Epidemiología y etiopatogenia del asma
capítulo 35
P. Barranco Sanz, I. Galán Labaca, A.B. Cid Sánchez, A. Valls Sánchez
EPIDEMIOLOGÍA DEL ASMA
Desde una perspectiva conservadora, se estima que el asma
afecta a 300 millones de personas en el mundo y, teniendo en
cuenta la previsión de crecimiento y el mayor grado de urbaniza-
ción, se espera que, en 2025, otros 100 millones de personas sufran
esta enfermedad(1). Esta frecuencia muestra gran variabilidad geo-
gráfica y temporal, tendiendo, después de décadas de fuerte incre-
mento, a estabilizarse. Sin embargo, las causas que determinan
esta variabilidad permanecen sin esclarecerse. En los comienzos del
siglo XXI, la carga sanitaria que genera es de suficiente magnitud
como para que muchos gobiernos reconozcan la prioridad de ela-
borar estrategias para su prevención y control. De hecho, se han
dado pasos importantes en la mejora de su manejo clínico, que
están teniendo efectos en la disminución de los indicadores rela-
cionados con la demanda sanitaria y con la mortalidad.
Definición de asma bronquial
Desde el punto de vista clínico, y a falta de una definición
más precisa que satisfaga las necesidades de las diferentes dis-
ciplinas científicas, hay consenso al considerar, de forma opera-
tiva, al asma como una enfermedad que cursa con inflamación
crónica de las vías respiratorias e hiperreactividad bronquial (HRB),
que provoca episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opre-
sión torácica y tos, asociándose con un menor o mayor grado
de obstrucción al flujo aéreo, la mayoría de las veces reversible
de forma espontánea o con tratamiento(2).
Sin embargo, a la hora de aplicar esta definición a la investi-
gación epidemiológica, las dificultades son manifiestas. La mayo-
ría de los estudios epidemiológicos utilizan cuestionarios de sín-
tomas, pruebas de medición de la HRB o la combinación de ambos,
a fin de diferenciar a la población asmática de la no asmática(3).
Utilización de cuestionarios
La utilización de cuestionarios basados en la información
autodeclarada por la persona entrevistada, o, en el caso de los
niños pequeños, por un familiar, sobre la ocurrencia de los sín-
tomas relacionados con el asma o el haber sido diagnosticado
de esta enfermedad, son los métodos más frecuentemente emple-
ados para definir el asma. Una de las principales limitaciones que
tienen estos cuestionarios es el de la comparabilidad entre paí-
ses con diferentes culturas, ya que la interpretación de los sín-
tomas relacionados con el asma varía con las traducciones y
las adaptaciones al idioma de los términos originales emplea-
dos. Para evitarlo, se han empleado cuestionarios estandariza-
dos previamente validados, como el del Estudio de Salud Respi-
ratoria de la Comunidad Europea (ECRHS) en la población
adulta(5,6) o el del Estudio Internacional de Asma y Alergia en la
infancia (ISAAC) en la población infantil(7). Con el fin de unificar
la interpretación de los términos escritos, este último emplea
también un vídeo-cuestionario(8).
Además de estar basados en criterios subjetivos, los cuestio-
narios están sujetos a otros sesgos importantes, como el de
recuerdo. Por el contrario, entre sus ventajas destacan el menor
coste, la mayor optimización de la selección muestral y la obten-
ción de mejores tasas de respuesta que los estudios con medi-
ciones objetivas.
La validez de esta forma de medición depende de la defini-
ción empleada. La utilización de los síntomas como criterio suele
incrementar la sensibilidad (probabilidad de que una persona
con la enfermedad sea clasificada correctamente como asmá-
tica) a la vez que disminuye la especificidad (probabilidad de que
un individuo no asmático sea correctamente clasificado como
no enfermo). Por el contrario, la utilización, como criterio, del
diagnóstico previo de asma, será altamente específica (es poco
probable que una persona que no ha sido diagnosticada de asma
conteste que tiene asma), pero disminuirá la sensibilidad. Para
superar esta dificultad se ha propuesto una combinación de sín-
tomas junto al diagnóstico de asma.
Por otro lado, es habitual que, para evitar la confusión con
otras enfermedades respiratorias obstructivas, como la enferme-
dad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), se limite la edad de
estudio a las poblaciones jóvenes, donde esta enfermedad es infre-
cuente, como en el ECRHS, o se evite el estudio en los niños de
corta edad, donde el diagnóstico puede confundirse con otros
procesos que cursen con espasmos bronquiales o HRB transitoria.
Medición de la hiperreactividad bronquial
Con el fin de ganar objetividad, las pruebas de provoca-
ción bronquial, bien con estímulos directos (las más empleadas),
610 Epidemiología y etiopatogenia del asma
como la metacolina o la histamina, o indirectos, como el ejer-
cicio físico o los cambios osmóticos con aerosoles salinos hiper-
tónicos, se han utilizado con bastante frecuencia en los estudios
epidemiológicos(9). La principal ventaja es que permiten compa-
rar la frecuencia de la enfermedad entre diferentes poblaciones.
Sin embargo, diversos estudios han puesto de manifiesto limi-
taciones en la sensibilidad y especificidad de la prueba, de modo
que, al enfrentar sus resultados al diagnóstico clínico de asma,
la sensibilidad oscila alrededor de un 50% y la especificidad,
sobre un 85%(10,11). Esta baja sensibilidad contrasta con los valo-
res observados en la clínica, y puede explicarse por el hecho de
que, en los estudios poblacionales, la mayoría de los sujetos
asmáticos tienen una enfermedad leve(3).
La decisión sobre los instrumentos que se van a emplear
dependerá del tipo de estudio que se vaya a realizar. Si inte-
resa estimar la prevalencia, probablemente la mejor opción sea
utilizar un cuestionario de síntomas y asma diagnosticado. Si
el tipo de estudio se relaciona con modelos causales, deberá pri-
mar la especificidad(12) y, por tanto, las pruebas de provocación
pueden ser la mejor elección. Sin embargo, debido a la pobre
concordancia entre la clínica de asma y la HRB(3), se recomienda
analizar ambos índices por separado. Por otro lado, además de
definir al asma como variable dicotómica (enfermo o no enfermo),
también puede utilizarse una graduación de síntomas convir-
tiéndola en continua. Esta alternativa puede ser muy útil cuando
el tamaño muestral es limitado(4).
Frecuencia, distribución y carga de enfermedad
Incidencia
La estimación de la incidencia (casos nuevos de enfermedad
en una población durante un periodo de tiempo definido) pro-
viene de los estudios de tipo cohorte, en los que se sigue durante
un periodo de tiempo a una muestra, muchas veces de base
poblacional. El promedio de incidencia anual, definida como
asma diagnosticada por un médico, oscila entre 0,6 y 29,5 por
cada 1.000 personas(13). Este rango tan amplio es atribuido a los
diferentes grupos de edad estudiados y a la propia variabilidad
geográfica. En España, los resultados del ECRHS muestran, en
la población de 20 a 44 años, un promedio de 5,5 casos nuevos
por 1.000 anuales(14).
Prevalencia
Los estudios de prevalencia (proporción de personas enfer-
mas en un momento o periodo de tiempo determinado) son,
con mucho, los más utilizados para estimar la frecuencia de esta
enfermedad. La prevalencia puede referirse a las personas que
han tenido asma alguna vez en la vida, lo que define el término
“asma acumulada”, o en un periodo reciente, generalmente
en los últimos 12 meses, lo que se denomina “asma actual o
activa”.
Como comentábamos anteriormente, dos estudios multi-
céntricos, el ISAAC en población infantil y el ECRHS en adultos,
estiman la prevalencia de asma utilizando criterios estandariza-
dos y permiten comparar las variaciones de la frecuencia de enfer-
medad entre regiones y países.
La fase I del ISAAC estuvo constituida por 257.800 niños de
6-7 años de edad, procedentes de 91 centros de 38 países, y por
463.801 niños de 13-14 años de edad, de 155 centros de 56
países(15). Globalmente, el 10,2% de los niños de 6-7 años habían
tenido, alguna vez en la vida, al menos una crisis de asma y el
11,8% tuvieron sibilancias en el último año; en los niños de 13-
14 años, la prevalencia fue del 11,3 y del 13,8%, respectiva-
mente. La variación entre países y dentro de los mismos fue extra-
ordinariamente alta, con un rango entre el 4,1 y 32,1% en la
prevalencia de sibilancias en el grupo más joven, y entre el 2,1
y 32,2% en el grupo de los niños mayores. En la Figura 1 se des-
cribe la variación de la prevalencia acumulada de asma, donde
los países anglosajones, y principalmente Australia y Nueva
Zelanda, ostentan las tasas más elevadas, junto con algunos paí-
ses de Centroamérica y Sudamérica.
En el ECRHS participaron 137.619 adultos de 18 a 44 años
procedentes de 48 centros de 22 países(16). Como promedio
(mediana), el 4,5% (rango: 1,3-9,7%) tenían asma activa y el
20,7% (rango: 4,1-32%) habían presentado sibilancias en el
último año. También en este estudio los países anglosajones, con
Australia y Nueva Zelanda a la cabeza, presentaron las frecuen-
cias más elevadas (Figura 2). Ambos estudios, el ISAAC y el
ECRHS, mostraron una fuerte correlación en las estimaciones de
prevalencia(17).
Los datos del ISAAC(15) y del ECRHS(18) en España reflejan
también una gran variabilidad entre los distintos centros (Figu-
ras 3 y 4), situándose en ambos estudios en posiciones interme-
dias respecto a otros países participantes. La prevalencia obser-
vada en otros estudios, como el realizado en la Comunidad de
Madrid, oscila también en este rango de valores(19).
Utilización de servicios sanitarios
Demanda en atención primaria
El primer nivel de asistencia capta un gran espectro del asma,
recibiendo, además de la demanda por asma moderada y grave,
los cuadros más leves. Al igual que en las estimaciones pobla-
cionales, la exactitud diagnóstica es ampliamente mejorable,
especialmente en el parámetro de sensibilidad(20,21).
En la población general, la incidencia anual de episodios de
asma en los servicios de atención primaria de Inglaterra y Gales,
que disponen de un sistema de atención relativamente similar al
nuestro, es de alrededor del 2%(22). En España, algunas redes de
“médicos centinela”, constituidas por pediatras y generalistas,
vigilan de forma específica esta enfermedad. En la Comunidad
de Madrid, las estimaciones más recientes describen una inci-
dencia anual de 3,5 episodios por cada 100 habitantes de 0 a
14 años y de 0,6% en los mayores de 14 años(23), es decir, datos
muy parecidos a los observados en Inglaterra y Gales(22).
Demanda de urgencias hospitalarias
La demanda en urgencias hospitalarias refleja una mayor
gravedad de esta enfermedad, aunque varía en función de las
características de los dispositivos asistenciales. En España, alre-
dedor del 1% del total de urgencias atendidas en el hospital en
la población mayor de 14 años es debida a esta enfermedad(24,25),
 Australia (4)
Australia (1)
Perú (1)
Nueva Zelanda (6)
Nueva Zelanda (4) Singapur (1)
Omán (1)

12: 315-35(15).
Reino Unido (15)
Reino Unido (4) Japón (1)
Costa Rica (1)
Estados Unidos (1) Nigeria (1)
Filipinas (1)
Kuwait (1)
Suecia (3) Panamá (1)

Respir J 1996; 9: 687-95(16).

Estados Unidos (3)
Suiza (1) Canadá (2)
Uruguay (1)
Irlanda (1)
Irlanda (2) Brasil (5)
Sudáfrica (1)
Portugal (2) Francia (5)
Paraguay (1)
Portugal (4)
Francia (5) Marruecos (3)
Líbano (1)
Holanda (3) Tailandia (2)
Hong Kong (1)
Kenia (2)
13-14 años

Noruega (1) Malta (1)

Malasia (5)
Italia (3) Chile (4)
España (8)
Suecia (2)
Dinamarca (1) Italia (13)
Taiwán (1)
España (6) Bélgica (1)
6-7 años

Pakistán (1)
Argentina (2)
Bélgica (2) Finlandia (4)
China (5)
India (1) Austria (2)
Alemania (2)
Méjico (1)
Islanda (1) India (14)
Grecia (1)
Alemania (2) Latvia (2)
Rumanía (1)
Georgia (2)
Austria (1) Irán (2)
Etiopía (2)
Argelia (1) Estonia (2)
Corea del Sur (2)
Polonia (3)
Grecia (1) Rusia (1)
Uzbekistán (2)
Estonia (1) Albania (1)
Indonesia (1)
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores

0%
2%
4%
6%
8%
0%
5%

10%
12%
14%
10%
15%
20%
25%
30%

and Allergies in Childhood). Entre paréntesis el número de centros participantes en cada país. Adaptado de Eur Respir J 1998;

Community Respiratory Health Study). Entre paréntesis el número de centros participantes en cada país. Adaptado de Eur
FIGURA 2. Prevalencia de “asma activa” (ataques de asma en el último año o tomar medicación). Estudio ECRHS (European
FIGURA 1. Prevalencia de “asma acumulada” (asma alguna vez en la vida). Estudio ISAAC (International Study of Asthma
611
612 Epidemiología y etiopatogenia del asma

6-7 años 13-14 años

Bilbao 10,1 Bilbao 16,3
Valencia 12,1
Valencia 6,2
Barcelona 11,1
Cartagena 6,2 Cádiz 11,2
Cartagena 10,5
Pamplona 4,3
Pamplona 8,7
Castellón 4,3 Castellón 7,8
Valladolid 6,3

Mediana ISAAC España 6,2 Mediana ISAAC España 11

0 6 28 410 12 0 5 10 15 20
% %
FIGURA 3. Prevalencia de “asma acumulada” (asma alguna vez en la vida). Estudio ISAAC (International Study of Asthma
and Allergies in Childhood) España. Adaptado de Eur Respir J 1998; 12: 315-35(15).

Hombres de 20-44 años Mujeres de 20-44 años

Huelva 2,4 Huelva 3,4

Albacete 2,3 Albacete 2,7

Oviedo 2,3 Barcelona 2,7

Barcelona 1,5 Oviedo 2

Galdakao 1,4 Galdakao 1,6

Mediana ECRHS España 2,3 Mediana ECRHS España 2,7

02 31 4 0 1 2 3 4
% %
FIGURA 4. Prevalencia de crisis de asma en los últimos 12 meses. Estudio ECRHS (European Community Respiratory Health
Study) España. Adaptado de Med Clín (Barc) 1995; 104: 487-92(18).

cifra que se incrementa si consideramos también a la población
infantil. La carga de enfermedad en este nivel asistencial se apro-
ximaría a 200 episodios por cada 100.000 habitantes y año(26).
Ingresos hospitalarios
El asma es una de las principales causas de hospitalización
en la infancia, de modo que 1 de cada 4 personas atendidas en
urgencias hospitalarias requieren ser ingresadas para el control
de su enfermedad. A finales de los años 1990, la frecuencia de
hospitalizaciones en Estados Unidos fue de 180 episodios por
cada 100.000 habitantes y año(27), valores intermedios a los obser-
vados en Escocia, donde se alcanzaban los 236 por 100.000(28),
y en Canadá, con unas tasas de 10 por 100.000 habitantes y
año(29).
Aunque se dispone de pocos datos de los ingresos hospita-
larios en España, las cifras corresponden a incidencias del orden
de 50 ingresos (primarios y repetidos) por cada 100.000 habi-
tantes y año(26).
Mortalidad
Una de cada 250 muertes es debida al asma, lo que supone
una frecuencia muy baja comparada con la originada por otras
enfermedades crónicas. Sin embargo, la mayoría de estos falle-
cimientos son evitables y suponen un fracaso en el manejo de
la enfermedad. De hecho, el asma está incluida en la lista de
enfermedades de mortalidad evitable(30).
Existe una importante variabilidad entre los países, más atri-
buible a problemas de codificación de la causa de la muerte y
a desequilibrios en la cobertura sanitaria, que a diferencias en
la frecuencia o gravedad del asma. Como se puede observar en
la Figura 5, los países de Europa del Este, Asia, Sudáfrica y Cen-
troamérica, cuya frecuencia de enfermedad (a excepción de estos
últimos) no está considerada entre las más altas, describen las
mayores tasas de mortalidad. Por el contrario, los países anglo-
sajones, que presentan las mayores tasas de frecuencia de enfer-
medad, tienen una mortalidad contenida. En España, durante
el año 2002 se produjeron 894 fallecimientos, lo que supone
que 1 de cada 412 muertes está originada por esta enfermedad,
con una tasa de 2,1 por 100.000 habitantes, una de las más
bajas de la región europea(31).
Distribución del asma
Edad y sexo
El inicio del asma se produce en las épocas tempranas de
la vida(32) donde alcanza su máxima frecuencia, especialmente
en lo que atañe a los indicadores de demanda sanitaria(27). Según
datos de prevalencia, en España en población de 2 a 44 años,
casi 1 de cada 2 asmáticos reconocen que la primera crisis se ini-
ció antes de los 5 años(18).
La distribución por sexo varía con la edad. Así, en la infan-
cia, el asma es más frecuente en los hombres que en las muje-
res, invirtiéndose esta relación en la adolescencia(33-35). Esta dis-
 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 613

cialmente la mayor distribución en la población femenina. Tam-

bién se han implicado cambios hormonales para explicar esta
reversibilidad(38). Por otro lado, parece que los hombres y las
mujeres responden de forma diferente a su enfermedad, obser-
vándose diferencias en la utilización de los recursos asistencia-
les, en la observancia del tratamiento y en la estimación de la
calidad de vida(39,40).

FIGURA 5. Distribución geográfica de la mortalidad (ICD-9:
490-493) por asma. Tasa de mortalidad por 100.000 asmá-
ticos de 5-34 años. Fuente: Global Burden of Asthma (GINA)(1).
tribución se observa en todos los indicadores de morbilidad, pero
es más evidente en la prevalencia poblacional y en la demanda
sanitaria en los dispositivos asistenciales del primer nivel. Pre-
cisamente en la Figura 6 se puede observar la diferente distri-
bución por edad y sexo objetivada por la red de “médicos
centinela” en atención primaria(23). Aunque no se conocen exac-
tamente los mecanismos implicados, parece que el mayor grado
de estrechamiento, la hipertonicidad muscular de las vías res-
piratorias(36), así como la mayor frecuencia de atopia en los varo-
nes durante la infancia, podrían explicar estas diferencias. En
la edad adulta, diversos subtipos de asma, como la enfermedad
respiratoria exacerbada por la Aspirina®(37), pueden explicar par-
Nivel socioeconómico
El estudio de la relación entre el asma y el nivel socioeconó-
mico es difícil, ya que no se puede distinguir, a partir de las defi-
niciones utilizadas, entre la enfermedad “real” y la “diagnosti-
cada”, que pueden interpretarse de forma desigual entre subgrupos
de población con diferente nivel educativo y/o clase social(41).
En la actualidad se aprecia una falta de consistencia en la aso-
ciación entre el asma y la baja posición socioeconómica(42,43).
Puede atribuirse a que numerosos factores de riesgo, tales como
el tabaquismo, el bajo peso al nacer, la contaminación atmosfé-
rica, la exposición a determinados alérgenos y la obesidad, son
más frecuentes en los estratos de población de clase social baja.
Por el contrario, la atopia, la fiebre del heno y el eccema, son más
frecuentes en las poblaciones de mayor nivel socioeconómico.
Tendencias recientes
Después de décadas en las que el incremento de la frecuen-
cia del asma parecía imparable, diversos estudios muestran impor-
tantes cambios en la tendencia de esta enfermedad(44-46):
Mortalidad
Durante las décadas de los 1960 y 1970, diversos países
anglosajones experimentaron un importante incremento de la
mortalidad por asma(47-49). En esa época, la mortalidad se mani-

70 Hombres Mujeres

60
Episodios por mil habitantes

50

40

30

20

10

0
a4

a9

y+
a1

a1

a2

a2

a3

a3

a4

a4

a5

a5

a6

a6

a7

a7

a8

85
0

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

70

75

80

Grupos de edad
FIGURA 6. Distribución de la demanda sanitaria por asma en atención primaria por edad y sexo. Fuente: Red de Médicos
Centinela de la Comunidad de Madrid, 2003(23). Consejería de Sanidad y Consumo.
614 Epidemiología y etiopatogenia del asma
festó también en forma de picos epidémicos en el Reino Unido,
Irlanda, Australia, Noruega y Nueva Zelanda(50-52), que fueron
atribuidos a diferencias en el manejo terapéutico de la enferme-
dad(53,54).
Las tendencias más recientes describen un descenso de la
mortalidad en la población general en países de gran diversidad
geográfica(55,61), incluido España(61).
Morbilidad
En la Tabla I se sintetiza la numerosa información publicada
desde el año 2000, sobre diversos indicadores de morbili-
dad(22,28,29,62-102). La demanda sanitaria por asma, especialmente
en población infantil, después de décadas de incremento, parece
estar estabilizándose o descendiendo en diversos países de dife-
rentes continentes. Mientras la morbilidad en atención prima-
ria muestra descensos muy recientes, a partir de la segunda
mitad de los años 1990(22,62,63,66,67), los cambios en el patrón de
la morbilidad hospitalaria son anteriores, con descensos de la
frecuencia de hospitalización por asma desde finales de los
años 1980 y principios de los 1990. A pesar de ello, existen
variaciones en algunos estratos poblacionales, especialmente
en los niños de corta edad, en que se están detectando incre-
mentos(70,72,74-77).
A diferencia de los cambios bastante consistentes de la
demanda sanitaria, los estudios de prevalencia poblacional no
muestran todavía patrones tan claros. A pesar de ello, diversos
estudios comienzan a describir una tendencia hacia la estabili-
zación(83,88,90,96,99), o incluso un descenso de la prevalen-
cia(92,95,97,101), situación que no se observaba en la década pasada.
En España, aun con las limitaciones de los escasos datos dis-
ponibles, la demanda en los servicios de atención primaria(23) y
en los de urgencias hospitalarias(70) también tiende a estabili-
zarse. Sin embargo, la información de ingresos hospitalarios es
inconsistente(26,70). Respecto a la prevalencia poblacional (Tabla
II), la comparación de la segunda encuesta del estudio ISAAC en
España muestra un incremento de la prevalencia en las pobla-
ciones de 6-7 y 13-14 años, mientras que los síntomas relacio-
nados con el asma sólo aumentan en los participantes más jóve-
nes(87). En la Comunidad de Madrid también se ha observado un
incremento de la prevalencia acumulada y asma activa en la
población de 18 a 44 años(26).
Se ha debatido mucho sobre el significado de estos cambios,
especialmente si el fuerte aumento de la frecuencia durante las
últimas décadas correspondió a un incremento real de la inci-
dencia de la enfermedad, a un mejor diagnóstico, o incluso a un
incremento de la gravedad. En la reconstrucción de las ten-
dencias de la incidencia en las cohortes nacidas entre 1946-1971
del estudio ECRHS, el riesgo se incrementó en las sucesivas cohor-
tes en la mayoría de los países, tanto en hombres como en muje-
res, y tanto en el asma de inicio en la infancia como en el asma
de inicio en la edad adulta. Este incremento generacional, expli-
cado por un efecto periodo y/o cohorte, parece estar relacio-
nado con un verdadero incremento de la enfermedad aunque
no se puede descartar un efecto debido al incremento genera-
cional del diagnóstico del asma(32).
La mejoría de los indicadores de la mortalidad y de la
demanda sanitaria, así como de los síntomas relacionados con
el asma en las encuestas de prevalencia, en comparación con los
cambios menos positivos de la prevalencia diagnosticada, sugie-
ren un mayor control de la enfermedad(82,85). De hecho, los estu-
dios ecológicos, que relacionan los datos de demanda sanita-
ria con las ventas de medicamentos, han descrito una asociación
del incremento de su utilización, especialmente de los corticoi-
des inhalados, con el descenso de los ingresos hospitalarios(74,76,79).
Calidad de vida
Al igual que en otras enfermedades crónicas, las medidas de
calidad de vida relacionadas con la salud son útiles para valo-
rar de forma más integral la enfermedad y su repercusión en las
actividades cotidianas. Es una medida multidimensional que
recoge como dominios más importantes el estado funcional, el
físico, el psicológico o emocional y el social(103). Los cuestiona-
rios de calidad de vida se correlacionan con la gravedad del
asma(104), resultando incluso más sensibles que medidas objeti-
vas como la HRB(105), especialmente en personas con asma leve.
Existen numerosos instrumentos de medición validados, espe-
cíficos o no de esta enfermedad(103), algunos de ellos en nues-
tro contexto social, como el Cuestionario de Calidad de Vida en
el Asma de Juniper (AQLQ), el Cuestionario Respiratorio del St.
George (SGRQ)(106), el Cuestionario de Calidad de Vida en el Asma
Pediátrica (PAQLQ)(107), o el de Salud y Enfermedad Infantil: edi-
ción de Perfil Adolescente (CHIP-AE)(108).
Una reciente revisión no ha encontrado evidencia de que las
limitaciones en las actividades cotidianas en la infancia y en la
adolescencia debidas al asma tengan consecuencias sociales o
económicas importantes a largo plazo(109).
Coste económico
Los costes directos de una enfermedad son definidos como
los recursos consumidos, incluidos los asociados a fármacos, con-
sultas médicas y gasto hospitalario. Los costes indirectos son
aquellos recursos perdidos, incluyendo el absentismo laboral (del
enfermo y/o de sus familiares), y los debidos a muerte prema-
tura o incapacidad. Mientras que los costes directos pueden ser
medidos con exactitud, no ocurre lo mismo con los indirectos,
dado que su evaluación depende de diversas condiciones socia-
les incluyendo la situación del mercado laboral y de la protec-
ción social(110).
Los estudios de evaluación económica del asma se han
basado en dos estrategias: aquellos que usan bases de datos
poblacionales administrativas estimando costes para regiones
o países, y aquellos que utilizan muestras clínicas de pacientes.
Los estudios de base poblacional tienen la ventaja del mayor
grado de generalización, mientras que los basados en muestras
de pacientes tienen mayor grado de exactitud en el diagnós-
tico y permiten analizar costes según el grado de intensidad de
la enfermedad, que en el caso del asma es un aspecto muy
importante(111).
Hay una gran variabilidad entre los países, que deriva de las
diferencias en la metodología de evaluación de los costes, en
 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 615

TABLA I. Tendencias recientes* de diversos indicadores de demanda sanitaria por asma

Primer autor Años de

(referencia) País estudio Edad Indicador estudiado Definición Tendencia

Demanda en atención primaria

Bollag (62) Suiza 1989-2002 Todas Incidencia de episodios en Diagnóstico médico Incremento hasta 1994, estabilización
atención primaria hasta el 2000, y posterior descenso
Fleming (22) Reino Unido 1989-1998 Todas Incidencia de episodios en Diagnóstico médico Incremento hasta 1993-94 y
(Inglaterra y Gales) atención primaria posterior descenso
Senthilselvan (63) Canadá 1991-1998 Todas Prevalencia en atención primaria Diagnóstico médico Disminución
Soriano (64) Reino Unido 1990-1998 Todas Prevalencia en atención primaria Diagnóstico médico Incremento
Stafford (65) Estados Unidos 1978-2002 Todas Incidencia de episodios en la ICD-9: 493 Incremento desde 1978 a 1990 y
atención sanitaria (extrahospi- posterior estabilización
talaria principalmente)
Sunderland (66) Reino Unido 1980-2002 0-14 Incidencia de episodios en Diagnóstico médico Incremento hasta 1993 y posterior
(Inglaterra y Gales) atención primaria descenso
Vargas (67) Méjico 1991-2001 0-64 Incidencia de episodios en Diagnóstico médico Incremento hasta 1997 y posterior
atención primaria, urgencias descenso
e ingresos hospitalarios
I n g re s o s h o s p i t a l a r i o s
Akinbami (68) Estados Unidos 1980-1999 0-17 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento hasta 1996 y posterior
estabilización
Ansari (69) Australia (Victoria) 1993-2000 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Descenso
Benito (70) España (Bilbao) 1993-1997 0-14 Demanda de urgencias Diagnóstico médico Estabilización de las urgencias,
Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 aunque aumentan en < 5 años.
Descenso de los ingresos
Björ (71) Suecia 1987-2000 0-8 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Incremento hasta 1993, estabilización
ICD-10: J45-46 hasta 1996 y posterior descenso
Crighton (29) Canadá (Ontario) 1988-2000 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9-MC: 493 Descenso
Engelsvold (72) Noruega (Rogaland) 1984-2000 1-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento hasta 1990 y posterior
estabilización. Incremento en niños
de 1-2 años; descenso en 3-4 y
estabilización en mayores
Getahun (73) Estados Unidos 1995-2002 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9-MC: 493; Descenso
ICD-10: J45-J45.9
Jonnasson (74) Noruega (Oslo) 1980-1995 0-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento en 0-4 años
Kao (75) Taiwan 1990-1998 2-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento, especialmente en 2-4 años
Korhonen (76) Finlandia (Kuopio) 1988-1997 0-16 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Incremento de primeras admisiones,
ICD-10: J45-J46 especialmente en menores de 2 años
y descenso de readmisiones
Malmstrom (77) Finlandia 1976-1995 0-14 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493 Incremento, especialmente en 0-4
años. En 10-14 años desciende
Morrison (28) Reino Unido 1981-1997 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Descenso en 0-14 años e incremento
(Escocia) ICD-10: J45-J46 en > 14 años
Ng (78) Singapur 1991-1998 Todas Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Descenso
ICD-10: J45-J46
Wennergren (79) Suecia 1985-2000 5-18 Ingresos hospitalarios ICD-9: 493; Descenso
ICD-10: J45-J46
*Artículos publicados desde el año 2000.
ICD: Clasificación Internacional de Enfermedades, -9: 9ª revisión, -10: 10ª revisión.
616 Epidemiología y etiopatogenia del asma

TABLA II. Tendencias recientes* de la prevalencia de asma

Primer autor Años Número de

(referencia) País de estudio participantes Edad Indicador estudiado Definición Tendencia

Anderson (80) Reino Unido 1995-2002 15.083/15.755 12-14 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de asma
(Inglaterra, síntomas relacionados síntomas relacionados acumulada
Escocia, Gales, con el asma con el asma en los Descenso de síntomas
Guernsey, Man últimos 12 meses
y Jersey) autodeclarados
Anthracopoulos Grecia (Patras) 1978/1991/1998 3.735/2.952/3.397 8-10 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias en Incremento
(80) síntomas relacionados los dos últimos años y
con el asma actuales
Barraclough (82) Reino Unido 1992-93/1998-99 3.047/2.803 20-44 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de asma y
(Newcastle- síntomas relacionados síntomas autodeclarados síntomas asmáticos
upon-Tyne) con el asma e HRB en los últimos 12 meses Descenso de la HRB
Provocación bronquial con
metacolina
Braun-Fahrlander Suiza 1992-93/1995- 1.324/1.668/1.250 13-14 Prevalencia de asma y Asma y síntomas auto- Estabilización
(83) 97/1999-2000 síntomas relacionados declarados en los últimos
con el asma 12 meses
Brogger (84) Noruega (Oslo) 1972/1998-99 17.694/15.664 15-70 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Incremento
síntomas relacionados acumuladas autodeclarados
con el asma
Chinn (85) Multicéntrico 1991-93/1998/-03 11.168 20-44 Prevalencia de asma y Asma activa y síntomas en Incremento de
ECRHS síntomas relacionados los últimos 12 meses prevalencia de asma
con el asma pero no de síntomas
Downs (86) Australia 1982/1992/1997 769/850/1.016 8-11 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento
(Wagga) síntomas relacionados sibilancias actuales
con el asma
García-Marcos España 1994-95/2002-03 42.417/42.813 6-7 y Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de
(87) 13-14 síntomas relacionados sibilancias actuales prevalencia de asma
con el asma Aumento de síntomas
en 6-7 años y estabili-
zación en 13-14 años
Kalyoncu (88) Turquía 1994/1999 4.299/4.512 18-19 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias actuales Estabilización de
(Ankara) síntomas relacionados autodeclarados prevalencia de asma
con el asma Incremento síntomas
Latvala (89) Finlandia 1960-2003 ND 18-19 Prevalencia de asma Diagnóstico médico en reco- Incremento
nocimiento del servicio militar
Lee (90) China 1995/2001 3.618/4.448 6-7 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Estabilización
(Hong Kong) sibilancias sibilancias acumuladas y
actuales autodeclarados
Linneberg (91) Dinamarca 1989/1998 3.624/4.185 15-41 Prevalencia de asma Falta de aire en presencia Incremento
(Copenhague) alérgico de polen, pelo de animales
y polvo de casa
autodeclarados
Mommers (92) Alemania 1989/1993/ 1.794/1.526/ 8-9 Prevalencia de síntomas Sibilancias y falta de aire Descenso de sibilancias
1997/2001 1.670/1.154 relacionados con con sibilancias desde 1989
el asma Aumento de falta de aire
con sibilancias desde
1989 a 1997 y posterior
descenso hasta 2001
Ng Man Kwong Reino Unido 1991/1999 4.580/5.321 8-9 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Incremento
(93) (Sheffield) síntomas relacionados acumuladas y actual
con el asma autodeclarados
 Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 617

TABLA II. Tendencias recientes* de la prevalencia de asma (continuación)

Primer autor Años Número de

(referencia) País de estudio participantes Edad Indicador estudiado Definición Tendencia

Rizwan (94) Reino Unido 1991//1993/1998 1.171/2.368/1.964 5-11 Prevalencia de asma y Asma acumulada y tos, Incremento prevalencia
(Liverpool) síntomas relacionados sibilancias, falta de aire asma
con el asma en los últimos 12 meses, Estabilización síntomas
autodeclarados
Robertson (95) Australia 1993/2002 2.843/2.968 6-7 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Descenso
(Melburne) síntomas relacionados acumuladas y actual
con el asma autodeclarados
Ronchetti (96) Italia (Roma) 1974/1992/1998 2.259/1.229/1.139 6-14 Prevalencia de asma Asma acumulada Incremento desde 1974
a 1992 y posterior
estabilización
Toelle (97) Australia 1982/1992/2002 816/1.052/1.222 8-11 Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Incremento de 1982 a
(Belmont) síntomas relacionados acumuladas y actual 1992 y posterior
con el asma autodeclarados descenso
Upton (98) Reino Unido 1972-76/1996 1.708/1.124 45-54 Prevalencia de asma y Asma acumulada y Incremento de
(Renfrew síntomas relacionados sibilancias y falta de aire prevalencia de asma
y Pasley) con el asma actuales Descenso de síntomas
Verlato (99) Italia (Turín, 1991-93/1998-00 6.031/6.876 20-44 Prevalencia de asma y Ataques de asma y Estabilización de la
Pavía, Verona) síntomas relacionados síntomas relacionados con prevalencia de asma
con el asma el asma en los últimos Incremento síntomas en
12 meses autodeclarados 20-26 años
Descenso síntomas en
32-45 años
Wang (100) Singapur 1994/2001 6.238/9.363 6-7 y Prevalencia de asma y Asma y sibilancias Estabilización en asma
12-15 síntomas relacionados acumuladas y actual acumulada en 6-7 años
con el asma autodeclarados e incremento en 12-15
Descenso de sibilancias en
6-7 y aumento en 12-15
Wong (101) China 1994-95/2002 4.667/3.321 13-14 Prevalencia de síntomas Sibilancias autodeclaradas Descenso
(Hong Kong) relacionados con el asma
Wooddruff (102) Estados Unidos 1980-2000 13.376 0-17 Prevalencia de asma Asma autodeclarado en Incremento
(en año 2000) los últimos 12 meses
*Artículos publicados desde el año 2000.

especial los indirectos, y de las diferencias en el tratamiento y
en el sistema sanitario(110,112). En España, dos estudios basados
en muestras de pacientes han puesto de manifiesto los costes
de esta enfermedad controlando el grado de gravedad. El pri-
mero de ellos, realizado en Barcelona en 1995(113), objetivó
un coste por paciente y año de 2.879 dolares, de los cuales el
30,8% correspondieron a costes directos y el 69,2%, a indirec-
tos. El otro estudio, realizado en 8 centros hospitalarios durante
el año 2000(114), estimó en 1.556 € el coste de una crisis asmá-
tica de base hospitalaria, del cual 93,5% correspondieron a
costes directos y el 6,2%, a indirectos. En ambos estudios el
12-13% del total del gasto correspondían al tratamiento far-
macológico. Es importante destacar que los pacientes con asma
grave, aun teniendo en cuenta que son una pequeña propor-
ción del total de los asmáticos, generan una gran parte del
gasto sanitario.
ORÍGENES DEL ASMA: FACTORES DE RIESGO
DE LA ENFERMEDAD
Genéticos
En la actualidad sigue sin conocerse el origen del asma. Se
ha observado que tiende a agruparse en familias y que la con-
cordancia de asma en los gemelos monocigotos es mayor que
la encontrada en los gemelos no idénticos. Los diferentes tra-
bajos desarrollados en la genética del asma sustentan que se
trata de una enfermedad que, además de ser multifactorial, es
poligénica, ya que no se ha encontrado un gen suficiente para
causar la enfermedad, sino numerosos genes ligados o aso-
ciados a ella. Por otra parte, hay una fuerte evidencia de que
los genes encontrados confieren susceptibilidad en lugar de la
propia enfermedad, como ocurre en la enfermedad mende-
liana(115).
618 Epidemiología y etiopatogenia del asma
En este sentido, parece lógico continuar en la búsqueda de
un perfil genético que contemple varios genes cuyos efectos
(tanto de susceptibilidad como de protección) varíen de acuerdo
a las interacciones que mantengan con el ambiente y con otros
genes, todo ello condicionado parcialmente por el componente
étnico de la población.
Dada la estrecha relación del asma con la respuesta alérgica
Th2 mediada por la IgE, se ha contemplado la idea de que la
enfermedad es el resultado de una alteración de la regulación o
de los mecanismos efectores de la respuesta inmune que la des-
vía hacia un patrón Th2.
Así, diferentes estudios han recogido la importancia de
algunas regiones cromosómicas en el asma o en ciertos fe-
notipos relacionados con el asma (IgE total, IgE específica
frente a alérgenos, HRB, eosinofilia). Estas regiones se locali-
zan en los cromosomas 5q31-33, 6p21-23, 11q13, 12q14-24
y 13q21-24.
Para los estudios de la asociación del asma con las variantes
polimórficas de los genes candidatos, no es posible hacer una
lista de genes predisponentes o protectores porque los resulta-
dos de las investigaciones realizadas por el momento no son
concluyentes. Hoffjan y cols.(116) consideran que hay ocho genes
sobresalientes, porque sus variantes han sido asociadas con feno-
tipos de asma en cinco o más publicaciones. Estos son: la inter-
leucina IL-4, IL-13, ADRB2, HLA-DRB1, el factor de necrosis tumo-
ral (TNF), alfa-linfotoxina LTA, la subunidad β del receptor de alta
afinidad de la IgE (FcεRIβ) y el gen IL-4RA. A continuación se
comentan algunos datos relevantes encontrados en los estudios
de expresión genética.
Estudios de expresión genética
Cromosoma 1
La adenosina es un nucleótido regulador que se genera como
respuesta al daño y al estrés celular. Algunos estudios muestran
que el receptor de la adenosina A1 (A1AR) puede activar los neu-
trófilos y los monocitos. La adenosina ha sido asociada con la
regulación del asma y de otras enfermedades respiratorias(117).
El A1AR desempeña un papel en la regulación de la inflamación
al aumentar la producción de IL-4 e IL-13 y de moco, esto último,
a través del estímulo del CLCA1 (miembro 1 de la familia del
canal del cloro activado por el calcio).
Cromosoma 2
Dos grupos de trabajo independientes han publicado los
resultados de su clonación posicional en el cromosoma 2. Encon-
traron 2 genes candidatos diferentes en la región del agrupa-
miento (cluster) de la IL-1 y en la región 2q14, relacionados con
el equilibrio de las citocinas inflamatorias: IL-1RN (precursor pro-
teico del antagonista del receptor de la IL-1) y DPP10 (dipeptidil
peptidasa 10)(118,119).
Cromosoma 5
Varios genes en la región del cromosoma 5q31-33, conoci-
dos como el agrupamiento de la IL-4, pueden ser importantes
en el desarrollo o progresión de la inflamación asociada con el
asma y la atopia, ya que codifican las síntesis de citocinas (IL-3,
IL-4, IL-5, IL-9, IL-12, IL-13 y factor estimulador de colonias de
granulocitos y monocitos [GM-CSF]) y de los receptores corti-
costeroideo y β2-adrenérgico. El gen de la IL-4 desempeña un
papel importante en la respuesta inmune atópica porque induce
la síntesis de IgE por las células B y aumenta la diferenciación de
las células T hacia un fenotipo Th2.
Cromosoma 6
Los genes del complejo principal de histocompatibilidad
(MHC) se encuentran en la región 6p21. Esta región ha mos-
trado una unión fuerte al fenotipo de asma y de atopia, así como
una influencia en el desarrollo de las enfermedades alérgicas(120).
El cromosoma 6p contiene el gen del TNF-α, citocina proinfla-
matoria que se ha implicado en la patogénesis del asma y en
la síntesis de la IgE total(121).
La arginina es el sustrato de la sintasa del óxido nítrico (NOS)
y también de la arginasa I. La arginasa I se localiza en la región
cromosómica 6p23 y se encarga de la síntesis de poliaminas y
de prolina que controlan la proliferación celular y la producción
de colágeno. Kocyigit y cols.(122) observaron un grado de corre-
lación entre la actividad de la arginasa y los valores de manga-
neso (Mn), elemento necesario para la actividad y la estabilidad
de la enzima. Una concentración de Mn más baja podría causar
una menor actividad de la arginasa favoreciendo la sobrepro-
ducción de óxido nítrico en el asma.
Cromosoma 7
En ciertas familias finlandesas y franco-canadienses se
observó una asociación del cromosoma 7p14-p15 con la exis-
tencia de asma y con los valores de la IgE. Posteriormente, el
gen GPRA (receptor asociado a la proteína G para la suscep-
tibilidad del asma) se ha asociado con niveles elevados de la
IgE(123).
Cromosoma 11
Muy cerca de la región del cromosoma 11q13, que contiene
el gen del FcεRIβ, se han encontrado los genes de la GST (trans-
ferasa del tioglutatión), que se han involucrado en el asma y en
la atopia(124).
Cromosoma 12
El cromosoma 12 contiene varios genes candidatos que pue-
den ser importantes en el desarrollo del asma y de la atopia.
Se incluyen el gen precursor del interferón γ (IFNγ), el CD69 (antí-
geno de activación precoz CD69), el VDR (receptor de la vita-
mina D3), el STAT6 (transductor de la señal y activador de la
transcripción 6) y el NOS1 (sintasa de óxido nítrico de tipo 1).
Varios estudios han mostrado una asociación del cromosoma
12q13-26 con el asma o con los diversos fenotipos relacionados
con ésta en poblaciones diferentes(125,126).
Cromosoma 13
La región cromosómica 13q14 se ha relacionado con el desa-
rrollo del asma y con la síntesis elevada de la IgE(127).

Cromosoma 14
La asociación de los marcadores del cromosoma 14 con el
desarrollo de asma o de los fenotipos relacionados con ésta se
ha ilustrado con algunas asociaciones de genes, tal como el AATC
(precursor de la α-1 antiquimotripsina)(128).
Recientemente, se ha observado una asociación entre el mar-
cador D14S63, localizado en el gen del PTGDR (receptor de la
prostaglandina D2), y los valores séricos de la IgE total en fami-
lias asmáticas(129).
Cromosoma 20
El gen ADAM33 (desintegrina y metaloproteasa 33) se loca-
liza en el cromosoma 20p13, y puede contribuir al desarrollo de
asma y de HRB a través de la modificación de la liberación de
citocinas y de los receptores para éstas en la superficie celular(130).
Se ha sugerido que el ADAM33 puede estar involucrado en la
adhesión celular y en la reestructuración de la pared de las vías
respiratorias(131).
Apoptosis de los eosinófilos
La expresión de los genes de los eosinófilos y su papel en la
fisiopatología del asma ha sido extensamente estudiada por Tem-
ple y cols.(132). El estudio recoge cambios en el perfil de la expre-
sión del ARN mensajero después del tratamiento con IL-5. Se
observaron ochenta genes para mostrar una diferencia en la regu-
lación entre los eosinófilos tratados o no tratados con IL-5.
Para la mayoría de estos genes se detectó un aumento de la
expresión(73), mientras que sólo en siete genes se detectó una dis-
minución de su expresión. El aumento de la expresión de los genes
se sospecha que está involucrado en la adherencia (ICAM-1, CD24),
en la migración, en la activación (IL-8, ERK-3, CCR-1, CD69) y en
la supervivencia de los eosinófilos y/o de las células hematopo-
yéticas (Pim-1, EGR-1). La expresión de cuatro genes (Pim-1, SLP-
76, DSP-5, CD24) fue importante en la supervivencia de los eosi-
nófilos en respuesta a la IL-5. De éstos, se ha sugerido que los dos
genes que se restringieron a los eosinófilos (Pim-1 y SLP-76) podrían
ser miembros importantes de las vías de regulación inflamato-
rias que controlan la supervivencia de dicho tipo celular.
La respuesta al alérgeno o a la IL-4
Se realizó un estudio mediante la técnica de análisis en micro-
matrices (microarray) (40.000 genes) en un modelo de mono
con asma alérgica. La expresión de los genes en el tejido pulmo-
nar se evaluó 4, 18 y 24 horas después de la inhalación del antí-
geno Ascaris suum (broncoconstricción) o de la IL-4 (respuesta
alérgica). Los cambios observados en la expresión de los genes
fueron diferentes en función de si la provocación se efectuaba
con el antígeno o con la IL-4(133).
Factores medioambientales
La expresión del fenotipo asmático depende de dos factores
principales: la predisposición genética y la influencia medioam-
biental, que ejercen un efecto aditivo sobre el riesgo de pade-
cer asma infantil, mayor que el que se esperaría de cada uno de
ellos por separado(134).
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 619
Factores en la edad temprana
Citocinas en el ambiente uterino
Las citocinas que se generan en el útero probablemente pro-
tegen al feto de las respuestas inmunitarias citotóxicas mater-
nas, aunque pueden afectar también el desarrollo del sistema
inmune fetal. Por ejemplo, las citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10)
que se producen en el útero durante la gestación, tanto en los
humanos como en los roedores, pueden inhibir la respuesta
inmune materna mediada por células que podría ser perjudicial
para el feto(135).
Las mismas citocinas que protegen al feto de la respuesta
citotóxica inmunitaria materna pueden afectar al desarrollo
del sistema inmunológico fetal. Unos niveles elevados de citoci-
nas Th2 pueden reducir la secreción de IFNγ y de otras citocinas
Th1 por el feto, induciendo un desequilibrio en la producción
de citocinas y favoreciendo el desarrollo de las enfermedades
alérgicas. La alergia materna favorece la desviación de la res-
puesta inmunitaria fetal hacia un patrón Th2, lo que podría expli-
car el mayor riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas en los
niños que tienen antecedentes de alergia materna respecto a
los hijos de padre alérgico.
Sensibilización uterina
Se dispone de datos experimentales de que la sensibilización
a determinados alérgenos puede ocurrir en el útero. Se han des-
crito varios casos de reacciones alérgicas en niños tras ingerir
por primera vez un determinado alimento. Considerando que la
IgE no puede atravesar la placenta, una explicación posible para
este fenómeno puede ser que el feto la deglute al pasar al líquido
amniótico por difusión. En este sentido, se ha observado una
correlación entre la IgE materna y la que contiene el líquido
amniótico(136). Los alérgenos también pueden difundir a través
de la misma vía de la madre al feto(137).
El intestino fetal también se involucra como consecuencia
de las interacciones materno-fetales, de modo que a partir de
las semanas 14 a 16 de gestación se encuentran en él células
presentadoras de antígeno, portadoras de moléculas de la clase
II del MHC, que pueden reconocer los antígenos que le llegan
deglutidos desde el líquido amniótico.
Los receptores para la IgE, como son el CD23 y el CD21, se
expresan a partir de la semana 11 de gestación en células mono-
nucleares de la sangre periférica del feto, siendo capaces de res-
ponder a los alérgenos comunes a partir de la semana 22. Los
valores de la IgE en el cordón umbilical no se relacionan con el
desarrollo posterior de asma, aunque los valores de la IgE sérica
al final del primer año de vida se han asociado con la aparición
posterior de sibilancias y asma. Esto nos hace pensar que en el
primer año de vida debe ocurrir algún hecho que altera la ten-
dencia del niño a responder con una enfermedad alérgica(138).
Los niños de alto riesgo, que padecen síntomas sugestivos
de alergia a los dos años, desarrollan respuestas presintomáti-
cas Th2 en su primer año de vida. En cambio, en los niños de
bajo riesgo, asintomáticos, la respuesta Th2 está disminuida
en su primer año de vida. La inmadurez de la función Th1 en
el periodo perinatal puede ser un mecanismo importante en la
620 Epidemiología y etiopatogenia del asma
falta de supresión de la respuesta Th2 en los niños atópicos(139).
Según algunos estudios, la administración de determinados anti-
bióticos durante el embarazo aumenta la incidencia de atopia
mientras que la administración de probióticos puede ayudar a
prevenir el desarrollo de alergia en el niño(140).
Factores de riesgo en edades posteriores
Exposición a los alérgenos
Los alérgenos ambientales han sido identificados como una
importante causa de asma en los estudios epidemiológicos(141).
Más del 80% de los niños con asma están sensibilizados a alér-
genos ambientales, particularmente a aquellos que se encuen-
tran en su ambiente más cercano(142).
La exposición a aeroalérgenos es una fuente importante de
sensibilización alérgica y un precipitante común de los síntomas
asmáticos, tanto en los niños como en los adultos. La importan-
cia que cada uno de ellos tiene como desencadenante de asma
dependerá, entre otros factores, del área geográfica en la que
viva el sujeto asmático, de las condiciones particulares de la
vivienda y de la convivencia con animales domésticos.
Aunque hay una amplia variedad de aeroalérgenos que pue-
den provocar asma, los ácaros domésticos(141), la cucaracha(143),
la alternaria(144) y, posiblemente, el gato(145), son los más relacio-
nados con la patogénesis del asma. Los mecanismos mediante
los que estos alérgenos contribuyen al desarrollo del asma no
están totalmente establecidos pero pueden estar relacionados
con su actividad enzimática y antigénica.
La formación de anticuerpos IgE específicos frente a los aero-
alérgenos (ácaros, pólenes, hongos y epitelios de animales), gene-
ralmente, no ocurre hasta los 2 ó 3 años de vida. Así, el asma
inducida por aeroalérgenos es prácticamente nula en el primer
año de vida para aumentar en prevalencia durante la infancia
y la adolescencia, y alcanzar su máximo en la segunda década
de la vida. Hay algunos trabajos que, paradójicamente, demues-
tran que los niños que tienen un gato en casa tienen menos fre-
cuencia de sensibilización a alérgenos y menos incidencia de
asma entre los 7 y los 11 años. Se piensa que se debe a la for-
mación de anticuerpos IgG e IgG4 frente al antígeno que da
lugar a una respuesta Th2 modificada, sin producción de IgE.
No se sabe si la presencia de gato en casa puede tener efectos
permanentes sobre el sistema inmunitario. De todas formas, los
niños que son alérgicos al gato y tienen asma por este antígeno
deben evitar su exposición y, en consecuencia, la convivencia
con dicho animal(146).
La exposición a la Alternaria, en particular, puede producir
síntomas asmáticos graves, considerándose que la sensibiliza-
ción a este alérgeno es un factor de riesgo para el desarrollo de
asma persistente(147).
Los estudios sobre el asma inducida por alérgenos han sido
muy importantes para demostrar el papel crucial de la inflama-
ción en la patogenia del asma. Estos estudios han examinado el
líquido del lavado broncoalveolar (BAL) antes y después de la
inhalación del alérgeno(148) y han demostrado una respuesta infla-
matoria de los eosinófilos de las vías respiratorias, asociada al
desarrollo de la respuesta tardía inducida por el alérgeno. Asi-
mismo, se ha observado un aumento de los eosinófilos y de
los neutrófilos en las muestras de esputo inducido de los pacien-
tes asmáticos durante las exacerbaciones de la enfermedad(149).
El incremento de los eosinófilos y de los basófilos en la vía res-
piratoria está asociado al gran número de sus progenitores en
el torrente sanguíneo 24 horas después de la inhalación del alér-
geno, lo que sugiere que éste estimula a la médula ósea. Esta
hipótesis se confirmó al constatar un incremento de las células
progenitoras en la médula ósea 24 horas después de la inhala-
ción del alérgeno en pacientes con asma moderada(150).
Infecciones
El papel de las infecciones en la aparición de asma se ha dis-
cutido ampliamente, tanto para apoyarlo como para descartarlo,
incluso desde hace años se acepta que algunas infecciones y las
exposiciones microbianas pueden, en cierto modo, proteger
frente al desarrollo de asma. La reducción de estas exposiciones
podría ser un factor principal en el incremento global de asma(151).
Se ha propuesto, así, que las mejoras en la higiene contribu-
yen al incremento de la prevalencia del asma debido a que el
organismo adquiere menos capacidad para defenderse frente a
las infecciones. Esto se conoce como la “hipótesis higienista”.
Se han relacionado las siguientes exposiciones microbianas con
una menor incidencia de asma: sarampión, hepatitis A y la colo-
nización temprana del tracto gastrointestinal. Los estudios rela-
cionados con Mycobacterium tuberculosis y con la vacunación
de la tos ferina no permiten concluir que exista relación con la
alergia. También el hecho de una menor utilización de antibió-
ticos, la vida en las granjas, el pertenecer a familias numerosas
y el inicio temprano de la asistencia a la guardería parecen actuar
como factores protectores contra el desarrollo de asma(152). Esto
se podría explicar debido a que el contacto cercano con otros
niños que puedan tener infecciones o la exposición a agentes
infecciosos en la edad temprana favorecerían, posiblemente a
través de una estimulación de la respuesta Th1, el desarrollo nor-
mal del sistema inmune. No obstante y, a pesar de los datos
publicados, esta hipótesis no es aceptada unánimemente(153).
Se ha visto que algunas infecciones respiratorias causadas
por ciertos virus (virus respiratorio sincitial [VRS], virus parain-
fluenza…)(154), por Chlamydia(155) o por Mycoplasma(156) pue-
den jugar un papel importante como causa mayor de exacerba-
ción del asma, pudiendo incluso contribuir a su patogénesis y
a las posibles persistencia y gravedad de la enfermedad. La repli-
cación viral en las células epiteliales de la vía respiratoria da lugar
a un edema de la pared bronquial lo que, junto con la produc-
ción de moco, contribuye a la obstrucción de las vías respirato-
rias, lo que se traduce por la aparición de sibilancias. La respuesta
inmunitaria producida por los virus también colabora en la pato-
génesis del asma ya que, al inducir la secreción de quimiocinas
como la IL-8 y el RANTES, favorecen el reclutamiento de células
mononucleares y de neutrófilos, dando lugar a la inflamación
de las vías respiratorias.
Algunos estudios realizados en niños y adultos con asma
demuestran que las infecciones respiratorias virales, sobre todo
por rinovirus, son la causa más importante de descompensacio-

nes del asma, llevando a visitas frecuentes al servicio de urgen-
cias e incluso a requerir hospitalización(157). Durante la infancia,
ciertos virus y, en especial, el VRS, se han implicado en la expre-
sión de los fenotipos del asma(158). Las infecciones por el VRS en
los lactantes son un factor predisponente para la presencia de
sibilancias en la infancia aunque es más dudoso que estas infec-
ciones sean la causa o el desencadenante del asma. Sí parece
demostrado que la aparición de sibilancias durante la lactancia
producidas por el VRS es un factor de riesgo que se asocia con
la atopia como causa de persistencia del asma en el adulto(159).
Ejercicio
La realización de ejercicio físico es uno de los precipitantes
más comunes de broncoconstricción en los en sujetos asmáti-
cos, estimándose que afecta al 70-80% de éstos y que, en oca-
siones, es la única manifestación de la enfermedad. Es frecuente
que los niños, sobre todo los más mayores, refieran tos, sensa-
ción de opresión torácica y/o falta de aire y/o sibilancias tras la
realización de ejercicio físico, en especial, la carrera al aire libre.
En general, su presencia delata la existencia de un asma que no
está controlada(160,161). La magnitud de dicha respuesta depende
del grado de HRB del sujeto.
Los mediadores más importantes implicados en su patoge-
nia son los leucotrienos y la histamina. Las condiciones ambien-
tales de frío y sequedad propician su aparición. Con el ejercicio
aumenta la ventilación, llegando a las vías respiratorias más aire
en estas condiciones. Se origina así un aumento de la osmolari-
dad del líquido periciliar que estimula las terminaciones nervio-
sas y produce un broncoespasmo reflejo y una liberación de
mediadores de la inflamación que amplifican la respuesta de
obstrucción al flujo aéreo.
Otros factores medioambientales involucrados
Contaminación
Hay estudios que confirman que la prevalencia de asma es
mayor en los países occidentales poblados, con un alto grado
de industrialización, que en los países en vías de desarrollo, con
poblaciones de predominio rural. Se ha observado que la situa-
ción geográfica es otro factor de riesgo para el desarrollo de
asma bronquial. En los países europeos se observa un aumento
de oeste a este en la prevalencia del asma infantil, de modo que
en Suecia hay una mayor prevalencia de sensibilización atópica
y de asma que en países como Polonia o Estonia(162).
La niebla toxica industrial (dióxido de azufre) y la niebla toxica
fotoquímica (ozono y óxido de nitrógeno), junto con las partí-
culas procedentes de la combustión de los gases de los moto-
res diésel son los tipos principales de contaminación atmosfé-
rica. Existen pocas pruebas de que la contaminación sea la causa
directa del aumento de la prevalencia de asma, aunque sí se
ha descrito como un desencadenante de los síntomas en indivi-
duos que sufren asma. Así, los contaminantes ambientales pue-
den actuar en diferentes niveles durante la respuesta alérgica,
como inmunomoduladores, aumentando la producción y el cam-
bio de isotipo hacia IgE, o potenciando la respuesta inflamato-
ria frente a los alérgenos; como inductores directos de infla-
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 621
mación o aumentando la alergenicidad de las sustancias ambien-
tales. Pueden también actuar como meros irritantes inespecífi-
cos incrementando los síntomas de una reacción alérgica en
curso.
En zonas muy contaminadas puede observarse, mediante
microscopía electrónica, cómo estas partículas, la mayoría de
ellas hidrocarburos aromáticos policíclicos, se aglomeran en la
superficie del polen. Esta interacción podría, por sí misma, acti-
var la liberación de partículas alergénicas por el grano del
polen(163).
Behrendt y Becker(164) observaron que los granos de polen
pueden liberar sustancias proinflamatorias parecidas a las pros-
taglandinas y a los leucotrienos y lo hacen con mayor intensidad
si se recogen en los márgenes de las carreteras con mucho trá-
fico. Según estos hallazgos, el grano de polen no sería sólo un
vehículo que transporta los alérgenos, sino que podría contri-
buir directamente a la activación de la mucosa epitelial de las
vías respiratorias. Por otra parte, las partículas procedentes de
la combustión del gasóleo recubren los pólenes recogidos cerca
de las autopistas, pudiendo ejercer un efecto adyuvante.
Las partículas del gasóleo pueden también incrementar la
sensibilización y la respuesta alergénica a los pólenes, contribu-
yendo al transporte de los alérgenos, disminuyendo el aclara-
miento mucociliar y aumentando la permeabilidad de las célu-
las de la mucosa de las vías respiratorias.
El humo del tabaco es una sustancia irritante, y hay pruebas
suficientes que asocian su exposición con el desarrollo y las exa-
cerbaciones del asma bronquial. La exposición intrauterina al
humo del tabaco constituye un factor de riesgo para padecer
sibilancias y asma en los primeros años de vida, altera el creci-
miento pulmonar y provoca una disminución de la función pul-
monar(165). A nivel epidemiológico, el tabaco es el único factor
de riesgo claramente modificable; de ahí la gran importancia
que adquiere la intervención a dicho nivel.
Factores nutricionales
El aumento de prevalencia de asma infantil en países desa-
rrollados ha coincidido con un cambio en los hábitos dietéticos,
consistente en el aumento del consumo de alimentos procesa-
dos, en detrimento de la leche, la verdura y la fruta. Se piensa,
por tanto, que el cambio en la epidemiología del asma podría
asociarse a los cambios en los hábitos dietéticos.
Las vitaminas antioxidantes (vitamina E, C y carotenos) podrían
proteger a las vías respiratorias del daño pulmonar consecuen-
cia de la oxidación que induce la inflamación crónica. La vita-
mina C, dotada de una considerable actividad antioxidante, se
localiza en el fluido extracelular del pulmón y contribuye a la
regeneración de la vitamina E oxidada ligada a la membrana per-
mitiendo que vuelva a funcionar(166). Esta vitamina es un ele-
mento constitutivo de la membrana celular y representa la prin-
cipal defensa del organismo frente a la lesión oxidativa de la
membrana; se piensa, además, que es capaz de inhibir la migra-
ción de los neutrófilos y la síntesis de la IgE. Algunos autores han
asociado el bajo consumo de vitamina C con el aumento de la
prevalencia de asma e, incluso, con la disminución de la función
622 Epidemiología y etiopatogenia del asma
pulmonar(167). Por otra parte, el consumo de vitamina C podría
reducir los episodios de sibilancias en niños e incluso la frecuen-
cia y la gravedad de los ataques de asma que estarían, tanto en
niños como en adultos jóvenes, inversamente relacionados con
la ingestión frecuente de fruta fresca, vitamina E y verduras(168).
Por otra parte, una dieta pobre en magnesio se ha relacionado
también con una disminución de la función pulmonar, con epi-
sodios de sibilancias y con el desarrollo de HRB en adultos.
Los pocos estudios que evalúan los efectos de los ácidos gra-
sos poliinsaturados (PUFA) en el asma muestran resultados con-
flictivos. En general, los PUFA modifican la inmunidad celular, la
producción de la IgE y, en definitiva, las respuestas alérgicas, ejer-
ciendo los PUFA omega-3 y omega-6 distintos efectos en la infla-
mación. Los sujetos que regularmente consumen pescado fresco
graso (PUFA omega-3) muestran menor prevalencia de asma y
de HRB, así como unos valores de función pulmonar basal más
elevados. No se ha encontrado una explicación completa para
el mecanismo por el que los PUFA actúan en la inflamación del
sistema respiratorio(169).
PATOGENIA DEL ASMA
Como hemos comentado anteriormente, las principales carac-
terísticas del asma son: la inflamación y la reestructuración de
la pared bronquial; la hiperreactividad de las vías respiratorias
a diversos estímulos y la obstrucción reversible, parcial o total-
mente, al flujo aéreo.
Inflamación bronquial
La inflamación persistente de la vía respiratoria se considera
la característica principal del asma en cualquier estado de gra-
vedad; afecta a toda la pared bronquial, incluyendo el epitelio,
el músculo liso, las glándulas secretoras de la submucosa, las
células secretoras del epitelio, los vasos sanguíneos y las termi-
naciones nerviosas. En la inflamación participan múltiples célu-
las (principalmente, eosinófilos y linfocitos), y mediadores infla-
matorios.
En el líquido del BAL de los pacientes asmáticos se encuen-
tra un aumento del número de linfocitos, mastocitos y de eosi-
nófilos, así como evidencia de activación de los macrófagos, en
comparación con los controles no asmáticos. Las biopsias bron-
quiales muestran un aumento del número y de la activación
de los mastocitos, de los macrófagos, de los eosinófilos y de los
linfocitos T.
La inflamación en el asma alérgica está dirigida por la res-
puesta IgE frente a los alérgenos específicos. Esta respuesta infla-
matoria alérgica se caracteriza por una intensa infiltración celu-
lar resultante de la activación de las células residentes y de las
células circulantes que son reclutadas a las vías respiratorias. Una
importante característica del infiltrado inflamatorio es la natu-
raleza multicelular de la reacción que, principalmente, está com-
puesta por eosinófilos pero que incluye, además, neutrófilos, lin-
focitos y células mononucleares en un grado variable. Mientras
que los eosinófilos, los neutrófilos y los linfocitos T son recluta-
dos de la circulación, los mastocitos, los macrófagos y las célu-
las dendríticas son células residentes de la vía respiratoria.
Las células dendríticas procesan el alérgeno y se lo presen-
tan a las células T. En respuesta a los alérgenos, los linfocitos T
producen una serie restringida de citocinas. En particular, las
citocinas implicadas en la respuesta alérgica (IL-4, IL-5) son sin-
tetizadas por los linfocitos Th2, subtipo de las células T CD4+
o colaboradoras. El otro subtipo, las células Th1, se han invo-
lucrado en la defensa contra virus y antagonizan la respuesta
alérgica. Los pacientes atópicos sintetizan en mayor medida IL-
4, que favorece la respuesta Th2 y la síntesis de la IgE, a la vez
que bloquea la respuesta Th1.
Las células T colaboradoras no son la única fuente de citoci-
nas favorecedoras de la respuesta alérgica, por el contrario, los
mastocitos, los basófilos, los eosinófilos, las células T supreso-
ras, los fibroblastos y las células del músculo liso pueden sinte-
tizar IL-4, IL-5, IL-9 o IL-13, todas ellas codificadas por la región
5q del cromosoma 5(170).
La liberación de proteasas neutras por los mastocitos activa-
dos, por la vía del receptor de la IgE, puede activar los recepto-
res de las células endoteliales y epiteliales que, a su vez, lleva a
la producción de citocinas y moléculas de adhesión que, selec-
tivamente, reclutan eosinófilos y neutrófilos al foco de la infla-
mación. Los eosinófilos juegan un papel importante en la pato-
génesis del asma alérgica(171). Secretan, además de proteínas
catiónicas, múltiples mediadores inflamatorios incluyendo cito-
cinas, TNF-α, factor transformador del crecimiento (TGF)-β, pros-
taglandina E2 (PGE2), leucotrienos cisteinílicos, factor activador
de las plaquetas (PAF), así como moléculas de oxígeno reactivas,
péptidos citotóxicos y enzimas de degradación, como la elastasa
y la colagenasa(172). Así, la respuesta inflamatoria es la causante
directa de los procesos de daño y de reparación tisular.
Glándulas secretoras
Se ha reconocido recientemente que la hipersecreción mucosa
participa de manera importante en la patogenia del asma: con-
tribuye al estrechamiento de las vías respiratorias y forma tapo-
nes de moco, hallazgo frecuente en las autopsias de los pacien-
tes fallecidos por esta enfermedad. Los tapones de moco pueden
causar obstrucción bronquial, alterar la relación ventilación-per-
fusión y contribuir a la hipoxemia. Este moco, de consistencia
viscosa, se encuentra compuesto por un exudado rico en proteí-
nas plasmáticas, entre ellas albúmina; ácidos nucleicos; glico-
proteínas secretadas por las células epiteliales y por los macró-
fagos y restos celulares, en especial procedentes de los
eosinófilos(173).
La principal proteína del moco de las vías respiratorias es la
mucina, de la que se han identificado varios subtipos, de los cua-
les el más abundante es el MUC5AC. La mucina se encuentra
almacenada en el interior de las células secretoras, liberándose
en respuesta a diversos estímulos, ya sean irritantes, nerviosos
o inflamatorios, destacando entre estos últimos la proteína catió-
nica del eosinófilo (ECP), la elastasa del neutrófilo y la quimasa.
La producción excesiva de moco se atribuye a una hiperplasia
y/o hipertrofia de las glándulas submucosas, de modo que en

las autopsias de pacientes fallecidos por asma se describe con
frecuencia ectasia glandular, conocida como diverticulitis bron-
quial(174). Es característico, además, el aumento del número de
las células secretoras epiteliales en comparación con la pobla-
ción sana.
Epitelio
El daño del epitelio bronquial es característico del asma. Las
vías respiratorias están tapizadas por un epitelio ciliado pseudo-
estratificado, formado por una capa de células basales anclada
a la membrana basal a través de hemidesmosomas, y recubierta,
a su vez, por otra capa de células columnares ciliadas y de célu-
las secretoras. En los asmáticos se observa una pérdida de las
células columnares ciliadas, que puede ser hasta de un 15-45%
en relación con los sujetos sanos. Un hallazgo frecuente en el
esputo de estos pacientes son los llamados cuerpos de Creola,
que son acúmulos de las células epiteliales resultantes de la des-
camación.
En las necropsias de los pacientes fallecidos por una crisis
asmática existen amplias zonas de la superficie bronquial en las
que se ha desprendido la capa epitelial, dejando áreas de la mem-
brana basal completamente desnudas. Estos mismos hallazgos
se observan en las muestras de biopsia bronquial de los asmáti-
cos estables e incluso de los pacientes con asma leve, de modo
que la denudación del epitelio no puede ser atribuida a artefac-
tos post mortem(175). En el epitelio de los pacientes asmáticos se
ha observado una reducción del contacto entre los desmosomas
y las células epiteliales(176). Un estudio reciente muestra que la
membrana basal de los asmáticos está significativamente menos
recubierta por células columnares superficiales que la de contro-
les sanos(177). Los mecanismos de daño epitelial no están claros y
se especula sobre la posibilidad de que exista en el asma un
defecto primario en el epitelio que determine una respuesta anor-
mal a los estímulos que dañan el epitelio e inician el proceso infla-
matorio. La expresión de la molécula de adhesión CD44 y del
receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR), ambos mar-
cadores de lesión epitelial, se encuentra aumentada en el asma,
lo que se ha atribuido al daño ejercido por las proteínas catióni-
cas liberadas por los eosinófilos (proteína básica principal [MBP],
ECP, etc.), así como por las moléculas de oxígeno y de nitrógeno
altamente reactivas que se forman durante la cascada oxidativa.
También se ha descrito que algunos alérgenos, como el Der
p1 o el Der p9, son proteasas por lo que, además de su activi-
dad inmunológica, ejercen una acción proteolítica directa sobre
el epitelio(178). Las células epiteliales secretan gran número de
sustancias, algunas con efecto protector (antiproteasas, lisozima,
complemento, IgA) y otras, por el contrario, con propiedades
pro-inflamatorias y constrictoras del músculo liso (los metabo-
litos del ácido araquidónico, 12,15-diHETE y el 8,15-diHETE, qui-
miotácticos para los eosinófilos, los neutrófilos y los monocitos).
Las células epiteliales liberan también quimiocinas (RANTES, pro-
teína quimiotáctica de los monocitos (MCP)-1 y MCP-4, eota-
xina, etc.), citocinas activadoras linfocitarias, como la IL-16 y el
oncogén regulador del crecimiento Gro-a, entre otros y expre-
san moléculas de adhesión para células inflamatorias, como la
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 623
molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1(178), encontrándose
la mayor parte de ellos elevados en los asmáticos.
La extensión del daño epitelial se correlaciona con la gra-
vedad de la enfermedad y con el incremento en la expresión del
EGFR, clave de la regulación de la función epitelial. Sin embargo
y a diferencia de la EPOC, esta sobreexpresión del EGFR no se
acompaña del reemplazo de las células epiteliales dañadas(179).
Por otro lado, el daño epitelial puede acompañarse de un incre-
mento en la reparación y, a través de la liberación de mediado-
res, en especial el TGFb, el EGF y los factores de crecimiento
de los fibroblastos (FGF), favorecer la fibrosis y la reestructura-
ción de la arquitectura bronquial(178).
Membrana basal subepitelial
En el bronquio del paciente asmático se aprecia un engro-
samiento de la membrana basal subepitelial, consecuencia del
depósito de colágeno en la lámina reticular (reticularis), de modo
que las láminas densa y lúcida no están alteradas. El engrosa-
miento de la membrana basal se debe al depósito del colágeno
de los tipos I, II, III, y V y de la fibronectina producidos por los
miofibroblastos subepiteliales (estimulados por el TGF-β), cuyo
número está aumentado en los pacientes con asma. Este engro-
samiento se observa de forma más patente en el asma grave con
eosinofilia(180).
Músculo liso
La hipertrofia (aumento del tamaño de la célula) y/o la hiper-
plasia (aumento del número de células) de las fibras del músculo
liso bronquial son características del asma. Se pueden identifi-
car dos modelos: el tipo I, que se caracteriza por la presencia de
hiperplasia limitada a las vías respiratorias centrales, y el tipo II,
en el que domina la hipertrofia y afecta, tanto a las vías respira-
torias centrales, como a las periféricas. La hipertrofia muscular,
ausente en otras enfermedades obstructivas, confiere gran rigi-
dez a la pared bronquial y, además, tiene una especial capaci-
dad para producir importantes grados de obstrucción en los
bronquiolos. Se considera que el aumento de la masa del mús-
culo liso es uno de los factores individuales más importantes que
determinan el grado de estrechamiento del calibre bronquial. El
aumento del espesor de la capa muscular contribuye al engro-
samiento de la pared y al proceso de reestructuración bronquial.
Diversos mediadores, tales como el factor de crecimiento simi-
lar a la insulina (IGF), la α-trombina, los tromboxanos, el TNFα
o la IL-6, entre otros, estimulan la proliferación del músculo liso.
Por el contrario, los agonistas β2, la PGE2 y el TGF-β, pueden
inhibir su proliferación(181). Las células musculares poseen cierta
capacidad secretora, sintetizando IL-8, óxido nítrico o GM-CSF,
a la vez que expresan moléculas de adhesión como la ICAM-1,
la molécula de adhesión celular vascular (VCAM) 1 y el CD44(178).
Vasos sanguíneos
La circulación bronquial parece tener un importante papel
en la regulación del calibre de la vía respiratoria ya que los aumen-
tos del flujo, que incrementan el grosor de la mucosa bronquial,
contribuyen al estrechamiento de la luz.
624 Epidemiología y etiopatogenia del asma
En el asma, como consecuencia de la liberación de factores
de crecimiento como el TNFα o el factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), aumenta el número de vasos sanguí-
neos en la vía respiratoria, apreciándose también un incremento
de su permeabilidad. Los macrófagos y los eosinófilos activa-
dos constituyen, probablemente, las principales fuentes del
VEGF. El aumento de la permeabilidad vascular puede aumen-
tar el volumen de las secreciones bronquiales, el edema de la
mucosa, alterar el aclaramiento mucociliar y favorecer la sín-
tesis de nuevos mediadores a partir de precursores plasmáticos,
como las cininas.
Sistema nervioso
En la regulación nerviosa autónoma del tracto respiratorio
intervienen, además de las vías colinérgicas y adrenérgicas, las
fibras no adrenérgicas y no colinérgicas, así como varios neu-
ropéptidos. Los productos generados en el proceso inflamato-
rio también pueden sensibilizar las terminaciones nerviosas sen-
soriales del epitelio bronquial, haciéndolas hiperalgésicas. La
hiperalgesia y el dolor son los signos cardinales de la inflama-
ción y, en la vía respiratoria, pueden participar en los mecanis-
mos de la tos y de la disnea. Los mecanismos implicados en la
hiperalgesia no son bien conocidos, pero intervienen mediado-
res, como las prostaglandinas y ciertas citocinas y neurotrofinas,
como el factor de crecimiento de los nervios (NGF), que son sin-
tetizados por varios tipos de células, tanto estructurales como
inflamatorias, y que determinan la proliferación y la sensibiliza-
ción de los nervios pulmonares sensoriales, estimulando la libe-
ración de neuropéptidos con efectos inflamatorios, tales como
la sustancia P, la neurocinina A y el péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP)(178).
Hiperreactividad de las vías respiratorias
Es un término que describe la tendencia de las vías respira-
torias a estrecharse demasiado (una reacción exagerada) y con
facilidad, en respuesta a varios estímulos, ya sean físicos, quími-
cos o inmunológicos. Es una característica universal del asma
aunque no exclusiva ya que puede presentarse en otras enti-
dades clínicas como la EPOC, la fibrosis quística o incluso en indi-
viduos sanos.
La HRB sigue una distribución unimodal en la población
general y puede variar con el tiempo, incrementándose, en los
individuos predispuestos, después de la exposición a los alér-
genos, a algunos productos industriales o a ciertos agentes
infecciosos, y disminuyendo en relación con las intervenciones
medioambientales o farmacológicas. La HRB podría ser conse-
cuencia de la exposición a agentes medioambientales o a altos
niveles de sustancias tóxicas en individuos genéticamente pre-
dispuestos. Es un fenómeno multifactorial, que varía de un
individuo a otro y que comprende mecanismos favorecedores,
como la disminución del calibre bronquial, la hiperplasia y/o la
hipertrofia del músculo liso, el daño epitelial y el desequilibrio
en el sistema nervioso autónomo con un predominio colinér-
gico (182). Como consecuencia de ello, se produce un mayor
acceso del inhalante a la mucosa y a la inervación autónoma
junto con una mayor resistencia de las vías respiratorias al paso
de aire.
La prevalencia de la HRB oscila entre el 4 y el 35% de la pobla-
ción general(183). Estas variaciones son debidas probablemente a
diferentes factores, como los métodos usados para medir la res-
puesta, los puntos de corte utilizados y el tipo de población estu-
diada. En algunas ocasiones se ha comunicado cierta asocia-
ción entre el grado de HRB, la gravedad del asma y la cantidad
de tratamiento necesario para controlar los síntomas(184,185).
La HRB se demuestra mediante las pruebas de provocación
bronquial que emplean diferentes agentes broncoconstrictores,
la elección de los cuales determina en gran medida el resultado
y el significado de la misma. Los más utilizados y, en consecuen-
cia, los más estandarizados, son la histamina y los agonistas coli-
nérgicos (metacolina), que producen broncoconstricción mediante
la estimulación directa del músculo liso. Al igual que en el caso
del asma, se ha observado una agrupación familiar en la HRB
que puede estar presente ya en edades tempranas de la vida,
siendo la historia familiar de asma y el tabaquismo en los pro-
genitores factores de riesgo para su desarrollo(173).
Se han identificado marcadores genéticos de la HRB a la his-
tamina en la región cromosómica 5q, cercana al locus que regula
los niveles séricos de la IgE y, de la HRB a la metacolina en la
región 11q, en relación con la subunidad β del FcεRI. Entre los
polimórficos específicos del gen del receptor β2 adrenérgico, el
Glu 27 se ha asociado con la HRB a la metacolina, mientras que
el Gly16 se ha relacionado con la presencia de asma nocturna.
La HRB también se ha correlacionado con diversos marcadores
de la inflamación, como el aumento del número de eosinófilos,
de mastocitos y de linfocitos T en el líquido del BAL o con el
depósito de colágeno y de ECP en la membrana basal de las
muestras de biopsia bronquial(186).
Entre los cambios estructurales propios de las vías respirato-
rias de asmáticos destacan la descamación epitelial, el depó-
sito de colágeno subendotelial y la hiperplasia y/o hipertrofia del
músculo liso, que se encuentran incluso en las formas leves del
asma y se han implicado en la patogénesis de la HRB. Por último,
la HRB se asocia estrechamente con el gen ADAM33, que se
expresa preferentemente en las células del músculo liso, en los
miofibroblastos y en los fibroblastos, pero no en las células epi-
teliales, en los linfocitos T, ni en los leucocitos. Esta expresión
selectiva del gen ADAM33 en las células mesenquimales sugiere
que podría desempeñar un papel en la disfunción del músculo
liso y de los fibroblastos y, por lo tanto, estar implicado en el
desarrollo de asma y de HRB(131).
Obstrucción al flujo aéreo
Otra de las características del asma incluida en su definición
es la obstrucción al flujo aéreo y su reversibilidad como resul-
tado del tratamiento o espontáneamente.
El valor del volumen espiratorio máximo en el primer segundo
(FEV1) es el índice que, debido a su robustez, se emplea con
mayor frecuencia para cuantificar el grado de obstrucción bron-
quial, siendo, además, uno de los principales determinantes de
la HRB a la metacolina(187). Algunos estudios han descrito una

correlación entre los valores del FEV1 y el grado de engrosamiento
submucoso en las muestras de biopsia bronquial de los sujetos
con asma. Por otra parte, el deterioro de la función pulmonar
está relacionado con la duración del asma, siendo más rápido
y notorio el descenso de los valores del FEV1 en los pacientes con
asma grave y sintomatología persistente, que en aquellos con
asma leve o asintomática(188). Se ha sugerido, asimismo, que las
caídas en los valores del FEV1 podrían estar relacionadas con la
persistencia de la inflamación bronquial. Little y cols.(189) demos-
traron que la existencia de una obstrucción irreversible al flujo
aéreo se correlacionaba con el grado de inflamación neutrofí-
lica en las muestras de esputo inducido (número de neutrófilos
y grado de activación de éstos, reflejado por los valores de mie-
loperoxidasa). El grado de inflamación varía con la gravedad o
la cronicidad de la enfermedad y puede también determinar la
respuesta del paciente al tratamiento(190).
La obstrucción de la vía respiratoria es consecuencia de la
contracción del músculo liso bronquial, del edema de la mucosa,
de la hipersección de moco y del proceso de reestructuración,
pudiendo todos ellos guardar relación con la inflamación bron-
quial.
Contracción del músculo liso bronquial
En la contracción del músculo liso influyen diferentes fac-
tores, destacando entre ellos la liberación de mediadores (hista-
mina, proteasas, tripsina, leucotrienos, PAF, etc.) procedentes de
las células inflamatorias que infiltran la mucosa respiratoria y que
pueden, directamente, contraer la musculatura lisa bronquial.
Como consecuencia de la activación, directa o refleja, del ner-
vio vago que se encarga de regular el músculo liso, se libera ace-
tilcolina, que induce la contracción muscular. Ciertos péptidos
neurotransmisores, presentes en la vía respiratoria, como la sus-
tancia P o las neurocininas, incrementan la tonicidad del mús-
culo liso. Por otra parte, el óxido nítrico, neurotransmisor de las
fibras no adrenérgicas y no colinérgicas y cuya síntesis se encuen-
tra elevada en los asmáticos, puede ejercer efectos pro-inflama-
torios, contribuyendo al desarrollo y al mantenimiento del
asma(178).
Edema de la mucosa
Los mismos mediadores que contraen el músculo liso, tales
como la histamina, los leucotrienos o las bradicininas, pueden
incrementar la permeabilidad de la membrana capilar causando
edema de la mucosa, que también contribuye a la obstrucción
al flujo aéreo.
Hipersecreción de moco
Una de las características del asma es la sobreproducción de
moco. Esta mucosidad puede estrechar la luz y, en formas de
asma grave, provocar tapones espesos que obliteran el bron-
quio.
Reestructuración de las vías respiratorias
En algunos pacientes con asma la obstrucción al flujo aéreo
es irreversible(191) lo que es debido, probablemente, a los cam-
Enfermedades alérgicas de las vías respiratorias inferiores 625
bios que experimentan las vías respiratorias como consecuencia
de la conjunción de los procesos de daño repetido y de repara-
ción epitelial prolongada y que se engloban bajo el nombre de
reestructuración de las vías respiratorias y que implica a múlti-
ples células y estructuras (epiteliales, músculo liso, endoteliales,
mucosas, matriz extracelular, nervios, etc.)(192). Se observa un
aumento de la producción de factores de crecimiento profi-
bróticos, en especial del TGFβ, que determinan la proliferación
y la diferenciación de los fibroblastos a miofibroblastos, que
desempeñan un papel central en el proceso de esclerosis de
las vías respiratorias.
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