1- DESCREVER OS MECANISMOS DE DOR NEUROPÁTICA (TIPOS DE FIBRAS E

DERMATOMOS)

A definição inicial de dor neuropática proposta pela IASP a considerava com o “dor iniciada ou
causada por lesão primária ou disfunção ou perturbação transitória no sistema nervoso
periférico ou central”

Subsequentemente aos questionamentos a essa definição por trazer ambiguidades, foi

sugerida a definição de dor neuropática como “devida à lesão primária do sistema nervoso
periférico ou central”

O conceito mais amplo de dor neuropática deve também incluir outras características, como: •
Dor e sintomas sensitivos que persistam além do período de cura. • Presença de fenômenos
sensitivos negativos e positivos. • Presença também de fenômenos motores positivos e
negativos e de fenômenos autonômicos.
CARACTERISTÍCAS: Como no sistema nervoso existem fibras “finas” e fibras “grossas”,
as características das dores podem identificar qual o tipo de fibra que está acometida.
Nas lesões de fibras finas geralmente predominam as dores em queimação, aperto e
peso. Nas lesões de fibras grossas são mais comuns as dores em pontadas, agulhadas e
choques. Existe, ainda, situações em que existem ambos os tipos de dores, isto é, dores
de fibras finas e grossas ao mesmo tempo, sendo chamadas de dores mistas.

As descargas contínuas nas fibras C podem produzir sensações de queimação intermitente,

enquanto que descargas espontâneas em fibras Aβ ou Aδ podem produzir disestesias cortante
ou parestesias. Além disso, um neuroma pode se formar no local da lesão. Descargas anormais
ectópicas a partir de um neuroma parecem ser causadas por alterações intracelulares de
diferentes subtipos de canais de sódio.

Quando somente um trajeto nervoso está comprometido pela doença, por isso chamado
de mononeuropatia, a dor é bem localizada, podendo afetar um lado do corpo ou da
região (por exemplo, um lado da perna, do tórax, da face, etc.). Às vezes, mais de um
nervo pode estar envolvido no processo, causando dores em mais de um segmento do
corpo (mononeuropatia múltipla).

Quando vários nervos estão alterados ou danificados, ou seja, nas polineuropatias, a

dor aparece de forma difusa, generalizada, podendo provocar dor no tronco, nos braços
e pernas ao mesmo tempo.

A dor pode ser contínua (estar presente durante todo o tempo) ou intermitente (em
crises, surgindo em horários intercalados). A intensidade da dor varia de fraca a
intolerável, dependendo do estágio da doença e do grau de comprometimento dos
nervos.

 Sua localização se dá na região dos nervos afetados, mas ela pode irradiar-
se para outras áreas do corpo, sem relação com o ponto de origem;
 A queixa mais frequente é de sensação intensa de queimação ou de dor,
descrita como facadas ou pontadas;
 As dores podem ser contínuas (presentes durante todo o tempo) ou
intermitentes (ocorrer em crises, surgindo em horários intercalados);
 A intensidade varia de fraca a intolerável, dependendo do estágio da doença
e do grau de comprometimento dos nervos;
  Em alguns casos, vem acompanhada pelas chamadas parestesias, que são
aquelas sensações como o adormecimento de determinada parte do corpo
ou o formigamento;
 Também podem ser observadas sudorese excessiva, mudanças na cor da
pele (que se torna azulada ou avermelhada) e alterações súbitas de
temperatura (tanto com o resfriamento da região, quanto com o
aquecimento);
 Em alguns casos pode haver alodinia, que ocorre quando um pequeno
estímulo que normalmente não gerava nenhum incômodo, passa a causar
dor.
 CLASSIFICAÇÃO: A dor neuropática é, geralmente e de forma mais simples, classificada
pela etiologia e anatomia. Como se pode observar, do ponto de vista etiológico perifé-
rico, a dor neuropática pode ser devido a neuropatias de diferentes causas,
radiculopatias, plexopatias, sendo de origem primária ou secundária. As neuralgias são
condições, na maior parte das vezes, de natureza idiopática ou disfuncionais. A dor
neuropática de origem central tem etiologia vascular, desmielinizante, traumática,
tumoral, compressiva, degenerativa, malformativa e imunológica.


Etiologias periféricas • Dor pós-amputação • Neuropatias periféricas dolorosas • Neuralgia
trigeminal e glossofaríngea • Síndrome complexa de dor regional • Radiculopatias e
aracnoidite

Etiologias centrais • Dor central encefálica: • Doença vascular cerebral • Esclerose múltipla •
Abscesso, tumores, doenças inflamatórias, epilepsia, doença de Parkinson • Dor central
medular: • Traumática - Acima da lesão - Na lesão - Abaixo da lesão • Siringomielia • Sífilis

Além dessa classificação mais simples, há uma tendência atual de se classificar a dor
neuropática baseada em mecanismos.

Aspectos clínicos: patologias associadas à dor neuropática

Os pacientes humanos com dor neuropática apresentam queixas múltiplas e complexas. Não
há descritores verbais específicos para caracterizar a dor. As principais queixas se dividem em
dores espontâneas (aquelas que aparecem sem nenhum estímulo detectável) e dores
evocadas (respostas anormais ao estímulo)

As dores espontâneas são descritas como parestesias e disestesias. A parestesia é uma

sensação anormal não desagradável, como os formigamentos e os agulhamentos. Já a
disestesia é uma sensação desagradável, normalmente de “queima” provocado provavelmente
por descargas ectópicas em qualquer tipo de fibra nervosa. As dores evocadas são chamadas
de hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia, também chamada de hiperpatia, é a resposta
exagerada a um estímulo doloroso e a alodinia é uma dor produzida por um estímulo que
normalmente não causa dor, como por exemplo um leve toque na pele.
 Fatores desencadeante

Doenças infecciosas – causadas por bactérias ou vírus que podem afetar os nervos
pela liberação de toxinas ou pela degeneração provocada pela presença do
microorganismo. Podem determinar dores agudas ou dores que persistem após a
resolução do processo infeccioso, como, por exemplo, a neuralgia pós-herpética
causada pelo vírus Herpes varicela zoster, vulgarmente conhecido como “cobreiro”.

Traumas – em trajetos nervosos por acidentes, fraturas ou cirurgias que levam a dores
agudas de grande intensidade no período de convalescença ou no pós-operatório, as
quais podem se tornar crônicas, caso não sejam tratadas adequadamente.

Diabetes mellitus – na fase degenerativa, pode lesar a capa que reveste os nervos
(chamada de “bainha de mielina”), provocando a neuropatia diabética.

Acidentes – que afetem a coluna, determinando lesões da medula, podendo causar dor
intensa e persistente.

Alcoolismo, deficiência nutritiva e de certas vitaminas – afetam a função nervosa

de forma significativa desencadeando um quadro de dor

PERIFÉRICAS: As neuropatias periféricas dolorosas são classificadas como mononeuropatias

traumáticas, mononeuropatias de outras etiologias, mononeuropatias múltiplas e
polineuropatias

Na mononeuropatia: Somente um trajeto nervoso é afetado. Como resultado, a

dor será bem localizada: estará presente apenas de um lado do corpo ou em um
membro. Por exemplo, o paciente sofre dor de um lado da perna ou da face. A
mononeuropatia também pode ser múltipla.
Dentre as mononeuropatias, destacam-se, isoladas por características clínicas de episódios
paroxísticos de dor de curta duração e grande intensidade, as disfunções dos nervos trigêmeo
e glossofaríngeo na forma de neuralgias. Além de Síndrome do túnel do carpo.

Algumas formas de neuropatia podem danificar apenas alguns nervos, e são chamadas
de “neuropatias”. Mais freqüentemente, múltiplos nervos em diferentes membros estão
atingidos simetricamente, causando a “polineuropatia”. Às vezes, dois ou mais nervos
são isoladamente afetados, em diferentes tempos, em diferentes áreas, configurando a
“mononeurite múltipla”.

Na polineuropatia: São vários os trajetos nervosos alterados, gerando dor de

forma difusa e generalizada. Nesses casos, o paciente pode, por exemplo, sentir
incômodo no tronco, nos braços e nas pernas ao mesmo tempo.

A mononeuropatia múltipla normalmente afeta alguns nervos, em geral, em diferentes

áreas do corpo. Em contraste, a polineuropatia afeta muitos nervos, geralmente nas
mesmas áreas dos dois lados do corpo ( Polineuropatia).
Polineuropatias com perda seletiva da sensibilidade à dor. • Doença de Tangier (deficiência de
lipoproteína a familiar). 2. Polineuropatias dolorosas com perda prevalente de fibras de grande
diâmetro: • Polineuropatia por isoniazida, pelagra, hipotireoidismo. 3. Polineuropatias não-
dolorosas com perda prevalente de fibras de grande diâmetro, insuficiência renal crônica. 4.
Polineuropatias dolorosas com perda prevalente de fibra fina: • diabética, amilóide, da doença
de Fabry, autonômica e sensitiva hereditária tipos 1 e 1B, neuropatia idiopática de fibra fina. 5.
Polineuropatias dolorosas com perda não-seletiva de fibra: • alcoólica, mieloma.

Além das polineuropatias mencionadas, segundo os substratos indicados, há outros exemplos

de polineuropatias dolorosas: polineuropatia inflamatória aguda e crônica, neuropatias
nutricionais, neuropatia por beribéri, síndrome de Strachan, neuropatia cubana, da Tanzânia,
neuropatias infecciosas (HIV).

CENTRAL: A dor central é causada por lesão ou disfunção do sistema nervoso central. As
causas m ais com uns são doença cerebrovascular, principalmente esclerose múltipla, podendo
também ocorrer ao nível encefálico na doença de Parkinson, epilepsia, tumores, abscessos e
doenças inflamatórias. Outras importantes causas de dor central são lesão medular,
siringomielia e siringobulbia. A dor central por lesão medular tem uma prevalência de 65%.

MECANISMO: Mecanismos periféricos • Sensibilização periférica; • Descargas ectópicas •

Neuroma • Brotamento colateral • Mudança de fenótipo de neurônios do gânglio da raiz
dorsal (GDR) • Acoplamento simpático-sensitivo • Excitação cruzada “efática” e “não-efática” •
Alterações fenotípicas Mecanismos centrais • Sensibilização central • Alterações da
neuroplasticidade • Redução ou perda de mecanismos inibitórios

MECANISMOS PERIFÉRICOS A sensibilização periférica está principalmente vinculada a uma

resposta aumentada dos terminais dos nociceptores, decorrente da ação de neuromediadores
inflamatórios, o que dá origem a alodinia e hiperalgesia.

As descargas ectópicas são constituídas de impulsos elétricos anormais espontâneos evocados

e repetitivos a partir de locais incomuns e diferentes das terminações nervosas. As fontes
incomuns das descargas ectópicas são constituí das de neuromas, axônios desmielinizados por
trauma, processos autoimunes, aferentes adjacentes intactos e gânglios da raiz dorsal.
As fibras Aβ, normalmente envolvidas na transmissão de impulsos não nocivos(tato), são as
que apresentam maior quantidade de impulsos ectópicos na vigência de lesão em nervo
periférico. Estas fibras enviam respostas exageradas para a medula espinhal e, associados à
sensibilização central, contribuem para desenvolvimento da dor espontânea, da hiperalgesia e
da alodinia. Esses impulsos ectópicos podem persistir por longos períodos e acredita-se que
possam desempenhar um papel importante na iniciação e manutenção da dor neuropática.

O neuroma é formado no coto proximal do axônio seccionado ou traumatizado por

brotamento de novas fibras.

A excitação cruzada efática é o processo fisiopatológico pelo qual, a partir de fibra nervosa
danificada, há o desenvolvimento de curto-circuito elétrico por correntes iônicas com fibras
nervosas adjacentes intactas. Outro fenômeno relacionado é a excitação cruzada “não-efática”
por mediadores químicos difusíveis.

Alterações fenotípicas por expressão gênica modificada de neurônios do gânglio da raiz dorsal
e de neurônios do corno dorsal da medula constituem importantes mecanismos de dor
neuropática. Os genes modificados após axotomia aqui descritos envolvem os relacionados a
neuropeptídeos, receptores, canais iônicos, enzimas, transmissão sináptica, proteínas de
crescimento, citoesqueleto e mobilidade celular, metabolismo.

MECANISMO CENTRAL: A sensibilização central é resultado de ativação do receptor NMDA,

aumento do conteúdo de glutamato, aspartato e cálcio intracelular, além de ativação também
de receptores AMPA e receptores metabotrópicos de glutamato

As alterações da neuroplasticidade que ocorrem na medula espinal dizem respeito a

modificações dos terminais de aferentes sensoriais de neurônios do gânglio da raiz dorsal,
além de ativação de células gliais implicadas na liberação de citocinas pró-inflamatórias.

2- DISCORRER SOBRE A NEUROPATIA DIABÉTICA

A definição de neuropatia diabética periférica que melhor englobou a

heterogeneidade da doença foi a feita por Grenne et al.5, que a descreveram
como: "Grupo de síndromes clínicas e subclínicas de etiologia, manifestação
clínica e laboratoriais variadas, caracterizadas por dano difuso ou focal das
fibras nervosas periféricas somáticas ou autonômicas, resultante do diabetes
melito

A neuropatia diabética (ND) é a complicação crônica mais comum e mais incapacitante do

diabetes mellitus (DM). É causa de taxas elevadas de morbidade e mortalidade e resulta
em importante custo econômico relacionado aos cuidados com o paciente.

Nos países industrializados, já é a apresentação mais frequente de neuropatia e está

diretamente relacionada à maioria das hospitalizações por diabetes. A ND é causa de cerca
de dois terços das amputações não traumáticas. ND é definida por "sinais e/ou sintomas de
disfunções nervosas periféricas, manifestadas em indivíduos com diabetes mellitus, na
ausência de outras causas".

Aproximadamente dois terços dos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM 1) ou
diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) apresentam evidências clínicas ou subclínicas de neuropatia
periférica; cerca de 50% dos pacientes com DM manifestam polineuropatia simétrica; 50%,
síndrome do túnel do carpo; 5%, neuropatia neurovegetativa isolada; e 1%, neuropatia
proximal assimétrica
O marco estrutural da neuropatia diabética pode ser considerado como sendo a
atrofia e a perda de fibras mielinizadas e não-mielinizadas, acompanhadas de
degeneração walleriana, desmielinização paranodal e segmentar, associada a
uma fraca resposta regenerativa.

A alteração neuronal mais precoce detectável em modelos experimentais é a

tumefação do axônio nas regiões nodal e paranodal, associada à lentificação da
condução nervosa e ao aumento de até cinco vezes na concentração intranodal
de sódio.

A diminuição do potencial de equilíbrio da membrana axonal é causada pelo

mau funcionamento da bomba de sódio/potássio que leva ao acúmulo de sódio
no axônio.

A diminuição da capacidade de produção de proteínas do citoesqueleto pelo

pericário também contribui para a atrofia axonal, preferencialmente afetando o
axônio distal até o ponto em que ele sofre degeneração walleriana5,13,14. O
padrão de acometimento neural mais comum é, por isso, compatível com uma
degeneração axonal distal retrógrada (dying-back) que afeta preferencialmente
as fibras mais longas18.

VIA METABÓLICA - HIPÓTESE POLIOL

É o mecanismo metabólico mais largamente citado envolvido na neuropatia

diabética. A glicose penetra em níveis anormalmente altos dentro dos nervos
periféricos e é convertida em sorbitol pela enzima aldose redutase presente
normalmente no axonoplasma. O acúmulo de sorbitol intracelular provoca
diminuição do transporte ativo de vários metabólitos entre eles o mio-inositol. A
diminuição do mio-inositol altera os mecanismos de regulação intracelular,
dessa forma, reduzindo a atividade da enzima sódiopotássio- ATPase que, por
sua vez, reduz a atividade da bomba Na/K, com o conseqüente acúmulo de
sódio intracelular e alterações do potencial de repouso da membrana. Essas
anormalidades diminuem a velocidade de condução neural e produzem as
primeiras e reversíveis alterações estruturais nos nodos de Ranvier. De fato, foi
demonstrado que inibidores da enzima aldose redutase normalizam ou
melhoram várias funções alteradas do nervo periférico do diabético19.
Entretanto, alguns autores não consideram a via poliol como fator na
patogênese da neuropatia periférica crônica experimental20.

A via poliol provê ainda um potencial mecanismo adicional para a

glicotoxicidade microvascular no nervo periférico. O acúmulo de sorbitol no
endotélio endoneural e o subseqüente edema podem, diretamente, alterar a
produção de prostaciclina e comprometer a difusão do O2.

VIA ISQUÊMICA

A função da isquemia na patogênese da neuropatia diabética é difícil de

discernir. A hipoxia generalizada do nervo tem sido proposto como mecanismo
baseado na demonstração de redução do fluxo sangüíneo, aumento da
resistência vascular e diminuição da tensão de O2 de nervos anestesiados de
ratos diabéticos crônicos.
Outro mediador do dano hiperglicêmico aos tecidos é o estresse oxidativo,
levando a um aumento na formação de radicais livres, tanto pela via poliol
quanto pelos produtos finais da glicosilação avançada e metabolismo
prostanóides. Dessa forma, influi na formação da microangiopatia e também
altera o potencial transmembrana

É importante ressaltar que um mesmo paciente pode apresentar-se com mais

de um tipo de neuropatia concomitantemente. A forma mais comum, superior à
50% em algumas séries9, é a polineuropatia periférica simétrica distal.

Essa forma de neuropatia pode ser sensitiva ou sensitivo-motora e

normalmente tem início lento com dormência, formigamento ou queimor,
afetando os artelhos e, em seguida, os pés e as pernas; somente mais tarde as
mãos serão envolvidas, formando o clássico padrão de luvas e botas. A
exacerbação noturna dos sintomas é comum. A dor no início é freqüentemente
do tipo queimação, acompanhada por hiperalgesia e alodinia, que são
características de acometimento das fibras C.

Uma forma autonômica pura não é mencionada na literatura; ela geralmente

acompanha em graus variáveis a neuropatia simétrica distal. Sua incidência não
é baixa, gastroparesia, por exemplo, está presente em cerca de 50% dos
diabéticos de longa evolução, sendo que metade é assintomática30. O sinal
clínico de acometimento autonômico mais comum e mais precoce é a anidrose
distal dos pés.

3- A patogênese se dá interrupção da latência ocorre quando há desequilíbrio entre o vírus e

a imunidade do hospedeiro, o que pode se dar por diversos motivos. A mais frequente das
causas para herpes-zóster é o avanço da idade, pois ao longo do tempo ocorre um declínio na
resposta imune mediada por células T (principais responsáveis pelo combate a vírus). Nesse
caso o risco é maior para mulheres brancas com histórico familiar da doença. A enfermidade
também é mais facilmente desencadeada em imunossuprimidos com comprometimento de
células T, condição comum após procedimentos como transplante (administração de
imunossupressores para que não haja rejeição) e quimioterapia (reduz a mitose, inclusive de
células imunitárias) ou em pacientes com linfoma ou leucemia (neoplasias que afetam as

células sanguíneas) e síndrome da imunodeficiência adquirida (o vírus HIV invade as células

TCD4).
A fisiopatologia ocorre pela multiplicação e migração do vírus pelas terminações nervos as
dando origem às lesões que se caracterizam principalmente pelo acometimento de um
dermátomo específico. Os primeiros sintomas são principalmente a dor em um dermátomo
(ou mais de um em alguns casos), o prurido, a hiperestesia e a parestesia. As lesões
geralmente surgem após um período aproxima do de 24 horas ou mais e se apresentam na
forma de vesículas arredonda das que tendem a romper e tomar uma forma de crostas
amarela das escuras, resultantes da necrose local da pele

A anatomia patológica da doença é observada pela necrose de neurônios, neuronofagia e

intenso infiltra do linfocitário, bem como proliferação das células satélites, necrose e trombos
e de pequenos vasos intraganglionares. Em pacientes com comprometimento do sistema
imunológico, pode haver replicação do vírus em órgãos como o cérebro ou o pulmão.

4- TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA

Desse feito, as drogas atualmente em uso para o tratamento da dor neuropática incluem: •
Anticonvulsivantes • Antidepressivos • Opióides • A gentes tópicos e antiarrítmicos

Além de outras, tais como: • Gabaérgicos (baclofeno) • Antagonistas de NM DA • Bloqueios

anestésicos • L-dopa, AINHs e neurolépticos

Os autores consideram como medicamentos de primeira linha gabapentina, lidocaína

(adesivo), opióides, tramadol e antidepressivos tricíclicos. Os de segunda linha são lamotrigina,
carbamazepina e inibidores seletivos da recaptação da serotonina

ANTICONVULSIVANTES principais anticonvulsivantes bloqueadores de canais de sódio

(carbamazepina e lamotrigina) e de cálcio (gabapentina e pregabalina)

A carbamazepina é um derivado do iminostilbeno, quimicamente relacionada com os

antidepressivos tricíclicos. Seu efeito é exercido ao bloquear a condutância iônica freqüência-
dependente em canais de sódio, suprimindo assim a atividade espontânea de fibra A-delta e C
e a atividade espontânea ectópica periférica.

Os principais efeitos colaterais são sonolência, vertigem, ataxia e anemia aplástica. D o ponto
de vista dos sintomas, a carbamazepina é muito efetiva em dores paroxísticas e lancinantes e
menos efetiva em dor em queimação e alodinia. Ao lado do uso principal em neuralgia do
trigêmeo e neuropatia diabética.

A gabapentina é um análogo do GABA, porém seu mecanismo de ação é exercido ao se ligar à

subunidade a.28 do canal de cálcio. As doses efetivas da gabapentina vão de 1.800 a 3.600
mg/dia, porém o início deve ser de dose baixa (300 mg/dia), aumentando-se gradualmente. Os
efeitos colaterais são menos expressivos e incluem sonolência, vertigem e, menos
frequentemente, sintomas gastrintestinais e leve edema periférico. Atualmente, a gabapentina
é um anticonvulsivante de primeira escolha no tratamento da dor neuropática, com melhora a
partir da segunda semana de tratamento. Seu efeito é exercido tanto sobre dor paroxística
como na hiperalgesia e alodinia.

Ao lado da gabapentina, surge, presentem ente, a pregabalina com o um a nova droga. A

pregabalina é um a análoga estrutural do GABA, antagonista a28, com efeitos indiretos em
canais de cálcio
A lamotrigina é um derivado feniltriazínico, com ação bloqueadora de canais de sódio e
supressão de descargas ectópicas por redução de liberação de glutamato e aspartato. Apesar
de ser um a droga de segunda linha no tratamento da dor neuropática.

ANTIDEPRESSIVOS: O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é o de inibir a

recaptação pré-sináptica de norepinefrina e serotonina e, também, o de antagonizar receptor
NMDA e bloquear canal iônico, principalmente canal de sódio. Os antidepressivos tricíclicos
(amitriptilina, nortriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina)

Por seus efeitos anticolinérgicos, os antidepressivos tricíclicos devem ser usados com
precaução, principalmente em cardiopatas e idosos. Dentre eles, o de menor efeito
anticolinérgico é a nortriptilina.

OPIOIDES O tramadol, por sua vez, por ser um opióide (fraco) e ter ação de inibição da
recaptação da serotonina e noradrenalina, se apresenta com o um a opção na fase inicial do
tratamento da dor neuropática.

Agentes tópicos e antiarrítmicos Os agentes tópicos utilizados para o controle da dor incluem
anestésicos locais (lidocaína) e, principalmente, capsaicina.