esto provoca el aumento de AMPc (el «se-
gundo mensajero»), que a su vez activa la proteincinasa dependiente de
Proteinfosfatasa
AMPc y aumenta la tosforitacion de enzimas especfficas u otras protei-
(p. // nas. Esta cascada de actividades enzirnaticas crecientes provoca la ac-
tivacion 0 la lnhibicion mediada por fosforilacion de enzimas reguladoras
Efectos biol6 icos: t{ fundamentales que intervienen en el metabolismo de hidratos de carbo-
Glucoqenolisis no y de Ifpidos. Se presenta un ejemplo de dicha cascada para la degra-
dacion del qlucoqeno en la figura 11-9, paqina 131, y la pagina 132. [Nota:
Gluconeogenesis el glucagon tarnbien influye en la transcrtpcion genica.]
Lip6lisis
IV. HIPOGLUCEMIA
Cetogenesis
Captaci6n de La hipoglucemia se caracteriza por: 1) sfntomas del sistema nervioso central
amlnoacidos (SNC), entre ellos, confusion, comportamiento aberrante 0 coma; 2) una glu-
Glucoglmesis cemia simultanea igual 0 inferior a 40 mg/dl, y 3) los sfntomas se resuelven en
cuestion de minutos tras la admlnistracion de glucosa (fig. 23-13). La hipoglu-
cemia es una urgencia medica porque el SNC tiene una necesidad absoluta
Figura 23-12 de suministro continuo de glucosa sangufnea que Ie sirva de combustible para
Mecanismo de acci6n del glucagon. su metabolismo enerqetico, Una hipoglucemia transitoria puede causar dis-
[Nota: por claridad, se ha omitido la funcion cerebral, mientras que una hipoglucemia intensa prolongada provoca
activacion de la adenilato ciclasa por
la muerte cerebral. Por consiguiente, no sorprende que el organismo tenga
la protein a G.] C, subunidad catalitica;
R, subunidad reguladora. multiples mecanismos que se solapan para evitar 0 corregir la hipoglucemia.
Los cambios hormonales mas importantes para combatir la hipoglucemia son
el aumento del glucagon y la adrenalina, combinado con una dlsmlnucton de
la liberacion de insulina.
¥
I IV. Hipoglucemia 315
A. Sfntomas de hipoglucemia
Los sfntomas de hipoglucemia pueden dividirse en dos categorfas. Los
sfntomas adrenerqicos (ansiedad, palpitaciones, temblor y sudoraci6n)
estan mediados por la liberaci6n de adrenal ina regulada por el hipotala-
mo en respuesta a la hipoglucemia. Normalmente los sfntomas adrener-
gicos (es decir, los sfntomas mediados por un aumento de adrenalina) se
producen cuando los niveles de glucosa caen de manera brusca. La se-
gunda categorfa de sfntomas hipoqtucemicos es la neuroglucopenia. La
neuroglucopenia (disminuci6n de la liberaci6n de glucosa en el cerebro)
provoca un deterioro de la funci6n cerebral, causando cefaleas, confu-
si6n, habla entrecortada, convulsiones, coma y muerte. Los sfntomas
neuroqlucopenicos suelen ser consecuencia de una disminuci6n gradual
de la glucemia, a menudo a niveles inferiores a 40 mg/dl. La disminuci6n
lenta de la glucosa priva al sistema nervioso central de combustible, pero
no desencadena una respuesta adecuada de adrenalina.
B. Sistemas glucorreguladores
Los seres humanos tienen dos sistemas reguladores de la glucosa su-
perpuestos que son activados por la hipoglucemia: 1) los islotes de Lan-
gerhans, que liberan glucag6n, y 2) los receptores del hipotalamo, que
respond en a concentraciones anormalmente bajas de glucosa en san-
gre. Los glucorreceptores del hipotalarno pueden desencadenar a la vez
secreci6n de adrenalina (mediada por el sistema nervioso aut6nomo) y
GLUCEMIA BAJA
(glucosa sanguinea inferior a 40 mg/dl) III 100
deinsulina
80
~
E 60
~Cl
C Empiezan los
co sintomas
VI
e Empiezan los adrenergicos:
Q) sintomas
co neuroqlucopenlcos: • Ansiedad
VI
8::J 40 • Cefaleas
• Palpitaci6n
• Confusi6n • Temblor
~ • Habla
• Sudoraci6n
entrecortada
• Convulsiones
• Coma
• Muerte
20
Glucogen6lisis o +++ ++
++ o ++
Figura 23-13
A. Acciones de algunas de las hormonas glucorreguladores en respuesta a una glucemia baja. B. Umbrales glucemicos para las
diversas respuestas a la hipoglucemia. +, estimulaci6n debil, ++, estimulaci6n moderada; +++, estimulaci6n fuerte; 0, sin efecto.
[Nota: la glucemia en ayuno normal es de 70 a 99 mg/100 mI.]
316 23. Efectos metab61icos de la insulina y el glucag6n
l
osfoen~Piruvato ; ..,.Fosfoen~Piruvato
NAO+ Alcohol
Piruvato PRECURSORES: Piruvato I :'t Lactato deshidrogenasa
a
a EIaumento
~
Oxalacetato
/ GLUCONEOGENICOS~.......
xalacetato
IrNADH
1"'- NAO+
......... __ --'\--""
NADH
NAO+
NADH
l
Acetaldehido
Aldehfdo
deshidrogenasa
OOisulfiram
Malato Acetato
Figura 23-15
A. Gluconeogenesis normal en ausencia de consumo de etanol. B. Inhibici6n de la gluconeogenesis como consecuencia del
metabolismo hepatico del etanol.
318 23. Efectos metabolicos de la insulina y el glucagon
et ca~sa et catsa
I
Una hormona
polipeptidica
I Captaci6n de glucosa
Sintesis de
luna hormonaJ
polipeptidica
Glucogen61isis
Gluconeogenesis
es se9refada por • Gluc6geno Lip6lisis
es se9refada por
• Proteinas Cetogenesis
lCelulas J3 J
del pancreas
• Grasas
Glucogen6lisis
I Celulasa
del pancreas
I Captaci6n de
aminoacldos
Gluconeogenesis la secreci6n es Glucogenesis
la secr~ci6n es Cetogenesis
estimulada por estimu/rda por Alteracl6n de la
!
(] Glucemia
I
Lip6lisls
Alteraci6n de la
expresi6n genica Glucemia
Adrenalina
todo rr:
expresl6n genica
Activaci6n del
por
D
t
Adrenalina I rr:
receptor de insulina
Activaci6n de la 0
inhibida por
!
Insulina
I
qUei'tduce
Activaci6n de la
adenilato ciclasa
actividad tirosina qUei+duce
cinasa del receptor
=r:
Fosforilaci6n del I]
Activaci6n de
proteincinasas
qUei~dUce
receptor de insulina
ydel SRI
=r:
Cascada de
Fosforilaci6n y
(con menos
frecuencla)
desfosforilaci6n
respuestas de de las
sefializacl6n celular proteinas efectoras
qUei~dUce
Fosforilaci6n y
desfosforilaci6n de
las proteinas
efectoras
Hipoglucemia
Figura 23-17
Mapa conceptual fundamental de la integraci6n del metabolismo enerqetico.
320 23. Efectos metabolicos de la insulina y el glucagon
Preguntas de estudio
A. Efectos alostericos
Figura 24-1
Los cam bios alostericos suelen afectar a las reacciones determinantes
Mecanismos de control del
de la velocidad. Por ejemplo, despues de una comida se estimula la glu- metabolismo y algunos tiempos de
c6lisis en el higado por un aumento de la fructosa 2,6-bisfosfato, un ac- respuesta tipicos. [Nota: los tiempos
tivador alosterico de la fosfofructocinasa-1 (v. pag. 99). En contraste, la de respuesta pueden variar sequn la
gluconeogenesis es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato, un inhibidor naturaleza del estfmulo y sequn el
de la fructosa 1,6-bisfosfatasa (v. paq. 121). tejido.]
321
322 24. EI ciclo alimentaci6n/ayuno
~
Glucosa 1-P
t las enzimas sujetas a regulaci6n de su sintesis son las que son nece-
.a
Glucosa 6-P .::::: Glucosa
L-
sari as en una (mica etapa del desarrollo 0 en condiciones
--., fisiol6gicas especificas. Por ejemplo, en el estado posprandial,
t
C02 Malonil-CoA bohidratos, los lipidos y la mayoria de los aminoacidos. Estos
co 2f nutrientes son despues metabolizados, almacenados 0 envia-
2 Piruvato ".
deshidro- / Aceti/-eoA carboxilasa dos a otros tejidos. Por tanto, el higado suaviza las amplias flue-
genasa tuaciones potenciales en la disponibilidad de nutrientes para los
Acetil-CoA ,.-------' tejidos peritericos.
Oxalacetato
_L_. Cltrato A. Metabolismo de los carbohidratos
1/
Malato
~
Isocitrato
EI higado es normalmente un tejido productor de glucosa, mas que con-
sumidor. Sin embargo, tras una com ida que contenga carbohidratos, el hi-
if
Fumarato
f
C02
a.-cetoglutarato
gada se convierte en un consumidor neto de glucosa: retiene aproxima-
damente 60 de cada 100 9 de la glucosa presentada por el sistema portal.
\\ ~C02 Este aumento del consumo no es consecuencia del transporte estimula-
Succinato Succinil-CoA do de la glucosa al interior del hepatocito, porque este proceso normal-
~ mente es rapido y el GLUT-2 (v.paq. 97) es insensible a la insulina. Antes
bien, el metabolismo hepatico de la glucosa aumenta por los mecanismos
Figura 24-2 que citaremos a continuaci6n. [Nota: los numeros rodeados por cfrculos
Reacciones importantes del coloreados en el texto se refieren a la fig. 24-3.]
metabolismo intermediario reguladas 1. Aumento de la fosforilacion de la glucosa: niveles elevados de glu-
por fosforilaci6n enzirnatica.
cosa en el hepatocito (como consecuencia del aumento de los nive-
Texto en azul = productos intermedios
del metabolismo de los carbohidratos; les extracelulares) permiten a la glucocinasa fosforilar la glucosa a
Texto en marr6n = productos glucosa 6-fosfato. (Hecuerdese que la glucocinasa no esta sujeta a in-
intermedios del metabolismo de los hibici6n por el producto.) Esto contrasta con el estado postabsorci6n
Ifpidos. (ayuno) en el que los niveles hepaticos de glucosa son menores y la
III. EI hfgado, centro de distribuci6n de los nutrientes 323
l
glucocinasa esta en gran parte inactiva debido a su baja afinidad (Km
alta) por la glucosa (fig. 24-3, 0).
2. Aumento de la sfntesis del glucogeno: la conversi6n de la glucosa 6-
fosfato en gluc6geno esta favorecida por la activaci6n de la g/uc6ge-
no sintasa, a la vez por desfosforilaci6n y por una mayor disponibili-
dad de la glucosa 6-fosfato, su efector alosterico (v. fig. 24-3, @).
3. Aumento de la actividad de la ruta de la hexosa monofosfato (HMP):
la disponibilidad de glucosa 6-fosfato en el estado de absorci6n, com-
binada con el uso activo del dinucle6tido fosfato de nicotinamida y
adenina (NADPH) en la lipogenesis hepatica, estimula la HMP (v. pag.
145). Esta ruta es responsable normal mente del 5% al1 0% de la glu-
cosa metabolizada por el hfgado (v. fig. 24-3, @)).
4. Aumento de la glucolisis: en el hfgado, el metabolismo glucolftico
de la glucosa s610 es siqnificativo durante el perfodo de absorci6n
consecutivo a una com ida rica en carbohidratos. La conversi6n de la
glucosa en acetil-CoA esta estimulada por el elevado cociente insu-
lina a glucag6n, que provoca un aumento de la actividad (y canti-
dad) de las enzimas reguladas de la gluc6lisis, por ejemplo, la piru-
vatocinasa (v. paq. 102). La piruvato deshidrogenasa (PDH), que
convierte el piruvato en acetil-CoA, esta activa (desfosforilada) por-
que el piruvato inhibe la PDH cinasa (v. fig. 24-3, 0). La acetil-CoA
o bien se usa como unidad estructural para la sfntesis de los acidos
grasos 0 bien proporciona energfa por oxidaci6n en el cicio de los
acidos tricarboxflicos (ATC).
5. Reduccion de la gluconeogenesis: si bien en el estado de absorci6n
esta estimulada la gluc6lisis, la gluconeogenesis esta disminuida. La
piruvato carboxilasa, que cataliza la primera etapa de la gluconeo-
genesis, esta inactiva en gran medida debido a los bajos niveles de
acetil-CoA, un efector alosterico esencial para la actividad de la en-
zima (v. paq. 118). [Nota: la acetil-CoA se esta utilizando para la sln-
EI higado responde a los niveles elevados de glucosa Oebido a la abundancia de los transportadores
en sangre aumentando la fosforilaci6n de la glucosa de glucosa GLUT-2 insensibles a insulina, la
p~r la glucocinasa, que tiene una Km alta para la glucosa. captaci6n de glucosa por el hepatocito no es
:~:I::...(~---~..--
limitante de la velocidad.
._iiIIIi~ Glucosa
(del intestino)
HMP/ Pir!ato .. __ -ti~N.lIIoH3
__ ~_ .I!II' Aminoacldos
(del intestino)
~
Acet~CoA~ ATC
Figura 24-3
Principales vias metab61icas en el higado en el estado de absorci6n. [Nota: la acetil-CoA tambien se usa para la sintesis de
colesterol.) Los nurneros en circulos que aparecen en la figura y en el texto indican vias importantes en el metabolismo de los
carbohidratos, las grasas 0 las proteinas. Texto en azul = productos intermedios del metabolismo de los carbohidratos; Texto en
marr6n = productos intermedios del metabolismo de los lipidos; Texto en verde = productos intermedios del metabolismo de las
proteinas. VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad.
324 24. EI cicio alirnentacton/ayuno
•
tesis de los acidos grasos.] EI elevado cociente de insulina a gluca-
g6n favorece tarnbien la inactivacion de otras enzimas de la gluco-
neogenesis, como la fructosa 1,6-bisfosfatasa (v.fig. 8-17, paq. 100).
[Nota: la glucogen61isis tambien disminuye en este perfodo.]
HMP
ADIPOCITO
Glucosa~Glucosa
~ ,
Piruvato
6-P
roso 10 es de hasta el 90% del consumo total de oxigeno. Esto ilustra qrafi-
Cualquierprotefna
camente el hecho de que el musculo esqueletico, pese a su capacidad para
tisular degradada periodos transitorios de glucolisis anaerobia, es un tejido oxidativo. [Nota: el
durante el perfodo rnusculo cardiaco tiene tres diferencias importantes con el rnusculo esque-
Amino- posterior a la absorci6n letico: 1)el corazon esta continuamente activo, mientras que el musculo es-
acldos vuelvea resintetizarse.
queletico se contrae intermitentemente a demanda; 2) el corazon tiene un
metabolismo completamente aerobio, y 3) el corazon contiene depositos
enerqeticos insignificantes, como el glucogeno 0 los Ifpidos. Por tanto, cual-
quier interrupcton del suministro vascular, por ejemplo el que se produce
durante un infarto de miocardio, provoca una muerte rapida de las cetulas
rnlocardtcas.] EI musculo cardfaco usa como combustibles los acidos gra-
sos, la glucosa y los cuerpos cetonicos.
VI. EL CEREBRO
Aunque constituye solo el 2% del peso del adulto, el cerebro es responsa-
ble de un 20% del consumo basal de oxigeno del organismo en reposo.
Como el cerebro es vital para el correcto funcionamiento de todos los or-
ganos del organismo, se da una prioridad especial a sus necesidades ener-
geticas. Para proporcionar energia, los sustratos deben ser capaces de atra-
VII. Visi6n de conjunto del ayuno 327
vesar las celulas endoteliales que recubren los vasos sanguineos del cere-
bro (Ia «barrera hernatoencetalica»), Normalmente la glucosa constituye el EIcerebro oxida
combustible principal del cerebro. [Nota: si los niveles de glucemia caen por completamente
la glucosa a CO2
debajo de aproximadamente 40 mg/100 ml (Ia glucemia normal en ayunas yagua.
es de 70-99 mg/1 00 ml), se dana la funci6n cerebral. La hipoglucemia, aun- SANGRE
que dure tan s610 un breve periodo, puede causar un dafio cerebral grave
y potencial mente irreversible.] Sin embargo, los cuerpos cet6nicos desem-
pefian un papel significativo como combustible para el cerebro durante el
l~
Acetil-CoA <,
Pii- \:l
ayuno y reducen su dependencia de glucosa (v. paq. 196).
A. Depositosde combustible
En la figura 24-9 se muestran los combustibles metab61icos disponibles
al comienzo del ayuno en un var6n sana de 70 kg de peso. N6tense los
enormes dep6sitos cal6ricos disponibles en forma de TAG, en cornpa-
raci6n con los contenidos en el gluc6geno. [Nota: aunque se presentan
las proteinas como fuente de energia, cada proteina tambien tiene una
funci6n, por ejemplo, como componente estructural del organismo 0 en-
zima, entre otras. Por consiguiente, s610alrededor de una tercera parte
de las proteinas del organismo puede utilizarse para producir energfa sin
comprometer mortal mente las funciones vitales.]
328 24. EI cicio alimentaci6n/ayuno
HMP
;/ t Piruvato
.t
Acetil-COA~
ATC
Acido graso
UI omtcrones . ~ Triacilglicerol
0'1' /" \"
i
Resto de
--
- quilomicrones
VLDL
(del hlgado)
Acetil-CoA -;..., .~
Glucag6n
G;c-
Insulina
IV
Piruvat~
Aminoacidos
Acetil-CoA
MUSCULO
t
Glucosa 6-P CEREBRO
Amino- ATC ~
aotos _ Pirtato
o +---Glucosa ----I~GI"'o"
"J \_-=-~_;=--
Figura 24-8
Relaciones entre los tejidos en el estado de absorci6n. [Nota: los pequefios circulos en el perimetro de los tejidos indican sistemas
de transporte dependientes de insulina.]
B. Cambios enzimaticos durante el ayuno
Durante el ayuno (al igual que en el estado posprandial), el flujo de pro-
ductos intermedios a traves de las vias del metabolismo enerqenco esta
controlado por cuatro mecanismos: 1) la disponibilidad de los sustratos,
2) la regulaci6n alosterica de las enzimas, 3) la modificaci6n covalente de
las enzimas y 4) la inducci6n-represi6n de la slntesis enzimatica. En ge-
neral, los cambios metab61icosobservados durante el ayuno son los opues-
tos a los descritos para el estado de absorci6n (v.fig. 24-8). Por ejemplo, la
mayorla de las enzimas reguladas por modificaci6n covalente estan des-
fosforiladas y activas en el estado de buena alimentaci6n, mientras que en
el estado de ayuno estan fosforiladas e inactivas. Las tres excepciones son
la gluc6geno fosforilasa (v. paq. 132), la gluc6geno fosforilasa cinasa
(v.paq, 132) y la lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo (v.paq. 190),
que son inactivas en sus estados desfosforilados. Durante el ayuno, los ali-
mentos no proporcionan sustratos, pero estes se obtienen de la degrada-
't
I VIII. EI hfgado durante el ayuno 329
agotando los depositos de qhrcoqeno del hfgado (v. fig. 24-10). La glu-
coneogenesis desempefia una funcion esencial en el mantenimiento
del nivel de la glucemia durante la noche y durante un ayuno prolon- o S I i I
gado. [Nota: si bien la acetil-CoA no puede usarse como sustrato para o 8 16 24 2 20 40
la gluconeogenesis, la acetil-CoA producida por la oxidacion hepatica ~Horas~ ~Dras~
de los acidos grasos suministrados por la lipollsls en tejido adiposo es
un activador alosterico de la piruvato carboxilasa (y un inhibidor ales- Figura 24-10
terico de la piruvato deshidrogenasa), y de esta manera empuja el pi- Fuentes de glucosa sangufnea despues
ruvato a la gluconeogenesis (v. fig. 8-24).] de to mar 100 9 de glucosa.
330 24. EI cicio atlrnentacion/ayuno
G,ucfeno
SANGRE
HIGADO
Glucosa6-P ~ Glucosal_~_. Glucosa
~-=:-~
.~
Piruvato
~
C
V.r: ArC
~
Acetil~. oA ~ Cuerpos
cet6nicos
Acidos grasos
Acidos grasos
Aminoacidos,
glicerol,
lactato
Figura 24-11
Principales vias metab61icas en el higado durante la inanici6n. [Nota: los numeros en los circulos que aparecen en la figura y en el
texto indican vias metab61icas importantes para los carbohidratos 0 las grasas.]
t
Amlnoacldos
C. Metabolismo de las protelnas
Durante los primeros dfas del ayuno se produce una rapida degradaci6n de
las protefnas del rnusculo, 10que proporciona los aminoacidos que utiliza el
hfgado para la gluconeogenesis (v. fig. 24-14, @l). Dado que el rnusculo ca-
rece de receptores de glucag6n, es probable que la prote61isis muscular
sea iniciada por el descenso de la insulina y mantenida por el aumento de
los glucocorticoides. [Nota: la alanina y la glutamina son los arninoacldos
gluconeogenicos cuantitativamente mas importantes de los liberados por el
rnusculo. Se producen a partir del catabolismo de los aminoacldos de ca-
dena ramificada (v. paq, 267).] Tras varias semanas de ayuno, disminuye la
tasa de prote61isisdel rnusculo en paralelo con una disminuci6n en la ne-
cesidad de glucosa como combustible para el cerebro, que ha empezado
Figura 24-14
a emplear los cuerpos cet6nicos como fuente de energfa.
Principales vias metab61icas en el
rnusculo esqueletico durante la
inanici6n. [Nota: los nurneros en los
circulos que aparecen en la figura y XI. EL CEREBRO DURANTE EL AYUNO
en el texto indican vias importantes
para el metabolismo de las grasas 0
Durante los primeros dfas del ayuno, el cerebro sigue utilizando exclusiva-
de las proteinas.)
mente la glucosa como combustible (fig. 24-15, 0). [Nota: la glucemia se
mantiene por la gluconeogenesis hepatica a partir de precursores gluc6-
genos, como los aminoacidos de la prote61isis y el glicerol de la lip6Iisis.] En
el ayuno prolongado (superior a 203 semanas), los cuerpos cet6nicos plas-
maticos (v. fig. 24-12) alcanzan niveles significativamente elevados y reem-
plazan a la glucosa como combustible principal para el cerebro (v. fig. 24-
15, @, Y fig. 24-16). Esto reduce la necesidad de catabolismo de las
protefnas para la gluconeogenesis: los cuerpos cet6nicos ahorran glucosa
SANGRE y, por tanto, protefna muscular. Los cam bios metab61icos que se producen
l ~"""-
Acetil-CoA
durante el ayuno aseguran que todos los tejidos tengan un suministro ade-
cuado de rnoleculas de combustible. En la figura 24-17 se resume la res-
puesta al ayuno de los tejidos mas importantes que intervienen en el me-
r~
~ A medida que el ayuno avanza hacia una inanici6n temprana y todavfa mas
Glucosa
alia, los rifiones desernpefian una funci6n importante. EI ririon expresa las
enzimas de la gluconeogenesis, incluida la glucosa 6-fosfatasa, y en las
etapas tardfas del ayuno alrededor del 50% de la gluconeogenesis se pro-
duce en el rlnon. Este 6rgano tarnblen compensa la acidosis que acompa-
Glucosa na al aumento de producci6n de cuerpos cet6nicos (acidos orqanlcos). La
glutamina liberada por el metabolismo muscular de los amlnoacidos de ca-
dena ramificada es captada por el rlrion y sometida a la acci6n de la gluta-
Figura 24-15 minasa y la glutamato deshidrogenasa renales (v. pag. 256) para producir
Principales vias metab61icas en el el a-cetoglutarato, que puede usarse como sustrato para la gluconeogene-
cerebro durante la inanici6n. [Nota: los sis, mas amonfaco (NH3)' EI NH3 toma el H+ procedente de la disociaci6n
nurneros en los circulos que aparecen
de los cuerpos cet6nicos y es excretado en la orina como NH4+, reducien-
en la figura y en el texto indican vias
importantes para el metabolismo de las
do asf la carga acida del organismo. En caso de ayuno prolongado, pues,
grasas 0 de los carbohidratos.) se produce un cambio en la eliminacion del nitr6geno en forma de urea a
su eliminaci6n en forma de amonfaco. [Nota: cuando la concentraci6n de
cuerpos cet6nicos aumenta, los enterocitos, por 10cornun consumidores de
glutamina, se convierten en consumidores de cuerpos cet6nicos. Esto per-
mite que haya mas glutamina disponible para el rifion.]
T XIII. Resumen del capitulo 333
EI flujo de los productos intermedios a traves de las vias metab61icas esta Acetoacetato
controlado por cuatro mecanismos: 1) la disponibilidad de los sustratos;
2) la activaci6n y la inhibici6n alostericas de las enzimas; 3) la modificaci6n
covalente de las enzimas, y 4) la inducci6n-represi6n de la sintesis enzi- GI
matica. En el estado de absorci6n 0 posprandial, estos mecanismos regu- ~
ladores aseguran la captaci6n de los nutrientes disponibles como gluc6- ~ 50 3-hidroxi-
o Glucosa butirato
geno, triacilglicerol y protelna (fig. 24-18). EI estado de absorci6n Q.
comprende el periodo de 2 h a 4 h siguientes a la ingesta de una com ida
normal. Durante este intervalo se producen aumentos transitorios en los ni-
veles plasmaticos de glucosa, aminoacidos y triacilgliceroles, los ultimos
principal mente como componentes de los quilomicrones sintetizados por
las celulas de la mucosa intestinal. EI pancreas responde a los niveles ele- Glucosa
vados de glucosa y arninoactdos con un aumento de la secreci6n de in- o
sulina y una calda en la liberaci6n de glucag6n por los islotes de Lan- Alimentaci6n Inanici6n
gerhans. EI aumento del cociente insulina a glucag6n y la rapida (5-6 semanas)
disponibilidad de los sustratos circulantes convierten las 2 h a 4 h posterio-
res a la ingesta de una comida en un perfodo anab6lico. Durante este pe-
Figura 24-16
dodo de absorci6n, virtualmente todos los tejidos usan la glucosa como
Fuentes de energfa utilizadas por el
combustible. Ademas, el hfgado vuelve a lIenar sus dep6sitos de gluc6ge- cerebro para satisfacer sus
no, reemplaza las protefnas hepaticas necesarias y aumenta la sintesis de necesidades.
triacilgliceroles. Estos ultimos se empaquetan en las lipoprotefnas de
muy baja densidad, que son exportadas a los tejidos perifericos. EI tejido
adiposo aumenta la sintesis y el almacenamiento de los triacilgliceroles,
mientras que el rnusculo aumenta la sintesis de las protefnas para reem-
plazar la proteina degradada desde la comida anterior. Durante el estado
posprandial, el cerebro usa exclusivamente glucosa como combustible. En
ausencia de alimentos caen los niveles plasrnaticos de glucosa, ami-
noacidos y triacilgliceroles y se desencadena una disminuci6n de la se-
creci6n de insulina y un aumento de la liberaci6n de glucag6n y de
adrenalina. La disminuci6n del cociente insulina a glucag6n y de la dispo-
nibilidad de sustratos circulantes hacen del ayuno un perfodo catab6lico.
Esto pone en marcha un intercambio de sustratos entre el higado, el te-
jido adiposo, el musculo y el cerebro que esta guiado por dos prioridades:
1) la necesidad de mantener los niveles plasmaticos adecuados de gluco-
sa para mantener el metabolismo enerqetico del cerebro y de otros tejidos
que necesitan glucosa, y 2) la necesidad de movilizar los acidos grasos del
tejido adiposo y los cuerpos cet6nicos del higado para suministrar energia
a todos los demas tejidos. Para cumplir estos objetivos, el hfgado degrada
el gluc6geno e inicia la gluconeogenesis, y utiliza un aumento de la oxl-
daci6n de los acidos grasos como fuente de energfa para la gluconeo-
genesis y para suministrar las unidades estructurales de acetil-coenzima A
necesarias para la sfntesis de los cuerpos cet6nicos. EI tejido adipo-
so degrada los triacilgliceroles almacenados, proporcionando asf acidos
grasos y glicerol al higado. EI musculo tam bien puede usar los aci-
dos grasos como combustible, asf como los cuerpos cet6nicos suminis-
trados por el higado. La protefna del musculo se degrada para suministrar
los arninoacidos que usara el higado en la gluconeogenesis. EI cerebro
puede usar tanto la glucosa como los cuerpos cet6nicos como combus-
tibles. A partir de las etapas tardias del ayuno, hasta la inanici6n, los rifio-
nes desempeiian una funci6n importante porque sintetizan glucosa yex-
cretan los protones procedentes de la disociaci6n de los cuerpos
cet6nicos en forma de NH4+.
334 24. EI cicio alirnentacion/ayuno
PRIORIDAD 1: ALiMENTAR LOS TEJIDOS QUE NECESITAN GLUCOSA PRIORIDAD 2: ALiMENTAR LOS TEJIDOS QUE NO NECESITAN GLUCOSA
La glUCOS3sangufnea se mantiene primero por la degradaci6n La movilizaci6n de los triacilgliceroles del tejido adiposo proporciona
del gluc6geno hepatico, seguida de la gluconeogenesis hepatica. acidos grasos y precursores de los cuerpos cet6nicos.
Gluc6geno
t Glucosa6-P Glucosa
SANGRE
~ Glucosa
~J,~ )
Acetil-CoA ____.. Cuerpos ---110... C.ue os
A';dOf~ I
" cet6mcos ___""'cet6nicos
Precursores
gluconeogenicos
I I I SANGRE
Cortisol
SANGRE
Aminoacidos
~t~ Aminol~(----f'
acidos
Figura 24-17
Relaciones entre los tejidos durante la inanici6n.
'f
I XIII. Resumen del capitulo 335
induce induce
+ +
Glucosa, arninoacidos en la
Intestino y : Glucosa, amlnoacldos en sangre
vena porta
vena porta
induce induce
J t
Liberacion de insulina por las Liberacion de insulina por las I--
celulas ~ del pancreas celutas ~ del pancreas
Sfntesis de triacilgliceroles
Captacion de glucosa
o Tejido adiposo
Liberacion de los acidos grasos
producidos por la hidroliais
de los triacilgliceroles
Liberacion de la glucosa
.....
Musculo
I
II
I,:
La glucosa se oxida I: La glucosa y las cetonas se oXidanr-
com pi etamente a C02 y agua. I,
I:'
I completamente a C02 y agua.
Cerebro
proporciona proporciona
Figura 24-18
Mapa de conceptos fundamentales del cicio alirnentacton/ayuno.
336 24. EI cicio alirnentacion/ayuno
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
I. VISI6N DE CONJUNTO
Diabetestipo 1 Diabetestipo 2
EDAD DE INICIO Normalmente durante la infancia 0 la Frecuentemente despues de la edad de
pubertad; los sintomas se desarrollan 35 afios; los sintomas se desarrollan
rapidarnente. de manera gradual.
ESTADO NUTRICIONAL EN EL
MOMENTO DEL INICIO DE LA Frecuentemente desnutrido Suele haber obesidad
ENFERMEDAD
PREVALENCIA 10% de los diabeticos diagnosticados 90% de los diabeticos diagnosticados
Figura 25-1
Cornparacion de las diabetes tipo 1 y tipo 2.
337
'f
338 25. Diabetes mellitus
/
cO (v. paq, 341), en la que la influencia qenetica es mas fuerte y la enfermedad
'()c
·o..!!! aparece practicarnente en todos los gemelos monocig6ticos.]
~Q)
u'O
:S
Q)Q)
'Oc
'OQ) Los pacientes con diabetes tipo 1 practicarnente no
tV~
'00 tienen ninguna cetula ~ funcional y no pueden res-
·o.s
tV ponder a las variaciones de los combustibles circu-
c.
tV
o lantes ni mantener una secreci6n basal de insulina.
La hiperglucemiaes consecuenciade un
aumentode la gluconeogenesishepaticay de
INTESTINO unareducci6nde la captaci6nde glucosapor
SANGRE el transportador GLUT-4sensiblea insulina
1
del tejido adiposo y del musculo,
HIGADO
#fII_~
G'UCia
Piruva~
6-P Glucosa
)
~ Glucosa
Acetill_coA
-e ATC
f~ 1
,
/ Acidos grasos Glicerol
ruac:rrol ~
.----....j 1------..--
Amino-
aCidOS""
t
" .1
Precursores
~s
gluconeogenicos ,
VLDL
(acumuladas)
grasos
La cetosis es consecuencia de
la movilizaci6n masiva de acidos
Quilomicrones
,
(acumulados)
Acidos grasos
SANGRE
Glicerol
Figura 25-3
Relaciones entre los tejidos en la diabetes tipo 1.
Concentracionesmedias habituales de enzima esta reducida cuando los niveles de insulina son bajos), los
glucosa sangufneaobservadasen diabetlcos niveles plasrnaticos de quilomicrones y VLDL son elevados, 10 que
insulinodependientestratados con:
provoca una hipertriacilglicerolemia (v. fig. 25-3).
[Glucosa] Tratamiento Administraci6n
media intensivo convencional c. Tratamiento de la diabetes tipo 1
~:~~~~!\
normal en de insulina de insulina
Los individuos con diabetes tipo 1 deben depender de la insulina ex6-
~10
:0
~8 La insulina puede administrarse tambien por medio
o
~ 6 de una bomba que permite la infusi6n subcutanea
s:
continua de la insulina las 24 h del dfa en los niveles
~ 4 preestablecidos y permite programar las dosis (un
Q)
A. Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es la disminuci6n de la capacidad de los te-
jidos efectores, como el hfgado, el tejido adiposo y el musculo, de res-
ponder adecuadamente a las concentraciones circulantes normales (0
elevadas) de insulina. Por ejemplo, la resistencia a la insulina se carac-
teriza por la producci6n hepatica incontrolada de glucosa y una menor
captaci6n de glucosa por el musculo y el tejido adiposo.
1. Resistencia a la insulina y obesidad: la obesidad es la causa mas
cornun de la resistencia a la insulina; sin embargo, la mayorfa de las
personas con obesidad y resistencia a la insulina no desarrolla dia-
betes. En ausencia de un defecto de la funci6n de las celulas ~, las
personas obesas no diabeticas pueden compensar la resistencia a la
insulina con niveles elevados de la hormona. Por ejemplo, en la figu-
ra 25-7A se muestra que la secreci6n de insulina es dos a tres veces
mas elevada en las personas obesas que en los individuos delgados.
Esta concentraci6n mas elevada de insulina compensa el menor efec-
to de la hormona (como consecuencia de la resistencia a la insulina)
y produce niveles de glucemia similares a los observados en los in-
dividuos delgados (fig. 25-78).
2. Resistencia a la insulina y diabetes tipo 2: la resistencia a la insuli-
na sola no lnducira una diabetes tipo 2. Antes bien, la diabetes ti-
po 2 se desarrolla en personas con resistencia a la insulina que tam-
bien muestran un deterioro de la funci6n de las celulas ~. La rests-
tencia a la insulina y el riesgo subsiguiente de desarrollar una diabe-
tes tipo 2 se observa habitual mente en las personas mayo res y los
obesos, ffsicamente tnactivos, 0 en el 3% a 5% de las mujeres em-
barazadas, que desarrollan una diabetes gestacional. Estos pacien-
tes no son capaces de compensar suficientemente la resistencia a la
insulina con un aumento de la Iiberaci6n de esta hormona. En la fi-
gura 25-8 se muestra la evoluci6n temporal del desarrollo de la hi-
perglucemia y la perdida de funci6n de las celulas ~.
8 12 4 8 12 4 8 12 4 8 12 4
mediodfa medianoche mediodfa medianoche
Figura 25-7
Niveles sangufneos de insulina y de glucosa en personas con peso normal yen obesos.
't
III. Diabetes tipo 2 343
300
250
~:=- 200
S:a,
-=E
(!J- 150
100
50
-10 -5 0 5 10 15 25
Diagnostico de la diabetes J Anos de diabetes
Figura 25-8
Progresi6n de los niveles sangufneos de glucosa y de insulina en pacientes con diabetes tipo 2.
B. Celulas ~ disfuncionales
En la diabetes tipo 2, el pancreas conserva inicialmente la capacidad de las
celulas ~, 10que provoca niveles de insulina desde superiores a los valo-
res normales hasta inferiores a los valores normales. Sin embargo, con el
tiempo, las celulas ~ se vuelven cada vez mas disfuncionales y no pueden
segregar suficiente insulina para corregir la hiperglucemia predominante.
Por ejemplo, los niveles de insulina son altos en los pacientes con diabe-
tes tipo 2 ttpicos y obesos, pero no tan elevados como en las personas
tambien obesas que no son dlabeticas. Por consiguiente, la proqreston na-
tural de la enfermedad provoca una reduccion de la capacidad para con-
trolar la hiperglucemia con una secrecion endoqena de insulina (fig. 25-9).
344 25. Diabetes mellitus
Genetica
o
Genetica
Obesidad Toxicidad de la glucosa
E""0 de vida sedentario ~ Toxlcidadde los acidos ."'0' lib",
Envejecimiento >
COMP.lI<?l~~!ONES
MICROVASCULARES
(retinopatla, neuropatla, nefropatla)
--
COMPlICACIONESMACROVASCULARES
(enfermedad cardiovascular, ictus)
Figura 25-9
Proqresion tipica de la diabetes tipo 2.
Los efectos toxicos de la hiperglucemia prolongada y los niveles elevados
de AGL pueden acelerar el deterioro de la funcion de las celulas ~.
C. Cambios metab61icos en la diabetes tipo 2
Las anomalfas rnetabolicas de la diabetes mellitus tipo 2 son conse-
cuencia de la resistencia a la insulina expresada principal mente en el
hfgado, el rnusculo y el tejido adiposo (fig. 25-10).
1. Hiperglucemia: la hiperglucemia esta causada por un aumento de la
produccion hepatica de glucosa, combinada con una drsrnlnucton de
su uso periferico. En general, la cetosis es mfnima 0 no existe en los
pacientes con diabetes tipo 2 porque la presencia de insulina (inclu-
so en presencia de resistencia a la insulina) disminuye la cetoqene-
sis hepatica. [Nota: la metformina, un agente oral para tratar la dia-
betes tipo 2, inhibe la gluconeogenesis hepatica 1.]
2. Dislipidemia: en el hfgado, los acidos grasos se convierten en triacil-
gliceroles que se empaquetan y se segregan en las VLDL. Los quilo-
micrones se sintetizan a partir de los Ifpidos de la dieta en las celulas
de la mucosa intestinal tras una comida (v. paq. 177). En las personas
con diabetes, la deqradacion de las lipoprotefnas catalizada por la li-
poproteina lipasa del tejido adiposo (y el rnusculo, v. paq, 228) es baja
y los niveles plasmaticos de los quilomicrones y las VLDL estan eleva-
dos,lo que provoca una hipertriacilglicerolemia (v.fig. 25-10). Los valo-
res bajos de HDL tambien se vinculan con diabetes tipo 2.
-
1
SANGRE INTESTINO
G'",!,"O ADIPOCITO
HIGADO
G'UCi 6-P ---- ... ~Glucosa _ .. ~~ Glucosa
C\
j v
Acetil-CoA ~
,
~_!I!I~ Piruvato
~
Acetil-CoA ~Cuerpos cet6nicos Cuerpos Tr;;lgl~OI
cetonicos
Acidos grasos Glicerol
-1
Precursores Glicerol
gluconeogenicos
Aminoacidos del
musculo y otros ~ G_I_U_Ca_g_6_n
__
tejidos perifericos
Figura 25-10
Relaciones entre los tejidos en la diabetes tipo 2.
tratamiento intensivo con insulina (v. paq. 340) retrasa el inicio y ralentiza la
proqreslon de estas complicaciones a largo plazo. Por ejemplo, la incidencia
de retinopatfa disminuye a medida que mejora el control de la glucemia y dis-
minuyen los niveles de la Hb A1C (fig. 25-11). Las ventajas de un control es-
tricto de la qlucernia compensan el mayor riesgo de una hipoglucemia inten-
sa en la mayorfa de los pacientes. No esta claro como la hiperglucemia
provoca las cornplicaclones cronicas de la diabetes. En las celulas en las que
la entrada de glucosa no depende de la insulina, la glucemia elevada induce
un aumento de los niveles intracelulares de glucosa y de sus metabolitos. Por
ejemplo, el aumento del sorbitol intracelular contribuye a la forrnacion de ca-
taratas (v. paq. 140) en diabeticos. Adernas, la hiperglucemia promueve la
condensacion no enzimatica de la glucosa con las protefnas celulares en una
reaccion analoqa a la formacion de la Hb A1C (v.pag. 34). Estas protefnas glu-
cosiladas median algunos de los cambios microvasculares tempranos de la
diabetes. No existe actual mente un tratamiento preventivo para la diabetes
tipo 1. Un regimen combinado de tratamiento medico nutricional, perdida de
peso, ejercicio y control estricto de hipertension y dislipidemias puede redu-
cir significativamente el riesgo de diabetes tipo 2. Por ejemplo, en la figura
25-12 se muestra la incidencia de la enfermedad en personas sanas y en per-
sonas con sobrepeso con grados variables de ejercicio fisico. No se ha de-
mostrado el efecto benefice del tratamiento intensivo sobre la enfermedad
cardiovascular en individuos con diabetes tipo 2 de largo tiempo. En cambio,
el control intensivo inicial en individuos con diabetes recien diagnosticada tie-
ne el beneficio a largo plazo de reducir el riesgo de infarto miocarcico, muer-
346 25. Diabetes mellitus
te relacionada con la diabetes y mortalidad general. Por tanto, los datos en-
Se observaron beneficios con la mejora nicos apoyan el inicio del tratamiento intensivo con el objetivo de reducir los
del control de la glucemia en todo el valores de HbA1c a menos de 7% tan tempranamente como sea posible en
intervalo de valores de HbA1c;por el transcurso de la diabetes.
consiguiente, cualquier mejora en el
control de la glucemia es beneficiosa.
La obesidad y el estilo
de vida sedentario
promueven el desarrollo
de la diabetes tipo 2.
Figura 25-12
Efecto del peso corporal y del ejercicio
en el desarrollo de la diabetes tipo 2.
i V. Resumen del capftulo 347
Obe;idad
induce induce
t
Destrucci6n autoinmunitaria
de las cetulas ~ en personas
con predisposici6n genetica
I
induce
induce induce
t t
l Diabetes tipo 1 I l Diabetes tipo 2 I
1
f
suele presentar I comparte caracterfsticas comunes J puedrser puedepre sentar
t t J
Poliuria
Carencia absoluta I Asintornatica I Poliuria
Polidipsia o relativa de insulina Polidipsia
Polifagia Polifagia
I
caracterizadapor
Captaci6n de
glucosa por los
tejidos con
GLUTsensible porejemplo porejemplo
ainsulina t t
Ictus Retinopatia
Enfermedad Nefropatia
cardiovascular Neuropatia
induce induce
1 1
[ Hiperglucemia
induce
't
Cetoacidosis )
Figura 25-13
Mapa de conceptos fundamentales de la diabetes.
348 25. Diabetes mellitus
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta. Respuestacorrecta = D.Los niveles bajos de in-
sulina favorecenla producci6nhepaticade cuer-
25.1 l,Cual de las siguientes reacciones hepaticas se produci- pos cet6nicos, utilizando la acetil-coenzima A
ra como consecuencia de la carencia relativa 0 absoluta de generada por la ~-oxidaci6n de acldos grasos
insulina en los seres humanos? proporcionados por el tejido adiposo. Un nivel
bajo de insulina tarnbien causa la activaci6n de
A. Aumento de la sintesis de gluc6geno la lipasa sensiblea hormonas,reducela sfntesis
B. Reducci6n de la gluconeogenesis a partir del lactato de gluc6geno y aumenta la gluconeogenesis.
C. Reducci6n de la glucogenolisis
D. Aumento de la formaci6n de 3-hidroxibutirato
E. Reducci6n de la acclon de la lipasa sensible a hormo- Respuestacorrecta = A. Los niveles de glucosa
nas en sangre elevadosaparecen en la diabetestipo
1 como consecuencia de una falta de insulina.
25.2 l,Que afecclon de las siguientes es mas frecuente en los En la diabetes tipo 2, la hiperglucemia se debe
a un defecto en la funci6n de las celulas ~ y a la
pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 no tratada?
resistencia a la insulina. La secuencia de ami-
A. Hiperglucemia noaodos de la insulinano cambia en la diabetes.
B. Niveles extremadamente bajos de sintesis y secrecion Ambas formas de la enfermedad muestran una
de insulina genetica compleja. La cetoacidosis es mas co-
mun en la enfermedad de tipo 1.
C. Sintesis de una insulina con una secuencia de amino-
acidos anomala
D. Un patron simple de herencia genetica
Respuestacorrecta = C. EI80% de los diabsticos
E. Cetoacidosis
tipo 2 son obesos y casi todos muestranalguna
mejoria en la glucemiacon la reducci6ndel peso.
25.3 Un individuo obeso con diabetes tipo 2 Los sintomassuelenaparecergradualmente.Es-
A. por 10 general muestra inicio subito de los sintomas. tos pacientestienen niveleselevadosde insulina
y normalmenteno necesitaninsulina(desdelue-
B. por 10 general tiene un nivel de insulina plasmatlca mas
go no 6 h despues de una comida). Los niveles
bajo que un individuo normal.
de glucag6nson tipicamente normales.
C. por 10 general muestra una mejora significativa en la to-
lerancia a la glucosa si reduce el peso corporal hasta un
valor normal.
Respuesta correcta = B. La resistencia a la in-
D. por 10 general mejora si recibe insulina unas 6 h des- sulinaes la menor capacidadde los tejidos efec-
pues de una com ida. tores, como el higado, el tejido adiposo y el
E. por 10 general tiene niveles ptasmaticos de glucag6n rnusculo, para responder adecuadamente a
mas bajos que un individuo normal. concentraciones circulantes normales de insu-
lina. La obesidad es la causa mas comun de re-
25.4 Un individuo con resistencia a la insulina y funcionamien- sistencia a la insulina. La mayoria de las perso-
to normal de celulas p nas con obesidad y resistencia a la insulina no
desarrollan diabetes. En ausencia de un defec-
A. por 10 general muestra niveles elevados de glucosa en to de la funci6n de las celulas ~, las personas
ayunas. obesas no diabeticas pueden compensar la re-
B. por 10 general muestra niveles elevados de insulina en sistencia a la insulina con niveles elevados de
ayunas. esta hormona. Los niveles elevadosde insulina
C. acabara por desarrollar diabetes. normalizan los niveles de glucemia en ayunas.
La resistencia a la insulina sin diabetes mani-
D. raras veces es obeso.
fiesta no necesita tratamiento farmacol6gico.
E. se trata con inyecciones de insulina.
25.5 Explique por que los tarmacos que inhiben la actividad de Los inhibidores de la a-glucosidasa impiden la
a-glucosidasa de las sacaridasas intestinales contribuyen producci6n de glucosa a partir de aquellos pro-
al control de la glucemia en pacientes diabetlcos. ductos de la digesti6n de carbohidratos en los
cuales la glucosa se une mediante un enlace
glucosidico a, con 10 cual aminoran el incre-
mento posprandial de la glucemia. N6tese que
la digesti6n de la lactosa no resulta afectada,
en virtud de su enlace ~.
Obesidad
I. VISION DE CONJUNTO
·• ..·· ..
brepeso u obesidad es de alrededor de 50% y 25%, respectivamente. La Talla(m) 18,5 25 50
obesidad ha aumentado a nivel mundial. De hecho, sequn algunas estima-
1,95
clones, en todo el mundo hay mas individuos obesos que desnutridos.
1,92
..
· .
1,90
.·· M .· ...
1,87
II. EVALUACION DE LA OBESIDAD 1,85
a>
1,82
·
.. w 8 .·
La cantidad de grasa corporal es diffcil de valorar directamente y suele de- !!5
1,79
terminarse a partir de una medida indirecta (el fndice de masa corporal 0 • /!;
1,77
IMC) que, sequn se ha demostrado, muestra una correlaci6n con la canti- 1,75
t!. :l/~~
dad de grasa corporal en la mayorfa de las personas. [Nota: los deportis-
tas son una excepci6n notable, ya que tienen grandes cantidades de masa
1,72
1,70 ·. ·• I? .• 0
--:..
morbilidad y mortalidad. 1,55
. · ..
1,52
1,49 [']
A. Indice de masa corporal I'',.
EI IMC (peso en kg)/(estatura en metros)" da una medida del peso re-
rm
22.68
II IIII IIII 1111 III 11111 11111 II
56,70 79.38 102.06 124.74
34.02 68.04 90.72 113.40
lativo ajustada para la estatura. Esto permite comparaciones a la vez Peso (kg)
dentro de las poblaciones y de unas poblaciones con otras. EI intervalo
saludable para ellMC es de 18.5 a 24.9. Se considera que los individuos
con IMC entre 25 y 29.9 tienen sobrepeso, aquellos con IMC de 30 0 Figura 26-1
mas se definen como obesos, y los que tienen IMC mayor de 40 pre- Para usar la tabla de IMC hay que
escoger la estatura en la columna de la
sentan obesidad extrema. Toda persona con mas de 45 kg de sobrepe-
izquierda y desplazarse por la fila hasta
so se considera gravemente obesa (figura 26-1). Estos criterios de cor- encontrar el peso. La intersecci6n entre
te se basan en estudios en que se examina la relaci6n de IMC con el peso y la estatura indica el IMC del
muerte prematura, y son similares en varones y mujeres. Aproximada- individuo.
349
350 26. Obesidad
m Forma corporal
mente dos terceras partes de los adultos norteamericanos tienen so-
brepeso y mas de un tercio son obesos.
ingresan en la vena porta y, por tanto, tienen acceso directo al higado. La ganancia 0 perdida modesta de
Los acidos grasos y las citocinas inflamatorias liberados de tejido adi- peso en una persona no obesa afecta
principal mente el tamaiio de los
poso visceral son captados por el higado. Pueden ocasionar resisten- adipocitos, mas que su cantidad.
cia a la insulina (v. paq. 342) y aumento de la sintesis de triacilglicero-
les, que se liberan como partfculas de lipoproteina de muy baja
ep",°W
GananCiam
ffi3
son estimulados para proliferar y diferenciarse en adipocitos maduros, 10 nuevos preadipocitos. ~
Ganancia
que incrementa su nurnero. De este modo, la mayor parte de la obesi- de peso
dad se debe a una combinaci6n de aumento de tamafio de la celula adi-
posa (hipertrofia) y aumento de su nurnero (hiperplasia). Como otros te- Perdida
de peso
01(
jidos, el tejido adiposo experimenta remodelaci6n continua. Contra el
dogma original, ahora sabemos que los adipocitos pueden morir, pero es
incierta la rapidez con que ocurre este proceso; algunos estudios esti-
La perdlda de peso ocurre principal-
man que la edad promedio de un adipocito es de 10 aries. mente por disminucion del tamaiio
Los individuos obesos pueden tener hasta cinco veces el nurnero nor- del adipocito.
mal de adipocitos ..Si el exceso de calorias excede la capacidad del te-
jido adiposo, el exceso de acidos grasos «se derrama» en otros tejidos,
Figura 26-3
como rnusculo e higado. La cantidad de esta lIamada «grasa ectopica-
Cam bios hipertr6ficos e hiperplasicos
guarda fuerte correlaci6n con la resistencia a la insulina. Cuando un in-
propuestos para la obesidad m6rbida.
dividuo obeso adelgaza, el tamafio de los adipocitos disminuye, pero su
numero no suele verse afectado. Asl, la cantidad de grasa corporal se
normaliza reduciendo el tamafio de esas celulas por debajo de 10 nor-
Periodo de Sin restricciones
mal. Los adipocitos pequefios son muy eficientes para acumular grasa, sobrealimentaci6n en el consumo de
y esto puede impulsar el apetito y la recuperaci6n del peso. forzada alimentos
~
III. REGULACION DEL PESO CORPORAL o
e-o
o
EI peso corporal de la mayoria de las personas tiende a ser relativamente es- o
(/)
A. Sfndrome metab61ico
La obesidad abdominal esta asociada con un grupo de anomalfas me-
tab61icas que se denomina sind rome metab61ico e incluye la intoleran-
cia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la dis- Otros facto res (como disponlbilidad de
allmenlos apelilosos con alIa densldad
lipidemia (bajo nivel de lipoproteinas de alta densidad [HDL] y elevados de energfa pero con bajo valor
triacilgliceroles) y la hipertensi6n (fig. 26-8). EI sindrome metab61ico nulrlcionai) mediados por vias nerviosas
complejas
tam bien se relaciona con un estado de inflamaci6n sisternica cr6nica
que contribuye a la patogenia de la resistencia a la insulina y a la ate-
Figura 26-7
rosclerosis. En la obesidad, valores bajos de la hormona de los adipo-
citos adiponectina (que normalmente amortigua la inflamaci6n y sensi- Algunas sefiales que influyen en el
apetito y la saciedad. CCC, colecistoci-
biliza los tejidos a la insulina, en especial el higado) pueden contribuir nina, PYY, peptido YY.
al sindrome metab61ico y por tanto al riesgo de diabetes tipo 2 y car-
diopatfa.
354 26. Obesidad
A. Actividad fisica
Un aumento de la actividad tislca puede crear un deficit de energfa. Aun-
que la adici6n de ejercicio a un regimen hipocal6rico no sue Ie inducir
una mayor perdida de peso inicialmente, el ejercicio es un componente
clave de los programas encaminados a mantener la reducci6n ponderal.
Adernas, la actividad tlsica aumenta la buena forma cardiorrespiratoria
y reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular, independientemente
de la peroica de peso. Las personas que combinan la restricci6n cal6ri-
ca y el ejercicio con el tratamiento conductual pueden esperar una per-
dida de aproximadamente un 5% a 10% del peso corporal inicial duran-
te un perfodo de 4 a 6 meses. Los estudios muestran que los individuos
que contlnuan su programa de ejercicio recuperan menos peso depues
de la perdtda inicial.
B. Restricci6n cal6rica
Seguir un regimen alimentario es el enfoque mas frecuente para con-
trolar el peso. Puesto que 0,45 kg de tejido adiposo corresponden apro-
ximadamente a 3.500 kcal, puede estimarse el efecto de la restricci6n
cal6rica sobre la reducci6n del tejido adiposo. La perdida de peso en
dietas con restricci6n cal6rica es determinada principalmente por el
aporte enerqetico y no por la composici6n de nutrimentos. En muchas
20 30 personas no es eficaz la restricci6n cal6rica a largo plazo. Mas del 90%
Indice de masa corporal (kg/m2) de las personas que intentan perder peso recuperan el peso perdido
cuando suspenden el tratamiento dletetico. No obstante, es importante
reconocer que, aunque pocos individuos alcanzaran su peso ideal con
Figura 26-9 el tratamiento, una perdtda de peso del 10% del peso corporal durante
lndtce de masa corporal y riesgo un perfodo de 6 meses reduce la presi6n arterial y los niveles de Ifpidos
relativo de muerte. y mejora el control de la diabetes tipo 2. Por consiguiente, deben desta-
VII. Reduci6n del peso 355
carse ante los pacientes los beneficios que representan para la salud
perdldas de peso relativamente pequefias,
C. Tratamiento farmacol6gico
La Food and Drug Administration de Estados Unidos permite el uso de
algunos medicamentos para perder peso en adultos con un IMe de 30
o mayor'. Sus efectos en la perdida de peso tienden a ser modestos, y
es cornun la recuperaci6n al terminar el tratamiento farmacol6gico.
D. Tratamiento qulrurqico
Las cirugfas de derivaci6n qastrica y restrictivas son eficaces para in-
ducir la perdida de peso en individuos con obesidad grave. Aunque si-
guen sin comprenderse bien los mecanismos subyacentes, estas ciru-
gfas mejoran el control qlucernlco en dlabetlcos.
Figura 26-10
Mapa de conceptos fundamentales de la obesidad .
Pregunta de estudio
=
Respuesta correcta B. Su cociente cintura/cadera es
Elija LA respuesta correcta. de 41/39 = 1,05. La forma manzana se define como un
26.1 Una mujer de 40 aries de edad, con una estatura de cociente cintura/cadera superior a 0,8 para las mujeres
y superior a 1,0 para los varones. Portanto, tiene un pa-
155 cm y un peso de 85,5 kg va a la consulta del medico
tr6n de distribuci6n de grasa de tipo manzana, que se
porque quiere perder peso. Su cintura mide 104,1 cm y su
observamas habitualmente en los hombres.Comparada
cadera 99,1 cm. La exploracion ffsica y la analftica estan
con otras mujerescon el mismo pesocorporalque tienen
dentro de los valores de referencia. Su unico hijo, de 14 un patr6n de distribuci6n de grasa ginecoide, la presen-
aries, su hermana y sus dos padres tienen sobrepeso. La cia de una mayor cantidad de tejido adiposo visceral 0
paciente refiere que ha sido obesa durante su nifiez y la intraabdominalla coloca en una situaci6n de mayor ries-
adolescencia. Durante los ultimos 15 afios ha realizado 7 go de tener diabetes, hipertensi6n, dislipidemia y coro-
regfmenes diferentes durante perfodos de 2 semanas a 3 nariopatfa. EI IMC calculado indica que la paciente se
meses, que Ie hicieron perder desde 2,3 kg hasta 11,3 kg. clasifica como obesa. Las personas con obesidad clara
AI interrumpir cada dieta gano nuevamente el peso y re- y con antecedentes de obesidaden la irifanciatienen un
qreso a los 83,9 a 86,2 kg. l,Cual de las siguientes afirma- dep6sito adiposo compuesto por una gran cantidad de
ciones describe mejor a esta paciente? adipocitos,cada uno cargado con triacilgliceroles.La lep-
A. Se la clasifica como sobrepeso. tina plasmaticaen los seres humanos obesos suele ser
normal para su masa de grasa, 10 que sugiere que en la
B. Muestra un patron de distribuci6n de grasas de tipo obesidad humana hay una resistenciaa la leptina, antes
«rnanzana», que la carencia de esta hormona. EI exceso de acidos
C. Tiene aproximadamente la misma cantidad de adipoci- grasos circulantes caracterfsticos de la obesidad se
tos que una persona de peso normal) pero cada adipo- transporta al hfgado y se convierte en triacilgliceroles y
cito es mayor. colesterol.EIexceso de triacilglicerolesy colesterol se Ii-
D. Cabrfa esperar que sus niveles de leptina circulantes bera en forma de VLDL, 10 que provoca una elevaci6nde
estuvieran por debajo de los valores normales. los triacilglicerolesssricos.
E. Cabrfa esperar que sus niveles de triacilgliceroles circu-
lantes estuvieran por debajo de los valores normales.
I. VISION DE CONJUNTO
Capitulo 27
Los nutrientes son los constituyentes del alimento necesarios para mante-
milD
ner las funciones normales del organismo. Toda la energfa es proporciona- Fuentes de energia
da por tres clases de nutrientes: grasas, hidratos de carbono y protefnas • Carbohidratos
(y, en algunas dietas, el etanol) (fig. 27-1). La ingesta de estas rnoleculas ri- • Grasas
cas en energfa es mayor que la de los otros nutrientes del alimento. Por con- • Proteinas
siguiente, se denominan macronutrientes. Este capftulo se centra en las cla- • (Etanol)
ses y cantidades de macronutrientes que son necesarios para mantener ( ACidos grasos esenciales)
una salud optima y evitar enfermedades cronicas en los adultos. Los nu-
trientes necesarios en menores cantidades, las vitaminas y los minerales, se (Aminoacidos esenciales )
denominan micronutrientes y se consideran en el capftulo 28. (Vitaminas )
( Minerales )
II. CANTIDADES ALiMENTARIAS DE REFERENCIA Capftulo 28
Comites de expertos canadienses y norteamericanos organizados por el
Food and Nutrition Board of the National Academy of Sciences han reco- Figura 27-1
pilado las cantidades alimentarias de referencia (CAR) (DRI, dietary refe- Nutrientes esenciales obtenidos de la
rente intakes): estimaciones de las cantidades de nutrientes necesarios dieta. [Nota: el etanol no se considera
para evitar carencias y mantener una salud y un crecimiento optimos. Es- un componente esencial de la dieta,
pero puede contribuir de forma
tas cantidades sustituyen y amplfan las cantidades diarias recomendadas
significativa a la ingesta calorica diaria
(CDR), que se han publicado con revisiones periodicas desde 1941. A di- de algunos individuos.]
ferencia de las CDR, las CAR establecen limites superiores para el consu-
mo de algunos nutrientes e incorporan el papel de estes al mantenimiento
de la salud a 10 largo de la vida, yendo mas alia de las enfermedades ca-
renciales. Las dos cifras, las cantidades alimentarias de referencia y las
cantidades diarias recomendadas, se refieren al promedio diario de nu-
trientes ingeridos a largo plazo, porque no es necesario consumir todas las
cantidades recomendadas cada dfa.
357
358 27. Nutrici6n
Las NME eonstituyen la La CDR eonstituyela ingesta EI AA no tiene una relaei6n A ingestaspor eneima
ingesta a la eualel riesgo a la eual el riesgo de no predeeibleeon las NME ni las del nivel superior,
de no idoneidades del 50 %. idoneidades de un 2 % CDR. EI AA se basaen una aumentael riesgo de
a un 3%. estimaclonde la ingesta de efeetos adversos.
nutrientes de las personassanas.
"0
m
"0
'Qj NS
e c.
o ~
:"2
o
c: 0,5 ~
0,5 o.
Q)
"0 S
I/)
o III
g> C.
Q)
~
a: iil
Nivel observado de aporte de nutrientes
5l
Figura 27-4
Cornparacion de los eomponentes de las eantidades alimentarias de referencia. AA, aporte adeeuado; CDR, eantidad diaria
reeomendada; NME, neeesidades medias estimadas; NS, nivel superior tolerable de ingesta.
peso y nivel de actividad ffsica son compatibles con una buena salud. Las
diferencias en la genetica, la composici6n corporal, el metabolismo y el com-
portamiento de las personas hace diffcil predecir con precisi6n las necesi-
dades cal6ricas de una persona. Sin embargo, algunas aproximaciones sen-
cillas pueden proporcionar estimaciones utlles: por ejemplo, los adultos
sedentarios necesitan alrededor de 30 kcal/kg al dfa para mantener su peso Carbohidratos
corporal; los adultos moderadamente activos necesitan 35 kcal/kg al dla, y Proteinas
los adultos muy activos necesitan 40 kcal/kg al dfa. [Nota: las necesidades Grasas 9
medias diarias de energfa que se indican en las etiquetas de los alimentos Alcohol 1------,----'
es de 2.000 0 2.500 kcal al dia.]
Queso cremoso
Acelte de samilla
de algod6n
' 7,0 _:::J
Grasa de polio [5,7 ~:=JI
Manteca
(grasa de cerdo) 5,8 1-!__
Mantequilla ]u
Mantequilla
de cacao
Grasa monoinsaturada
111 Acelte de palma o;r-r
c--- Grasa poliinsaturada (ro-6)
11,8 Manteca de coco [0,8].; Grasa poliinsaturada (ro-3)
C
Figura 27-10
Composici6n de los Ifpidos que se encuentran habitualmente en los alimentos.
6 3
Antitrombosi
Acido araquid6nico Acido eicosapentaenoico (EPA)
(20:4,00-6) (20:5,00-3) o 500 1.000 1.500 2.000 2.500
se encuentra en los se encuentra en los Aportede EPA + DHA (mg/dia)
aceites de semillas aceites de pescado
4. Acidos grasos trans: los acidos grasos trans (fig. 27-13) se clasifican
EI colesterol de la dieta tiene poca
influencia sobre el colesterol qufmicamente como acidos grasos insaturados, pero en el organismo
plasrnatico. se comportan mas como acidos grasos saturados, es decir, elevan las
LDL serlcas (pero no las HDL) y aumentan el riesgo de coronariopatf-
as. Los acidos grasos trans no aparecen de manera natural en las plan-
100
tas, pero sf en pequeiias cantidades en los animales; sin embargo, se
..J forman durante la hidroqenaclon de los aceites vegetales Ifquidos, por
0:::-
..JE ejemplo, en la tabricacion de las margarinas y los aceites vegetales par-
28
Q) .... 50
cialmente hidrogenados. Los acldos grasos trans son un componente
1ij ...... principal de muchos alimentos preparados comercializados, como las
Q)Cl
-E
0_ galletas y las tartas, y la mayorfa de los fritos. Muchos fabricantes han
o reformulado sus productos para que sean libres de grasas trans. Des-
o~~--~~~~~~~ de 2006, la Food and Drug Administration de Estados Unidos exige que
o 300 600 900 las etiquetas con informacion nutricional indiquen el contenido de gra-
Aporte de colesterol sas trans. Algunos ayuntamientos, por ejemplo el de la ciudad de Nue-
(mg/dia) va York, han prohibido el uso de grasas trans en los restaurantes.
5. Colesterol alimentario: el colesterol se encuentra solo en los pro-
Figura 27-14
ductos ani males. EI efecto del colesterol alimentario sobre el coles-
Respuesta de las concentraciones
terol plasmatico (fig. 27-14) es menos importante que la cantidad y los
plasmaticas de LDL a un aumento
en la ingesta de colesterol en la dieta. tipos de acidos grasos consumidos.
Acidos grasos
poliinsaturados 00-6 D lDl U HDl o Incidencia de cardiopatia coronaria
Acidos grasos
poliinsaturados 00-3
Poco efecto
sobre las lDl
Poco efecto
sobre las HDl
D Incidencia de cardiopatia coronaria
Figura 27-15
Efectos dieteticos de las grasas.
VI. Hidratos de carbono de la dieta 365
Eo B. Equilibrio de nitroqeno
RlQ)
Q)C
'OQ)
'0'0
RlQ)
Se produce equilibrio de nitr6geno cuando la cantidad de nitr6geno con-
'0'-
'.j:l.l!l sumido es igual a la de nitr6geno excretado en la orina, el sudor y las he-
CC
RlQ)
u~ ces. La mayorfa de los adultos sanos estan en una situaci6n de equili-
o brio de nitr6geno.
.s
+
Trigo 1. Balance de nitropeno positivo: esta situaci6n se produce cuando la
• Lisina (1:1) ingesta de nitr6geno supera su excreci6n, y se observa cuando hay
DMetionina+ cisteina crecimiento de tejidos, por ejemplo en la infancia, durante un ernba-
razo 0 la recuperaci6n de una enfermedad que haya causado un gran
adelgazamiento.
Figura 27-20
La combinaci6n de dos protefnas 2. Balance de nitroqeno negativo: esta situaci6n se produce cuando la
incompletas que tienen carencias de perdida de nitr6geno es mayor que su ingesta, y se asocia con un
amlnoacidos complementarias produce aporte de protefna alimentaria inadecuado, falta de alqun amlnoaci-
una mezcla con un valor biol6gico mas do esencial 0 en situaciones de estres fisiol6gico debidas a trauma-
elevado. tismos, quemaduras, enfermedades u operaciones.
Estado de animo Irritable cuando se Ie carqa; apatlcc cuando se Ie deja Alerta, irritable
Apetlto Deficlente Bueno
Figura 27-21
Caracterfsticas de la desnutrici6n proteinoenerqetica en nlrios,
Macronutrientes
proporcionan
I t
oomp""[,,, por I Energfa si es deficitaria puede inducir I Marasmo
l(una forma de DPE)
)j
t t t
Grasas
I
Carbohidratos [ Protefnas
compuestas par pueden clasificarse compuestas par
de acuerdo can
t t t
Grasas
saturadas
l Grasas
monoinsaturadas
[ Grasas
poliinsaturadas
I ~
+
[ Aminoacidos 1
Grasas compuestas par Estructura y Efectos sobre la
trans' digestibilidad J concentraci6n I
t t . I posprandial de si son deficitarios
Acidos Acidos mducen glucosa sanguinea puede inducir
grasos grasos
00-6 00-3
t I
• Monosacaridos formu/ado como
• Disacaridos
I
•
•
Polisacaridos
Fibra IT. j
Indice glucemico 1
Kwashiorkor
(una forma de DPE)
cabe notar
que
T
inducen inducen inducen inducen [Alimentos ric os I
en fibra
I
tambien fuestran
I Indice 1
glutamico bajo
tambienfuestran
• Aumento de la saciedad
• Disminuci6n de la
•
absorci6n de grasas y
colesterol del alimento
Aumento de la perdida
fecal del colesterol
I
• Disminuci6n de la
glucemia posprandial
induce
Preguntas de estudio
I. VISION DE CONJUNTO
I Vitaminas I.
I
I Hidrosolubles Liposolubles ~
I -
-
Vitamina
Vitamina
A (retinol, ~-carotenos)
0 (colecalciferol)
I I - Vitamina K (filoquinonas, menaquinonas)
No complejo B } l Complejo B
I
I - Vitamina E (tocoferoles)
Figura 28-1
Clasificaci6n de las vitaminas.
373
374 28. Vitaminas
B. Anemias nutricionales
- NORMOCITICA (VCM = 80-100)
La anemia es un estado en el cualla sangre tiene una concentraci6n de
Desnutrici6n proteicocal6rica hemoglobina inferior a la normal, 10que provoca una menor capacidad
para transportar oxigeno. Las anemias nutricionales (las causadas por
aporte inadecuado de uno 0 mas nutrientes esenciales) pueden clasifi-
'-- MACROCITICA (VCM > 100) carse de acuerdo con el tamafio de los eritrocitos 0 el volumen corpus-
cular medio observados en la persona (fig. 28-2). La anemia microcftica,
I- Carencia de vitamina B12 causada por falta de hierro, es la forma mas cornun de anemia nutricio-
Carencia de folato nal, La segunda categorfa principal de anemia nutricional, la macrocftica,
es consecuencia de una carencia de acido f61ico0 de vitamina B12. [Nota:
estas anemias macrocfticas se denominan habitual mente rneqaloblasti-
Figura 28-2 cas porque la carencia de acido f61ico0 de vitamina B12 provoca acurnu-
Clasificaci6n de las anemias laci6n de precursores inmaduros grandes de los eritrocitos en la rnedula
nutricionales por tamario celular. EI 6sea y en la sangre, conocidos como megaloblastos.]
volumen corpuscular medio normal
(VCM) en las personas mayores de 1. Folato y anemia: pueden producirse niveles serlcos inadecuados de
18 alios esta comprendido entre folato por un aumento en la demanda (p. ej., embarazo y lactancia), por
80 f.lm3 y 100 f.lm3. [Nota: tambien se malabsorci6n causada por una enfermedad del intestino delgado, al-
observa anemia microcftica en la coholismo 0 tratamiento con tarrnacos inhibidores de la dihidrofolato re-
intoxicaci6n por plomo.]
ductasa, por ejemplo, el metotrexato (fig. 28-3). Una dieta exenta de fo-
lato puede provocar carencia en unas pocas semanas. EI resultado
principal de la carencia de acido f61ico es la anemia meqaloblastica
(fig. 28-4), causada por una reducci6n de la sintesis de purinas y de
TMp, que induce una incapacidad de las cetulas (incluidas precursoras
Seres humanos y
Microorganismos microorganismos
2 NADPH Sintesis de
+ 2 H+ aminoacldos
==>
H2N
-o-COOH
~
Precursor de + Acido p-aminobenzoico Acido
pteridina (PABA) tetrahidrof6lico Sintesis
de purinas
Sintesis de
TMP
Figura 28-3
Inhibici6n de la sintesis de tetrahidrofolato por sulfonamidas y metotrexato.
III. Cobalamina (vitamina 812) 375
Los seres humanos necesitan vitamina 812 para dos reacciones enzirnati-
Metionina ~ Vltamina 812
cas esenciales: la remetilaci6n de la homocisteina a metionina y la isomeri-
sintas~etllcobalamina)
zaci6n de la metilmalonil-coenzima A (CoA) producida durante la degrada-
ci6n de algunos arninoacidos (isoleucina, valina, treonina y metionina) y de
Tetrahidrofolato
los acidos grasos con nurneros impares de atornos de carbono (fig. 28-5). Metionina
Cuando hay carencia de esta vitamina, se acumulan acidos grasos inusua-
les que se incorporan a las membranas celulares, entre elias las del siste- Acidos grasos
ma nervioso. Esto puede explicar algunas de las manifestaciones neurol6- (numero impar
gicas de la carencia de vitamina 812, de carbonos)
t
A. Estructura de la cobalamina y sus formas coenzirnaticas t
La cobalamina contiene un sistema anular de corrina que difiere de las COO-
I
porfirinas en que dos de los anillos de pirrol estan unidos directamente, H3~-y-H
en vez de a traves de un puente de meteno. EI cobalto se mantiene en '-C-CoA
el centro del anillo de corrina gracias a cuatro enlaces de coordinaci6n o"
de los nitr6genos de los grupos pirrol. EI resto de enlaces de coordina- Metilmalonil-CoA
ci6n del cobalto se establecen con el nitr6geno del 5,6-dimetilbenzimi-
dazol, yen las preparaciones comerciales de fa vitamina en forma de cia- Metilmalonil-COAl Vltamlna 812
nocobalamina con el cianuro (fig. 28-6). Las formas coenzlrnatlcas de la mutasa (desoxiadenosll-
cobalamlna)
cobalamina son la 5'-desoxiadenosilcobalamina, en la cual el cianuro es
sustituido por la 5'-desoxiadenosina (formando un enlace carbono-co- COO-
I
WI
I
Anillo de corrina
NH
CH3
OH
< ~
NX)CH
N I ~ CH3
3
Dimetilbenzimidazol
~O-~-O
CH3 6-
N
y6 OH
Figura '28-6
Estructura de la vitamina 812 (cianocobalamina) y sus formas coenzlrnaticas (metilcobalamina y 5'-desoxiadenosilcobalamina).
hfgado, la leche entera, los huevos, las ostras, las gambas frescas, el
cerdo y el polio.
Protefnasde
CELULADE LA
MUCOSA
.ll na B12. Como consecuencia, pueden pasar varios afios hasta que apa-
rezcan sfntomas clfnicos de carencia de B12 en personas que han sido
uni6n a la B12
~
SANGRE
DEL ILEON
~~~~
1/ sometidas a una gastrectomfa parcial 0 total (y que, como consecuen-
cia, se vuelven deficitarios en factor intrfnseco, v. paq. 377) y ya no son
capaces de absorber la vitamina.
LUZ DEL 1. Anemia perniciosa: la carencia de vitamina B12 rara vez es conse-
'------._/ INTESTINO
cuencia de la ausencia de la vitamina en los alimentos. Es mucho mas
comun encontrar carencias en pacientes que no pueden absorber la vi-
Figura 28-7 tamina en el intestine. La rnalabsorcion de cobalamina en el anciano se
Absorci6n de la vitamina 812, FI, factor debe mas a menudo a decremento de la secrecion de acido qaetnco y
intrinseco. de la eficiencia en la absorclon de vitamina B12 de los alimentos. Una
IV. Acido ascorbico (vitamina C) 377
N
Isoniazida
a H
SA~N
NH2 compuestos esta asociado a una disminuci6n de la incidencia de al-
gunas enfermedades cronlcas, como la cardiopatfa coronaria y ciertos
r
Carbono H NH2
principal mente en plantas, mientras que el piridoxal y la piridoxamina se en-
reactive ~~
S ~ ""-'::N cuentran en alimentos obtenidos de los ani males. Los tres compuestos pue-
den actuar como precursores del fosfato de piridoxal, que es la coenzima
CH3 1)-
~ CH3 biol6gicamente activa. EI fosfato de piridoxal funciona como coenzima para
un gran numero de enzimas, en particular las que catalizan reacciones en
0I
-O-p=O las que intervienen arninoacidos.
I
0I
-O-p=O Tipo de reacci6n Ejemplo
I
0-
Transaminaci6n Oxalacetato + glutamato ~
Pirofosfato de tiamina
aspartato + a-cetoglutarato
Desaminacton Serina _. piruvato + NH3
OJ CH3
I
Descarboxilacion Histidina _. histamina + CO2
CHOH Condensacion Glicina + succinil-CoA _.
S~N~ acido (:)-aminolevulfnico
mina que se encuentra en areas en las que el arroz blanco 0 pulido ~ r Piruvato
CO2 deshidrogenasa
es el componente principal de la dieta. Los signos del beriberi del lac- Acetll-CoA
tante son: taquicardia, vornltos, convulsiones y, si no se trata, la muer-
teoEI sindrome carencial puede tener un comienzo rapido en los lac- OXalacetat~Cijrato
0 H 0 H 0
0" N
c-o-
U NH2
0\yN.
U NH2
0=(0-0\y"'
H
Niacina
(acido nicotinico) ~~
0=(0-
<, ? HOOHN:xS' HOOHN:xS'
u
ATP ADP
0 ?
0=\0- (( I
0" N
"h
C-NH2 --+~~
A
0~P~~-0 o
I
N
J o N ~
'-'::N
H ~/
Nicotinamida
? HO OH ~3r
Tript6fano NAD+ NADP+
Figura 28-13
Estructura y biosintesis del NAD+ y el NADP+. N6tese que en la sintesis de NAD+ tarnbien puede utilizarse un metabolito del
tript6fano (el quinolinato).
380 28. Vitaminas
yH2
H-9-0H
H-9-0H
II
H-C-OH H-C-OH
CH20H CH2-0-P032-
HO OH
Riboflavina mononucle6tido de flavina (FMN) dinucle6tido de flavina y adenina (FAD)
Figura 28-15
Estructura y biosfntesls del mononucleotide de flavina (FMN)y del dinucleotide de flavina y adenina (FAD).
XI. Vitamina A 381
~~r~~}
meti/crotoni/carboxi/asa
La biotina es una coenzima de las reacciones de carboxllaclon, en las cua-
les actua como portador de dioxide de carbono activado (v. la explicacion
del mecanismo de las carboxilaciones dependientes de biotina en fig. 10-3,
o Re:i:UO
paq, 119). La biotina esta unida covalentemente a los grupos e-amino de los
residuos de lisina de las enzimas dependientes de biotina (fig. 28-16). Esta lisilo
vitamina esta ampliamente distribuida en los alimentos, de modo que una H
carencia de biotina no aparece de manera natural. Por otro lado, un por-
centaje alto de las necesidades de biotina de los seres humanos se obtie-
o
ne a partir de las bacterias intestinales. La adicion de clara de huevo crudo
a la dieta como fuente de protefnas induce sfntomas de carencia de bioti- Biotina
na, a saber, dermatitis, glositis, perdida de apetito y nauseas. La clara del
huevo crudo contiene una glucoprotefna, la avidina, que se une estrecha-
mente a la biotina e impide su absorcion desde el intestino. Sin embargo, Biotina unida a una enzima
se ha calculado que con una dieta normal serfan necesarios 20 huevos/dfa
para inducir un sfndrome carencial. La inclusion de un huevo crudo de vez
en cuando en la dieta no induce una carencia de biotina, pero en realidad Figura 28-16
no suele recomendarse comer huevos crudos debido a la posibilidad de in- A. Estructura de la biotina. B. Biotina
unida covalentemente a un residuo de
teccion por Salmonella.
lisilo de una enzima dependiente de
biotina.
Acido pantotenico
I
X. ACIDO PANTOTENICO
EI acido pantotenico es un componente de la coenzima A (CoA) que actua I~-CH -CH -~-c-6-~~~H
2 2 '" 2
0 I
en la transferencia de grupos acilo (fig. 28-17). La CoA contiene un grupo
I
NH 0 OHCH3
I
I
I O=p-O-
tiol que transporta compuestos acilo como esteres tiolicos activados. Ejem- CH2
I
plos de este tipo de compuestos son la succinil-CoA, los acetil-CoA grasos CH2
y la acetil-CoA. EI acido pantotenico es tambien un componente del domi- I
SH
nio de la protefna portadora de acilo (ACP) de la eciao graso sintasa
(v. paq. 184). Los huevos, el hfgado y la levadura son las fuentes mas im-
portantes de acido pantotenico, aunque la vitamina esta ampliamente dis-
tribuida en muchos alimentos. La carencia de acido pantotenico no esta
bien caracterizada en humanos y no se ha establecido una CDR.
A. Estructura de la vitamina A
Retinol La vitamina A suele utilizarse como terrnlno colectivo para diversas mo-
leculas bioloqicamente activas relacionadas (fig. 28-18). En el termino re-
tinoides se incluyen las formas naturales y sinteticas de la vitamina A
que pueden mostrar 0 no actividad propia de vitamina A.
X~9=O 1. Retinol: el retinol, un alcohol prima rio que contiene un anillo ~-ionona
~ H con una cadena lateral insaturada, se encuentra en tejidos animales
en forma de ester de retinilo con acldos grasos de cadena larga.
Retinal
2. Retinal: este es el aldehfdo obtenido por oxidaci6n del retinol. Retinal
y retinol pueden interconvertirse tacilrnente.
3. Acido retinoico: este es el derivado acido obtenido por oxidacion del
c-o retinal. EI acido retinoico no puede reducirse en el organismo y, por
, consiguiente, no puede dar lugar al retinal ni al retinol.
o
H
4. ~-caroteno: los alimentos de origen vegetal contienen ~-caroteno,
que puede escindirse oxidativamente en el intestino para producir
Acido retinoico 2 molecules de retinal. En los seres humanos, la conversion no es
(todo-trans) eficiente y la actividad ~-caroteno de la vitamina A solo es una do-
ceava parte de la del retinol.
ALMACENAMIENTO DE VITAMINA A
• EI retinol se almacena como esteres de
retinilo principal mente en el higado y en el
tejido adiposo.
RETINA
;...........;~~~-;o~ Retinol-RBP ~-+---+ Todo-trans retinol
~
Esteres to do-trans retinilo
t
t
11-cis retinol
t
11-cis retinal
• EIt t-cls retinal es un compo- ¥OPsina
nente del pigmento visual,
rodopsina. Rodopsina
• La carencia de vitamina A
provoca ceguera nocturna. luz ~OPsina
Remanentesde
Retinol quilomicrones Todo-trans retinal
• EI retinol de la dieta es
Retinol transportado en quilomicrones en
forma de esteres de retinilo.
t
Acido retinoicc
• E~retinol es se~ret.adopor el
hlgad? en aso_Clacl6n con proteinas l3-caroteno ~ Alimento
I I '- de unr6na retInol plasmatlcas.
Activac 6n
genica
j
•
ARNm
AcUog,.,o-CoA 1
Retinal Esteres
de retinilo
k.. Acidos
Protefnas especfficas ~ ~grasos
•
Diferenciaci6n celular
TEJIDOS EFECTORES
Esteres (~
de retinilo
Retinol
CtLULA INTESTINAL
(::~~~~== Retinol
Figura 28-19
Absorci6n, transporte y almacenamiento de la vitamina A y sus derivados. RSP,proteina de uni6n al retinol.
384 28. Vitaminas
D. Funciones de la vitamina A
EI retinol se oxida a aoldo retinoico.
EI movimiento desde el citosol al nucleo 1. Cicio visual: la vitamina A es un componente de los pigmentos de
es guiado por proteinas celulares de los conos y los bastones oculares. La rodopsina, el pigmento de los
uni6n al retinol y proteinas celulares
de uni6nal acldo retinoico. bastones de la retina, consiste en 11-cis retinal unido especffica-
mente a la protefna opsina. Cuando se expone la rodopsina a la luz
se producen una serie de isomerizaciones fotoqufmicas que provocan
el decoloramiento del pigmento visual y la liberaci6n de todo el trans
retinal y la opsina. Este proceso desencadena un impulso nervioso
que es trasmitido por el nervio 6ptico hasta el cerebro. La regenera-
ci6n de la rodopsina precisa la isomerizaci6n del trans retinal de nue-
vo a 11-cis retinal. Despues de ser liberado de la rodopsina, el todo-
trans retinal se reduce a todo-trans retinol, se esterifica y se isomeriza
a t t-cis retinol, que se oxida a t t-cis retinal. Este se combina de rna-
nera espontanea con la opsina para formar rodopsina, completando
asf el cicio. Reacciones similares son responsables de la visi6n en
color en las celulas denominadas conos.
2. Crecimiento: la carencia de vitamina A provoca una disminuci6n de
la velocidad de crecimiento en los nines. EI desarrollo 6seo tarnbien
se ralentiza.
3. Reproducci6n: el retinol y el retinal son esenciales para una repro-
ducci6n normal porque contribuyen a la esperrnatoqenesis en el ma-
cho y a prevenir la reabsorci6n fetal en la hembra. EI acido retinoico
no esta implicado en el mantenimiento de la reproducci6n y en el ct-
cio visual, pero promueve el crecimiento y la diferenciaci6n de las
celulas epiteliales; per tanto, los animales que reciben vitamina A
s610 en forma de acido retinoico desde el nacimiento son ciegos y
esteriles.
4. Mantenimiento de las celulas epiteliales: la vitamina A es esencial
para la diferenciaci6n normal de los tejidos epiteliales y la secreci6n
mucosa.
E. Distribucion de la vitamina A
EI hfgado, el rlnon, la nata, la mantequilla y la yema de huevo son bue-
nas fuentes de vitamina A preformada. Las verduras y frutas de color
amarillo y verde oscuro son buenas fuentes de carotenos, que actuan
como precursores de la vitamina A.
F. Necesidades de vitamina A
EIcomplejo acido
retinoico-receptor se une La CDR para los adultos es de 900 equivalentes de actividad de retinol
a la cromatina y activa la (EAR, retinol activity equivalents) para los varones y de 700 EAR para
transcripci6n de genes las mujeres. En comparaci6n, 1 EAR = 1 mg de retinol, 12 mg de p-ca-
especificos. ARNm
'---..--~-,_J ~ roteno 0 24 mg de otros carotenoides.
Protefnasespecfficas
G. Indicaciones clfnicas
~ EI acido retinoico y el retinol, aunque estan relacionados qufmicamen-
Diferenciaci6n
celular te, tienen aplicaciones terapeuticas claramente diferentes. EI retinol y su
precursor se utilizan como complementos alimenticios, y varias formas
de acido retinoico son utiles en dermatologfa.
Figura 28-20
1. Carencia nutricional: la vitamina A, administrada en forma de retinol 0
Acci6n de los retinoides. [Nota: el
esteres de retinilo, se utiliza para el tratamiento de los pacientes con ca-
complejo acido retinoico-receptor es un
dimero, pero se muestra aqui como rencia vitamfnica (fig.28-21). La ceguera nocturna es uno de los prime-
un mon6mero para simplificar.) ros signos de carencia de vitamina A. Aumenta el umbral visual, 10que
RSP, proteina de uni6n al retinol. dificulta que se yea en una luz tenue. Una carencia prolongada induce
1
I
XI. Vitamina A 385
Acciones
como agentes
terapeuticos
Tratamiento
de la leucemia
Tratamiento promielocftica Tratamiento
de la psoriasis del acne intenso
1
t t t
A
Retinal _ Acido todo-trans retinoico ACido 13-cis retinoico
(tretinoina) (isotretinolna)
[c",ot.no,1
Q.2. l]TIJ
f>
Mantenimiento de Mantenimiento
la reproducci6n de la visi6n
* AA
Promoci6n del
crecimiento
Diferenciaci6n
y mantenimiento
del tejido epitelial;
Acciones como
componentes
alimentarios
expresi6n genica
Figura 28-21
Resumen de las acciones de los retinoides. Los compuestos que se citan en los (recuadros
alimentarios 0 como agentes farmacol6gicos.
I son asequibles como componentes
XII. VITAMINA 0
Las vitaminas 0 son un grupo de esteroles que tienen una tuncion similar
a la hormonal. La rnolecula activa, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-diOH-
03), se une a protefnas receptoras intracelulares. EI complejo 1,25-dihidro-
xicolecalciferol-receptor interacciona con el AON en el nucleo de las celu-
las efectoras de manera similar a como 10 hace la vitamina A (v. fig. 28-20)
y/o bien estimula selectivamente la expreslon genica 0 rep rime de manera
especffica la transcripcion genica. La accion mas destacada del 1,25-dihi-
droxicolecalciferol es la requlacion de los niveles plasrnaticos de calcio y de
tostoro,
HO
Ergocalciferol A. Distribuci6n de la vitamina 0
t
Oieta
1. Dieta: el ergocalciferol (vitamina O2) procedente de las plantas y el co-
lecalciferol (vitamina 03) procedente de los tejidos animales son fuen-
tes de actividad de la vitamina 0 preformada (fig. 28-22). EI ergocalci-
ty
H3 ,CH3
ferol y el colecalciferol solo difieren qufmicamente en la presencia de
un doble enlace adicional y de un grupo metilo en el esterol vegetal.
H-C-CH -CH -CH -CH
2 2 2 'CH 2. Precursor endogene de la vitamina: el 7-dehidrocolesterol, un pro-
H3C 3
ducto intermedio en la sfntesis del colesterol, se convierte en cole-
calciferol en la dermis y la epidermis humanas expuestas a la luz del
sol. Solo las personas que se exponen de manera limitada a la luz del
sol necesitan obtener vitamina 0 preformada a partir de la dieta.
HO
t
Sintesis en la piel
1. Formacicn de 1,25-dihidroxicolecalciferol: las vitaminas O2 y 03 no
son biol6gicamente activas, pero se convierten in vivo en la forma ac-
tiva de la vitamina 0 a partir de dos reacciones de hidroxilaci6n se-
I cuenciales (fig. 28-23). La primera hidroxilaclon se produce en la posi-
ci6n de 25 y esta catalizada por una hidroxilasa hepatica especffica.
EI producto de la reacclon, el 25-hidroxicolecalciferol (25-0H-03' cal-
cidol), es la forma predominante de la vitamina 0 en el plasma y la prin-
cipal forma de almacenamiento de la vitamina. El25-hidroxicolecciferol
se hidroxila otra vez en la posici6n 1 por acci6n de una 25-hidroxico-
lecalciferol1-hidroxilasa especffica que se encuentra fundamentalmen-
HO te en los rinones, de modo que se forma 1,25-dihidroxicolecalciferol
7-dehidrocolesterol (calcitriol). [Nota: esta hidroxilasa, asf como la 25-hidroxilasa hepatica,
son protefnas citocromo P450 (CYP) (v. pag. 149).]
Figura 28-22 2. Regulacion de la 25-dihidroxicolecalciferoI1-hidroxilasa: el1 ,25-di-
Fuentes de vitamina D. hidroxicolecalciferol es el metabolito mas potente de la vitamina O.Su
i
XII. Vitamina D 387
RIN6N
25-0H-D3
o
o O~•
ormona paratiroidea •
1,25-diOH-D3
... :
PARATIROIDES
() ~C"CItOnln.
TIROIDES 1,25-diOH-D3
HUESO
ARNm
o 0 o l
Protefna de union al Ca2+
t ,
Figura 28-23
Metabolismo y acciones de la vitamina D. [Nota: la calcitonina, una hormona tiroidea, reduce el calcio de la sangre inhibiendo su
movilizaci6n a partir del hueso y su reabsorci6n por el riMn.)
\
388 28. Vitaminas
C. Funci6n de la vitamina 0
y necesidades de vitamina 0
t plasmatico
Calcio D. Distribuci6n
F. Toxicidad de la vitamina D
Como todas las vitaminas liposolubles, la D puede almacenarse en el or-
ganismo y se metaboliza muy despacio. Dosis elevadas (100.000 UI du-
rante semanas 0 meses) pueden causar perdida de apetito, nauseas,
sed y estupor. La intensificaci6n de la absorci6n de calcio y de la reab-
sorci6n 6sea provoca hipercalciemia, que puede inducir la formaci6n de
dep6sitos de calcio en muchos 6rganos, en particular las arterias y los
rifiones. EI NS es de 2.000 Ul/dfa.
Figura 28-25
XIII. VITAMINA K Piernas curvadas de un var6n de
mediana edad con osteomalacia, una
EI papel principal de la vitamina K es la modificaci6n postraduccional de di- carencia nutricional de vitamina D que
versos factores de la coagulaci6n sangufnea, en la cual actua como coen- provoca malformaci6n del esqueleto.
zima de la carboxilaci6n de ciertos residuos de acido qlutamico presentes
en esas protefnas. La vitamina K existe en diversas formas, por ejemplo en
las plantas como filoquinona (0 vitamina K1) y en la flora bacteriana intesti-
nal como menaquinona (0 vitamina K2)' Se dispone de un derivado slnteti-
co de la vitamina K, la menadiona.
°
posteriormente, requiere la carboxilaci6n dependiente de vitamina K
de residuos acido qlutamlco (fig. 28-26). La reacci6n necesita 2, CO2
Y la forma hidroquinona de la vitamina K. La formaci6n de Gla es sen-
sible a la inhibici6n por dicumarol, un anticoagulante natural que apa-
rece en el trebol de olor amarillo 0 meliloto, y por warfarina, un ana-
logo slntetico de la vitamina K. e .-('IU'"111111111I1Un i'Mfiki;i,gi
2. Interacci6n de la protrombina con las plaquetas: los residuos Gla
de la protrombina son buenos quelantes de los iones calcio cargados Factores de
positivamente gracias a los dos grupos carboxilato con carga nega- coaqulacion
!
tiva adyacentes. EI complejo protrombina-calcio puede unirse a con- ~~~~~~ H 1~'..yJJ,IX, X maduros
~,",m N -yH-9, 'WVMo.~
tinuaci6n a los fosfolfpidos esenciales para la coagulaci6n sangufnea
de la superficie de las plaquetas. La uni6n a las plaquetas aumenta yH2
CH
0 Residuo de
'Y-carboxi-
la velocidad a la que se produce la conversi6n proteolftica de pro- /'-..... glutamilo
coo- coo-
trombina en trombina (fig. 28-27).
3. Papel de los residuos de Gla en otras protefnas: el Gla esta presen-
te tarnbien en otras protefnas (p. ej., la osteocalcina del hueso y pro- Figura 28-26
tefnas como la protefna C que intervienen en la degradaci6n de los Carboxilaci6n del glutamato para
coaqulos sangufneos). formar y-carboxiglutamato (Gla).
390 28. Vitaminas
~-----COO·
Precursores de 'Y-carboxiglutamato
II,VII,IX,X II,VII,IX,X ~ "cOO·
maduros
SANGRE II,VII,IX,X
Figura 28-27
Papel de la vitamina K en la coaqulacion sangufnea.
C. Indicaciones cllnicas
1. Carencia de vitamina K: una verdadera carencia de vitamina K no es
habitual, porque en general las bacterias intestinales la producen en
cantidades adecuadas 0 estas se obtienen de los alimentos. Si dis-
minuye la poblaci6n bacteriana en el intestino por la administraci6n
de antibi6ticos, por ejemplo, se reduce la cantidad de vitamina de for-
maci6n end6gena y esto puede inducir una hipoprotrombinemia en
las personas marginal mente desnutridas, por ejemplo, en un pacien-
te qeriatrlco debilitado. Esta dolencia puede requerir la administra-
ci6n de un complemento de vitamina K para corregir la tendencia he-
rnorraqlca. Adernas, ciertas cefalosporinas de segunda generaci6n
como la cefoperazona, el cefamandol y el moxalactam provocan hi-
poprotrombinemia, aparentemente por un mecanisme semejante al
de la warfarina. Por consiguiente, su usc como tratamiento suele ir
acornpafiado de un complemento de vitamina K.
2. Carencia de vitamina Ken el recien nacido: el intestine de los recien
nacidos es esteril, de modo que inicialmente carece de bacterias que
sinteticen vitamina K. Como la leche humana proporciona s610en tor-
no a una quinta parte de las necesidades diarias de vitamina K, se re-
comienda que todos los neonatos reciban una dosis intramuscular
unica de vitamina K como profilaxis contra las enfermedades hemo-
rraqicas.
D. Toxicidad de la vitamina K
La administraci6n prolongada de dosis elevadas de vitamina K sintetica
(menadiona) puede producir anemia hemoiftica e ictericia en el lactan-
te debido a sus efectos t6xicos sobre la membrana de los eritrocitos; por
10tanto no se usa para tratar la deficiencia de vitamina K. No se ha es-
timado el NS para la vitamina K.
_X_IV_._V_it_a_m_in_a_E 3__
9~~
XIV. VITAMINA E
B. Carencia de vitamina E
La carencia de vitamina E esta restringida casi por completo a los lac-
tantes prematuros. Cuando se observa en adultos suele estar asociada
a un transporte 0 una absorci6n de Ifpidos deficiente. Los signos de ca-
rencia de vitamina E en seres humanos van desde la sensibilidad de los
eritrocitos al per6xido a la aparici6n de membranas celulares an6malas.
C. Indicaciones clinicas
No se recomienda la administraci6n de vitamina E para prevenir enfer-
medades cr6nicas, como las cardiopatfas coronarias 0 el cancer. Los
ensayos clfnicos en los que se utiliz6 la administraci6n complementaria
de vitamina E han sido invariablemente decepcionantes. Por ejemplo,
los participantes en el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Pre-
vention Study que recibieron dosis elevadas de vitamina E no s610no ob-
tuvieron beneficio cardiovascular alguno, sino que presentaron una ma-
yor incidencia de accidentes cerebrovasculares.
D. Toxicidad de la vitamina E
La vitamina E es la menos t6xica de las vitaminas liposolubles y no se
ha observado toxicidad alqunaa dosis de 300 mg/dfa.
FORMAACTIVA FUNCI6N
Figura 28-29
Resumen de las vitaminas (continua).
XIV. Vitamina E 393
TOXICIDAD NOTAS
Anemia perniciosa Anemia meqatoblastlca Ninguna La anemia perniciosa se trata con vitamina
Demencia Sintomas neuropslquiatricos B12i.m. 0 con dosis elevadas por via oral.
Degeneraci6n medular
Raquitismo (en niiios) Huesos bland os, ductiles Si La vitamina D no es una vitamina verdadera
Osteomalacia (en adultos) porque puede sintetizarse en la piel. La
aplicaci6n de lociones de protecci6n solar 0
un color de piel oscuro reducen esta sintesis.
Recien nacido Hemorragia Poco Las bacterias intestinales producen vitamina K.
Poco frecuente en adultos frecuente La carencia de vitamina K es comun en recien
nacidos.
Se recomienda el tratamiento intramuscular
con vitamina K al nacer.
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta. Respuesta correcta = C. La absorci6n de la vi-
tamina B12 necesita la presencia del factor in-
trinseco. En la mayorla de los casos, la caren-
28.1 l,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la vitam i-
cia de vitamina B12 esta causada por un deficit
na B12 es correcta? de factor intrinseco. Sin embargo, la adminis-
A. La forma cofactor es la propia vitamina B12. traci6n de dosis elevadas de la vitamina B12 por
via oral se asocia a una absorci6n suficiente
B. Interviene en la transferencia de grupos amino. como para servir de tratamiento para la anemia
perniciosa. Las formas que actuan como co-
C. Su absorcion requiere una glucoproteina especifica.
factor son la metilcobalamina y la de-
D. Esta presente en los productos vegetales. soxiadenosilcobalamina. La vitamina B6, no la
vitamina B12, interviene en la transferencia de
E. Su carencia esta causada en la mayoria de los casos grupos amino. La B12 se encuentra en alimen-
por una falta de la vitamina en la dieta. tos de origen animal.
28.2 EI retinol
28.4 La vitamina K
Respuesta correcta = D.La vitamina K es esen-
A. desempefia un papel esencial en la prevenclon de la cial para la formaci6n de coaqutos,disminuye el
trombosis. tiempo de coaqulacion y esta presente en con-
centraciones bajas en la leche. Es una de las
B. aumenta el tiempo de coaqulacion en los lactantes re-
cuatro vitaminas liposolubles existentes.
cien nacidos con enfermedad hernorraqlca.
395
396 29. Estructura, replicaci6n y reparaci6n del ADN
Extremo 5'
Extremo 5' H3C~N,H } TI .
~
~(r~ 5
0=P-O-CH2 0
Hll..Jo mma /p
5"--7~3,--T
\
H, ,H } /~_-G
5".....
/3'
H~N Cltosina
( \ OH
\
\
\
\
\
\
HllN Jo -,
"\ ? 5'" \ 0
o=P-O-CH
Extremo 3'
N
0
N
,H
N
,
}
Guanina
Extremo 5' Extremo3'
H
~ pTpApCpG /'
Enlacesfosfodiester 3' --> 5'? 5'
0=P-O-CH2 0
6-
Extremo5' Extremo 3'
Figura 29-2
A. Cadena de ADN con la secuencia de nucteotidos esc rita en direccion 5' -) 3'. Se muestran un enlace tostodlester 3' -) 5'
resaltado en el recuadro azul y el esqueleto de desoxirribosa-fosfato sombreado en amarillo. B. Cadena de ADN escrita de forma
mas estilizada para destacar el esqueleto de ribosa-fosfato. C. Una representacion mas sencilla de la secuencia de nucleotidos.
D. La representacion mas simple (y mas cornun) con las abreviaturas de las bases escritas en la direccion convencional 5'-) 3'.
Figura 29-4
1Veaseel capitulo 39 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
Dos secuencias de ADN
para informaci6n sobre el anticancerosoactinomicina D.
complementarias.
398 29. Estructura, replicaci6n y reparaci6n del ADN
Figura 29-5 Cada cromosoma del nucleo de una celula eucariota contiene una larga
Enlaces de hidr6geno entre las bases molecule lineal de ADN de doble cadena, que esta unida a una mezcla
complementarias. compleja de protefnas (histonas y no histonas, v. paq, 409) para formar la
cromatina. Los eucariotas tienen molecules de ADN circular cerrado en
sus mitocondrias, al igual que las plantas en los cloroplastos. Un organis-
mo procariota tipicamente contiene un unico cromosoma de hebra doble
circular superenrollado. Cada cromosoma procariota esta asociado con
protefnas no histonas que pueden condensar el ADN para formar un nu-
cleoide. Ademas, la mayorfa de las especies de bacterias tamblen contie-
nen pequefias molecules de ADN circular extracromos6mico IIamadas
plasmidos, EI ADN de los plasmidos IIeva informaci6n genetica y se repli-
A temperaturas superiores a la T" el ca de forma sincronizada 0 no con la divisi6n cromosomlca".
ADN 5e pre5entacomo una hebra unica,
Cuando se separan las dos hebras de la doble heuce del ADN, cada una pue-
Figura 29-6
de servir como plantilla para la replicaci6n de una nueva hebra complemen-
Temperaturas de fusi6n (Tt) de
taria. Esto produce dos molecutas hijas, cada una de las cuales contiene dos
moleculas de ADN con diferentes
composiciones de nucle6tidos. (A una hebras de ADN con una orientaci6n antiparalela (v. fig. 29-3). Este proceso se
longitud de onda de 260 nm, el ADN de
hebra unica tiene una absorbancia
relativa mas elevada que el ADN de 2Veasela pagina 59 en Lippincott's Illustrated Reviews: Microbi%gia
doble hebra.) para mas informaci6n sabre los plasmidos.
•
III. Etapas en la sfntesis del ADN de los procariotas 399
l
denomina replicacion semiconservadora porque, aunque el duplex original se
separa en dos mitades (y, por consiguiente, «no se conserve» como una en-
tidad), cada una de los hebras originales permanece intacta en cada uno de
los dos duplex nuevos (fig. 29-8). Las enzimas que intervienen en el proceso
de replicaclon del ADN son polimerasas dirigidas por una plantilla que pue-
den sintetizar la secuencia complementaria de cada hebra con extraordina-
ria fidelidad. Las reacciones descritas en esta seccion se conocieron por pri-
mera vez a partir de estudios realizados con la bacteria Escherichia coli (E.
coli) y la descripcion que aqul presentamos se refiere al proceso que tiene lu-
gar en procariotas. La sfntesis de ADN en organismos superiores se conoce
con menos detalle, pero involucra los mismos tipos de mecanismos. En cual-
quier caso, el comienzo de la repllcacion del ADN compromete a la celula a
continuar el proceso hasta que se ha replicado el genoma entero.
b. Helicasas del ADN: estas enzimas se unen al ADN de una sola he- Se conserva una hebra original en cada
una de las dobles helices nuevas.
bra cerca de la horquilla de replicacion y a continuaclon se mue-
ven hacia la region de doble helice vecina y fuerzan la se-
paracion de las hebras; en efecto, desenrollan la doble helice. Figura 29-8
Las helicasas requieren la energfa proporcionada por el ATP Replicaci6n semiconservadora del
(fig. 29-1 0). [Nota: la DnaB es la principal helicasa de la repllcacion ADN.
en E. coli. Su union al ADN requiere DnaC.]
400 29. Estructura, replicaci6n y reparaci6n del ADN
n
~
Origende~
repllcacion 0 Multiples origenes de replicacion
I ~ Apertura local
lllll: III I I I I I I III : : I :':J LLul1: I I I I I : I OtLW
't ¥ de la doble
~ helice
"o","III.de -::;,
replicaclon V
Burbuja de rePlicaCiO~OrqUilla
~";?c;.n
de
Continua la
replicacion
bidireccional
1
iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii i i
i I Iii iii i I I J.i i.i.J..I..L111.L1.J..U.J..1
Iii l.l.i iii iii i
+
iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii i i
iii iii Iii iii iii iii iii iii Iii iii i I I iii Iii i i
Figura 29-9
Replicaci6n del ADN: orfgenes y horquillas de replicaci6n. A. Pequeno ADN circular procariota. B. ADN eucariota muy largo.
Hebraretrasada Hebraadelantada
Origende replicaci6n
I
I
( Horquillasde ")
replicaci6n Hebraadelantada Hebraretrasada
Figura 29-14
Sfntesis discontinua del ADN.
1. Hebra adelantada: la hebra que se copia en la direcclon de la nor-
quilla de replicacion que avanza se llama hebra adelantada y se sin-
tetiza de forma continua.
2. Hebra retrasada: la hebra que se copia en la dlreccion que se aleja
de la horquilla de replicacion se sintetiza de manera discontinua, es
decir, se copian pequefios fragmentos del ADN cerca de la horqui-
Iia de replicacion, Estos cortos tramos de ADN discontinuo, denomi-
® nados fragmentos de Okazaki, se unen (ligan) final mente para con-
t:J
ARN cebador vertirse en una sola hebra continua. La nueva hebra de ADN
producida por este mecanisme se llama hebra retrasada.
D. ARN cebador
® OH
Las ADN polimerasas no pueden iniciar la sfntesis de una hebra de ADN
~O~ complementaria sobre una plantilla que consiste en una hebra unica
completa. Necesitan un cebador de ARN, es decir, una region de doble
~ hebra corta constituida por un fragmento de ARN cuyas bases estan
p p p
emparejadas con la plantilla del ADN y con un grupo hidroxilo libre en el
~xtremo 3'·OH
id
libre de la extremo 3' de la hebra de ARN (fig. 29-15). Este grupo hidroxilo sirve
ribosa
como primer aceptor de un desoxinucleotido por accion de la ADN poll-
ADN polimerasa merasa. [Nota: recuerdese que la gluc6geno sintasa tam bien necesita un
p p
cebador (v. paq. 126).]
1. Primasa: una ARN polimerasa especffica, lIamada primasa (OnaG), sin-
p
I p
OH H ')
S oesoXI:~::ucle6tldo
tetiza los cortos fragmentos de ARN (con una longitud de aproximada-
mente 10 nucleotidos) que son complementarios y antiparalelos de la
plantilla del ADN. En el duplex hfbrido resultante, el U del ARN se em-
~ entrante
pareja con la A del ADN. Como se muestra en la figura 29-16, estas
® cortas secuencias de ARN se sintetizan constantemente en la horqui-
t:J
® OH
lIa de replicacion de la hebra retrasada, pero en la hebra adelantada
s610es necesaria una secuencia de ARN en el origen de replicaci6n.
Los sustratos para este proceso son los trifosfatos de 5'-ribonucle6sidos
y se libera pirofosfato con cada monofosfato de ribonucle6sido que se
ty
agrega mediante la formaci6n de un enlace fostodiester 3'~5'. [Nota: el
ARN cebador se elimina mas tarde, como se describe en la pag. 405.]
2. Primosoma: la adici6n de la primasa convierte el complejo preceba-
Enlace {p OH dor de protefnas necesario para la separaci6n de las hebras de ADN
fosfodiester /
en un primosoma (v. pag. 399). EI primosoma genera el ARN ceba-
reclen formado tJ.C
2 0 dor necesario para la sfntesis de la hebra adelantada e inicia la for-
Oesoxlrribosa maci6n de los fragmentos de Okazaki en la sfntesis de la hebra re-
trasada. Igual que en la sfntesis del ADN, la direcci6n de sfntesis del
OH H cebador es 5'-+ 3'.
3' .
Plantilla
delahebra~
retrasada ~
5' Cebadorde
ARN
Figura 29-16
Elongaci6n de las hebras adelantada y atrasada.
~
Actividad
exonucleasa
3/,
Plantilla
r
Hebra
3' 5'
5'
3'~5' 5'
Figura 29-17
La actividad exonucleasa 3' -) 5' permite «correqir .. la hebra de ADN recien sintetizada.
G. ADN ligasa
EI enlace fosfodiester final entre el grupo 5'-fosfato en la cadena del ADN
sintetizado por la ADN polimerasa Illy el grupo 3'-hidroxilo en la cade-
na generada por la ADN polimerasa I esta catalizado por la ADN ligasa
(fig. 29-20). La uni6n de estos dos fragmentos de ADN requiere energfa,
que en la mayorfa de los organismos procede de la escisi6n del ATP a
AMP + PPi.
3'
5'
Figura 29-19
Eliminaci6n del cebador de ARN y sfntesis en los -huecos» resultantes por acci6n de la ADN polimerasa I.
C. Tel6meros
Los telomeros son complejos de ADN no codificante y protefnas locali-
zados en los extremos de los cromosomas lineales. Mantienen la inte-
gridad estructural del cromosoma al prevenir el ataque de nucleasas y
hacer posible que los sistemas de reparacion distingan un extremo ver-
dadero de una rotura en el ADN de doble hebra. En el ser humano, el
ADN telornerico consta de varios miles de repeticiones en tandem de
una secuencia hexarnerlca no codificante, AG3T2, pareada por bases a Figura 29-21
una region complementaria de C y A. La hebra rica en GT es mas larga EI cicio de la celula eucariota.
que su complemento de CA, 10cual deja un ADN de una hebra de unos
pocos cientos de nucleotidos de longitud en el extremo 3'. Se piensa
que la region de hebra simple se pliega en sf misma, formando una es-
tructura de asa que es estabilizada por protefna.
1. Acortamiento de tel6meros: las celulas eucariotas hacen frente a
un problema especial en la replicacion de los extremos de sus mole-
culas de ADN lineal. Tras la elirninacion del ARN cebador del extre-
mos 5' de la hebra retrasada no hay ninguna manera de rellenar el
hueco restante con ADN. En consecuencia, en la mayorfa de las ce-
lulas sornaticas humanas normales, los telomeros se acortan con
cada division celular sucesiva. Una vez que los telomeros se acortan
mas alia de una cierta longitud crftica, la celula no puede dividirse
mas y se dice que es senescente. En las celulas germinales y otras
celulas totipotenciales, asf como en las celulas cancerosas, los telo-
meros no se acortan y las celulas no envejecen. Esto se debe a la
presencia de una ribonucleoprotefna, la te/omerasa, que mantiene la
longitud de los telorneros en estas celulas.
1. Telomerasa: este complejo contiene una protefna que actua como
una transcriptasa inversa y una pieza corta de ARN que actua co-
mo plantilla. La plantilla de ARN, rica en CA, empareja sus bases
POUME- CORREC-
con el extrema 3', rico en GT, de la hebra unica del ADN telornerico RASA FUNCI6N c16N·
(fig. 29-23). La transcriptasa inversa utiliza la plantilla de ARN para
Pol a • Contiene primasa
sintetizar ADN en la direccion 5'~ 3' habitual, extendiendo el ya lar- (alia)
• Inieia la sintesis
-
go extremo 3'. La telomerasa se transloca a continuacion al extremo
delADN
recien sintetizado y se repite el proceso. Una vez alargada la hebra
PolP • Reparaei6n
rica en GT, la primasa puede utilizarla como plantilla para sintetizar
(beta) -
un ARN cebador. EI ARN cebador es extendido por accion de la Poly • Replica el ADN
ADN polimerasa y el cebador es eliminado. (gamma) mitoeondrial +
Polo • Se piensa que elonga los
(delta) fragmentos de Okazaki de +
Los telorneros pueden considerarse como relojes la hebra atrasada
mitoticos, porque su longitud en la mayorfa de las
POlE • Se piensa que alarga
celulas esta inversamente relacionada con el nu- (epsilon) la hebra adelantada +
mere de veces que las celulas se han dividido. EI
estudio de los telomeros esta proporcionando nue-
Figura 29-22
vas claves para comprender la biologia del enveje-
Actividades de las ADN polimerasas
cimiento y del cancer. eucariotas (poi). *Actividad exonucleasa
3' -) 5'.
408 29. Estructura, replicacion y reparaclon del ADN
Do Transcriptasa inversa
5'
3 50 Las transcriptasas inversas, al igual que la telomerasa, son ADN polime-
Tel6mero ADN eucari~~~_- - - - - -Tel61J'ef
... ~...... ..
,
o rasas dirigidas por ARN. En la repllcacion de retrovirus como el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) interviene una transcriptasa inversa". EI
.............. --- "
genoma de estos virus esta formado por molecules de ARN de una sola ca-
"
- dena. Despues de la infeccion de una celuta hospedadora, la transcripta-
Repetieiones de tel6mero
sa inversa vfrica utiliza el ARN vfrico como plantilla para la sfntesis de 5'-.
, AGGGTT AGGGTT AGGGTT 3' 3' de ADN vfrico, que a conttnuacion se integra en los cromosomas del
, TCCCAA 50
hospedador, La actividad de la transcriptasa inversa tarnbien puede ob-
o servarse en los transposones, elementos de ADN que pueden moverse de
Hebra recten sintetizada con el ARN un sitio a otro del genoma (v.pag. 461). En eucariotas, estos elementos se
eebador terminal eliminado
transcriben a ARN, y una transcriptasa inversa codificada por el transposon
utiliza el ARN como plantilla para la sfntesis de ADN, que a su vez se in-
La telomerasa serta aleatoriamente en el genoma. [Nota: los transposones que incluyen
O extiendeel
extremo 3' del
un ARN intermediario se lIaman retrotransposones 0 retroposones.]
delADNo
E. Inhibici6n de la sintesis de ADN por analoqos de nucle6sidos
iUna celula humana tfpica contiene 46 cromosomas, que suponen una longi-
, TCCCAA 50 5' tud de ADN total de aproximadamente 1 m! Resulta diffcil imaginar como una
cantidad tan grande de material qenetico puede empaquetarse eficazmente en
el volumen de un nucleo celular para que pueda replicarse con eficacia y pue-
ADN da expresarse su informacion qenetica. Para que esto suceda es necesaria la
polimerasa interaccion del ADN con una gran cantidad de protefnas, cada una de las cua-
les realiza una funcion especffica en el empaquetamiento ordenado de estas
largas rnolecutas de ADN. EI ADN eucariota esta asociado con protefnas ba-
sicas fuertemente unidas, lIamadas histonas, que sirven para ordenar el ADN
en unidades estructurales basicas, lIamadas nucleosomas, que recuerdan a
las perlas de un collar. Los nucleosomas se disponen a continuaclon en es-
tructuras cada vez mas complejas que organizan y condensan las largas mo-
leculas de ADN en los cromosomas y que pueden segregarse durante la di-
Figura 29-23 vision celular. [Nota: el complejo de ADN y protefnas que se encuentra dentro
EI mecanisme de acci6n de la de los nucleos de las celulas eucariotas se llama cromatina.]
telomerasa.
•
5Veaseel capitulo 38 en Lippincott's Illustrated Reviews:
Microbiologfa para una exposiclon de los retrovirus.
6Veaseel capitulo 38 en Lippincott's Illustrated Reviews:
Farmacologia para informacion sabre analoqos de los nucleostdos,
VI. Reparaci6n del ADN 409
B. Destino de los nucleosomas durante la replica cion del ADN Nucleodel nucleosoma
(H2A, H2B, H3, H4b
Para replicarse, la cromatina, que esta altamente estructurada y cons-
treiiida, debe relajarse. Aunque los nucleosomas se desplazan, la diso-
ciaci6n entre el ADN y el nucleo de los nucleosomas es incompleta: to-
das las histonas originales quedan asociadas con poca fuerza s610 a
una de las hebras originales del ADN. La sfntesis de nuevas histonas
se produce a la vez que la replicaci6n del ADN, y los nucleosomas que
contienen las histonas recien sintetizadas se asocian 5610a una de las
nuevas helices hijas. Por consiguiente, se conservan los octameros de
las histonas originales.
A Nucleofilamento
1:1 (fibra de 30 nm)
Histona H1 ADN
Figura 29-26
Organizaci6n estructural del ADN eucariota.
mente en el ADN de los mamfferos a una tasa de muchos miles por celu-
la al dfa. Si el dafio no se repara, puede introducirse un cambio perma-
nente (mutaci6n) que puede provocar cualquiera de una serie de efectos
deletereos. como la perolda de control sobre la proliferaci6n de la celula
mutada, que induce el cancer. Afortunadamente, las celulas son notable-
mente eficientes en la reparaci6n del dano producido a su ADN. La mayor
parte de los sistemas de reparaci6n consisten en el reconocimiento del
dario (lesi6n) en el ADN, la eliminaci6n 0 escisi6n del dafio, el reemplazo
o relleno del hueco dejado por la escisi6n usando la hebra hermana como
plantilla para la sfntesis del ADN, y la uni6n. Asl, estos sistemas realizan
la reparaci6n por escisi6n eliminando desde un nucle6tido hasta decenas
de ellos. [Nota: la reparaci6n reduce la frecuencia de errores de uno en diez
millones de bases a uno en mil millones.]
G
B. Heparacion del dafio causado por la luz ultravioleta :..A_
La exposicion de una celula a la luz ultravioleta (UV) puede dar lugar a ____ 3'
la union covalente de dos pirimidinas adyacentes (general mente timi-
nas) con la produccion de un dfmero. Estos dfmeros de timina impiden
5'-----
que la ADN polimerasa duplique la hebra del ADN mas alia del sitio de
torrnacion del dfmero. En las bacterias, los dfmeros de timina se escin-
den por la accion de protefnas UvrABC en un proceso denominado re-
paracion por escision de nucleotidos, como se ilustra en la figura 29-28.
En los seres humanos existe una ruta relacionada en la que participan 11:1 La pOlimerasa rellena el hueeo y la
protefnas XP. . 1:1ligasa une la pieza de ADN recien
sintetizado a la hebra del ADN
1. Reconocimiento y esclsion de los dfmeros por la endonucleasa es- original.
pecffica de UV: en primer lugar, una endonuc/easa especffica de UV
(liamada uvrABC escinucleasa) reconoce el dfmero y escinde la he- ADN polimerasa
bra dafiada en el lade 3' y en el lado 5' del dfmero. Se libera un cor- ADNligasa
to oliqonucleotido que contiene el dfmero, dejando un hueco en la
hebra del ADN que contenfa el dfmero. Este hueco se lIena por el ~ A ~
mismo proceso descrito antes.
3'-GATC-T-GATC- 5'
2. La radiacion UVy el cancer: pueden formarse dfmeros de pirimidina en CH3 CH3
las celulas de la piel de los seres humanos expuestas sin filtro a la luz
del sol. En la rara enfermedad qenetica xeroderma pigmentoso (XP),
las celulas no pueden reparar el ADN dariado y el resultado es la ex- Figura 29-27
tensa acumulaclon de mutaciones y, por consiguiente, numerosos can- Reparaci6n de emparejamiento err6neo
ceres tempranos de la piel (fig. 29-29). EI xeroderma pigmentoso pue- dirigida por metilos.
de estar causado por defectos en cualquiera de los diferentes genes
que codifican las protefnas XP necesarias para la reparacion por escl-
sion de nucleotidos del dana por UV en seres humanos.
4IIIf
A-
:JIIII~:J=111113'
5'
C. Oorrecclon de las alteraciones de bases
(reparacion por esclslon de bases)
Dfmerode_/
pirimidina
~! I Endonucleasa
especffica de UV
(escinucleasa)
Las bases del ADN pueden alterarse, ya sea de manera espontanea,
como ocurre con la citosina, que va desaminandose lentamente (Ia per-
dida de su grupo amino) para formar uracilo, 0 por la accion de com-
puestos desaminantes 0 alquilantes. Por ejemplo, el acido nitroso, que
~
5' "'I"[ .....[-J'""I 'T"1 .... I...,rr-gT""'l"'""'I'l...,'r-T"1 J- ~
....I ..... 3' se forma en la celula a partir de precursores, como las nitrosaminas, los
nitritos y los nitratos, es un potente compuesto desaminador de la cito-
Mella..}1 "'-Mella sina, la adenina (a hipoxantina) y la guanina (a xantina). Las bases tam-
Eliminaci6ndel bien pueden perderse de manera espontanea. Por ejemplo, se pierden
• ,...., oligonucle6tido
...._._._ daiiado unas 10.000 bases puricas de esta manera por celula al dfa. Las lesio-
nes que incluyen alteraciones 0 perdida de bases pueden corregirse por
5']""'~"""I""'T"""''''''''''T''''1''''''''''''''''-
medio de la reparacion por escision de bases (fig. 29-30).
3'
IIII I I I 53'' 1. Eliminacion de bases anomalas: las bases anomalas, como el ura-
! ADN polimerese
cilo, que pueden presentarse en el ADN por desarninacion de la ci-
tosina 0 por el uso incorrecto del dUTP en lugar del dTIP durante la
sfntesis del ADN, son reconocidas por glucosilasas especfficas que
las escinden hidrolfticamente del esqueleto de desoxirribosa-fosfato
3'
5'.1
""'~"""I""'T"""''''''''''T''''1''''''''''''''''-
I I I I I I I I) l.Ll! 53''
de la hebra. Esto deja un sitio apirimidfnico (0 apurlco, si se elirnino
una purina), ambos denominados sitios AP.
'-Mella 2. Reconocimiento y reparacion de un sitio AP: AP endonuc/easas es-
pecfficas reconocen que falta una base e inician el proceso de esci-
!ADN/;g,,, sion y Iienado del hueco realizando un corte endonucleolftico solo al
lado 5' del sitio AP. Una desoxirribosa fosfato liasa retira el resto de
3..,'r-r..,..-r-..,...~,....,--r..,........--r-,---5' azucar fosfato unlco sin base. Una ADN polimerasa y una ADN liga-
5\] I I I I I I I I I I I I 3' sa completan el proceso de reparacion.
Figura 29-29
Paciente con xeroderma pigmentoso.
VII. Resumen del capftulo 413
<i,j
La secuencia de nucle6tidos se lee en direcci6n 5'-+ 3'. EI ADN es una rno- Desaminaci6n
lecula de doble hebra, en la que las dos cadenas estan emparejadas de una NH3 espontanea
manera antiparalela y giran una alrededor de la otra para formar una doble
helice. La aden ina se empareja con la timina y la citosina con la guanina.
Cada hebra de la doble helice sirve como plantilla para construir una hebra
hija complementaria (rephcacion semiconservadora). La replicaci6n del 3'------ T G C A G T G ------ 5'
ADN tiene lugar en la fase S del cicio celular y comienza en un punto llama- II III III II II II III
do origen de replicacion, Las hebras se separan localmente y forman dos 5' • ACGTUAC
3'
horquillas de replicacion, La replicaci6n del ADN de doble hebra es bidi-
reccional. La helicasa desenrolla la doble helice. A medida que las dos he-
<iJ
bras de la doble helice se separan, se producen superenrollamientos posi-
Uracil-N-
tivos en la regi6n del ADN situada delante de la horquilla de replicaci6n. Las U glucosilasa
ADN topoisomerasas tipo I y " eliminan los superenrollamientos. Las ADN
polimerasas sintetizan hebras nuevas de ADN s610en la direcci6n 5'-+ 3'.
Por consiguiente, uno de los fragmentos recien sintetizados de las cadenas
3'- - - - - - -=--=--=-0:--:::-::::--=
TGCAGTG ,- - - - - 5'
de nucle6tidos debe crecer en direcci6n 5'-+ 3' hacia la horquilla de replica-
ci6n (hebra adelantada) y el otro en la direcci6n 5'-+ 3', que se aleja de la hor- II III III II II III
5' __ o_ACGT AC, __ ._3'
quilla de replicaci6n (hebra retrasada). Las ADN polimerasas requieren un
cebador. EI cebador para la sfntesis de novo del ADN es una corta extensi6n
1
de ARN sintetizado por la primasa. La hebra adelantada necesita solamen- Endonucleasa
te un ARN cebador, mientras que la hebra retrasada necesita muchos. La apirimidfnica
elongaci6n de la cadena de ADN de E. coli esta catalizada por la ADN poli-
merasa III, que usa trifosfatos de 5'-desoxirribonucleosidos como sus-
tratos. La enzima «corrlqe» el ADN recien sintetizado y elimina los nucle6ti- 3'------ T G C A G T G ,-----5'
dos mal emparejados de los extremos gracias a su actividad exonucleasa II III III II II III
3'-+ 5'. Los ARN cebadores se eliminan gracias a la actividad exonuclea- 5'-- •• A C G T _ Ac., .... ,.3'
sa 5'-+ 3' de la ADN polimerasa I. Esta enzima IIena los huecos del ADN y
va corrigiendo a medida que 10sintetiza. EI enlace fosfodiester final esta cata-
lizado por la ADN ligasa. Hay al menos 5 ADN polimerasas eucariotas. La
pol a es una enzima de subunidades multiples, una de las cuales es una pri-
masa. La actividad polimerasa 5'-+ 3' de pol a afiade una pieza corta de ADN
al ARN cebador. Se piensa que la pol E completa la sfntesis del ADN en la he-
l Desoxirribosa
fosfato
liasa
3'· - - - - - -=--=--=--:--=-::-:::0
T G C A G T G '- - - - - 5'
bra adelantada mientras que pol 6 alarga cada fragmento de la hebra retra-
sada. Tanto E como 6 utilizan actividad exonucleasa 3'-+ 5' correctora. La
II III III II II III
5'------ A C G T ~ ,___ 3'
pol ~ interviene en la reparaci6n del ADN y la pol y replica el ADN mitocon-
drial. Pueden utilizarse analog os de nucleosidos que contienen azucares
modificados para bloquear el crecimiento de cadena de ADN. Son utiles en la
quimioterapia antineoplasica y antivfrica. Los telomeros son fragmentos de
ADN muy repetido en complejos con protefna, los cuales protegen los ex-
ADN polimerasa
ADNligasa
Yf dCTP
PPj
tremos de los cromosomas lineales. A medida que la mayorfa de las celulas
se dividen y envejecen, estas secuencias se acortan, contribuyendo asf a la
senescencia. En las celulas que no envejecen (p. ej., las cetulas de la Ifnea
3'------ T G C A G T G ----- 5'
germinal y las celulas cancerosas), la telomerasa emplea su componente
enzirnatico transcriptasa inversa para extender los tel6meros usando su II III III II III II III
ACGTCAC
ARN como plantilla. Existen cinco clases de proteinas histonas cargadas 5' - · 3'
positivamente. Dos molecules de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 Y
H4 forman un nucleo estructural alrededor del cual se envuelve el ADN para
Figura 29-30
crear un nucleosoma. EI ADN que conecta los nucleosomas, IIamado ADN
Correcci6n de alteraciones de las
conector, esta unido a la histona H1. Los nucleosomas pueden empaque-
bases mediante reparaci6n por
tarse mas para formar un nucleofilamento. Niveles de organizaci6n superio- escisi6n de bases.
res crean un cromosoma. La mayorfa de los dartos del ADN pueden corre-
i
414 29. Estructura, replicacion y reparacion del ADN
-
Estructura del ADN 1 Replicacion del ADN
constituido par comienta en una
t +
DesoxirribosaI I Fosfatoen un
enlacediester J •
Bases
t
Adenina
[ Horquilla de replicaci6n
que teva a
I r· • Helicasa
Proteinas de uni6n al
ADN de hebra unlca
• Timina faCilita~apar
I
•
•
Citosina
Guanina I Separaci6n local
de hebras I
I/evaa
enla 'rma de
que permite la union de
i i;
Superenrrollamientos
positivos
[ ADN polimerasas )
I Desoxirribonucle6tidos j j
que sirretizan
que se eliminan
par
que 'orn~anuna i
[ Hebras de ADN nuevas I [ ADN topoisomerasas )
I Molecula helicoidal I s610en la
l de doble hebra
en la que cad; hebra tiene extiende
[ Direcci~n 5'-+ 3' ) ~[ Cebador de ARN )
I
I Orientaci6n
antiparalela I se o~tiene sintetizado par
10que crea
t
[Elongacion bidireccional
queincluye
I
[ Primasa
i )
[ Polaridad I t
I
en la cualla secuencia de
nucle6tidos se lee desde el I Ambas hebras
de la doble helice
que sirve como
I
t
[Extremo 5' hacia el Extremo 3' I [ Pla~tillas )
para construir
t
Dos hebras hijas I un proceso Replicaci6n
estabiliLdo par puede convertirse en I complementarias J I/amado semiconservadora
constit~idas par
I t
I
f
t t [ I [
Interacciones Enlaces de
Una hebra adelantada Una hebra retrasada I
hidr6fobas entre hidr6geno entre sintetizada en sintetizada en
las bases los pares t t
apiladas de bases [ Direcci6n 5'-+ 3' hacia la
horquilla de replicaci6n
II Direccion 5'-+ 3' que se
aleja de la horquilla de replicaci6n
I
especffibamente
requiere requiere
I i: t
[Adenina [ S610un cebador de ARN) [ Muchos cebadores de ARN )
que se empareja con
[ Timina
r
[ Citosina
[ . Ique se empareja can
Guanma
[ Replicaci6n )
como
resultado
Hebra unlca I
[ Desnaturalizacl6n ) ~
de
Figura 29-31
Mapa de conceptos fundamentales de la estructura, la replicaci6n y la reparaci6n del ADN (continua).
VII. Resumen del capitulo 415
l
+
Danos del ADN
p~r
causados por
~[ Correcci6n imperfecta I
[ Cambios quimicos normales )
I ~[ Agresiones ambientales )
t t
l Reparaci6n por escisi6n J [Reparaci6n por UENH 0 RH )
I
plra para
t t
• Dimeros de timidina • Roturas de la doble
inducidos por UV hebra
• Bases emparejadas err6neamente
• Bases alteradas
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Estructura, sintesis
y procesamiento
delARN
I. VISION DE CONJUNTO
me-7Gppp~pApApA
II. ESTRUCTURA DEL ARN ARNm
417
i
418 30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
ARNr procariotas sa en lugar de desoxirribosa y uracilo en lugar de timina y existen como he-
N\NVV\NVVVVVVVV 235 bras simples capaces de plegarse en estructuras complejas. AI contrario
.1V\NVVVV\NVV\1165 que el ADN, la mayorfa de los ARN existen en forma de hebras (micas
NVV\S5 que son capaces de plegarse para formar estructuras complejas. Los tres
tipos principales de ARN tambien difieren entre sf en tamario, funci6n y
ARNr eucariotas
modificaciones estructurales especiales. [Nota: en eucariotas, molecules
adicionales de ARN no codificante pequefias que se encuentran en el nu-
NV\IVV\IVVIIV\N18S
/VVVVVS,85
eleele (ARNpno) y en el nucleo (ARNpn) realizan funciones especializa-
NVV\S5 das, como se describe en las paqs, 425 y 426.]
A. ARN ribos6mico
Figura 30-2
ARNr procariotas y eucariotas. Los ARNr se encuentran asociados a diferentes protefnas como compo-
nentes de los ribosomas, que son las estructuras complejas que actuan
como puntos de sfntesis de protefnas (v. pag. 436). En las celulas proca-
riotas existen tres especies de ARNr de distintos tarnarios (238, 168 Y
58). En el citosol de eucariotas hay cuatro especies de ARNr (288, 188,
5,88 Y58). [Nota: «8» es la unidad 8vedberg, que hace referencia al peso
Extremo 3' molecular y la forma del compuesto.] Juntos, los ARNr constituyen alre-
Sitio de union-+- CCA dedor del 80% del ARN total presente en la celula, [Nota: algunos ARN ac-
de aminoacidos tuan como catalizadores, por ejemplo, del ARNr en la sfntesis de protefnas
Extremo5' (v. paq. 439). EI ARN con actividad catalftica se denomina «rlbozlma-.l
B. ARN de transferencia
Los ARNt son los mas pequefios (48) de los tres tipos pnncipales de
rnoleculas de ARN. Existe al menos un tipo especffico de molecule de
ARNt para cad a uno de los 20 aminoacidos presentes habitualmente
en las protefnas. Juntos, los ARNt constituyen aproximadamente e115%
del ARN total presente en la celula. Las molecules de ARNt contienen
un alto porcentaje de bases inusuales (p. ej., dihidrouracilo, v. fig. 22-2,
pag. 292) y muestran un amplio emparejamiento intracatenario de bases
Bucle { (fig. 30-3) que origina las estructuras secundaria y terciaria caracterfsti-
anticodOn,. ..
cas. Cada ARNt sirve de molecule «adaptadora» que transporta su ami-
,---------- ..~
Anticodon noacido especffico, uriido covalentemente a su extremo 3', al lugar de
sfntesis de protefnas. Allf reconoce la secuencia de c6digo qenetico en
un ARNm que especifica la adici6n de su aminoacldo a la cadena pep-
tfdica en crecimiento (v. paq, 432).
C. ARN mensajero
00--2)p
5'
bras de la molecula de ADN. Para un gen dado, sin embargo, solo una de
las dos hebras de ADN puede ser el molde. La localizacion del promotor
para ese gen determina la hebra que se usa. La transcnpclcn por la ARN rn :::::
polimerasa implica una enzima central y varias protefnas auxiliares:
En'ades de
hidr6geno
1. Enzima central: cuatro de las subunidades peptfdicas de la enzima,
5'
2u, 1~ Y 1W, son necesarias para el ensamblaje enzimatico (z«), la
union de la plantilla (W) y la actividad ARN polimerasa 5' -- 3'(~), que ADN ARN
reciben el nombre de enzima central (fig. 30-6). Sin embargo, esta
enzima carece de especificidad, es decir, no es capaz de reconocer Figura 30·5
la region promotora en el molde de ADN. [Nota: la tuncion in vivo de Pares de bases complementarias
una supuesta quinta subunidad, Q, no esta clara.] antiparalelas entre ADN yARN.
Figura 30-7
Estructura de la region promotora procariota.
Figura 30-8
Desenrollamiento local del ADN provocado por la ARN polimerasa, y forrnacion de un complejo de lnlciacion abierto.
III. Transcripcion de genes procariotas 421
las ADN topoisomerasas (v. pag. 401 ).] La ARN polimerasa comienza
a sintetizar un transcrito de la secuencia de ADN y se producen varios
segmentos cortos « 11 nucleotidos) de ARN que se desechan. Se
dice que la fase de elonqaclon comienza cuando el transcrito (que tl- Hebra codificante del ADN
picamente empieza por una purina) excede de una longitud de 10 nu-
cleotidos. Entonces se libera el factor 0, y la enzima central es capaz
')
AGCCCGCNNNNNGCGGGCTTTT
de abandonar el promotor y de desplazarse a 10 largo de la hebra mol-
de de una manera procesiva. Durante la replicacion se forma una cor- TCGGGCGNNNNNCGCCCGAAAA
ta helice hfbrida de ADN-ARN (v. fig. 30-8). AI igual que la ADN poll- Hebra molde del ADN}
merasa, la ARN polimerasa usa trifosfatos de nucleosidos como
sustrato y libera pirofosfato cad a vez que se afiads un monofosfato de
nucleosido a la cadena en crecimiento. Como ocurre con la replica-
cion, la transcripcion siempre se realiza en la direccion 5' - 3'. AI con- ARN naciente
trario que la ADN polimerasa, la ARN polimerasa no requiere cebador
y al parecer no posee ninguna actividad correctora.
)
AGCCCGCNNNNNGCGGGCUUUU
3. Terminaclcn: la elonqacion de la cadena de ARN de hebra sencilla
continua hasta lIegar a una serial de terrninaclon. La terrnmacton pue-
de ser intrfnseca (espontanea) 0 dependiente de la particlpacion de
mHorquilla
una protefna conocida como factor p (rho).
•
'Vease el capitulo 34 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
para informaci6n sobre rifampicina en el tratamiento de la tuberculosis.
2VeaSeel capitulo 39 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
para informaci6n sobre dactinomicina en el tratamiento del cancer.
422 30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
m Ausencia de farmaco
IV. TRANSCRIPCI6N DE GENES EUCARIOTAS
m Presencia de rifampicina
pecfficas, la estructura de la cromatina debe alterarse (remodelarse) en
esa regi6n para permitir el acceso al ADN. EI papel de la transcripci6n
en la regulaci6n de la expresi6n genica se comenta en el capitulo 32.
I....
---secuencias dentro de la regi6n promotora eucariota-----.l
'¥ que son reconocidas por la ARN polimerasa II. '¥
~ 45a55bases ~ 25 bases
Caja de Inicio de la
Caja CAAT Hogness transcripci6n
~ATA) I
GGCCAATCT ATATAAAA 't
ADN5' I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I II I I I I I I I I I I I I I I 3'
3 1111111I1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 5'
-70 -60 -SO -40 -30 -20 -10 -S +1
Figura 30-12
Secuencias de consenso de promotores de genes eucariotas.
Promotor
Los factores de transcripci6n se unen al ADN a tra-
ves de una diversidad de motivos, como helice-
asa-helice, dedos de cinc y cremalleras de leucina
(v. paq, 18). EI plegamiento del ADN puede hacer
que un elemento potenciador situ ado
lejos del promotor en la molecula lineal
del ADN interaccione con el complejo
transcripci6n-iniciaci6n.
Puesto que los FT estan codificados por genes diferentes, se sinte-
tizan en el citosol y deben desplazarse a sus lugares de acci6n, se
denominan factores que actnan en trans. Los FT generales son los
requisitos mfnimos para el reconocimiento del promotor, el recluta-
miento de la ARN polimerasa /I hacia el promotor y la iniciaci6n de
la transcripci6n (fig. 30-13A). [Nota: al contrario que la holoenzima
de procariotas, la ARN polimerasa /I de eucariotas no reconoce el
promotor ni se une a el por sf sola. Mas bien, TFIID reconoce la caja
TATAy se une a ella, yTFIiF acerca la polimerasa al promotor. La ac-
tividad de helicasa de TFIIH desenrolla el ADN y su actividad de ci-
nasa fosforila la polimerasa, 10 cual permite a esta liberar el promo- Promotor
tor.] FT especfficos (activadores de la transcripci6n) se unen a
secuencias dentro y fuera del promotor central. Son necesarios para
modular la frecuencia de la iniciaci6n, mediar la respuesta a seiiales
como hormonas (v. pag. 456) y regular que genes se expresan en un Figura 30-13
momenta dado. Un gen eucariota tfpico que codifica una protefna A. Los factores de transcripci6n
generales eucariotas (CTF, SP1, TFIID)
presenta sitios de uni6n para muchos factores de este tipo. Adernas
se unen a las secuencias de consenso
de unirse al ADN, FT especificos se unen tambien a otras protefnas que se encuentran en los promotores
((coactivadores»), reclutandolas hacia el complejo de transcripci6n. para la ARN polimerasa II. Se requieren
[Nota: los coactivadores incluyen las enzimas HAT que intervienen factores de transcripci6n generales
en la remodelaci6n de la cromatina (v. paq. 422).] adicionales (TFII) para el ensamblaje
del complejo de iniciaci6n yel
b. Papel de los potenciadores en la regulaci6n genica en eucariotas: reclutamiento de la polimerasa.
los potenciadores son secuencias de ADN especiales que actuan B. Estimulaci6n de la ARN polimerasa II
en cis y que aumentan la tasa de iniciaci6n de la transcripci6n por la por un potenciador.
424 30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
Figura 30-14 3. ARN polimerasa III: esta enzima produce los ARN pequefios: los
Algunas localizaciones posibles de las ARNt, el ARNr 58 y parte del ARNnp.
secuencias potenciadoras.
B. ARN polimerasa mitocondrial
tARN potimerese J
A. ARN ribosomico
t
(285) (5,8S) (18S) ARNr). Los ARNr 238, 168 Y 58 de procariotas se producen a partir de
una unica molecule de ARN precursora, al igual que los ARNr 288,188 Y
Diqestion 5,88 de eucariotas (fig. 30-15). [Nota: el ARNr 58 eucariota es sintetiza-
't por RNasas do por la ARN polimerasa III y modificado por separado.) Los ARN prerri-
ARN ribosomico
bos6micos son digeridos por ribonucleasas para proporcionar segmentos
de ARNr de tarnafio intermedio, que son procesados adicionalmente (re-
cortados por exonucleasas y modificados en algunas bases y ribosas)
para producir la especie requerida de ARN. [Nota: en los eucariotas, los
genes para ARNr se encuentran en largos arreglos en tandem. La sfnte-
Figura 30-15 sis y el procesamiento del ARNr ocurren en el nucleolo, con modificacio-
Procesamiento postranscripcional del nes de bases y azucares facilitadas por ARN nucleolares pequefios (ARN-
ARN ribos6mico eucariota por nop). Algunas de las proteinas destinadas a formar parte del ribosoma se
ribonucleasas (RNasas). asocian con el precursor del ARNr antes y durante su modificaci6n.)
V. Modificacion postranscripcional del ARN 425
B. ARN de transferencia
Los ARNt eucariotas y procariotas se producen tarnbien a partir de mo-
leculas precursoras mas largas que han de modificarse (fig. 30-16). Se
eliminan secuencias en ambos extremos de la molecule y, de estar pre-
sente, se elimina un intron (v. mas adelante) del bucle anticodon por me-
dio de nucleasas. Otras modificaciones postranscripcionales consisten
en la adicion de una secuencia -CCA mediante la acclon de la nuc/eo-
fidiltransferasa al extremo 3'-terminal del ARNt y la rnodlncacion de ba-
ses en posiciones especfficas para producir «bases inusuales- carac-
terfsticas del ARNt (v. pag. 292).
C. ARNm eucariota
EI conjunto de todos los transcritos primarios sintetizados en el nucleo
por ARN polimerasa /I se conoce como ARN nuclear heteroqeneo
(ARNnh). Los componentes pre-ARNm del ARNnh experimentan ex-
tensa rnodlticacton cotranscripcional y postranscripcional en el nucleo.
Estas modificaciones normalmente consisten en:
1. Adici6n de la caperuza 5': esta es la primera de las reacciones de
procesamiento del pre-ARNm (fig. 30-17). La caperuza es una 7-me-
tilguanosina unida «al reves» al extremo 5'-terminal del ARNm, for-
mando un enlace trifosfato 5' -- 5' inusual. Para la creacion de la ca-
peruza debe eliminarse el fosfato y del 5'-trifosfato del ARNm, y
agregarse MFG (de TFG) por accion de la enzima nuclear guanilil-
transferasa. La rnetilacion de esta guanina terminal se produce en el
citosol y es catalizada por la guanina-7-metiltransferasa. La S-ade-
nosilmetionina es la fuente del grupo metilo (v. pag. 264). Pueden pro-
ducirse otros pasos de metilacion. La adlclon de esta «caperuza» de
7-metilguanosina ayuda a estabilizar el ARNm y permite iniciar la tra-
duccion (v. pag. 439). Los ARNm eucariotas que carecen de la ca-
peruza no se traducen eficazmente.
OH 3' OH 3'
Una secuencia de
16 nucleotidos en el Muchas bases se ~ .
extremo 5' (mostrada convierten en
en verde) es digerida bases modificadas
por la RNasa P (una caracteristicas
ribozima). (mostradas en
amarillo).
Nucleasas eliminan
un lntron de 14
nucleotidos (mostrado
en purpura) en
el bucle anticodon.
Figura 30-16
A. Transcrito primario de un ARNt. B. ARNt funcional despues de la modificaci6n postranscripcional. Las bases modificadas son
D (dihidrouracilo), til (seudouracilo) y "'. que significa que la base ha sido rnetilada,
426 30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
5'---~5'
CH Enlacetrifosfato
H7~~(H rO-~-O-~-O-~-Ol
,l'~'~..3.;J(9/ I 0- 0- 0-
H2N N VO~H2 5'~0"Jase
Figura 30-17
Modificaci6n postranscripcional del ARNm que muestra la caperuza de 7-metilguanosina y la cola de poll-A,
b. Mecanismo de corte y em pal me: la union de las PRNnp coloca Sitio de ramificaci6n
las secuencias de los exones vecinos en la posicion correcta para Sitio receptor de
el proceso de corte y empalme. EI grupo OH 2' de un residuo de Sitio donador de corte y
adenosina (A) (conocido como sitio de rarnificacion) en el intron
ataca al fosfato en el extremo 5' del lntron, formando un enlace
fostodiester 2' -+ 5' inusual y creando una estructura en «lazo»
(v. fig. 30-18). EI OH 3' recien liberado del exon 1 ataca al fosfato
oorto Y em7me 5'
AGPI EX6N213'
5' en el sitio receptor del corte y empalme, formando un enlace ~
INTR6N
fostodiester que une los exones 1 y 2. EI intron escindido se libe-
ra en forma de lazo y se degrada. [Nota: las secuencias GU y AG PRNnp
al principio y al final de los intrones, respectivamente, no varian.] EI transcrito
Una vez eliminados los intrones y unidos los exones, las molecu- primario
se combina con
las de ARNm maduras abandon an el nucleo y pasan al citosol a PRNnppara
traves de poros presentes en la membrana nuclear. [Nota: los formar
intrones del ARNt (v. fig. 30-16) se eliminan mediante un meca- un espliceosoma.
nismo diferente.]
--I Ex6N 11 Ex6N 21 Ex6N 31- ta cuatro subunidades (2a, 1~, 1W) y una quinta de la cual se desconoce la
funci6n (1Q), Y posee una actividad polimerasa 5' ~ 3' que alarga la he-
Ribonu0eotidos
cuyos poumeros forman
t t t
I ARNr J I ARNt I IARNm eucariota
sus caracterfsticas sus caracteristicas ~structurales incluyen sus caracteristicas
estructur~/es incluyen estructura~esincluyen
f
•• SeTres
asocia con proteinas
especres de sirve de
• Bases inusuales
• Ampho ernparejamlento
sirve de • Col,ade poIi-
A3 sirve de
distinto tamaiio en intracatenario de bases ,-- -'- -,). Caperuza 3' de
procariotas
• Cuatro especies
t • AI menos un tipo de
molecule especifico MolE~culaadaptadora •
7-metilguanosina
Monocistronico !
de distinto tamaiio Componente para cada uno de los 20 que transporta un
en eucariotas estructural aminoacldos presentes arninoacido especifico Molde para la
de los en las proteinas al complejo ribosomal sintesis de
• Ribosa y bases ribosomas ARNm
modificadas .3'-CCA proteinas
Remodelacion de la
cromatina, union de factores Corte y empalme del
de transcripcion generales pre-ARNm para eliminar
yARN polimerasa a los intrones no codificantes
sitios promotores seguido de que provoca y unir los exones
centrales corriente arriba t
o abajo de la region Sintesis de un transcrito ~ Digestion, recorte y
codificante de un gen de ARN 5' -> 3' codificado Liberacion de la ARN modlticacion de
por el ADN molde leido polimerasa y del base/azucar del ARN
que es facilitada por en la direcci6n 3' -> 5' transcrito recien prerribos6mico
t sintetizado del ADN
Factores de transcripclon Recorte, adici6n de
especificos se unen a 3'-CCA y moditicacion
secuencias potenciadoras de bases en el pre-ARNt
Adlclon al pre-ARNm
de una cola de poli-A
en 3' y una caperuza de
7-metilguanosina en 5'
Figura 30-20
Mapa de conceptos fundamentales de la estructura y sintesis del ARN.
30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
"'"
430
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
Srntesis
de proteinas
I. VISION DE CONJUNTO
431
q
o Estas cuatro
filas muestran
C Leu
Leu
Leu
Pro
Pro
Pro
His
His
Gin
Arg
Arg
Arg
U
C
A m Estas cuatro
16 aminoacldos
cuyos codones Leu Pro Gin Arg
G I <:;::::' filas separadas
muestran
comienzan (5') U 16 arninoacidos
-
lie Thr Asn Ser
A{I
conA. C cuyos codones
lie Thr Asn Ser terminan (3')
., ., lie Thr Lys Arg A con G.
,~
Met Thr Lys Arg G}<::;::(
-
G Val
Val
Val
\Ala Ala
Ala
Asp
Asp
Glu
Gly
Gly
Gly
U
C
A
--
Esta columna
c-- fJ muestra Val Ala Glu Gly G}~
y
16 aminoacidos <,
cuyos codones
tienen la base 9 EI cod6n 5'-AUG-3' indica
metionina (Met).
intermedia U.
Figura 31-2
Uso de la tabla del c6digo genetico para traducir el cod6n AUG.
r~~~~t~:e
(Cod6n de terminaci6n) EI uso del c6digo qenetico es extraordinariamente uniforme en todos los
organismos vivos. Se supone que una vez que el codiqo qenetico con-
vencional evolucion6 en los organismos prtrnitivos, cualquier mutacion
que hubiera alterado su significado habrfa causado la alteracion de la
mayor parte, si no todas, las secuencias proteicas, con el resultado de
muerte. Las caracterfsticas del c6digo genetico son las siguientes:
(DB 1. Especificidad: el codiqo qenetico es especffico (inequfvoco), es de-
(Cod6n para la serina) cir, un cod6n particular siempre codifica el mismo arninoactdo.
2. Universalidad: el c6digo qenetico es practtcarnente universal, es de-
1
@CA
~eU!!~8~o
alterado
U C A!.&
1. Mutacion silenciosa: el codon que contiene la base cambiada pue- EI ARNm se traduce
en la protefna
de codificar el mismo arninoacido. Por ejemplo, si al codon UCA de huntingtina con
la serina se Ie asigna una tercera base diferente -U- y se convier- repeticiones
te en UCU, aun sigue codificando la serina. Esto se denomina muta- anomalas de
cion silenciosa. glutamina.
Extremo 1 Extremo3'
vo al peptldo 0, si se quitan 3 nucleotidos, se pierde 1 amlnoaci-
do. La perdtda de 3 nucteotldos mantiene el marco de lectura,
!
c....... Deleci6nde la C
pero puede dar lugar a una patologfa grave. Por ejemplo, la fi-
brosis qufstica (FQ), una enfermedad hereditaria que afecta prin-
cipalmente a los sistemas pulmonar y diqestlvo, esta causada
~UCACUAUGGCU mas comunmente por la delecion de 3 nucleotidos de la region
'---v---''---....---''---v---'
Ser Leu Trp codificadora de un gen, 10 que tiene como consecuencia la per-
dida de fenilalanina en la posicion 508 (~F508) de la protefna co-
Deleci6n de la base dificada por ese gen. Esta mutaclon ~F508 evita el plegamiento
normal de la protefna reguladora de la conductancia transmem-
Figura 31-5 brana de la FQ (RTFQ), induciendo su destruccion por el prote-
Las mutaciones del marco de lectura asoma (v. pag. 247). La RTFQ normal mente funciona como un
producidas como consecuencia de la canal de cloruro en las celulas epiteliales y su perdida da como
adici6n 0 la deleci6n de una base resultado la produccion de secreciones espesas y pegajosas en
pueden causar una alteraci6n en el los pulmones y en el pancreas, que provocan dafios pulmonares
marco de lectura del ARNm.
y carencias digestivas (v. paq. 248). En mas del 70% de los pa-
cientes caucaslcos con FQ, la causa de la enfermedad es la mu-
taclon ~F508.
Metionina
'ACC III. COMPONENTES NECESARIOS
( iExtremo5' PARA LA TRADUCCION
Extremo3'
Se necesita una gran cantidad de componentes para la sfntesis de una
protefna: todos los aminoacidos que se encuentran en el producto termi-
nado, el ARNm que se va a traducir, los ARN de transferencia (ARNt) para
cada amlnoacldo, los ribosomas funcionales, fuentes de energfa y enzi-
mas, asf como tam bien los facto res proteicos necesarios para los pasos
de inlclaclcn, elonqacion y terrninacion de la sfntesis de la cadena poll-
peptfdica.
Uni6n
" complementaria
(antiparalela) A. Arninoacidos
C. Aminoacil-ARNt sintetasas
Esta familia de enzimas es necesaria para unir los arninoacldos a su
correspondiente ARNt. Cada miembro de esta familia reconoce un ami-
F
noacido especffico y todos los ARNt que correspond en a ese arninoa-
cido (ARNt isoaceptores). Las aminoacil-ARNt sintetasas catalizan una Aminoacido
reacci6n de dos etapas que tiene como resultado la uni6n covalente
del grupo carboxilo de un arninoacido al extremo 3' de su ARNt co- Aminoacll-ARNt ATP
sintetasa
rrespondiente (analoqo). La reacci6n total precisa trifosfato de adeno-
sina (ATP), que se escinde en monofosfato de adenosina (AMP) y pi- (E ) PPi~2Pi
rofosfato inorqanlco (PPj) (fig. 31-7). La extrema especificidad de la
E-AMP-Aminoacido
sintetasa para reconocer el aminoacido y su ARNt analoqo contribuye
a la gran fidelidad de la traducci6n del mensaje qenetico. Adernas, las
sintetasas tienen una actividad de «correccion» 0 «edicion» que pue-
de eliminar aminoacidos de la enzima 0 de la rnolecula del ARNt.
D. ARN mensajero
Para la sfntesis de la cadena polipeptfdica deseada debe estar presen-
te el ARNm especffico necesario como molde. [Nota: las interacciones E
entre protefnas que se unen a la caperuza 5' (protefnas eIF-4) y a la
cola 3' (protefnas de uni6n a poll-A) del ARNm eucariota intervienen en CCA-Aminoacido
la circularizaci6n del ARNm y probablemente evitan el uso del ARNm
incompletamente procesado en la traducci6n.)
I 9 705 \
rar el correcto emparejamiento de bases entre el cod6n
del ARNm y el anticod6n del ARNt. La subunidad gran-
de del ribosoma cataliza la formaci6n de los enlaces
peptidicos que unen los residuos de amlnoacldos en
una proteina.
G
I \ 0
1. ARN ribos6mico: como se expuso en la paqina 418, los ribosomas
procariotas contienen 3 especies de distinto tamafio de ARNr, mien-
~cp4 If
ARN de 235 ARN de 165
tras que los ribosomas eucariotas contiene 4 (v. fig. 31-8). Los ARNr
se generan a partir de un solo pre-ARNr por la acci6n de rlbonu-
cleasas, y se modifican algunas bases y ribosas.
2. Protefnas ribos6micas: las proteinas ribos6micas estan presentes
en cantidades considerablemente mayores en los ribosomas euca-
riotas que en los ribosomas procariotas. Estas proteinas desernpenan
31 Proteinas 21 Proteinas un papel en la estructura y la funci6n del ribosoma y sus in-
teracciones con otros componentes del sistema de traducci6n.
3. Sitios A, P y E en el ribosoma: el ribosoma tiene tres sitios de uni6n
RIB050MA EUCARIOTA
a las molecules de ARNt (los sitios A, P Y E), cad a uno de los cuales
se extiende en ambas subunidades. Juntos, cubren tres codones ve-
cinos. Durante la traducci6n, al sitio A se une un aminoacil-ARNt en-
trante, que viene codificado por el cod6n que ocupa el sitio en ese
momento. Este codon codifica cual es el siguiente arninoacido que
debe anadirse a la cadena peptidica en crecimiento. EI cod6n del si-
tio Pesta ocupado por el peptidil-ARNt. Este ARNt transporta la ca-
dena de aminoacioos que ya se ha sintetizado. EI sitio E esta ocu-
I
pado por el ARNt vacfo, que esta a punto de salir del ribosoma.
\~..QN 0 (V. una ilustraci6n del papel de los sitios A, P Y E durante la traduc-
ci6n en fig. 31-13.)
~ ~e5S;'851
ARN
de 55
4. Ubicaci6n celular de los ribosomas: en las celulas eucariotas, los ri-
bosomas estan libres en el citosol 0 en estrecha asoctacion con el re-
tfculo endoplasmico (que se conoce, por tanto, como reticulo endo-
plasrnlco rugosa 0 RER). Los ribosomas asociados al RER son
ARN de 285 ARN de 185
responsables de la sintesis de las proteinas que seran exportadas
, de la celula, asf como de las destinadas a incorporarse al plasma, el
-50 Proteinas -30 Proteinas reticule endoplasrnico 0 las membranas de Golgi, 0 las que se in-
corporaran a los lisosomas (v. paq. 169 para una visi6n de conjunto
Figura 31-8 de este ultimo proceso). Los ribosomas citos61icos sintetizan protei-
Composici6n ribos6mica. (EI numero nas necesarias en el mismo citosol 0 proteinas que se destinan al
de proteinas en las subunidades nucleo, las mitocondrias y los peroxisomas. [Nota: las mitocondrias
ribos6micas eucariotas varia contienen su propio juego de ribosomas y su propio ADN circular,
ligeramente entre especies.)
unico. Sin embargo, la mayoria de las proteinas mitocondriales son
codificadas por ADN nuclear, sintetizadas en el citosol y enviadas
postraduccionalmente a las mitocondrias.]
F. Factores proteicos
Se necesitan facto res de iniciaci6n, elongaci6n y terminaci6n (0 libera-
ci6n) para la sintesis peptidica. Algunos de estos factores proteicos
realizan una funci6n catalftica, mientras que otros parecen estabilizar la
maquinaria slntetica. [Nota: varios de los facto res son proteinas G, y por
tanto son activos cuando estan unidos a GTP e inactivos cuando estan
unidos a GOP]
l
V. Etapas en la sintesis de proteinas 437
EI emparejamiento correcto del cod6n del ARNm con el anticod6n del ARNt
es esencial para una traducci6n exacta (v. fig. 31-6). Algunos ARNt recono- 5'
cen mas de un cod6n para un arninoacido dado.
ARN mensajero
Extremo3'\
""-t
A U U e e U e e V'.rv"'~~"""'-
11111111111111111111
Extremo 5' 'V'U AAG GA G G ~ AU G """"""''''''''''''''''''''''''''''''Yv- Extremo 3'
'-----.r---I
Secuencia de Shine-Dalgarno
Figura 31-10
Union complementaria entre la secuencia de Shine-Dalgarno del ARNm procariota y el ARNr 16S.
~
A. lniciaclon
La iniciaci6n de la sfntesis de protefnas consiste en el montaje de los
componentes del sistema de traducci6n antes de que se produzca la
formaci6n del enlace peptfdico. Estos componentes son: las 2 subuni-
dades ribos6micas, el ARNm que se va a traducir, el aminoacil-ARNt es-
pecificado por el primer cod6n del mensaje, el GTP (que proporciona la
ARNt iniciador energfa para el proceso) y los factores de iniciaci6n que facilitan el mon-
taje de este complejo de iniciaci6n (v. fig. 31-13). [Nota: en procariotas
N10-formil-THF ~TranSformilasa se conocen 3 factores de iniciaci6n (IF-1, IF-2 e IF-3), mientras que en
yH 3 eucariotas hay mas de 10 (denominados elF para indicar el origen eu-
THF S, cariota). Los eucariotas tarnblen necesitan ATP para la iniciaci6n.] Exis-
ten dos mecanismos de reconocimiento de la secuencia de nucle6tidos
yH2
(AUG) que inicia la traducci6n en el ribosoma, y que describimos a con-
CH2 H 0
CCA-C-C-N-C" tinuaci6n.
OH If 1. Secuencia de Shine-Dalgarno: en E. coli, una secuencia de bases de
N-formil- nucle6tidos rica en purinas conocida como la secuencia de Shine-
metionina Oalgarno (SO), esta localizada de 6 a 10 bases en direcci6n 5' del co-
d6n de iniciaci6n AUG en la molecule del ARNm, es decir, cerca de
su extremo 5'. EI componente de 16S del ARNr de la subunidad ri-
bos6mica de 30S tiene una secuencia de nucle6tidos cerca de su ex-
tremo 3' que es complementaria de toda la secuencia de SO 0 de
parte. Por consiguiente, el extremo 5' del ARNm y el extrema 3' del
fMet-ARNt ARNr 16S pueden formar pares de bases complementarios y facilitar
la colocaci6n de la pequefia subunidad ribos6mica 30S en el ARNm,
en estrecha proximidad con el cod6n de iniciaci6n AUG (fig. 31-10).
Figura 31-11 Los mensajes eucariotas no tienen las secuencias de SO. En euca-
Generaclon del iniciador riotas, la subunidad ribos6mica de 40S se une a la estructura de ca-
N-formilmetionil-ARNt (fMet-ARNt). peruza en el extrema 5' del ARNm (con la ayuda de los miembros de
V. Etapas en la sfntesis de protefnas 439
Peptidi/transferasa
B. Elongacion (ribozima)
La elonqacion de la cadena polipeptfdica consiste en la adicion de ami-
noacldos al extremo carboxilo de la cadena en crecimiento. Durante la
elonqaclon, el ribosoma se des plaza desde el extremo 5' hacia el extre-
mo 3' del ARNm que se esta traduciendo. La entrada del aminoacil-ARNt
cuyo codon aparece a continuaclon en el molde de ARNm en el sitio ri-
bosomico A esta facilitada en E. coli por los factores de elonqacion EF-
Tu-GTP y EF-Ts, y necesita la nidrolisis del GTP. [Nota: en las celulas eu-
cariotas, los factores de elonqacion comparables son el EF-1a-GTP y el
EF-1~y.EI EF-Ts y el EF-1~y funcionan como factores de intercambio de
nucleotidos.] La torrnacion de los enlaces peptfdicos esta catalizada por
la peptidiltransferasa, una actividad intrfnseca del ARNr 23S que se en-
cuentra en la subunidad ribosornica grande (50S) (fig. 31-12). [Nota:
como este ARNr cataliza la reaccion, se Ie conoce como ribozima.] Una
vez que se ha formado el enlace peptfdico, 10que estaba unido al ARNt
en el sitio P ahora esta enlazado al arnlnoacido en el ARNt en el sitio A.
EI ribosoma avanza 3 nucleotidos hacia el extremo 3' del ARNm. Este
proceso se conoce como translocacion y, en los procariotas, necesita la
participacion del EF-G-GTP (las celulas eucariotas utilizan el EF-2-GTP)
y la hidrolisls del GTP. La translocacion causa el movimiento del ARNt
descargado del sitio Pal sitio E (antes de ser liberado) y el movimiento
del peptidil-ARNt del sitio A al sitio P.EI proceso se repite hasta que se
encuentra un codon de terrninacion,
c. Terminacion
La terrnlnaclon se produce cuando en el sitio A aparece uno de los tres
codones de terrninacion. En E. coli estos codones son reconocidos por Figura 31-12
los facto res de liberacion: RF-1, que reconoce los codones de termina- Formaci6n de un enlace peptfdico.
cion UAA y UAG, Y RF-2, que reconoce UGA y UAA. La union de [Nota: el ARNt que porta la cadena
estos facto res de liberacion induce la hidrolisis del enlace que une el a
peptfdica est en el sitio P del
ribosoma, y el ARNt que porta el
peptide al ARNt en el sitio P, 10que provoca la liberacion del ribosoma siguiente aminoacido por incorporar
de la protefna naciente. Un tercer factor de liberacion, el RF-3-GTP) cau- esta en el sitio A]
sa a continuacion la llberacion del RF-1 0 del RF-2 a medida que se hi-
droliza el GTP (v. fig. 31-13). [Nota: los eucariotas tienen un solo factor
de liberacion, el eRF, que reconoce los tres codones de terrninacion. Se
"""
440 31. Sfntesis de protefnas
1
ESTREPTOMICINA
5e une a la subunidad 305 y distorsiona
su estructura, interfiriendo en la
iniciacion de la sintesis de proteinas.
IINl'CIAcrON
Cuando la subunidad 505 lIega
2 para formar el complejo de
iniclacion de 705 se hidroliza el
GTP en IF-2 y se liberan los
factores de iniciacion.
IF-1 IF-3
A G- - - eGG U A A """"""3'
~~
IF-3 \._ ARNm
TETRACICLlNAS2
lnteractuan con las subunidades Fenilalanil-ARNt
ribosemicas 305 y bloquean el
acceso del aminoacil-ARNt al
sitio A del complejo 1:11 Los factores de elonqacion
ARNm-ribosoma. E:.I dirigen la union del ARNt
adecuado al codon en el
Enlace peptidico sitio A vacio. Se hidroliza
GTP en EF- Tu.
ELQNGAC~6N
n
IiiI
La peptidiltransferasa, una
actividad del ARNr de la
subunidad ribosornica 50S,
cataliza la forrnaclon del enlace
peptidico al transferir el
aminoacldo (0 la cadena
peptidica) iniciador desde el
sitio P al aminoacido en el sitio A.
1
Continua en /a parte
superior de /a
pagina siguiente
PUROMICINA
Figura 31-13
Etapas en la sfntesis de protefnas (traducci6n) en procariotas (continua).
V. Etapas en la sfntesis de protefnas 441
eGG UAA~3'
CLINDAMICINA4
Y ERITROMICINA5
Se unen irreversiblemente R Se repiten las eta pas
a un sitio en la subunidad W 3, 4 y 5 hasta que se
50S del ribosoma bacteriano encuentra un codon
e inhiben la translocacion. de terminaci6n en
el sitio A.
TOXINA DIFTERICA
Inactiva el factor de elonqacion
eucariota, EF-2 y evita asl la
translocacion.
TERMINACr.ON
Termmacion
cod6n
Peptido completo
Gee
S''VVVVVVVA U G U U U A A G--- eGG U A A ..NVV\.3'
Reciclados
~ NH2 NH2
'- Ribosomas
Figura 31-14
Un polirribosoma esta constituido por varios ribosomas que traducen sirnultaneamente un ARNm. [Nota: el ARNm eucari6tico se
circulariza para la traducci6n.]
D. Polisomas
La traducci6n comienza en el extremo 5' del ARNm y el ribosoma avan-
za a 10largo de la molecule de ARN. Dada la longitud de la mayoria de
los ARNm, por 10general mas de un ribosoma puede traducir a la vez el
mismo mensaje (fig. 31-14). Un complejo de este tipo de un ARNm y
una serie de ribosomas se denomina polisoma 0 polirribosoma.
F. Regulaci6n de la traducci6n
Aunque 10mas frecuente es que la expresi6n genica este regulada a ni-
vel transcripcional, la traducci6n tarnbien puede estar regulada. Un me-
canismo importante para esta regulaci6n en los eucariotas es la modifi-
caci6n covalente del e1F-2(el e1F-2fosforilado es inactlvo). En eucariotas
y en procariotas, la regulaci6n puede conseguirse tambien a traves de
VI. Modificaci6n cotraduccional y postraduccional de las cadenas polipeptfdicas 443
oII c-o
I
VI. MODIFICACION COTRADUCCIONAL -o-p-o
II
-CH2- CH
I
Y POSTRADUCCIONAL DE LAS CADENAS 0/ NH
POLIPEPTIDICAS
Serina ~
Proteina
Muchas cadenas polipeptidicas se modifican covalentemente, ya sea mien-
tras estan unidas al ribosoma (cotraduccional) 0 una vez completada su
sfntesis (postraduccional). Como las modificaciones tienen lugar despues
del inicio de la traducci6n, se denominan modificaciones postraducciona-
les y pueden consistir en la eliminaci6n de parte de la secuencia traduci-
da 0 en la adici6n covalente de uno 0 mas grupos qufmicos necesarios
para la actividad de la protefna. A continuaci6n se presentan algunos tipos
de modificaciones postraduccionales.
A. Recorte
Muchas protefnas destinadas a ser secretadas por la celula se producen
inicialmente como grandes rnoleculas precursoras que no son funcio- Glucosilaci6n
nalmente activas. Endoproteasas especializadas pueden eliminar por-
ciones de la cadena proteica y provocar la Iiberaci6n de una molecule ac-
tiva. EI sitio celular de la reacci6n de escisi6n depende de la protefna que
se vaya a modificar. Algunas protefnas precursoras se escinden en el
retlculo endoplasrnlco 0 en el aparato de Golgi, otras se escinden en ve-
'9 ~
H0{f.:H20 H C=O
sicutas secretoras en desarrollo (p. ej., la insulina, v. fig. 23-4, pag. 309) OH H I
y otras, como el colaqeno (v. pag. 48), incluso se escinden despues de O-CH2
- ~H ~ Serina
su secreci6n. Los cim6genos son precursores inactivos de enzimas se- NH NH
cretadas (incluidas las proteasas necesarias para la digesti6n). Se acti-
van a traves de la escisi6n cuando alcanzan sus sitios de acci6n ade-
cuados. Por ejemplo, el cim6geno pancreatico tripsin6geno se activa a !~:~
f
tripsina en el intestine delgado (v.fig. 19-5, pag. 249). La sfntesis de pro-
teasas en forma de cim6genos protege a la celula de ser digerida por
sus propios productos.
N-acetil-
galactosamina
1
B. Uniones covalentes
Las protefnas pueden activarse 0 inactivarse por la uni6n covalente ~
de una diversidad de grupos qufmicos. Entre los ejemplos se incluyen
(fig. 31-15):
HN
NHo) un recambio rapido suelen estar marcadas para ser destruidas mediante
ubiquitinaci6n, es decir, se marcan por la uni6n de cadenas de una peque-
S Biotina na proteina, muy conservada, lIamada ubiquitina (v. paq. 246). Las pro-
teinas marcadas de esta manera son rapidamente degradadas por un
componente celular conocido como «proteasoma», que es un sistema pro-
teolitico macromolecular dependiente del ATP localizado en el citosol. [Nota:
la mutaci6n t.F508 que se observa en la FQ causa plegamiento incorrecto
Enzimabiotinilada
de la proteina CFTR, con el resultado de degradaci6n proteos6mica.]
Protefna farnesilada
ADN~
se visualizacomo
contenidos en
Anticod6n -+ ~~I
reconoce 'VVVVVVVVV" AUG ~
sintetizados por se visualizacomo Cod6n J( ARNm
~oacil-ARNt
~ntetasa
entrega reconoce
emmoecido« a
se visuafizacomo
da fugara
fa sfntesisde
Molecula
funcional
Figura 31-16
Mapa de conceptos fundamentales de la sfntesis de protefnas.
"""
VII. Resumen del capitulo 447
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta. Respuesta correcta = A. La mutacion del codon
de terrnlnacion normal para la j:l-globina de
UAA a CAA hace que el ribosoma inserte una
31.1 Se descubre que un varon anernlco de 20 aries de edad glutamina en ese punto. Por 10tanto, continua-
tiene una forma anornala de ~-globina (Hemoglobin ra alargando la cadena de la proteina hasta He-
Constant Spring) que tiene una longitud de 172 aminoaci- gar al siguiente codon de parada, situado mas
dos en lugar de los 141 que se encuentran en la protefna adelante en el mensaje, 10que provoca una
normal. (,.Cual de las siguientes mutaciones puntuales es protefna anormalmente larga. Un cambio de
coherente con esta anomalfa? UAA a UAG simplemente cambiarfa un codon
de terminacion por otro y no tendrfa efectos so-
A. UAA- CAA
bre la protefna. La sustitucion de CGA (argini-
B. UAA -> UAG na) por UGA (parada) darfa lugar a una prote-
C. CGA- UGA ina muy corta. Tanto GAU como GAC codifican
D. GAU - GAC para el aspartato y no causarfan cambios en la
E. GCA -> GAA proteina. EI cambio de GCA (alanina) por GAA
(glutamato) no cambiarfa el tarnafio del pro-
ducto proteico.
31.2 Una compafila tarmaceutica esta estudiando un nuevo an-
tibiotico que inhibe la sfntesis de las proteinas bacteria-
nas. Cuando se afiade este antibiotico a un sistema de sin-
tesis de proteinas in vitro que esta traduciendo la Respuesta correcta = D. Como se produce
secuencia de ARNm AUGUUUUUUUAG, el unlco produc- fMet-Phe, los ribosomas deben de ser capaces
to formado es el dlpeptido fMet-Phe. (,.Queetapa en la sin- de completar la iniciacion, unir el Phe-ARNt al
tesis de proteinas estara inhibida con mayor probabilidad sitio A y usar la actividad peptidiltransferasa
por el antibiotico? para formar el primer enlace peptfdico.Como el
ribosoma no es capaz de continuar mas ade-
A. lniciacion
lante, el movimiento ribosornico (translocaci6n)
B. Union del ARNt cargado al sitio ribosomico A es la etapa que estara inhibida con mayor pro-
C. Actividad peptidiltransferasa babilidad. Por consiguiente, el ribosoma esta
D. Translocacion ribosornlca congelado antes de alcanzar el codon de ter-
E. Terrnlnacion minacion de este mensaje.
I. VISI6N DE CONJUNTO
i
~Intrbnes~
talle en los procariotas, pero muchos temas se repiten en los eucariotas. En
'Iranscripcicn
la figura 32-1 se indican algunas estrategias comunes empleadas en la re-
qulacion qenica. Transcrito primario del ARN
449
450 32. Hequlaclon de la expresion genica
C. EI operon de la lactosa
EI oper6n de la lactosa (lac) contiene los genes que codifican tres pro-
tefnas que intervienen en el catabolismo del disacarido lactosa: el gen
lacZ codifica la (3-galactosidasa, que hidroliza la lactosa a galactosa y
glucosa; el gen lacY, que codifica una permeasa que facilita el rnovi-
miento de la lactosa hacia el interior de la celula, y el gen lacA que co-
difica la tioqelectosiao transacetilasa, cuya tuncion fisiol6gica exacta se
desconoce. Todas estas protefnas se producen cuando la celula tiene ac-
ceso a la lactosa pero no a la glucosa. [Nota: las bacterias usan la glu-
cosa como combustible con preferencia a cualquier otro azucar.] La por-
Figura 32-3 ci6n reguladora del operon se encuentra en direcci6n 5' de los tres genes
EI dedo de cine es un motivo cornun en estructurales, y esta constituida por la regi6n del promotor (P), donde
las protein as que se unen al ADN. se une la ARN polimerasa, y otros dos sitios, el sitio del operador (0) y
III. Hequlacion de la expresion genica en procariotas 451
m ~E~~f~::
_
Operon desactivado
1 ARNpolimerasa
Sitio de
CAP Iac I uni6n
(no unr-i_d_a) ~d. CAP
La adenilato ciclasa
es inactiva en
II
V Promotor
t
presencia de glucosa _ ARNm
y la CAP no esta unida
al AMPc; represlon
por catabolito.
mV II
No se produce ARNm
y, por consiguiente,
tampoco proteinas.*
..
CAP~
t-" APMc
ARNm_
Sitio de
uni6n
de CAP ~----------~ ~----------~~--A-R-Nm
Represor -+
o
6<J =:> ~
4-
~
p-galactosidasa
<,
Galactosido
permeasa
Tiogalactosido
transacetilasa
La alolactosa se une a la
Alolactosa -u- '"
-+ proteina represora y causa un
cambio conformacional que
evita su uni6n al operador.
La adenilato ciclasa esta activa en ausencia de
glucosa y produce AM Pc que se une a la CAP.
CAP
(no unida)
La adenilato ciclasa
es inactiva en II
presencia de la V
glucosa y la CAP no
esta unida al AMPc:
_
0 A
Aunque el operon esta apagado, la sintesis de unas
pocas moleculas de permeasa da lugar a la
represion por catabolito. '""t"r- captacion y conversion de una pequeiia cantidad de
AA.. lactosa a alolactosa y la inactivaci6n de algunas
Represor ~ :> rAl moleculas del represor.*
Figura 32-4
Operon de la lactosa de E. coli. '[Nota: aun cuando el operon haya sido inactivado por represion por catabolito, el represor se
disocia transitoriamente del operador a un ritmo lento, 10cual hace posible un nivel muy bajo de expresion, La sintesis de solo
unas pocas moleculas de permeasa (y ~-galactosidasa) permite al organismo responder rapidarnente si la glucosa no esta
disponible.]
...
452 32. Hequlacion de la expresion genica
el sitio CAP, donde se unen las protefnas reguladoras. Los genes lacZ,
lacY y lacA se expresan tan solo cuando el sitio 0 esta vacio y el sitio
CAP esta unido por un complejo de monofosfato de adenosina clclico
(AM Pc, v. paq, 94) y por la protefna activadora de gen por catabolito (a
veces lIamada protefna reguladora de AMPc [CRP, cAMP regulatory pro-
tein], v. fig. 32-4). Un gen regulador, el gen lacl, codifica la protefna re-
presora (un factor de accion en trans) que se une al sitio del operador.
[Nota: el gen lacl tiene su propio promotor.]
1. Cuando la glucosa es el unico azucar disponible: en este caso, el
operon lac se inactiva. Esta represlon 0 lnactlvacion esta mediada
Helice a
por la union de la protefna represora a traves de un motivo helice-
giro-Mlice (fig. 32-5) al sitio del operador, que esta en direccion 3'
respecto a la region del promotor (v. fig. 32-4A). La union del repre-
sor interfiere en el progreso de la ARN polimerasa y bloquea la trans-
Figura 32-5 cripcion de los genes estructurales. Este es un ejemplo de regula-
Motivo helice-qiro-helice, cion negativa.
2. Cuando 5610 se dispone de lactosa: en este caso, se induce el ope-
ron lac (se expresa al maximo 0 activa). Una pequefia cantidad de
lactosa se convierte en un isornero, la alolactosa. Este compuesto es
un inductor que se une a la protefna represora y cambia su confor-
macron de modo que ya no pueda unirse al operador. En ausencia de
glucosa, la adenilato cic/asa esta activa y se producen cantidades
suficientes de AMPc, que se une a la protefna CAP. EI complejo
AMPc-CAP de accion trans se une al sitio de union de CAP, 10 que
hace que la ARN polimerasa inicie con mas eficacia la transcrlpcion
en el sitio del promotor (v. fig. 32-48). Este es un ejemplo de regula-
cion positiva. EI transcrito es una sola molecule de ARNm policistro-
nico que contiene tres series de codones de inicio y de parada. La tra-
duccion del ARNm produce las tres protefnas que permiten que la
celula utilice la lactosa para producir energfa. [Nota: en contraste con
los genes lacZ, lacYy lacA inducibles, cuya expresion esta regulada,
el gen lacl es constitutivo. Su producto genetico, la protefna represo-
ra, es activa a menos que este presente el inductor.]
3. Cuando se dispone de glucosa y de lactosa: en este caso, la trans-
cripcion del operon lac es insignificante, aunque la lactosa esta
presente en una concentracion elevada. La adenilato ciclasa es-
ta desactivada en presencia de glucosa (un proceso conocido
como represion por catabolito), por 10 que no se forma el complejo
AM Pc-CAP y el sitio de union de CAP se mantiene vaclo, La ARN
polimerasa es, por consiguiente, incapaz de iniciar eficazmente la
transcripcion, aunque el represor pueda no estar unido a la region
del operador. Por consiguiente, no se expresan los tres genes es-
tructurales (v. fig. 32-4C).
Estructura de horquilla
Secuencias autocomplementarias
en ciertas regiones del ARNm
causan la tormaclon de una
Peptide naciente estructura en horquilla que atenua
(termina prematuramente) la
transcripcton.
ARN polimerasa
-terrnlnada-
Figura 32-6
Atenuacion de la transcrlpcion del operon trp cuando abunda el triptotano.
tttt ~
o0 O~
Ribosoma
montado
parcialmente
res, ya que la complejidad de los genomas eucariotas es mayor y, ademas,
esta presente la membrana nuclear. Igual que en los procariotas, el sitio
principal de requlacion es la transcripcion. Una vez mas, se observan mo-
Prot einas leculas de accion en trans que se unen a elementos de accion en cis. Sin
rlbosomicas embargo, en los eucariotas no hay operones, y deben usarse estrategias al-
~ Condicionesde crecimiento adversas ternativas para solucionar el problema de como regular de manera coordi-
.., (Iasintesis del ARNrse detiene, se nada todos los genes necesarios para una respuesta especffica. En los eu-
acumulanlas proteinas ribosomicas) cariotas, la expresion genica esta regulada a multiples niveles, ademas del
: ==::;::==: : ===: nivel de transcripclon. Por ejemplo, los modos principales de requlacion
postranscripcional a nivel del ARNm son el corte y empalme del ARNm, el
~ y control de la estabilidad del propio ARNm y el control de la eficacia de la tra-
~--~~-----------. duccion, Otra requlacion tiene lugar al nivel de las proteinas por mecanis-
La uni6n de la proteina-r a
su ARNm evita la traducci6n mos que modulan la estabilidad, el procesamiento 0 la orientacion de la
ulterior del ARNm.
proteina.
(U 11
\ 00 0
Los facto res especificos de la transcrlpcion son protefnas de union al
AON que funcionan en trans como activadores de la transcripcion. Tienen
al menos dos dominios de union: el dominio de union al AON descrito an-
\ I
'... --~ .,. teriormente (v. pag. 454) y el dominio de activaclon de la transcripcion. EI
dominio de activacion de la transcripcion permite la union de otras pro-
teinas, como los coactivadores (p. ej., las histona aceti/transferasas 0
Figura 32-8 HAT,v. fig. 30-11 en la pag. 422), que facilitan la forrnacion del complejo
Regulaci6n de la traducci6n por un de inlclaclon de la transcripcion (Ia ARN po/imerasa /I mas los factores de
exceso de protein as ribos6micas. transcripcion generales, v. pag. 423) en el promotor y activan la trans-
IV. Regulaci6n de la expresi6n genica en eucariotas 455
de la transcripci6n
'__--4~
Figura 32-9
Control combinatorio de la transcripci6n.
Cortisol
Dimero de RG
Figura 32-10
Regulaci6n transcripcional por receptores intracelulares de hormonas esteroideas. RG, receptor del glucocorticoide; ERG,
elemento de respuesta a los glucocorticoides (un ejemplo de un elemento de respuesta a hormonas).
plo de ERH. Cada uno de los genes que responden al cortisol esta
bajo el control de su propio ERG. La union del complejo receptor-hor-
mona al ERG permite la expresion coordinada de un grupo de genes
diana, aun cuando esos genes esten localizados en cromosomas di-
ferentes. EI ERG puede estar localizado en direccion 5' 0 3' con res-
rr o Hormona 0 motecula de
serial extracelular pecto a los genes que regula y puede funcionar a grandes distancias
de esos genes; puede funcionar como un verdadero potenciador (v.
paq. 424). [Nota: si estan asociados con correpresores, los comple-
jos hormona-receptor inhiben la transcrlpcion.]
2. Seiiales reguladoras mediadas por receptores de la superficie ce-
lular: los receptores de la superficie celular incluyen los de la insuli-
na, la adrenalina y el glucagon. EI glucagon, por ejemplo, es una hor-
mona peptfdica que se une a su receptor de membrana plasma-
AMPc ATP tica acoplado a la protefna G. Esta sefial extracelular se transduce a
continuacion a AMPc intracelular (fig. 32-11; v. tambien fig. 8-7 en
pag. 95), que puede influir en la expreslon (y la actividad) de la pro-
Cuando la CREBesta fosforilada tefna a traves de la rnodtficacion covalente mediada por la proteinci-
puede unirse al ERC y activar la nasa A. En respuesta a una elevacion del nivel de AMPc, se fosforila
maquinaria de transcripcion.
y activa un factor de accion en trans (protefna de union a elementos
que responden al AMPc [CREB, cAMP-response element-binding
protein]). La CREB activa se une a traves de una cremallera de leu-
cinas a un elemento de acclon en cis, el elemento que responde al
ARN AMPc (ERC), y da como resultado la transcripcion de los genes dia-
polimerasa II na con ERC en sus promotores. [Nota: [os genes para la fosfoenol-
piruvato carboxicinasa y la glucosa 6-fosfatasa, enzimas clave de la
gluconeogenesis (v. pag. 117), son ejemplos de genes regulados po-
sitivamente por el sistema de AMPc/ERC/CREB.]
ARNm
Ex6n
Gen
ADN
...
ARNm
am Traducci6n
Figura 32-12
Los cortes y empalmes alternativos producen multiples proteinas relacionadas, 0 isoformas, a partir de un unico gen.
j
rro que actuan en cis. Los elementos que responden al hierro tie-
Traducci6n nen una estructura en bucle a la que pueden unirse protefnas re-
guladoras del hierro de acci6n en trans (IRP,iron regulatory proteins,
Proteina fig. 32-14). Cuando la concentraci6n de hierro en la celula es baja,
apo 8-48 las IRP se unen a los elementos que responden al hierro y esta-
NH3+ ----- COO- bilizan el ARNm para el TfR, permitiendo la sfntesis de este. Cuan-
do los niveles intracelulares de hierro son altos, las IRP se unen
preferentemente al hierro en vez de a los elementos que respon-
Figura 32-13 den al hierro. La ausencia de IRP unidas al ARNm acelera su de-
Correccion del ARN de la apo 8 en el gradaci6n y provoca una reducci6n de la sfntesis disminuida de
intestino y qeneracion de la protein a los TfR. [Nota: el ARNm para la apoferritina, una protefna del al-
apo 8-48 necesaria para la sintesis de
macenamiento de hierro, tambien tiene elementos que responden
los quilomicrones.
a 131; sin embargo, estan en el extremo 5' del ARNm. Cuando los
niveles de hierro de la celula son bajos, las IRP se unen a los ele-
mentos que responden al hierro y evitan el uso del ARNm; asf pue-
de almacenarse menos hierro, 10 que permite el transporte de este
a las cetulas, Sin embargo, a medida que el hierro se acumula en
la celula la protefna IRP se une al hierro y pierde su afinidad por
los elementos que responden al hierro en el ARNm, dando como
IRP en IRE
IRE sin unir
Figura 32-14
Regulacion de la sintesis del receptor de transferrina ([fR). IRE, elemento que responde al hierro; IRP,proteina de union a
elementos que responden al hierro.
IV. Regulaci6n de la expresi6n genica en eucariotas 459
l
ciamiento genico mediante decremento de la expresi6n de ARNm,
ya sea por represi6n de la traducci6n 0 por aumento de la degra-
daci6n. Se piensa que tiene un cometido clave en procesos tan
D
otigonuete6tidos et
ARN de dobte hebra
codificado por et
fundamentales como proliferaci6n celular, diferenciaci6n y apop- genom a 0 de
fuentes ex6genas
tosis. EI ARNi es mediado por ARN no codificantes cortos
p I I I I I I 3' P I I I I I I 3' P I I I I I I 3'
(~22 pb) lIamados microARN (miARN) originados de transcritos 3' I I I I I I p 3' I I I I I I p 3' I I I I I I p
nucleares mucho mas largos codificados en el genoma que se
miARN 0 ARNie
procesan parcial mente en el nucleo y luego se transportan al ci-
j
La hebra gula de
toplasma. Aquf, una endonucleasa (Dicer) completa el procesa- miARN dh 0 ARNie
miento y genera miARN de doble hebra (dh) corto. Una cadena se une a eSIA y se
(Ia hebra gufa 0 no codificante) del miARN dh se une a un com-
2 hibrida con et
ARNm diana
plejo de protefnas citos61icas conocido como complejo silencia-
dor inducido por ARN, 0 CSIA. La hebra gufa se hibrida con una Diana
secuencia complementaria en un ARNm diana completo, 10cual /
~~~~~~~~~~ARNm
ace rca CSIA al ARNm. Esto puede dar por resultado la represi6n
de la traducci6n del ARNm 0 su degradaci6n por una endonuclea-
sa (ArgonautaiAgo/Slicer) del CSIA. AI parecer el factor determi- ruse
nante es el grado de complementariedad. EI ARNi tambien puede
ser iniciado por ARN de interferencia cortos de dh (ARNic) intro- nlLaslicer
ducidos en una celula desde fuentes ex6genas. [Nota: aun es in-
Ii:II IArgonautalAgo
de RiSe escinde
cierta la funci6n que tienen en los vertebrados los ARNic que pue- et ARNm diana
den provenir de fuentes end6genas.] Estan aumentando con
rapidez las aplicaciones rnedicas y de investigaci6n del ARNi. iilillil + liiiiiiiiiii
ARNm diana digerido
1) Terapia con ARNi: la modulaci6n de la expresi6n genica por
aporte de ARN de interferencia pequefio administrado de rna-
nera ex6gena para desencadenar ARNi tiene un enorme po- Figura 32-15
tencial terapeutico, EI primer ensayo clfnico de terapia basada Interferencia de ARN 0 ARNi por
escisi6n del ARNm diana. [Nota: el
en ARNi se realiz6 en pacientes con degeneraci6n macular re-
ARNi tarnblen puede ocurrir por
lacionada con la edad (AMD, age-related macular degenera- inhibici6n de la traducci6n del ARNm
tion), la principal forma de ceguera del adulto en el mundo. La diana.]
AMD esta provocada por la superproducci6n del factor de ere-
cimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth
factor). En pacientes con AMD, un exceso de VEGF induce la
aparici6n detras de la retina de vasos sangufneos de mas. Los
vasos sangufneos sangran, nubian ya menudo destruyen la vi-
si6n; por consiguiente, la AMD tambien se denomina degene-
raci6n macular «hurneda». EI tarrnaco de ARN de interferencia
pequefio, un ARN de doble hebra que se dirige especfficamente
al ARNm del VEGF y promueve su degradaci6n, se inyecta en
el ojo. Una molecule del ARN de interferencia pequefio puede
destruir centenares de ARNm, 10que provoca la supresi6n de
miles de protefnas del VEGF y previene el dano por angioge-
nesis en la retina. [Nota: el primer ensayo clfnico, en el que in-
tervinieron aproximadamente dos docenas de pacientes, mos-
tr6 resultados prometedores; sin embargo, los estudios
posteriores se suspendieron.] Aunque la lista de las posibles
enfermedades de lnteres es extensa, el desarrollo de tarrnacos
basados en ARNi esta obstaculizado por el problema de c6mo
hacer lIegar el ARNi especffico.
o
Cinasa
aminoacidos, el deficit del herno, la presencia de ARN de doble he-
bra y la acumulaci6n de protefnas mal plegadas en el retlculo endo-
e1F-2 ,.;;:'
...eIF2-P plasmico rugoso. [Nota: la fosforilaci6n del e1F-2evita su reactivaci6n
+ATP \ +ADP al inhibir el intercambio de GDP-GTP.]
j Fosfatasa
Pi D. Regulaci6n a traves de modificaciones en el ADN
La expresi6n qenica en eucariotas tarnblen esta influida por la disponi-
Figura 32-16 bilidad de ADN para el aparato de transcripci6n, la cantidad de ADN y
Regulaci6n de la iniciaci6n de la la organizaci6n del ADN. [Nota: las transiciones localizadas entre las for-
traducci6n en los eucariotas por mas B y Z del ADN (v. paq. 398) pueden afectar tambien a la expresi6n
fosforilaci6n del eIF-2. RER, retlculo qenica.]
endoplasrnico rugoso.
1. Acceso al ADN: en eucariotas, el ADN se encuentra formando com-
plejos con protefnas histonas y no histonas para formar la cromatina
(v. pag. 409). La cromatina transcripcionalmente activa, desconden-
sada (eucromatina), se diferencia de la forma mas condensada,
inactiva (heterocromatina), de varias formas. La cromatina activa con-
tiene las protefnas histonas que han sido modificadas covalente-
mente en sus extremes amino-terminal por acetilaci6n 0 fosforilaci6n
(v. pag. 422 para mas detalles sobre la acetilaci6n/desacetilaci6n de
las histonas por las enzimas histona acetiltransferasas e histona des-
acetilasas). Tales modificaciones disminuyen la carga positiva de es-
tas protefnas basicas y como consecuencia disminuye la fuerza de su
asociaci6n con el ADN cargado negativamente. Esta remodelaci6n
de la cromatina relaja el nucleosoma (v. paq, 409) y permite que los
facto res de transcripci6n accedan a regiones especfficas del ADN.
Una segunda diferencia entre la cromatina transcripcionalmente ac-
tiva y la inactiva es el grado de metilaci6n de las bases de citosina en
las regiones ricas en CG (islas de CpG), en la regi6n promotora de
muchos genes. La metilaci6n se realiza por medio de las metiltrans-
ferasas que utilizan S-adenosilmetionina como dador de metilos
(fig. 32-17). La evidencia apoya la idea de que los genes transcrip-
cionalmente activos estan menos metilados (hipometilados) que sus
homoloqos inactivos, 10cual sugiere que la hipermetilaci6n del ADN
silencia la expresi6n genica.
2. Cantidad de ADN: un cambio en el numero de copias de un gen pue-
de afectar a la cantidad producida del producto del gen. EI aumento
en el nurnero de copias (amplificaci6n genica) ha contribuido a
aumentar la complejidad gen6mica y sigue siendo un proceso de
desarrollo normal en ciertas especies diferentes de los mamfferos.
En las celulas de mamfferos, sin embargo, se observa amplificaci6n
genica en respuesta a qulmloteraplcos concretos como el metotre-
xato, un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa, necesaria
Nj
I
NH2
I
Metiltransferasa NjCH3
) I
NH2
I
para la sfntesis del trifosfato de timidina en la ruta bloslntetica de las
pirimidinas (v. paq. 304). EI trifosfato de timidina es esencial para la
sfntesis del ADN. La amplificaci6n genica provoca un aumento en el
O~N H SA~ O~N H
1 SAH 1 nurnero de genes de la dihidrofolato reductasa y un aumento de la re-
Citosina 5-metilcitosina sistencia al tarrnaco, 10que permite la producci6n del trifosfato de ti-
midina.
3. Organizaci6n del ADN: el proceso por el cual los linfocitos B produ-
Figura 32-17
cen las inmunoglobulinas (anticuerpos) implica reorganizaciones per-
Metilaci6n de la citosina en el ADN
eucariota. SAH, S-adenosilhomocisteina; manentes en el ADN de esas celulas. Las inmunoglobulinas (p. ej.,
SAM, S-adenosilmetionina. la IgG) estan constituidas por dos cadenas ligeras y dos pesadas;
cad a cadena contiene regiones de secuencias de aminoacldos
IV. Regulaci6n de la expresi6n genica en eucariotas 461
Recombinaci6n
t ~ t I prot~inas-r )
regul1as por
I Enzimas para
uso de lac
\..
j [ Enzimas para
sintesis de trp j [ ARNr,ARNt j Proteinas-r
regulaJas por
t
~.Li de
I
reguladaspor
ppGpp
t
I
especificas
unidas a la secuencia
SO en suARNm
l
da lugara
Control positivo
(inductor) y jl
Atenuaci6n I a traJesde
t t
negativo (represor) lnhibicion de la
I Respuesta
restrictiva J sintesis de proteinas-r
[ Transc:iPci6n
a traves de
I Procesos cotranscripci6n y
postranscripci6n
a traves de
Traducci6n
a traves de
Nivel del AON
1- t of
Proteinas de acci6n Variacion en el Fosforilaci6n
en trans unidas a procesamiento y la del e1F-2
elementos de acci6n estabilidad del ARN a traves de
en cis en el AON
eiemPlifitados por que se o}seNa en
a traves de
t Sitio de corte y empalme, Carencia de aminoacidos,
[ Motivos de uni6n al AON elecci6n del sitio poli-A, deficit de hemo, ARN de
como los dedos de cinc correcci6n del ARNm, ARNi doble hebra, proteinas
eiemPlififdoS por no plegadas en el RE
l
Complejo hormona
esteroidea-receptor
de union a ERG
t t
[ Cambios en el
acceso al AON I [ Cambios en la
cantidad de AON I [ Cambios en la
orqanizacion del AON
I
eiemPlififdOS por eiemPlifi{ados por eiemPlifiJadospor
t
Acetilaci6nl Inmunoglobulinas,
I I
Amplificaci6n
I desacetllacion
Metilaci6n I de genes [ transposones
1
Figura 32-19
Resumen de conceptos fundamentales de la regulaci6n de la expresi6n gemica.
"'"
464 32. Regulaci6n de la expresi6n genica
=
Respuesta correcta E. Cuando los niveles de hierro
32.4 ..,Cual de las siguientes afirmaciones es cierta con mayor en el organismo son altos, como se ve en la hemo-
probabilidad en la hemocromatosis, una enfermedad de cromatosis, hay un aumento de la sintesis de la mole-
acurnulacion de hierro en el cuerpo? cula de almacenamiento del hierro, la apolerritina, y
reduccion de la sintesis del receptor de la transferrina
A. EI ARNm para el receptor de la transferrina (TfR) se es-
(TIR) que media la captaci6n del hierro por las celu-
tabiliza por la union de las IRP a las estructuras de bu-
las. Estos electos son el resultado de que las protefnas
cle en 3' conocidas como IRE.
reguladoras del hierro (IRP) de acci6n en trans se
B. EI ARNm para el TfR no se une a las IRP y se degrada unen mas al hierro que a los elementos que responden
rapldarnente, al hierro (IRE) de acci6n en cis, y el resultado es la de-
C. EI ARNm para la apoferritina no se une a las IRP en su gradacion del ARNm para el TfR y el aumento de la
IRE bucle en 5' y se traduce. traducolon del ARNm para la apoferritina.
D. EI ARNm para la apoferritina se une a las IRP y no se
traduce.
E. By C. Respuesta correcta = A. EI metotrexato interfiere en
el metabolismo del folato al actuar como un inhibidor
competitivo de la enzima dihidrololato reductasa. Esto
32.5 Despues de varias semanas de quimioterapia con meto- priva a las celutas de tetrahidrololato, y las hace in-
trexato, el tumor maligno de un paciente comienza a mos- capaces de sintetizar purinas y dTMP. Esto es espe-
trar signos de resistencia al tratamiento . ..,Cual de los si- cialmente t6xico para las celulas-cancerosas en ra-
guientes mecanismos es mas probable que explique esta pido crecimiento. La produccion excesiva de
resistencia al metotrexato? dihidrofolato reductasa, com unmente causada por
amplificacion de su gen, puede superar la inhibici6n
A. Produccion excesiva de dihidrofolato reductasa. de la enzima a las concentraciones de metotrexato
B. Produccion excesiva de xantina oxidasa. empleadas en quimioterapia, y dar por resultado re-
C. Carencia de PRPP sintasa. sistencia del tumor al tratamiento con este tarmaco.
D. Carencia de timidincinasa.
E. Carencia de timidilato sintasa. Respuesta correcta = C. EI oper6n lac es regulado ne-
gativamente por la proteina represora que se une a la
32.6 La region ZYA del operon lac se transcribira de modo efi- regi6n operadora e impide que la ARN polimerasa
ciente si transcriba los genes Z, Y y A del operon. Si hay gluco-
sa presente, el operon esta desactivado como conse-
A. se dispone de glucosa y lactosa. cuencia de la represi6n por catabolito. Solo cuando no
B. las concentraciones de AMPc son bajas. hay glucosa, los valores de cAMP aumentan y se dis-
C. el operador muta y no puede unirse al represor. pone de lactosa, el operon presenta la activaci6n ma-
D. el represor muta y no puede unirse al inductor. xima. Si el inductor no puede unirse al represor, este
se une al operador y reprime la transcripci6n.
l
Biotecnologla y
enfermedad humana
I. VISION DE CONJUNTO
Uno de los principales obstaculos para el anal isis molecular del ADN ge- Los fragmentos de ADN debenamplificarse
para ser mas utiles.
n6mico es el inmenso tarnafio de las molecules implicadas. EI descubri-
miento de un grupo especial de enzimas bacterianas denominadas endo- Sondas
nucleasas de restricci6n (enzimas de restricci6n), que digieren el ADN de
doble hebra en fragmentos mas pequefios y mas manejables, ha abierto el
camino al analisis del ADN. Dado que cada enzima rompe el ADN en una
secuencia de nucle6tidos especffica, las enzimas de restricci6n se utilizan
experimental mente para obtener con precisi6n segmentos de ADN defini-
dos denominados fragmentos de restricci6n.
Unfragmento especifico
A. Especificidad de las endonucleasas de restricclon puede identificarse
utilizando una sonda
Las endonucleasas de restricci6n reconocen segmentos cortos de
complementaria.
ADN (4 a 8 pb) que contienen secuencias de nucle6tidos especfficas.
Estas secuencias, que son diferentes para cada endonucleasa de res-
tricci6n, son palfndromos, es decir, exhiben una simetrfa rotacional do- Figura 33-1
ble (fig. 33-2). Esto significa que, dentro de una regi6n corta de la doble Tres tecnicas que facilitan el analisis del
helice, la secuencia de nucle6tidos de ambas hebras es identica si am- ADN humano.
465
466 33. Biotecnologfa y enfermedad humana
B. Nomenclatura
Una enzima de restrlcclon se nombra de acuerdo con el organismo en
Figura33-2 el cual se aisle. La primera letra del nombre procede del qenero de la
La secuencia de reconocimiento de la bacteria. Las dos letras siguientes se toman del nombre de la especie.
endonucleasa de restricci6n EcoRI Una letra adicional indica el tipo de cepa y se anexa un nurnero final
muestra una simetrfa de rotacional para indicar el orden en que se descubrio la enzima en ese organismo
doble. concreto. Por ejemplo, Haelll es la tercera endonucleasa de restriccion
aislada de la bacteria Haemophilus aegyptius.
r....··..
... C01<3<3···
~ 111111+
... CC
111111
GG ...
pecificidades de corte (que varian en la secuencia de nucleotidos y en la
longitud de los sitios de reconocimiento).
digiera el ADN celular total con una enzima de restriccion especffica, crean-
do centenares de millares de fragmentos. Por consiguiente, no pueden ais-
larse fragmentos individuales. En cambio, cada uno de los fragmentos de ADN de interes Segundo fragmento
deADN
ADN resultante se une a una rnolecula vector de ADN (al que se denomina
vector de cronaclon) para formar un hfbrido 0 una molecule recombinante. ~ . t Digestion per Taql
A. Vectores
Un vector es una rnolecula de ADN a la cual se une el fragmento de
ADN que se va a clonar. Las propiedades esenciales de un vector son:
1) debe de ser capaz de replicarse de manera aut6noma dentro de una
celula hospedadora, 2) debe contener al menos una secuencia de nu-
cleotidos especffica reconocida por una endonucleasa de restrlcclon y
3) debe lIevar al menos un gen que confiera la capacidad para selec-
cionar el vector, como un gen de resistencia a antibioticos. Los vectores
utilizados habitualmente son los plasmidos y los virus.
1. Plasmidos procariotas: los organismos procariotas tfpicamente con-
tienen grandes cromosomas circulares unicos. Adernas, la mayorfa de La ADN ligasa forma un enlace
las especies de bacterias tambien contienen normalmente pequefias fostodiester 3'-> 5' entre los fragrnentos.
•
y los sitios de las secuencias
lVease capitulo 7 en Lippincott's Illustrated Reviews:Microbi%gia nucleotfdicas reconocidas por
para mas informacion sobre los plasrnidos. endonucleasas de restricci6n
especfficas.
468 33. Biotecnologfa y enfermedad humana
Corte Corte
EIADN circular de doble hebra EIADN que se quiere amplificar es
escindido por una endonucleasa de
Plasmido
que contiene genes de resistencia
a antibi6ticos es escindido por -- -- --~
-=-:=;:::=:=-
'"
"'l- --- -
'" restricci6n (Ia misma enzima que la
~
una endonucleasa de restricci6n
(p. ej., EcoRI). Y t Y
utilizada en el plasmido, produciendo asi
extremos cohesivos complementarios).
-
-
+ -
-
Celulas hijas que contienen ptasmldos hfbridos
Plasrnido original
-
-
ADN de interes
amplificado
Figura 33-6
Resumen de la clonaci6n genica.
tificiales como cosrnidos y cromosomas artificiales bacterianos 0 de
levaduras (BAC yYAC, respectivamente). [Nota: los BAC yYAC pueden
aceptar insertos de ADN de 100 a 200 kb Y 200 a 500 kb, respectiva-
rnente.]
----
presi6n para la sfntesis de protefnas eucariotas en las bacterias (fig.
33-8). Estos plasmidos especiales contienen un promotor bacteria-
no para la transcripci6n del ADNc y una secuencia de Shine-Dal-
garno (v. pag. 438) que permite al ribosoma bacteriano iniciar la tra-
ducci6n de la molecula de ARNm resultante. [Nota: la insulina
humana terapeutica se produce en bacterias mediante esta tecnolo-
1 ADNligasas
IV. SONDAS
~P~--------d-d-A-T-P-~--=====:d:d:C:T:r~~~~~
3'
a Realizaci6nde
a electroforesisen gel 9 TAGGTCGAddT
Figura 33-9
Secuenciaci6n de ADN por el metodo didesoxi de Sanger.
472 33. Biotecnologfa y enfermedad humana
m ADN de un paciente
con drepanocitosis
electroforesis. Por el contrario, el ADN obtenido de personas sanas no
es complementario en esta posicion y, por consiguiente, no forma un
hfbrido (v. fig. 33-10). EI uso de un par de estas sondas OEA (una es-
pecffica del alelo normal y otra especffica del alelo mutante) permite
Porci6n del gen de la cadena
distinguir el ADN de los tres posibles genotipos, homocigoto normal,
13$ de la hemoglobina S
EI ADN codifica una valina en vez
heterocigoto y homocigoto mutante (fig. 33-11). [Nota: las sondas OEA
de una glutamato en la posicion solo son utites si se conocen la mutaci6n y su sitio.]
sexta de la l3-globina.
C. Sondas biotiniladas
Dado que cad a vez esta resultando mas cara la elirninacion de los resi-
duos radiactivos, se han desarrollado sondas no radiactivas. Una de las
mas satisfactorias se basa en la vitamina biotina (v. paq. 381), que pue-
de acoplarse qufmicamente a los nucleotldos utilizados para sintetizar la
sonda. Se eligio la biotina porque se une muy tenazmente a la avidina,
una proteina tacilrnente asequible contenida en la clara de huevo de ga-
llina. La avidina puede unirse a un colorante fluorescente detectable 6p-
La sonda de oliqonucleotidos se ticamente con gran sensibilidad, y asf se hace visible un fragmento de
hibrida con un fragmento de ADN del ADN (p. ej., revelado, mediante electroforesis en gel) que se hibride con
gen de la cadena 13 de la Hb S.
la sonda biotinilada mediante la inrnersion del gel en una disolucion de
avidina acoplada al colorante. Despues de lavar el exceso de avidina, el
fragmento de ADN que este unido a la sonda sera fluorescente. [Nota:
las sondas fluorescentes permiten la detecci6n y localizacton de se-
cuencias de ADN (0 ARNm) en preparaciones de celulas y tejidos, un
proceso denominado hibridaci6n in situ.]
Fragmento de ADN
D. Anticuerpos
que codifica la Hb S
A veces no se dispone de informacion sobre la secuencia de arninoaci-
III• ADNdeuna
persona normal
dos que permitan guiar la sfntesis de una sonda para detecci6n directa
del ADN de interes. En este caso, puede identificarse indirectamente el
gen clonando ADNc en un vector de expresion que permita la transcrip-
La sonda de oligonucleotidos no ci6n y traducci6n del ADNc. Para identificar la colonia bacteriana que
consigue hibridarse con el produce la protefna y, por consiguiente, contiene el ADNc de interes se
fragmento de ADN del gen de la
utiliza un anticuerpo marcado. [Nota: la genoteca creada utilizando vee-
cadena 13 de la Hb A.
tores de expresi6n se denomina genoteca de expresion.]
Sonda
"* CTCCTGTGGAG7I
~ ~GT
7\ La tecnologia del ADN recombinante ha permitido la
produccion en sistemas no humanos de enzimas hu-
manas que se han modificado para dirigirse a los li-
-·GAGGACTCCTCTTCAGACG· .
sosomas. Esta terapia de reposicion enzirnatica
~ (TRE) recombinante se utiliza en el tratamiento de las
Fragmento de ADN
que codifica la Hb A tesaurismosis lisos6micas, como la enfermedad de
Pompe, Gaucher y Hurler.
Figura 33-10
La sonda de ollqonucleotidos
especfficos de alelos detecta el alelo S V. TRANSFERENCIA DE SOUTHERN
de la hemoglobina (Hb). [Nota: el
asterisco (*) indica marcaje radiactivo
con 32p]
La transferencia de Southern es una tecnica que permite detectar mutacio-
nes en el ADN. Combina el empleo de enzimas de restricclon, electrofore-
sis y sondas de ADN.
A. Procedimiento experimental
Este metodo, que debe su nombre a su inventor, Edward Southern,
consta de los siguientes pasos (fig. 33-12). En primer lugar, se extrae
el ADN de las cetulas, por ejemplo, los leucocitos de un paciente. En se-
_V_I._P_o_li_m_o_rt_is_m
__o_d_e_l_a_lo_n_g_it_u_d_d_e
__lo_s_f_ra_g_m_e_n_to_s
__d_e_re_s_t_ri_cc_i_6_n ~~
O Se extrae el ADN
de los leucocltos.
II
V
restriccion A, B
Y C, produciendo
bandas oscuras
en la pelicula
expuesta a
rayos X.
Fragmentos de ADN
Con millones de fragmentos
1::'11 Electroforesis producidos por escision de
E:.I en gel de restriccion se obtiene un «trotls. Hibridaci6n con una
agarosa si los fragmentos de ADN se sonda marcada
visualizan con metodos'inespecificos. con 32p
Direcci6n
dela Desnaturalizaci6n del ADN en hebras
migracion simples y transferencia a una membrana
de nitrocelulosa, creando una replica
del gel.
Gel
Figura 33-12
Procedimiento de transferencia de Southern.
VI. Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restriccton 475
l
protefnas, es decir, intrones y regiones interqenicas. [Nota: en realidad, me-
nos de 2% del genoma humane codifica para protefnas.] Un polimorfismo
de la longitud de los fragmentos de restriccion (PLFR) es una variante ge-
netica que puede observarse cortando el ADN en fragmentos (fragmentos
de restriccion) con una enzima de restriccion. La longitud de los fragmen-
tos de restricclon esta alterada si la variante genetica altera el ADN para
crear 0 eliminar un sitio de esclsion de la endonucleasa de restriccion (un
sitio de restriccion). EI polimorfismo de la longitud de los fragmentos de res-
triccion puede utilizarse para detectar variaciones qeneticas humanas, por
ejemplo, en presuntos padres 0 en el tejido fetal.
Si el ADN de una persona ha ganado un sitio de restriccion por sustitu- Figura 33-13
cion de bases, la escision enzlmatica produce al menos un fragmento Formas comunes de polimorfismo
afiadido. A la inversa, si una rnutaclon provoca la perdida de un sitio de genetico. SNp, polimorfismo de
restriccion, se producen menos fragmentos por escision enzirnatica. Una nucleotido unico,
476 33. Biotecnologfa y enfermedad humana
~ ~ ~ Alelo "a» ~
Fragmentos de restricclon
-
(persona 1) persona que es heterocigota para un polimoriismo ,tiene una variacion de
secuencia en el ADN de un cromosoma y no la tiene en el ADN del cro-
mosoma homo logo. En dichas personas, puede rastrearse cada cromo-
soma desde el progenitor a la descendencia determinando la presencia
o ausencia del polimoriismo.
Fragmentos de restricclon
(persona 2)
c. Diaqnostico prenatal
111111111111111 Las familias con antecedentes de enfermedades qeneticas graves, como
1111111
11111'"11'1111111111111111111111111111111111 un hijo 0 un pariente cercano previamente afectado, quiza deseen deter-
11111111111111111111111 minar la presencia de ese trastorno en un feto en desarrollo. EI diaqnos-
I tico prenatal, junto con la orientacion qenetica, permite una eleccion re-
Electroforesis de los productos con productiva informada si el feto esta afectado.
fragmentos identificados por las sondas
1. Metodos disponibles: los metodos de diaqnostico disponibles va-
rfan en cuanto a su sensibilidad y su especificidad. La visualizacion
del feto, por ejemplo, mediante ecograffa 0 dispositivos de fibra opti-
ca (fetoscopia), es util solo si las anomalfas qenetlcas provocan de-
fectos anatornicos rnacroscopicos, por ejemplo, los defectos del tubo
neural. La cornposicion quimica dellfquido arnniotico tarnbien puede
proporcionar pistas diaqnosticas utiles, Por ejemplo, la presencia de
niveles elevados de a-fetoproteina esta asociada con defectos del
tubo neural. Se pueden utilizar celulas fetales obtenidas del liquido
arnniotico 0 de una biopsia de las microvellosidades corionlcas para
elaborar un cariotipo a partir del cual se evalua la moriologia de los
cromosomas en metafase. La apariclon de tecnicas nuevas de tin-
Persona Persona cion y clasificacion celular ha permitido la ldentlftcacton rapida de tri-
1 2
somfas y translocaciones que producen cromosomas de longitudes
anornalas. Sin embargo, el anal isis molecular del ADN fetal promete
proporcionar un cuadro genetico mas detallado.
EI patron de los fragmentos varia de una
persona a otra en funcion de donde y en que 2. Fuentes de ADN: el ADN puede obtenerse de leucocitos, liquido am-
cantidad estan locallzadas las unidades niotico 0 microvellosidades cononlcas (fig. 33-15). En 10 que se refie-
repetidas de VNTR en sus gll-nomas.
re alliquido amniotico, en el pasado era necesario cultivar las celu-
las para tener una cantidad suficiente de ADN para analizar. Para que
Figura 33-14 creciera un nurnero suficiente de celulas eran necesarias de 2 a 3
Polimorfismo de la longitud de los semanas. EI desarrollo de la reaccion en cadena de la polimerasa (v.
fragmentos de restricci6n (RFLP) de mas adelante) ha acortado de manera extraordinaria el tiempo ne-
un nurnero variable de repeticiones cesario para el anal isis del ADN.
en tandem (VNTR). Para cada persona,
se muestra un par de cromosomas 3. Diaqnostico directo de la drepanocitosis utilizando PLFR: los tras-
hornoloqos. tornos qeneticos de la hemoglobina son las enfermedades qeneticas
mas frecuentes en los seres humanos. En la actualidad, el tratamiento
disponible para la mayoria de elias es limitado. EI diaqnostico prena-
VI. Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restrlccion 477
.--L__---=:;;:;;;;;;;;:;;;;;:;::~ ~
Hb S ...TCAAACAGA CTG ACT CCT!Tl1 GAG AAG TCT GCC GTT...
(val)
aminoacido
en la l3-globina
t6 ·· ..
AAG: TCT! GCe . GT.T...
· .
lntron 2 Exon3
~s (1.350pb)
____ IIIIIII!~!11111!1-_ ~A
~A (1.150pb)
1.150 pb
____ .. ~~----
1.350 pb
... ~s 1
La electroforesis de los fragmentos La electroforesis de los fragmentos La electroforesis de los
de restriccion del ADN de personas de restricci6n del ADN de un paciente fragmentos de restricci6n
normales produce un fragmento de con drepanocitosis produce un del ADN de un heterocigoto
1.150 pb utilizando una sonda fragmento de 1.350 pb debido a la produce fragmentos de
especifica para el gen de la l3-globina. perdida de un sitio de escisi6n. 1.150 bp Y de 1.350 bp.
Figura 33-16
Tamafio
decreciente
de los
fragmentos I----t---+---+----i----j-----ir::-. 5'
deADN Sitios de corte
para las
! Electroforesis
endonucleasas
de restricclon
EI ADN fetal muestra solo el fragmento «b»cuando La presencia de un sitio polirnorfico permite la escision por
es digerido con la misma endonucleasa de la endonucleasa de restricoion y, por consiguiente, se obtiene
restricclon. Esto significa que el feto esta afectado un fragmento «b», [Nota: el sitio polirnorfico no es, en general,
porque ha heredado dos genes anornalos de sus la alteracion estructural que causa la enfermedad, yen este
padres y muestra el genotipo «bb», caso no se encuentra siquiera en la parte codificante del gen.]
Leyenda:
Figura 33-18
Anausts del polimorfismode la longitudde los fragmentosde restricci6nen unafamiliacon un nino afectadode fenilcetonuria.
Se desconoceel defecto molecularen el gen de la fenilalaninahidroxilasa(PAH)en la familia. La familia querfasaber si el embarazo
actualestariaafectadopor fenilcetonuria.
D 5'
3'
5'.3'
Dlrecci6ndel crecimiento de la cadena ......3' CCO'TT'CCCCCO)) 5'
Renaturanzaclonde los Cebador \ J
Cebador
cebadores con las 5'0JJJVl0JJJJJJJV 3' --+ Direcci6ndel crecimientode la cadena
«reqionesflanqueantes» 3'CtTtr.iTTTr.xT1lrxTTTTrrTrrTTTTTTTITTTITTt:TTT
de un ADN de hebra
sencilla
El 5'.3'
Direcci6ndel crecimiento 3' JYOY(X'CCCfCO" 5'
Extension de los cebadores Cebador de la cadena
Cebador
con la ADN polimerasa 5'lJ.JJJJ....lU)._ 3' Direcci6ndel crecimiento de la cadena
3'
o:r~roxrrr~TTTTTTTITrro:arrrrn::rra5'
Figura 33-19
Etapas en un cicio de la reacci6n en cadena de la polimerasa.
C. Aplicaciones
La PCR se ha convertido en una herramienta muy cornun en un gran
nurnero de aplicaciones, que son:
1. Comparaci6n de un gen normal clonado con una forma mutante no
clonada del gen: la reacci6n en cadena de la polimerasa permite la
sfntesis de ADN mutante en cantidades suficientes como para lIevar
a cabo un protocolo de secuenciaci6n sin necesidad de una clonaci6n
laboriosa del ADN alterado.
2. Detecci6n de secuencias de acidos nucleicos poco abundantes: por
ejemplo, los virus que tienen un perfodo de latencia muy largo, como
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), son diffciles de detec-
tar en una etapa temprana de la infecci6n utilizando metodos con-
vencionales. La PCR es un metodo rapido y sensible para detectar
secuencias de ADN del virus aun cuando s610 una pequeiia proper-
ci6n de celulas 10albergue.
3. Analisis forense de las muestras de ADN: la identificaci6n de ADN
(reconocimiento de la huella molecular) por medio de la peR ha re-
volucionado el anal isis de las pruebas procedentes de las escenas
delictivas. EI ADN aislado de tan s610un pelo humane, una diminuta
mancha de sangre 0 una muestra de semen bastan para determinar
Multiples copias de la si la sangre procede de una persona especffica. Los marcadores de
secuencia diana ADN que se analizan para esta identificaci6n son a menudo los poll-
morfismos de repetici6n en tandem cortos. Son muy similares a los
Figura 33-20 VNTR descritos antes (v. paq. 475), pero de menor tamaiio. [Nota: en
Ciclos multiples de la reacci6n en la verificaci6n de la paternidad se utilizan las mismas tecnlcas.]
cadena de la polimerasa.
4. Diagn6stico prenatal y detecci6n de portadores de fibrosis qufstica:
la fibrosis qufstica (FQ) es una enfermedad qenetica autos6mica re-
VIII. Analisis de la expresion genica 483
Celula cancerosa las celulas cancerosas (v. fig. 33-22). Los medicos esperan ser capa-
Celula normal
ces alqun dla de disefiar regimenes de tratamiento a medida para cada
paciente con cancer, en funci6n de los patrones de expresi6n de mi-
00 cromatrices especificas exhibidas por el tumor concreto.
~ B. Analisis de proteinas
Las clases y las cantidades de proteinas de las celulas no siempre se
corresponden directamente con las cantidades de ARNm presentes. Al-
gunos ARNm se traducen con mas eficacia que otros y algunas protei-
ARNm nas experimentan modificaciones postraduccionales mediante la adici6n
de azucares 0 lipidos, 0 ambas cosas. Cuando se investiga un produc-
to genico, 0 un nurnero limitado de productos genicos, es conveniente
Tra'!scriptasa I utilizar anticuerpos marcados para detectar y cuantificar las proteinas
mversa T especfficas. Sin embargo, cuando se analiza la abundancia y las inter-
-"". ~
-......_r- acciones de cantidades grandes de proteinas celulares (denominado
ADNc ~ prote6mica, v. mas adelante) se emplean rnetodos automatizados me-
~
_".._, diante electroforesis en gel bidimensional, espectrometria de masas,
I I
cromatografia de liquidos multidimensional y blointorrnattca.
Marcaje con Marcaje con
una molecula una motecula 1. Enzimoinmunoanalisis de adsorcion: estos ensayos se realizan en
fluorescente verde ffuorescente roja los pocillos de una placa de microvaloraci6n de plastico, EI antfgeno
(proteina) se une al plastico de la placa. La sonda utilizada consiste
en un anticuerpo especifico para la proteina concreta que se va a
medir. EI anticuerpo se une covalentemente a una enzima que pro-
cucira un producto coloreado cuando se exponga a su sustrato. La
Mezcla de ADNc
e hibridaci6n cantidad de color producida puede utilizarse para determinar la can-
con el genochip tidad de proteina (0 anticuerpo) de la muestra que se va a ensayar.
Mancha oscura (negra): ninguna 2. Transferencias Western: las transferencias Western (tarnbten deno-
celuta produce mensajero. minadas inmunotransferencias) son simi lares a las transferencias
Southern, excepto en que las molecules de proteina de la muestra se
Mancha roja: la celula cancerosa separan mediante electroforesis y se transfieren a una membrana.
produce mas cantidad de su
mensajero. La sonda es un anticuerpo marcado que produce una banda en la
localizaci6n de su antfgeno.
Mancha amarilla: las 2 celulas 4. Prote6mica: la prote6mica es el estudio de todas las proteinas ex-
producen la misma cantidad presadas por un genoma, incluidos parametres como su abundancia
de mensajero.
relativa, su distribuci6n, las modificaciones postraduccionales, las
funciones y las interacciones con otras macromoleculas. Los 20.000
Figura 33-22 a 30.000 genes del genoma humane que codifican proteinas se tra-
Analisis de la expreslon geniea
ducen en mas de 100.000 proteinas si se consideran modificaciones
mediante genoehips. postranscripcionales y postraduccionales alternas. Aunque el geno-
ma se mantiene inalterado, las cantidades y los tipos de proteinas
de una celula concreta cambian notablemente a medida que se van
activando y desactivando los genes. La prote6mica ofrece la posibi-
X. Animales transqenicos 485
Figura 33-24
Tecnicas utilizadas para analizar el ADN, el ARN y las proteinas. OEA, oligonucle6tidos especificos de alelo;
ELISA, enzirnoinmunoanalisis de adsorci6n.
.....
486 33. Biotecnologfa y enfermedad humana
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta. =
Respuesta correcta D. La gran mayorta de
las endonucleasas de restricci6n reconocen
33.1 Hind III es una endonucleasa de restricci6n utilizada habi-
paundrornos, y el AAGCTT es el unlco palfn-
tualmente para cortar el ADN humane en segmentos an-
dromo entre las opciones. Puesto que se pre-
tes de insertarlo en un plasrnido. "Cual de las siguientes
senta la secuencia de tan s610una hebra de
es con mas probabilidad la secuencia de reconocimiento ADN, debe determinarse la secuencia de ba-
de esta enzima? ses de la hebra complementaria. Para ser un
A. AAGGAA pallndromo, las dos hebras deben tener la mis-
B.AAGAAG ma secuencia cuando se leen en direc-
C.AAGTTC ci6n 5' -+ 3'. Por tanto, el complemento de
5'-AAGCTT-3' es tambien 5'-AAGCTT-3'.
D.AAGCTT
E.AAGAGA
......
Hijo Hija
4 kb
3 kb
1
~------------------------~
A. liens una posibilidad del 25% de tener la enfermedad
de lay-Sachs.
B. liene un 50% de posibilidad de tener la enfermedad de
lay-Sachs.
C. liene la enfermedad de lay-Sachs.
D. Es portadora de la enfermedad de lay-Sachs.
E. Es homocigota normal.
489
"""'"
490
segundo mensajero, 94-96, 291 recombinante, 472 ADN polimerasas I, 405, 406, 406f
desaminasa (ADA), 301 union extremos cohesivos, 4671 reparacion ADN, 410
carencia, 3001, 301-302 requlaclon expresi6n genica, ADN polimerasas III, 403-404, 4041, 405,
terapia genica, 485, 4861 modificaciones, 460-461, 460f, 4611 406
Adiponectina renaturalizaci6n (reemparejamiento), 398 correcci6n, 404, 404f
diabetes, ictus, 343 reparacion, 409-412, 415f elonqacion cadena, 402-405, 404f
obesidad, 353 errores dirigida metilo escislon ADN-S, 398, 399f, 460
Adipocitos nucleotldos, 411-412, 411I ADNc, 469
acidos grasos libres reesterilicados, 178 escision bases, 411, 4131 ADN-Z, 398, 399f, 460
obesidad, 350-351 recornbinacion hornoloqa, 412 Adrenalina
volumen, 3241, 325 roturas doble hebra, 412, 413f ayunas,331
ADN, 395-416 union extremos no hornoloqos, 412 deqradaclcn, 286, 2861
bases, 396-397, 3961 secuencias reguladoras, 449-450 triacilgliceroles, 1901
alteraci6n, 409-412 temperatura lusi6n, 397-398, 398f diabetes mellitus, 341
an6malas, eliminaci6n, 412, 4121 topoisomerasa, 401 lunciones, 285
emparejamiento, 396-397, 3961 tipo I, 401,421 glucogeno, 132, 133f, 134, 134f
enlaces hidr6geno, 397, 3981 tipo II, 401 hiperglucemia, 3151, 316
inusual, 291, 2921 transcripcion eucariotas, 422 hipoglucemia, 315, 315f
perdida espontanea, 409-412 variaciones que provocan insulina, 310, 310f
pirimidina, 291, 2911, 3051 polimorfismos longitud fragmentos inteqracion metabolismo, 307
purina, 291, 2911, 305f .de restricci6n, 475, 4751, 476f metabolismo enerqetico, 307
complementario (ADNc), 484 ADN eucariota, 399, 4001 requlacion acetil-CoA carboxilasa, 183,
conector, 409, 4101 elonqaclon cadena, 402-405, 403f 184f
correccion, 404, 404f orqanlzacion, 408-409, 409f, 410f secrecion glucag6n, 313, 3131
dano ultravioleta, 411 , 4121 repllcacion, 405-408 sintesis, 286, 286f
desnaturalizacion, 397-398 inhibicion terapeutica, 408, 409f catecolaminas, 285-286, 2861
reaccion cadena polimerasa, 481 ADN girasa, 401 Adrenoleucodistrolia, 195, 236
doble hebra, 396 diana, 401 ligada cromosoma X, 195
doble heiice, 397-398, 397f inhibidores sintesis Afroamericanos
eje simetria, 397, 3971 desoxirribonucle6lidos, 298 intolerancia lactosa, 88
emparejamiento bases, 397, 3971 purina, 292-293, 2941, 295 drepanocitosis, 35
forma, 398 inhibidores timidilato sintasa, 303-304 Agente oxidante, 76
forma antiparalela, 397, 3971 intercalados doble helice ADN, 397 Agregaci6n plaquetaria
forma S, 398, 399f ADN ligasa, 405, 4061 grasas poliinsaturadas n-6 n-3, 363, 363f
formas estructurales, 398, 399f endonucleasas restricci6n, 466 6xido nitrico inhibidor, 150, 1511
lorma Z, 398, 3991 reparaci6n ADN, 411 Agregados proteoglucanos, 158, 160f
naturaleza complementaria, 397, ADN mlcrosatelite, 475 ALA sintasa, 278
3971,3981 ADN mitocondrial, 79-80 electo Iarrnacos sobre, 279
reglas Chargafl, 397 mutaciones, 79-80 porfirias, 280
roturas doble hebra, reparacion, transporte acidos grasos cadena Alanina, 253
412 corta media, 192 cadenas laterales, 21
separaci6n hebras, 397 larga, 190-192, 1911 carboxilo, disociaci6n, 7, 7f
surco mayor (ancho), 397, 3971 ADN polimerasas, 421 catabolismo, 263, 263f
surco menor (estrecho), 397, 397f 3'-+5' correccion ADN, 404f, 405 enlace peptidico valina, 13, 14f
elonqacion cadena, 402-405, 4031 5'-+3',404,4041 forma bipolar, 7, 7f
emparejamiento, reaccion cadena elonqacion cadena, 402-404, 4041 forma isoelectrica, 71,8-9
polimerasa, 481-482 eucariotas, 406, 407f gupo amino
enlace fosfodiester 3'-+5', 396-397, reaccion cadena polimerasa, 480-482 dtsoctaclon. 7f, 8
396f reparacion ADN, 410,411 primario, 4f
estructura, 396-398, 4141 secuenciaci6n fragmentos ADN pK,8
eucariota clonados, 469-470, 4711 propiedades opticas, 5-6, 5f
organizaci6n, 408-409, 409f, 4101 alargamiento cadena, 402-405, 403f sintesis, 267-268, 2681
replicacion, 405-408, 414f correccion, 404, 404f transamlnacicn, 263, 2631
Ilujo intorrnacion desde, 395, 3951 hebra transporte amoniaco, 253, 253f
forma S, 460 adelantada, 402, 403f valoracion. 7-9, 71,8f
forma Z, 460 retrasada, 402, 403f ~-alanina, 304
hebra (mica (virico), 396 horquilla replicaci6n, 399-400, 4001 Alanina aminotranslerasa (ALT), 250,
helicasas, 399, 4001, 406 proteinas necesarias separacion 2501, 251, 2511
lnhibicion analoqos nucleosidos, 408, hebras, 399-400, 4001 enfermedad hepatica, 251-252, 2511
4091 replicaclon, 399-406 ictericia, 284
longitud fragmentos restriccion, 475, bidireccional, 399, 4001 mecanisme accion, 251
475f, 476f cebador ARN, 402-403, 4021 valor diagn6stico, 251-253
mapa conceptos, 414-4151 complejo precebador, 399, 402 Alantolna, 298
molde ARN, 417. Vease tambien ARN, continua, 402 Albinismo, 263, 2681, 269f, 273, 273f, 288
sintesis (transcripclon) direcci6n, 401 oculocutaneo, 272, 272f
nucleoide, 398 discontinua, 402, 4021 negativo tirosinasa, 272, 2721
plasmidico, 398 escision sustituci6n, 404-405, 4051, Alburnina
polaridad, 396 406f acidos biliares, 225
procariota, 395. Vease tembien ADN origen, 399, 4001 acidos grasos libres, 178, 189
procariota problema superenrollamiento, 400- aldosterona, 237
replicaci6n, 399-406 401,401f bilirrubina, 282
replicacion procesiva, 403 semiconservadora, 399, 3991 funci6n,4
492
polares, 3f, 4 Carbamoil-fosfato sintasa I (CPS I), 302, multiple carboxilasas, 381
sitio uni6n otros compuestos, 4 302f ornitina transcarbamoilasa, 258
porfirinas, 277-278 Carbamoii-fosfato sintasa II (CPS II), 302, Carga qlucernica, 366
distribuci6n, 278, 278f 302f Cariotipado, 476
polipeptidicas, 431, 431f Carbamoil-fosfato sintetasa I, 253-255, Carnitina
modificaci6n postraduccional, 443- 255f carencias, 191-192
444,443f carencia, 258f conqenitas, 191-192
poliubiquitinas, 247 Carbamoil-fosfato sintetasa II, 255 secundarias, 191-192
pro-a, sfntesis colaqeno, 45, 46f Carbohidratos, 83-90 fuentes, 191
Cadenas transporte electrones, 73-77, 75 alimento, 357, 357f, 365-367 funciones, 190-191
acopladas transporte protones, 77-78, 78f clasificaci6n, 365-366 oxidaci6n acidos grasos, 190-192, 191f
citocromos, 75f, 75 contenido energfa, 359, 359f Carnitina acilcarnitina translocasa, 191
coenzima Q, 75-76 efecto ahorrador protefnas, 369 Carnitina aciltransferasa I (CAT-I). Vease
desacoplamiento fosforilaci6n, 78-79 glucosa sangre, 366, 366f Carnitina palmitoiltransferasa I
formaci6n NADH, 74, 75f intervalos distribuci6n aceptables, Carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I),
fosforilaci6n ATP, 77-80 360, 360f 191
inhibidoras especfficas sitio, 75, 76f boca, 86, 87f carencia, 191-192
liberaci6n energfa libre, 76-77 clasificaci6n, 83-86 Carnitina palmitoiltransferasa II (CPT-II),
NADH deshidrogenasa, 75, 75f complejos, 85-86 191,192
organizaci6n, 74, 75f digesti6n, 86-88 carencia, 191-192
reacciones, 75-76, 75f, 76f enzimas [3-caroteno
Caja CAAT, 423, 423f pancreaticas, 86, 87f antioxidante, 149,377,382
Hogness, 423 sintetizadas celulas mucosa porfiria, 282
Pribnow, 420, 420f intestinal, 86-87, 87f Caspasas, 80
TATA,423 grupo aldehfdo (aldosas), 83, 83f Catabolismo. Vease temoien Vfas
Calcidiol y vitamina D, 386 intestino delgado, 84-85, 85f, 86, 87f especfficas arninoacldos, 245, 249-253,
Calcio carbonilo libre, 83 261-267, 261f
acci6n muscular, 131-132, 132f enanti6meros, 84, 85f cadena ramificada, 266-267, 266f
activador enlaces glucosfdicos, 83, 84f Catalasa, 25, 150, 195, 277
degradaci6n gluc6geno, 131-132, 132f epfmeros, 83-84, 84f Cataratas, 141, 345
isocitrato deshidrogenasa, 112 funciones, 83 Catecolaminas, 285-287
PDH fosfatasa, 111 glucoprotefnas, 165-166 degradaci6n, 286, 286f
cantidad alimentaria referencia, 358f glucoesfingolipidos, 208 funci6n, 285
liberaci6n insulina, 310 grupo ceto (cetosas), 83, 83f inhibidores monoaminooxidasa, 286-
regulaci6n calmodulina, 132, 132f is6meros, 83-84, 84f 287,286f
sfntesis 6xido nftrico, 151 metabolismo sfntesis, 270f, 285-286, 286f
vitamina D, 386, 388, 388f ayunas, 329-330, 330f, 331, 331f, Catecol-O-metiltransferasa (COMT), 286,
Calcio/fosfatidilinositol, sistema, 94 332f 286f
Calcitonina, 387f cerebral, 327, 327f CCA, secuencia 425, 425f
Calcitriol y vitamina D, 386 componente estructural, 83 CDP, sfntesis fosfolipidos, 203, 203f
Calculos biliares, 226-227, 226f estructura, 83-86 CDP-colina, 203, 203f
colesterol, 226, 226f f6rmula empfrica simple, 83 CDP-etanolamina, 203, 203f
Calculos renales, 250 glucag6n, 314 Cebadores ARN, 402-403, 402f
Calmodulina, acci6n calcio, 132, 132f hepatico, 322-324, 323f escisi6n, 404-405, 406f
Calorfmetro, 359 insulina, 310, 311 Cefalosporinas, 390
Cancer. Vease ismbien Anticancerosos rnusculo esqueletico, 326, 326f Cefamandol, 390
colorrectal hereditario no poliposico tejido adiposo, 325, 325 Cefoperazona, 390
(HNPCC), 411 necesidades, 366-367 Ceguera
defectos reparaci6n ADN, 412 Carbono anornerico, 84 nocturna, 384, 393f
dieta, 361f y-carboxiglutamato, 389, 389f vitamina, 384-385, 385f
obesidad, 354 Carboxihemoglobina, 32 Celecoxib,214
radiaci6n ultravioleta, 411 Carboxilaci6n Celulas
tel6meros, 408 acetil-CoA, 183-184, 184f (.(,313
Cantidad alimentaria referencia (CAR), dependiente vitamina K, 444 arninoacidos, alteraci6n, 16
357-358, 357f, 358f glutamato, 389, 389f asesinas naturales (NK), 301
comparaci6n componentes, 358, piruvato, 105, 106f, 118-119, 119f [3,307,308f
359f protefnas, 444, 444f epiteliales, vitamina, 384
estructura, 381, 381f [3-carboxilo, 268 espumosas, 234, 235f
gufa usc, 358, 358f y-carboxilo, 268 comunicaci6n entre, 94, 94f
sondas ADN, 472 Cardiolipina, 202, 202f F,33
Cantidad diaria recomendada (CDR), 357, sfntesis, 206 islotes pancreas (.(
358f Cardiopatia corona ria, 219 secreci6n glucag6n, 309, 313, 313f
carbohidratos, 367 consumo alcohol, 365 islotes pancreas [3
protefnas, 368 grasas alimento, 360-361, 361f destrucci6n, diabetes mellitus tipo 1,
vitaminas lipidos plasmaticos, 360-361, 361f 338,338f
D,388 protefna soja, 364 disfunci6n, diabetes mellitus tipo 2,
E,391 triacilgliceroles, 361-362 342, 342f, 344, 344f
Caperuza 5', ARNm, 425-426, 426f, 457 Carencia aminoacidos, respuesta fosforilaci6n glucosa, 98
7-metilguanosina, 426, 426f restrictiva, 454, 454f secreci6n insulina, 307-308, 308f,
Captopril,62 familiar lipoprotefna lipasa, 178, 229 310f
Carbamato, 32 fosfoglucosa isomerasa, 103 mucosa intestinal
Carbaminohemoglobina, 32 isornaltasa-sacarasa, 88 absorci6n Ifpidos, 176, 177f
.....
496
lorma reducida, 76, 380-381. Vease estructural, 398, 3991 Elastasa, 2491
temoien FADH2 Z, 398, 3991 lnhiblclon, 50, 501
matriz mitocondrial, 74 naluraleza complementaria, 397, 3971 carencia enfisema, 50
oxidacion acidos grasos, 194-195 reglas Chargall, 397 Elastina, 43, 49-51
Dinucleotido fosfato nicotinamida adenina ssparacion hebras, 397 deqradacion, 50
(NADP+) surco o'l-antitripsina, 50, 501
estructura, 3791 mayor (ancho), 397, 3971 trastornos, 50, 511
forma reducida, 380, 380f menor (estrecho), 397, 3971 entrecruzamiento desmosina, 49, 491
Dinucleotide nicotinamida, aden ina Dogma central biologia molecular, 395, estructura, 49, 491
(NAD'"), 73, 75, 379-380, 379f, 3921 3951 luncion,43
ciclo acid os tricarboxilicos, 113, 113f Dolicol,167 mapa conceptos, 511
coenzima, 54 Dominios, polipeptidos, 18 propiedades mecanicas, 43
complejo c-cetoqlutarato t.-dopa (Ievodopa), 286 Electroforesis, drepanocitosis, 36, 361
deshidrogenasa, 112, 112f Dopamina, sintesis catscolaminas, 286, Electrolitos anl6teros, 9
complejo piruvato deshidrogenasa, 2861 Elementos
110,1111 Dopamina !)-hidroxilasa, 286 actuacion trans, 449-450, 4501
deshidrogenasa o-cetoacidos cadena Drepanocitosis, 4, 35-37, 421 transcripcion eucariota, 455
ramificada, 266 anoxia causada, 36, 37f reguladores accion cis, 455-456
conversion piruvato lactato (glucolisis diaqnostico, PLFR, 476-477, 4781 esteroles (ERE), 222-223. 2231, 232
anaerobia), 103, 1031 electroloresis, 36, 361 respuesta hierro (IRE), 458, 4581
estructura, 3791 etnicidad, 35 hormonas (HRE), 240, 2411. 455, 456
forma reducida, 380, 380f. Vease rnutacion puntual gen !)-globina, 35, respuesla glucocorticoides (GRE), 456
tembiet: NADP+ 371 Embarazo
matriz mitocondrial, 74 sondas nucleotidicas, 472, 4721, 4731 complementos acioo f6lico, 375
NADPH frente, 147 sustituci6n arninoacidos Hb S, 35, 361 toxicidad retinoide/vitamina, 386
oxidacion NADH, 76, 771 tratamiento, 36, 298 Emparejamiento bases, 3961, 397, 3971
1,25-diOH colecalciferol (calcitriol), 389 variables que aumentan drepanocitosis, Enalapril, 62
Dioxide carbono 36 Enantiorneros, 84, 841,851
adicion. Vease Carboxllacion ventaja selectiva estado heterociqotico, Encefalopatia espongilorme
concentracion, afinidad hemoglobina 36,381 bovina, 22
oxigeno,30 dTTP, 404
Encelalopatia espongiforme
elirninacion. Vease Descarboxllacion Duodeno, ernutstticacion Ifpidos dieta,
transmisible (EET), 22
luente atornos anillo 175
Endocitosis
pirimidinas, 302, 3021 Duplex hibrido, replicacion ADN, 401
glucoesfingolipidos, 210
purinas, 292, 2931 lipoproteinas baja densidad, 232, 2331
presion parcial. Vease PC02 E lipoproteinas densidad intermedia, 231
producclon, ciclo acido cit rico, 1141 mediada receptores, 232, 2331
union, alinidad hemoglobina oxigeno, ECA. Vease Enzima conversora quilomicrones remanentes, 230-231
32 angiotensina Endogtucosidasas, 86
via pentosas foslato, 145-146 EeoRI,4661
Endonucleasa especilica UV, 411
Dipalmitoilloslatidilcolina (DPFC), 204, Ecuaci6n
Endonucleasa restriccion, 405, 465-466,
208 Henderson-Hasselbalch, 6-9
4651
Dipeptidos, absorcion, 249 absorcion tarrnacos, 9, 91 especilicidad, 465-466, 4661
Dipolar, forma, amlnoacldos, 7, 7f aplicacion, 7-8 extremos cohesivos rom os, 466, 4661,
Disacaridasas, 86 derivaci6n. 6 4671
Disacaridos, 83, 841, 85 sistema tampon bicarbonate, 9, 9f Haelll, 466, 4661
alimentarios, 365 valoracion aminoacidos. 7-9 Mstll, 477, 4781
deqradacion anornala, 87-88 Michaelis-Menten, 58-59 nomenclatura, 466
digestion, 86, 87 EET. Vease Encelalopatias espongiformes sitios, 466
glucosaminoglucanos, 157, 1571 transmisibles Endopeptidasa, 15,249
metabolismo, 137-144 Eleclo Energia
Disbetalipoproteinemia familiar, 178, 231 ahorrador proteina, 369 ATP portador, 72-73
Dislipidemia, obesidad, 353. Vease Bohr, 30 contenido alimentos, 359, 3591
tsmbien Hiperlipidemial luente protones que disminuyen pH, Energia libre, 55, 69, 691
hiperlipoproteinemia 30,3Ot activaci6n, 55, 551
Distrolia mecanismo, 30 catalizada Irente no catalizada, 55,
rniotonica, 433, 433f Electores 551
muscular, 486 atostericos, 27, 411, 62-63, 621 mas baja, ruta alternativa reaccion,
Duchenne, 461 ayunas, 328 55
Disulfiram, 317 carboxilaci6n piruvato, 119 cambio, 70-72, 701
Dlurencos tiacidicos, 299 estado absorci6n/posprandial, 321, acoplamiento negativo positive, 70
Diverticulosis y libra, 366 321f cero, equilibrio, 70
DnaA,399 niveles glucag6n, 122 concentraciones reactante producto,
DnaB,400 heterotropos, 63 70-71,711
DnaC,400 hornotropos, 62-63 consecutivas, 72
DnaG,402 Eicosanoides, 213 entalpia, entropia, 69, 691
Doble helice ADN, 395, 397, 397f Eje simetria, 397,3971 estandar, 71-72, 711
eje simetria, 397, 3971 Ejercicio factor prediccion direccion
emparejamiento bases, 397, 3971 desarrollo diabetes tipo 2, 345-346, reacciones, 70
lorma, 398 3461 hidr61isis ATP, 73
anti para lela, 397, 397f gasto enerqetico, 3591, 360 negativo, 70, 70t
B, 398, 3991 reducclon peso, 354
....
500
rsqulacion, 55, 62-64, 64f proporcion fosfatidilcolina, sindrome fecales neutros, 224
alosterica, 62-63, 62f, 64f insuficiencia respiratoria, 204 requlacion HMG-CoA reductasa, 222-
inhlblcion producto, 64f sintesis, 206-207, 207f 223,223f
inhiblcton sustrato, 64f Esfingomielinasa, 208 vegetales, 220
modificacion covalente, 63, 63f, 64f, Esfingosina, 201 Estornaqo
321f,322 Especies oxigeno reactivo, 147-149, 148f digestion proteinas, 248
rescate, 408 porfiria, 280 procesamiento ltpidos, 173-174
ruta reaccion alternativa, 55 Espermatozoides, metabolismo fructosa, Estradiol, 237f, 238f, 239
sintesis induccion represion, 63-64, 139-140 Estreptomicina, 440f
321f,322 Espina blfida, 265, 375 Estroqenos, 237, 239, 240f
ayunas, 328-329 Espiral aleatoria, 18 Estructura
estado absorclon/posprandial, 321- Espliceosoma, 426 horquilla (bucle), 453, 453f
322,322f Esqueleto carbonado supersecunda~a, 18, 18f
sitios activos, 54, 54f arninoacidos, 245, 249 Etanol
ioruzacion, 57 catabolismo, 262-267 hiperuricemia secundaria, 301
quimica,56 Esqueleto desoxirribosa fosfato ADN, piruvato reducido, 105, 106f
tecnicas, 57, 67f 396-397, 396f, 397f porfiria, 280
curva cinetica sigmoidal, 57, 62f, 63 zigzagueo, 398, 399f Etanolamina, sfntesis
efectores 0 modificadores, 62-63, Esquimales, intolerancia lactosa, 88 fosfatidiletanolamina, 203-204
62f,64f Estado posprandial, 321-327 Etiquetas nutricionales, 364
etapas determinantes (Iimitantes cambios enzirnaticos, 321-322, 321f Etoposide, 401
velocidad) ruta, 62 cerebro, 326-327 Eucromatina, 422, 460
heterotroplcas, 63 metabolismo carbohidratos, 327, Exones, 426
hornotroplcas, 62-63 327f Exonucleasa, 405
negativa, 62 metabolismo ltpldos, 327, 327f Exonucleasa 3'---+5',404f, 405, 407
positiva, 62 depositos glucogeno, 126, 131, 135f Exopeptidasa, 15, 249
tiamina pirofosfato (TPP), 147 disponibilidad sustratos, 321, 321f Expansion repeticiones trinucleotidos,
velocidad rsaccion efectores alosterlcos, 321, 321f 433,433f
cinetica hiperbolica, curva, 57, 57f qlucolisis, 100, 100f, 323, 323f, 325, Expresion genica
concentracion enzirnatica, 59, 60f 325f analisis, 483-485
concentracion sustrato, 57, 57f, 58f, higado, 322-324, 323f enzimoinrnunoanalisis adsorcion,
59f metabolismo arninoacidos, 323f, 324 484,485f
facto res que afectan, 56-58 metabolismo carbohidratos, 322-324, micromatrices ADN, 483-484, 484f
inhibicion competitiva, 60-61, 60f 322f proteomica, 485
inhibicion no competitiva, 61-62, 61f metabolismo grasas, 322f, 323f, 324 transferencias Northern, 483
inicial,57 induccion-represion sfntesis enzimas, transferencias Western, 484, 485f
maxima (Vmax), 57, 57f 321f,322 VIH, detecclon exposici6n, 484, 485f
pH, 57-58, 58f mapa conceptos, 335f regulaci6n, 449, 449f, 454-461, 463f
temperatura, 57, 57f rnodificacion covalente, 321f, 322 coordinacion transcnpclon
Enzimoinrrumoanalisis adsorcion (ELISA), metabolismo arnlnoacidos, 326, traduccicn, 453-454, 454f
484,485f 326f eucariota, 449, 449f, 454-461, 463f
Epimeros, 83-84, 84f metabolismo carbohidratos, 326, lactosa, 450-452, 451f
Equilibrio, cambio energia libre cero, 70 326f mapa conceptos, 463f
Equilibrio nitroqeno, 368 metabolismo grasas, 326, 326f operon triptotano, 452-453, 453f
Equivalentes reductores, transporte, 79- rnusculo esqueletlco reposo, 325-326 papel operadores, 450, 451f
80,79f relaciones entre tejidos, 328f procariota, 449f, 450-454, 463f
Ergocalciferol, 386, 386f tejido adiposo, 324-325 transcripcion ARNm a partir operones
Eritromicina, 441f metabolismo carbohidratos, 325, bacterianos, 450
Eritropoyetina, sintesis hemo, 279 325f Extremos
Errores conqenitos metabolismo, 270-274 metabolismo Hpidos, 325, 325f cohesivos, fragmentos ADN, 466, 466f,
Escherichia coli Estado transicion, reacciones catalizadas 467f
operon lactosa, 450-452, 451f enzimas, 55f, 56 romos, fragmentos ADN, 466, 466f
requlacion expresion genica, 450-454 estabilizacion, sitio activo, 56 Ezetimiba, 176
repticacion ADN, 399-406 visualizacton, 56, 56f
secuencia Shine-Dalgarno, 438-439, Estallido respiratorio, 150
Esteatorrea, 177, 178f, 248
F
454
sintesis protefnas, 440-441 f Esteatosis hepatica, 231 Factor
Escinucleasa uvrABC, 411 Estequiometria, cicio urea, 255-256 activador plaquetas (FAP), 202, 202f
Esclerotica Estercobilina, 283 ambiental, obesidad, 351-352
amarilla, 284 Ester colesterilo, 220, 220f conductual, obesidad, 351-352
azul,49 acidos grasos componentes, 181 crecimiento endotelial vascular (VEGF),
Escorbuto, 47, 47f, 377, 377f, 393f deqradaclon, 175 459
Escualeno, 221 lipoproteinas, 227, 228f, 231, 231f genetico, obesidad, 352, 352f
Esfinganina, 203f resintesis, 176-177 iniciacion traduccion eucariota (eIF-2),
Esfingofosfolfpidos, 202 secrecion enterocito, 177, 177f 460, 460f
Esfingolfpidos. Vease Glucoesfingolfpidos sintesis 234, 234f intrinseco, 377
Esfingolipidosis, 210-213, 210-213, 211f, transferencia HDL VLDL, 231, 231f liberacion (RF), 441f, 442
212f Ester colesterol hidrolasa (colesterol proteico, 436
Esfingomielina, 202, 203f esterasa), 175 relajacion derivado endotelio, 151.
deqradacton, 207, 208f Esteroide, 173f Vease tembien Oxide nltrico
trastornos, 207, 208f Esteroles, 219-220 restrictivo, 454
502
Guanina, 291, 291I, 299, 3051, 3961 genes acidos grasos, 195
oodones/codiqo genetico, 431, 4321 0,35 t t-s-tudroxdaea, carencia, 2381
dafio reparacion, 411, 4131 E,35 17-a-hidroxilasa, carencia, 2381
diiOslato L-fucosa, 166 y, 35 21-a-hidroxilasa, carencia, 2381
diloslato manosa, 166 1;" 35 Hidroxilisina, colaqeno, 45, 45f, 461, 47, 48
emparejamiento citosina, 397, 3971,3981 lamilia a, 34, 34f, 35f Hidroximetilbilano, 279, 2791
Guanina-7-metiltranslerasa, 425 familia B, 34, 341,35f Hidroximetilbilano sintasa, 281 I
Guanosina poliloslorilada (ppGpp), 454 orqanizacion, 34-35, 34f 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA),
grupo herno, 26 220,2201
helice a, 27 Hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-
H interacciones hemo-hemo, 29-30 CoA reductasa), 61
Haemophilus aegyptius, 466 mapa conceptos, 41f 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
Haworth, formula proyeccion, 84, 851 menor, 33-34 reductasa, 220-221,232
HDL. Vease t.ipoprotelnas alta densidad normal adulto, 33-34, 33f dependiente esterol, 222-223, 2231
Hebra adelantada, 402, 4031 Hemoglobinopatfas, 35-39, 421 fosforilaclon, desfoslorilaci6n, 223, 2231
retrasada, 402, 4031 Hemoglobinuria paroxistica nocturna, 206 lnhiblcion, 232
Heinz, cuerpos, 151, 1511 Hemoproteinas, 277 requlacton, 222-224, 2231
Helice a, 16, 161 globulares, 25-34. Vease tembien sfntesis
mioglobina, 26, 261 Hemoglobina; Mioglobina colesterol, 220, 2201
Hemina, 278-279 Hemosiderosis, 36 cuerpos cetonicos, 196, 1961
Hemo, 25, 277 Heparan sulfamidasa, carencia, 164f Hidroxiprolina
coenzima, oxide nftrico sintasa, 151 Heparina, 1591 colaqeno, 45, 451,461, 47
deqradacion, 282-284, 2821, 2831, 2841 Hepatitis elastina, 49
estructura, 25, 251,261 alconollca, 318 5-Hidroxitriptamina. Vease Serotonina
funcion, 25 ictericia, 284 s-Hldroxltrlptotano, 287, 2871
metabolismo, 277-278 niveles amoniaco, 258 Hidroxiurea, 36, 298
mapa conceptos, 2891 Hepatocitos, 449 Hierro
sfntesis, 278-279, 2781, 2791, 280f, 2811 Hepatopatfas cantidades alimentarias relerencia, 358f
deleclos, 278-282, 280f aminotranslerasas, 65, 251-252, 2511 herno, 25, 251
etapas control velocidad, 278 niveles amonfaco, 257-258 metabolismo, 458-459, 4581
inhibtcion producto final hemina, 278- Heterocigoto compuesto, 38 porfirinas, 277
279 Heterocromatina, 422, 460 Hfgado
uroporfirinoqeno conversion, 279, 2791 Hexocinasa, 121 ayunas, 329-331, 3301
Hemofilia, 461 amplia especificidad sustrato, 98, 981 metabolismo carbohidratos, 329-330,
Hemoglobina, 26-27, 29-33, 33 0,98 3301
A1C' 331,33-34, 341 estado absorcion/posprandial, 326 metabolismo grasas, 330-331, 3301
diabetes mellitus tipo 1, 340, 340f tostorilaoion fructosa, 137-138, 138f relaciones intertisulares, 3341
A2, 33-34, 33f fosforilaci6n o-arninoacidos metabolizados, 253
annldad/onton oxigeno, 27-33, 28f glucosa,98 bioinactivaclon, 149
2,3-bisfosfoglicerato, 31-32, 311, 321 manosa, 138 captacion bilirrubina, 282, 2831
cooperativa, 29-30, 291 glucocinasa, 98 comunicaci6n otros 6rganos
efectores atostericos, 27, 29-33 inhibici6n, 98 metabolicos, 207, 2071
forma sigmoidea, importancia, 29 Hexocinasalglucocinasa, 229 consumo lactato, 103
PC02,29 o-hexosas, oliqosacarldos, 165 degradaci6n hemo, 282, 2821
pH, 30, 301 Hlaluronlco, acido, 159f, 163 diabetes mellitus
P02, 29, 291,30 Hibridacion ADN, 475 tipo 1, 333, 3391
saturacion, 28 Hibridacion in situ, 472 tipo 2, 342, 344, 3451
union dloxido carbone, 32 Hidantofnas, 279 estado absorcion/alimentacion, 322-
union monoxide carbone, 32-33, 32f Hidracion, fumarato, 112f, 113 324,3231
Bart (Hb Bart) Hidratasa, 195 arninoacidos, 3231, 324
a-talasemia, 39, 391 Hidrolasas, 531 carbohidratos, 322-324, 323sig.
B-talasemia, 38f, 39 acidas, 162 grasas, 3231, 324
cambios desarrollo, 33, 331 Hldrotlsis relacion intertisular, 3281
carbamino, 32 AMPc, 95-96, 96f glucogeno, 125-126, 1261, 131, 1351
carga descarga oxigeno, 29, 301 vias catab6licas, 93 gluconeogenesis, 117
curva dlsociaclon oxfgeno, 28, 29f, 31 Hidropesfa fetal, 39, 39f graso, 231
embrionaria (Hb Gower 1), 33 Hidroterapia, drepanocitosis, 36 metabolismo
estruclura, 27-28, 271,28f, 411 Hidroxiacil-ACP deshidratasa, 186 enerqetico, 307, 3071
cambios desoxiqenacion 3-Hidroxibutirato, 195-196, 196f, 262, fructosa, 138
oxipenacion, 26, 27-28, 281 330,3301 remanentes quilomicrones, 178, 230
cuaternaria, 27-28 deshidrogenasa, 196 sfntesis
F,331 25-Hidroxicolecalcilerol, 386 acidos biliares, 149, 224
fetal (Hb F), 33, 33f 25-Hidroxicolecalciferol 1-hidroxilasa, 386 acidos grasos, 183, 324
~-talasemia, 38-39, 38f regulaci6n, 386-388 colesterol, 220
slntesis, 33, 331 5-Hidroxi-6,8, 11,14-eicosatetraenoico, hemo, 278
union 2,3-BPG, 33 acido (5-HPETE), 214, 2151 sistema citocromo P450
forma 3-~-hidroxiesteroide deshidrogenasa, monooxigenasa, 149
alta afinidad oxigeno, 28, 28f carencia, 2381 transporte amonfaco, 253
baja afinidad oxfgeno, 28, 281 Hidroxilacion transporte/liberaci6n vitamina, 382, 3831
R (relajada), 28, 28f colaqeno, 45, 451,461,47 Hiperamoniemia, 257-258, 2581
T (desoxi 0 tensa), 28, 281 proteinas, 444, 4441 adquirida, 257-258
funcion, 26-27, 411 a-hidroxilasa, 195 hereditaria, 258
507
Metabolismo (cont.) grupo herno, 25, 26, 261 clasincacion, 83, 831
definicion, 91 residuos arninoacidos polares no dieteticos, 1431
enerqetico, inteqracion, 307, 3071, 3191 polares,26 ejemplos, 83, 831
errores conqenitos, 268-274 Miopatfas mitocondriales, 80, 801 enlaces glucosfdicos entre, 83, 841
grasas Mitocondria, 541,73 lormas anornericas, 84, 851
ayuno hepatico, 330-331,3301 apoptosis, 80 mapa conceptual, 891
ayuno tejido adiposo, 331,3311 cadena transportadora electrones, 74 metabolismo, 137-144
cerebral, 327, 3271 cardiolipina, 202 mapa conceptos, 1431
estado absorcion/posprandtat crestas,74 mutarrotacion, 84, 851
hepatico, 3231, 324 estructura, 73, 741 uni6n,85
rnusculo esqueletlco reposo, 326, 3261 matriz, 74, 741 Monoxihemoglobina carbono (CO-Hb), 32
tejido adiposo, 325, 3251 membrana interna Mortalidad, obesidad, 354, 3541
lnteqraclon, 307 sfntesis ATP,73, 741 Motivos, 18, 181,19
mapa conceptos, 3191 oxldaclon acidos grasos, 190-192, 191I dedos cinc, 18, 423, 450, 4501
requlacion, 93-96 sfntesis porfirinas, 278 estructurales, 450
cascada adenilato ciclasa, 94-96, 951 sistema citocromo P450 heltce-qiro-hellce, 450, 452, 4521
sefiales intercelulares, 94 monooxigenasa, 149 lIave griega, 181
sistemas segundos mensajeros, 94 sistemas transporte, 79-80, 791 union ADN, 423
Metahemoglobina (Hb M), 38 Modificacion covalente Movilidad electroforetica
Metahemoglobinemias, 38 enzimas, 63, 641 lipoprotefnas baja densidad, 227, 2281
Metaloporfirinas, 277. Vease tembien ayunas, 328-329 lipoprotefnas plasrnaticas, 227, 2281
Porfirinas estado absorclorvposprandial, 3211,322 Mucina, 165, 1651
Metano, 267 glucagon, 121-122, 1221 Mucopolisacaridos, 157. Vease tembien
Metanol, 267 mediada proteincinasa, 456-457 Glucosaminoglucanos
Metformina, 344 protefnas, 4431, 444, 4441 Mucopolisacaridosis, 163, 1641
Metilacion S-adenosilmetionina, 460, 461 Modificacion postraduccional Musculo
Metilcobalamina, 264, 2641, 375, 3761 cadenas polipeptfdicas, 443-444, 4431 cardfaco
3-Metilcrotonil-CoA carboxilasa, 266 cotaqeno, 45 deliciencia carnitina, 191-192
NS-Nl0-metileno, 376 Modilicacion postranscripcional, 424-427 esqueletlco Irente, 326
NS,Nl0-metileno-tetrahidrololato, 263, 2631 ARN lipoproteina lipasa, 228
D-metilmalonil-CoA, 193 ribosormco, 424-425, 4241 mioglobina, 26
L-metilmalonil-CoA, 194 translerencia, 425, 4251 comunicacion otros orqanos
Metilmalonil-CoA mutasa, 193 Molecules orqanicas, colactores metab6licos, 307, 3071
deliciencia, 268, 2691 enzlmaticos, 54 diabetes mellitus
Metilmalonil-CoA racemasa, 194 Molibdeno, ingestas dieteticas relerencia, tipo 1, 338, 3391
Metionina 3581 tipo 2, 342, 344
cadenas laterales, 21 2-Monoacilglicerol, 1741, 175-176 esqueletico
catabolismo, 263-265, 2641 Monoacilglicerolacil translerasa, 176, 1771 acidos grasos luente combustible, 332
luente carnitina, 191 Monoaminooxidasa (MAO), metabolismo ayunas,331-332,3321
resfntesis, 264, 2641 catecolamina, 286, 2861 calcio, 131-132, 1321
sfntesis, 375, 3751 Monocitos, 150 cardlaco, 326
Metodo didesoxi Sanger, 470, 4711 Monoloslato adenosina (AMP adenilato) carencia carnitina, 191-192
Metotrexato cicio urea, 255-256 consumo oxfgeno, 326
absorclon acido lolico, 375 conversion IMP, 295-296, 2951 contracci6n, 131
dihidrololato reductasa inhibida, 304, 375 deqradacion glucogeno, 132, 1331 ejercicio, qlucoqsno luente
sfntesis purinas inhibida, 293, 2941, loslolructocinasa-1 activada, 99 combustible, 332
304,3041 gluconeogenesis, 123 estado absorcion/alirnentacion, 325-
Micelas mixtas, 176, 177, 1771 Monoloslato guanina (GMP), conversion 326,3261
MicroARN (miARN), 458 IMP, 295-296, 2951 torrnacion lactato, 103, 117-118
Micromatrices ADN, 483-484, 4841, 4851 Monoloslato inosina (IMP) qlucoqeno, 125-126, 1261, 131-132,
Micronutrientes, 357. Vease tsmbien conversion AMP GMP, 295-296, 2951 1311,1331
Vitamina nucleotide purina original, 293 lipoproteina lipasa, 228
Mineralocorticoides, 237 sfntesis, 293 mioglobina, 26
Mioloslorilasa, deliciencia, 1291 purinas, 293-296, 2941 reposo, 331-332, 3321
Mioglobina, 16 Monomeros proteoglucano, 158 liso, oxide nftrico relaiacion, 150-151, 1511
afinidad/union oxfgeno, 28-29 estructura, 158, 1601 papel metabohco, 307, 3071
B,427 modelo cepillo botella, 158, 1601 Mutaciones, 410-411, 475
cadenas, sfntesis, 34, 351 Mononucleotide flavina (FMN), 75, 380- cambio ammoacidos, 4321, 433
contenido helices c, 26, 261 381,3801 corrimiento marco lectura, 433, 4341
curva disociacion oxf~eno, 28-29, 291 cadena transportadora electrones, 74, 751 detecclon, mediante translerencia
deteccion rnutacion b -globina, 471, cadena transportadora electrones, 74, 751 Southern, 473
4731, 477, 478 coenzima, oxide nftrico sintasa, 151 expansion repeticiones trtnucleottdos,
estructura, 25-26, 261 lorma reducida (FMNH2), 381 433,4331
tuncion, 25-26 oxidaci6n NADH, 76, 771 silenciosas, 4321, 433
genes sfntesis oxide nftrico, 150-151 sin sentido 0 finalizacion, 4321, 433
o, 34, 341,351 Monooxigenasas (oxidasas funcion sitio corte, 427, 433
B, 34, 341,351 mixta),149 Mutarrotaci6n, 84, 851
E, 35 Monosacartdos, 83-85, 831,365
y, 35 absorcion celulas mucosas intestinales,
N
orqanlzaclon, 34-35, 341 87
<'l,35 ceramida, 209 NAD. Vease Dinucleotldo nicotinamida
1;, 35 ciclacion, 84-85 adenina
511
NADH,73 formas activas, 379, 379f, 392f estructura, 291, 291f, 292f
cicio acidos tricarboxilicos, 111, 111f funci6n, 380-381 progenitores, monofosfatos inosina,
conversi6n piruvato lactato (gluc6lisis hiperlipidemia, 380 293
anaerobia), 97,103-104, 103f indicaciones clfnicas, 380 via rescate, 296, 296f
formaci6n ingesta alimentaria, 380 sintesis, 292-297, 305f
cadena transportadora electrones, cantidad alimentaria referencia, 358f direccionamiento Iarrnacos, 293,
74 fuentes, 380 294f,305f
gluc6lisis, 101 Ninhidrina, 15 etapa determinante, 293, 294f
oxidaci6n acidos grasos, 192, 193f Niquel, cantidad alimentariade referencia, Nurnero
hipoglucemia inducida alcohol, 317, 358f recambio (kcat), 54
317f Nitr6geno variable repeticiones tandem (VNTR),
oxidaci6n, 76, 77f eliminaci6n, 245-260 475,476f
transporte, membrana interior eliminaci6n amincacidos, 245, 250-253, Nutrici6n, 357-372
mitocondrial, 79-80, 79f 259f cancer, 360, 361f
NADH-citocromo bs reductasa (NADH- amonlaco, 256-258 influencia, causas comunes
met-hemoglobina reductasa), 38 cicio urea, 245f, 253-256, 253f, 254f, fallecimiento, 361f
NADH-deshidrogenasa, 75, 75f 255f ingestas dieteticas referencia, 357-358,
NADPH digesti6n proteinas, 247-249 357f,358f
biosintesis reductora, 146-147 metabolismo, 245-247 macronutrientes, 360, 360f
carencia G6FD, 151 mapa conceptos, 259f mapa conceptos, 370f
2,4-dienoil-CoA reductasa dependiente proteinas alimentarias, 245, 247-249 vitaminas, 372-394
NADPH,195 Nitroglicerina, 151 Nutrientes, 357
estructura, 147f Nitroprusiato, 151 clases, 357, 357f
fagocitosis, 150, 150f Nivel ingesta superior tolerable (NS), 358, disponibilidad, metabolismo, 94
inhibici6n competitiva G6FD, 145-146 359f distribuci6n hepatica, 322-324
mapa conceptos, 155f NO sintasa, 151 intervalos aceptables distribuci6n
producci6n, via pentosas fosfato, 145- Noradrenalina macronutrientes, 360, 360f
146, 146f ayunas, 331
reducci6n per6xido hidr6geno, 147- funciones, 285
149,148f grupo metilo, 264
o
sintesis metabolismo enerqetico, 307 Obesidad, 349-356
acidos grasos, 186, 186f sfntesis catecolamina, 285-286, 286f cam bios metab6licos, 353
colesterol, 220-221, 221f NOSn, 151 causa,352
esfingomielina, 206, 207f NPY, 353 celulas grasas, 350, 350f
hormonas esteroideas, 237, 238f Nucleo esteroideo, 219 deposici6n grasa
6xido nitrico, 150-151, 151f hidroxilaci6n, 237 diferencias anat6micas, bioquimicas,
sistema monooxigenasa citocromo Nucleofilamento, 410-411 350, 350f
P450, 150, 149f Nucleoide, 398 diabetes mellitus, 349, 354
usos, 147-151 NuCiE30lo,sfntesis ARN, 422 enfermedades asociadas, riesgo
vfa pentosas fosfato, 145-146 Nucleoplasma, sfntesis ARN, 422 relativo desarrollo, 349, 354
NADPH oxidasa, 150 Nucleoproteina, 396 epldemica Estados Unidos, 349
carencias, 150 Nucle6sido 5'-fosfato, 292 facto res
Nefrolitiasis, 250 Nucle6sido difosfato (NDP), 292 ambientales habltos, 351-352
Nefropatra diabetica, 344f, 345 conversi6n nucle6sido monofosfato, geneticos, 351
metabolismo sorbitol, 140 295-296, 296f _ farmacoterapia, 354f, 355
Nefropatras, 345 difosfato cinasa, 112, 127, 296, 296f infantil, 349
Neomicina, 255 monofosfato (NMP), conversi6n inferior cuerpo, 350, 350f
Neonatos nucle6sidos difosfato trifosfato, ingesta carbohidratos, 365
carencia vitamina K, 390 295-296, 296f mapa conceptos, 355f
detecci6n selectiva FCU, 270, 271 Nucle6sido purinico fosforilasa, 299 rnoleculas
ictericia, 284, 285, 285f, 289f carencia, 300 influyentes, 352-353
carencia G6FD, 152 5'-Nucle6tido, 292 senallzacion aferente, 352, 352f
fototerapia, 285, 285f Nucle6tidos mortalidad, 354, 354f
prematuros, carencia vitamina E, 391 estructura, 291, 291f, 292f reducci6n peso, 354-355
Neumonia, nutrici6n, 361f etapa comprometida, 293, 294f resistencia insulina, 342, 342f, 346f, 353
Neurocano, 158 formaci6n, 302-303, 303f salud,354
Neu rodegeneraci6n enfermedad funci6n, 291 superior cuerpo, 350, 350f
Niemann-Pick, 208 metabolismo, 291-306 tejido adiposo, 352-353, 352f
Neuroglucopenia, 315 mapa conceptos, 305f tratamiento quirurqico, 354f, 355
Neuropatra diabetica, 344f, 345 parentales, inosina monofosfatos, 293 valoraci6n, 349-350
metabolismo sorbitol, 140 pentosas anadidas, 292, 292f Oligo-a(1--4)--a(1--4)-glucano
6ptica hereditaria Leber, 80 pirimidina transferasa, 130
Neuropeptido Y (NPY), 353 degradaci6n, 304 Oligomicina, 77
Neurotransmisores estructura, 291, 291f, 292f Oligonucle6tidos, 298
6xido nftrico, 150-151, 151f formaci6n, 302-303, 303f Oliqopeptidos, digesti6n, 249
regulaci6n metab6lica, 94, 94f, 95 rescate, 304 Oliqosacartdos, 83, 85
Neutr6filos, 150 sintesis, 302-304, 303f, 305f ceramida, 209
Niacina, 54, 379-380, 392-393f purina complejos, 166, 166f
deficiencia, 380, 393f conversion bases puricas, 296, 296f enlace carbohidrato-proteina, 165
tres D, 380 degradaci6n, 298-302, 300f, 305f glucoproteinas, estructura, 165-166,
distribuci6n, 380 enfermedades asociadas, 299-302, 166f
estructura, 379f, 380 300f,301f ricos manosa, 166, 166f
.....
512
tiamina, 378f, 379, 379f cambios una sola base ADN, 474, 475 Potenciadores, regulacion genica
destinos alternativos, 105 diaqnostico prenatal, 476-479, 477f eucariotas, 424-425, 424f
forrnacion drepanocitosis, 476-477, 478f Potencial reduccion, normal (Eo)' 76, 77f
catabolismo aminoacidos, 261,263, fenilcetonuria, 477-479, 479f relacion cambio energfa libre, 76
263f rastreo crornosomico padres Pravastatina, 81, 224
produccion ATP, 102-103 descendencia, 475-476 Prednisona, 301
reduccion repeticiones tandem, 475, 476f Pregnenolona, 237f, 238
etanol, 105, 106f union estrecha, 477 Prenilaci6n, 221
reducclon lactato (qlucotlsis variaci6n ADN, 475, 475f, 476f Preproglucagon, 313
anaerobia), 103-104, 103f rastreo crornosornico padres Preproinsulina, 308, 308f, 309f
sfntesis glucosa descendencia, 475-476 Presion parcial di6xido carbono. Vease
(gluconeogenesis), 118-119, 119f repeticion corta tandem, 483 PC02
Piruvato carboxilasa, 105, 106f, 118, 119- un solo nucle6tido, 475 Presion parcial oxfgeno. Vease P02
120, 121-122, 123 repeticiones tandem, 475, 476f Primaquina, 153
ayunas, 330 Polinucleosoma, 410-411 . Primasa, 402-403, 402f
estado absorcion/alimentacion, 323 Poliol,139 Primosoma, 402
requlaclon alosterica, 119 Polipeptidos, 14 Probenecid,301
Piruvato cinasa, 98, 102, 118 alargamiento, 439, 439f Procesos
actlvaclon, 102 cornposicion aminoacidos, favorables, 72f, 73
carencia, 102-103 determinacion, 14-15, 15f, 16f inflamatorios, gota, 299
desfosfonlacion, 102 dominios, 18 Procolaqeno, 46f, 47
estado absorcion/ alirnentacion, 323 escision fragmentos mas pequeftos, 15, C peptidasas, 47
formas mutantes, 103 16f disociacion extracelular, 46-47f, 47
glucagon, 121, 122f estructura prima ria, 13-15 peptidasas, 47, 47f
insulina, 313 estructura secundaria, 16-18 carencia, sfndrome Ehlers-Danlos, 48
modificacion covalente, 102 estabilizadora interacciones, 19 N-procolageno peptidasas, 47
requlacion hormonal, 105 no repetitiva, 17 Progesterona, 237f, 240f
Piruvato descarboxilasa, 147 estructura terciaria, 18-20 Progestinas, 237
Piruvato deshidrogenasa (PDH), 105, 110, giros B, 16-17, 17f Proinsulina, 308, 308f, 309f
110f,119 helice a, 16, 16f Prolactina, 142
ayunas, 196,330 inhibidores gastricos, 310 Prolil hidroxilasa, hidroxilacion colaqeno,
carencia, 111 rnoditicacion postraduccional, 443-444, 45f,47
estado absorclon/ allrnentacion, 323 443-444f Prolina, 4, 4f, 262
inhibicion acetil-CoA, 122 pliegues B, 17 cadenas laterales, 2f, 4, 4f
intoxicaci6n arsenlco, 101, 111 residuo 0 resto aminoacido, 14 catabolismo, 262
irreversibilidad accion, 118 secuenciaclon, desde extremo colaqeno, 45
Piruvato deshidrogenasa cinasa, 110, 323 N-terminal, 14, 15f hidroxilaci6n, 45, 45f, 46f, 47
Piruvato deshidrogenasa fosfatasa, 110- traducci6n ARNm, 431-438 degradaci6n protefnas que contienen,
111 Polisacaridos, 83, 85 247
Placas amiloides, 21, 21f alimentarios, 365 elastina, 49
Placenta, secrecion hormonal, 237 digestion, 86 laminas B, 16-17
Plaquetas, interaccion protrombina, 389 Polisomas, 442, 442f rotura hellce a, 16
Plasrnaloqenos, 202, 202f Poliuria diabetes mellitus, 338, 341 sintesis, 268
Plasrnidos, 398 Porfiria, 279-282 Promotores, 422-423, 423f
prccarioticos, 467, 467f aguda intermitente, 280, 281f Propeptidos, biosintesis colaqeno, 47, 47f
Plasrninoqeno, apo(a), 237 coproporfiria hereditaria, 280, 281f Propiedades acidobasicas
Plasmodium falciparum, 37 cronica, 280, 281f arninoacidos, 6-9
Plomo, inhiblcion no competitiva enzimas, cutanea tardla, 280, 280f, 281f ecuacion Henderson-Hasselbalch, 6-9
61-62 eritropoyetica, 280, 281f opticas amlnoacidos, 5-6, 5f
P02, afinidad union oxfgeno conqenita, 280, 281f Propionato, 277
hemoglobina, 29, 29f hepatica, 280 Propionil-CoA, 211-214, 265
mioglobina, 29, 29f aguda, 280 acidos grasos precursores, 181
Pol intermitente aguda, 280, 281f carboxilasa, 194
a, 406, 407f manifestaciones clinicas, 280 catabolismo amlnoacidos, 265, 266f
6,406,407f tratamiento, 282 conversi6n succinil-CoA, 265
B, 407, 407f variegata, 280, 281f estructura, 213f
E, 407, 407f Porfirinas tuncion, 215f
y, 407, 407f cadenas laterales, 277 grasas poliinsaturadas n-s n-s, 363
5'-+3' polimerasa, 406 defectos, 279-282, 280f homeostasis plaquetaria, 214
Polaridad enlace peptfdico, 14, 14f distrlbucion, 278, 278f mapa conceptos, 217f
Poliadenilaclon, 457 etapa controladora velocidad, 278 metabolismo, 194, 195f
Poliadenilato polimerasa, 426 inhibiclon producto final hemina, 278- PGE2, 213f, 215f
Polidipsia diabetes mellitus, 338, 341 279 PGE2a, 213f, 215f
Polifagia diabetes mellitus, 338, 341 deqradacion, 282-284, 282f, 283f, 284f PGG2,214f
5'-3' Polimerasa, correccion ADN, 404, estructura, 277-278, 278f PGH2, sintesis, 213, 214f
404f metabolismo, 277-278 PGI2, 213, 213f, 214, 215f
Polimorfismos, 475, 475f. sfntesis, 278-279, 278f, 279f, 280f, 281f sfntesis, 213-214, 215f
diagn6stico prenatal, 476-479 tipo lnhiblclon, 213
drepanocitosis, 476-477, 478f 1,278,278f sustratos, 202
fenilcetonuria, 477-479 1I,278,278f Prostaciclina, 213f
longitud fragmentos restriccion (PLFR), Porfirinogenos, 278 Prostaglandina endoperoxldo sintasa
473-479 Porfobllinoqeno, 278, 278f, 279, 279f (PGH sintasa), 213
514
ERRNVPHGLFRVRUJ
520
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