Errores congénitos o innatos del metabolismo

Definición:

 Los errores congénitos del metabolismo son un conjunto de enfermedades genéticas

debidas a la producción de una proteína anómala que conlleva la alteración del
funcionamiento fisiología de la célula.
 El acumulo de sustrato no catabolizado y el déficit de productos subsiguiente causa el
deteriorio funcional y anatomopatológico en distintos órganos y sistemas.

A.E Garrod en 1909 introduce el concepto de errores congénitos del metabolismo para indicar el
“fallo hereditario de reacciones enzimáticas controladas por genes”.

Las enzimas son proteínas cuya función es la de catalizador biológico que intermedia la conversión
de un sustrato en un producto. El sustrato puede ser exógeno o endógeno.
ECM en el periodo neonatal

Importancia:

 Un numero considerable de EIM que afectan al SNC debutan en este periodo. Del 1/1.000
RN que nace con un EIM el 50% desarrollara una enfermedad metabólica en algún momento
a lo largo de su vida y el otro 50% lo hará en el diagnostico que pueden determinar la muerte
del paciente o la aparición de secuelas invalidas severas.
 Las dificultades habituales se presentan para el diagnóstico, se ven acentuadas en este
periodo por la inmadurez del SNC en desarrollo.

Forma de presentación clínica

Deterioro neurológico:

 Alimentación y succión pobres, después de la cual el niño entra en un estado de coma

inexplicable y que no responde a las medidas de apoyo.
 Son frecuentes los episodios de hipertonía generalizada con opistotonos y movimientos
anormales.
 Hipotonía
 Convulsiones

Todo niño con un cuadro inexplicable de…

 Deterioro neurológico
 Acidosis metabólica
 Hipoglicemia
 Cetosis inapropiada
 Hipotonía
 Cardiomiopatía
 Disfunción hepatocelular
 Falla del crecimiento

…Debe sospechar que tenga una enfermedad metabólica.

Los efectos patológicos pueden deberse a:

a) Acumulación de sustrato
b) Deficiencia del producto
c) Combinación de A y B

Conceptos generales

 Enfermedades genéticas.
 Mecanismo de herencia más común autosómico recesivo.
 Algunas ligadas al cromosoma X y muy pocos con otros mecanismos de herencia.
 Descrito más de 600 ECM.
 Incidencia individual variable.
 Incidencia acumulada 1/1.500 nacidos vivos.
 En Uruguay nacen aprox. 120 casos por año.
 Pueden presentar manifestaciones clínicas en el periodo neonatal, la infancia, adolescencia
o edad adulta.

Ejemplos de ECM

Metabolismo intermediario:

 Proteínas (ej. Fenilcetonuria, albinismo).

 Glúcidos (ej. Galactosemia).
 Lípidos (ej. Leucodistrofia, Metacromatica).

Metabolismo de organelos:

 Lisosomas (ej. ENF. DE FABRY, MUCOPOLISACARIDOSIS).

 Peroxisomas (ej. ADRENOLEUCODISTROFIA).
Fenilcetonuria

 Junto con otros siete aa (tirosina, valina, triptófano, lisina, isoleucina, leucina y metionina)
forman un grupo denominados aa esenciales, que son los que dan lugar al resto de los aa
sin tener que ingerirlos en la dieta.
 A través de la síntesis de la fenilalanina po la enzima fenilalanina hidroxilasa (PAH), se
obtiene tirosina, que se transforma en L-DOPA que es un potente neurotransmisor
imprescindible para el correcto desarrollo neurológico.
 Trastorno autosómico recesivo del metabolismo de la fenilalanina, debido a mutaciones en
la enzima fenilalaninahidroxilasa (PAH) que convierte la fenilalanina en tirosina.
 El aa fenilalanina se acumula en los líquidos corporales y produce alteración del desarrollo
del sistema nervioso, retardo mental y trastornos del espectro autista.
 Incidencia: 1/10.000
 Autosómica y recesiva
 Cromosoma 12q 22-24
 Tratamiento:
 Objetivo: mantener los niveles bajos de fenilalanina para evitar síntomas.
 Estrategia: dieta restringida en fenilalanina de por vida.
 Prevención del retardo mental:
 Pesquisa neonatal bioquímica de fenilcetonuria.
 Estudio molecular de fenilcetonuria.

En suma:

DIAGNOSTICO DE ENFERMEDADES METABOLICAS

 Dosificar la actividad de la enzima deficiente:

 Plasma
 Leucocitos
 Cultivo de tejido
 Gotas de sangre en papel de filtro
 Estudio molecular.

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES METABOLICAS:

 Limitado, restringido a los síntomas.

 Trasplante de medula ósea.
 Terapia de reemplazo enzimático.
 Chaperonas.
 Deprivación de sustrato.
 Otras vías de eliminación del sustrato acumulado.
 Herencia poligénica- compleja o multifactorial

La mayoría de estos caracteres presentan una variación continua del fenotipo que podamos
establecer grupos claramente distinguibles.

Ejemplo de rasgo normales: estatura, peso, color de pelo o los ojos.

Estos caracteres llamados métricos o cuantitativos, están controlados por varios genes no alelos
situados en el mismo o diferente cromosoma.

Un carácter poligénico determina la formación de un gran numero de fenotipos. Así, por ejemplo el
caso que un carácter venga determinado por tres genes A, B, C y sus correspondientes alelos
recesivos a, b, c, un individuo triheterocigoto (Aa, Bb, Cc) podrá formar 8 tipos de gametos
diferentes. Si lo cruzamos con una hembra también triheterocigota el numero de genotipos posibles
será de 27.

Todos estos genotipos dan lugar a una gran cantidad de fenotipos. Ahora bien, la acción del
ambiente modifica la expresión del genotipo y suaviza las discontinuidades entre los fenotipos.
Debido a todo esto los caracteres que vienen determinados por varios genes no alelos, presentan
una distribución que sigue la forma de la curva de Gauss.
Los individuos afectados tiende agruparse en familias (aunque la agregación familiar no implica que
la causa sea genética).

Se producen como consecuencia de la acción de factores ambientales sobre individuos con

determinado genotipo.

La concordancia y la discordancia (parientes con el mismo rasgo o no) pueden enmascarar el modelo
de herencia.

No tiene modelo de herencia mendeliano (monogénico).

Cuando el componente ambiental es muy importante los parientes pueden ser discordantes.

Cuando el componente genético es mas importante la enfermedad tiene mayor frecuencia,

cuando mas cercano es el parentesco, aunque los factores ambientales difieran (comportamiento,
cultura, dieta, exposición ambiental, por ej. Gemelos monocigóticos criados en ambientes
diferentes).

SUSCEPTIBILIDAD GENETICA- PREDISPOSICION

 La susceptibilidad genética describe mejor el componente genético complejo que sumado-

integrado a la exposición a ambientes eventuales (celulares, tisulares o extremos, agudos o
crónicos), pueden desencadenar, agravar o aliviar la enfermedad.
 El componente genético esta constituido por efecto integrado de mutaciones relativamente
comunes (polimorfismos) de varios genes.
 Estos genes pueden imprimir desde efectos mayores a efectos casi imperceptibles para el
fenotipo que estamos considerando.
 La comprensión de la susceptibilidad genética nos provee de mejores instrumentos para
comprender el rol crucial de determinantes ambientales de los estados de salud-
enfermedad.

Métodos de estudio para evaluación de contribución de genes y ambiente a rasgos con herencia
multifactorial:

 Riesgo relativo: compara la frecuencia de la enfermedad en parientes del propósito con su

frecuencia (prevalencia) en la población general.
 Estudio de casos controles.
 Concordancia y discordancia.
 Análisis de ligamiento (descendientes recombinantes y no recombinantes).
 Estudios de asociación (aumento de frecuencia de alelos en los afectados comparado con
su frecuencia en los afectados)
 Genes candidatos (modelos, animales, genómica comparativa).

Dificultades en el estudio de caracteres multifactoriales

 Variaciones en las frecuencias de determinados polimorfismos en distintos grupos

geográficos.
 Los alelos asociados con la enfermedad pueden ser distintos en diferentes poblaciones.
 Definición inapropiada, no estandarizada de algunos fenotipos, que pueden ser “disecados”
en fenotipos en los cuales diferentes variantes genéticas están actuando, para determinar
estos subfenotipos.
 Patologías de inicio tardío o expresividad muy variable.
 Los resultados obtenidos son difíciles de replicar en otras poblaciones o incluso dentro de
la misma población; esto demuestra la dificultad de determinar los componentes genéticos
individuales que participan en la determinación de una enfermedad (o cualquier rasgo)
multifactorial.
 Falta de poder estadístico (especialmente por tamaño de la muestra).
 Inadecuada selección de casos y controles.
 Un polimorfismo en un solo gen tiene efecto menor en la determinación del rasgo, en el
contexto de toda una amplia gama de otros factores tanto genéticos como ambientales, lo
que puede dificultar la reproducibilidad de los resultados.
EJEMPLOS: defecto del tubo neural

 Características poblacionales mas frecuentes en hispanos y caucásicos que en judíos

asquenazi, asiáticos y afroamericanos.
 Obesidad.
 Exposición a radiaciones ionizantes.
 Diabetes materna.
 Medicación (algunos anticonvulsivantes, vit A).
 Deficiencia materna de acido fólico.

Polimorfismo ApoE e hipercolesterolemia

 Las variaciones en el locus de apoE son el factor genético ma relevnate conocido que afecta
las concentraciones de colesterol LDL plasmático especialmente en poblaciones
occidentales.
 Este polimorfismo es funcional y tiene efectos en el metabolismo de las lipoproteínas
incrementando el colesterol total y el LDLc en relación a la combinación de alelos tanto en
adultos como niños.
 La elevación parece ajustarse a la siguiente orden de
genotipos:E2/E2<E3/E2<E4/E2<E3/E3<E4/E3<E4/E4.
 Aunque esta variación no es mayor que un10% en el colesterol parece ser significativa la
respuesta a terapia hormonal sustitutiva a estatinas o la dieta y el tabaquismo.

Hipertensión y colesterol elevado: dos factores de riesgo de Alzheimer

Genética en osteoporosis:

 Numerosos estudios epidemiológicos encontraron que la historia familiar de fracturas por

osteoporosis es un factor de riesgo de padecerla.
 Interacción entre genes.
 Interacción gen/genes-ambientemultifactorial
 La compresión de como interactúan los factores genéticos puede constituir la clave para
mejorar su prevención y tratamiento.

A modo de ejemplos:

 Menor incidencia de fracturas por osteoporosis en algunas poblaciones con menor ingesta
diaria de calcio.
 Variación en la perdida ósea post menopausia.
 Variación en la perdida ósea vinculada a la administración de glucocorticoides y hormona
tiroidea.

Objetivo de los estudios genéticos: identificar polimorfismos en genes que sean consistentemente
predictivos de:

 Baja densidad ósea

 Fractura osteoporótica
 Mejor efecto terapéutico de suplementos en la dieta, ejercicio, tratamiento hormonal o con
bifosfonatos.
 Estos polimorfismos pueden ser utilizados como herramientas de screening para
prevención y tratamiento.

Receptor de vitamina D (VDR):

 El rol de los alelos del gen que codifica el receptor de la vitamina D en la regulación de la
densidad ósea es controversial.
 Tres polimorfismos para los que se describe los alelos Aa, Bb,Tt, serian determinantes de la
osteocalcina sérica que es un marcador de la síntesis y densidad ósea.

Recetor de estrógenos (ER):

Las variaciones genéticas en el locus del ER, en forma aislada o por interacción con el gen del
receptor de la vitamina D influye en el pico de masa ósea alcanzado y su mantenimiento.
Otros genes vinculados a la osteoporosis:

1. Calcitonina (CALCR).
2. Hormona paratiroidea.
3. Glucocorticoides.
4. Estatinas.
5. Alelos ApoE.
6. Factores de crecimiento “insulina like” (IGF-1).
7. Osteocalcina.