Eje hígado-microbioma en salud y

Enfermedad
El tracto intestinal y hepatobiliar presentan una colonización comensal específica del huésped.
La microbiota residente se ha convertido en un jugador clave en intestinos y enfermedades
hepáticas. Enfermedades del hígado graso alcohólicas y no alcohólicas (ALD / NAFLD),
colangitis esclerosante primaria (PSC), cirrosis hepática y algunos de sus síntomas clínicos
complicaciones, como la encefalopatía hepática (HE), se han relacionado con una firma
microbiana, como también se observa para la inflamación hepática severa en alcohólicos
hepatitis. A su vez, el hígado impacta y se comunica con la microbiota a través de mediadores
hepáticos, como ácidos biliares o señales inflamatorias. Por lo tanto, una diafonía bidireccional
hepática-microbioma parece ser crítica en salud y varias enfermedades hepáticas y podría ser
terapéuticamente dirigido, como por ejemplo trasplante de microbiota fecal.

Interacciones Host-Microbiota más allá del Intestino

Los recientes desarrollos en la investigación de la microbiota intestinal han demostrado

claramente que esto previamente 'Órgano descuidado' tiene un papel fundamental en muchos
trastornos dentro y más allá de lo gastrointestinal (GI) zona [1-4]. Los últimos años se han
caracterizado por un aumento significativo en nuestra comprensión de la composición y
función de la microbiota intestinal, principalmente porque del desarrollo y la evolución de las
técnicas moleculares modernas. Actualmente se cree que el tracto gastrointestinal contiene al
menos tantas bacterias como células humanas totales [5]. Host-microbiota las interacciones
son regionalmente específicas a lo largo del tracto gastrointestinal y la diafonía local determina
función intestinal y fisiología. La investigación actual también sugiere que la composición de la
microbiota difiere a lo largo del tracto gastrointestinal. Las enfermedades hepáticas son
trastornos comunes en todo el mundo, con diversas etiologías, incluida la enfermedad viral
crónica infección; ALD; NAFLD / esteatohepatitis no alcohólica (NAFLD / NASH); enfermedades
hepáticas colestásicas, como colangitis biliar primaria (PBC) o PSC (ver Glosario); desordenes
genéticos; y otros. La inflamación y la fibrosis son fuerzas motrices en muchos casos de
trastornos hepáticos, comúnmente a la cirrosis hepática [6]. La enfermedad hepática en etapa
terminal es una de las causas más comunes de morbilidad y mortalidad en todo el mundo.
Mientras que la enfermedad subyacente (por ejemplo, hepatitis viral) por lo general refleja la
fuerza impulsora en el desarrollo de la cirrosis, la enfermedad avanzada también puede ser
modulada por respuestas inmunes innatas, autoinflamación y mediadores microbianos
derivados desde la microbiota intestinal. En base a una diafonía entre el hígado y la
microbiota, se ha realizado un eje 'hígado-microbioma' propuesto con implicaciones para la
salud y la enfermedad. La microbiota intestinal es crítica para el mantenimiento de una barrera
intestinal intacta y es capaz de controlar el hígado y las funciones metabólicas [7,8]. La tripa la
microbiota afecta algunos aspectos de la enfermedad hepática temprana, como la evolución
de la esteatosis hepática, especialmente inALD y NAFLD [9]. Sin embargo, en la enfermedad
hepática avanzada, un fuerte vínculo entre el intestino se ha establecido la microbiota y la
cirrosis hepática y sus complicaciones, como HE, [10]. Mientras la regulación de la composición
microbiana se ve críticamente afectada por los componentes de la dieta (con el huésped-
extrínseco factores que son factores de confusión clave), se reconoce cada vez más que los
factores intrínsecos del huésped de la IG el tracto (por ejemplo, bilis o fluido pancreático)
podría ser de igual importancia [8,11]. De hecho, ha sido demostró convincentemente que los
ácidos móviles no controlan las funciones metabólicas a través de su interacción con
receptores nucleares, pero también regulan críticamente la microbiota intestinal [8]. En esta
revisión, nosotros resumir la evidencia clínica y preclínica de la interacción entre la microbiota
y el hígado trastornos y su posible papel en la fisiopatología hepática.

Enfermedades del hígado graso

Enfermedad del hígado graso no alcohólico
Cada vez hay más evidencia de que la microbiota intestinal controla las funciones metabólicas
y es involucrado en la patogénesis de NAFLD [9, 12]. Los primeros experimentos con animales
sugirieron que la microbiota intestinal es crucial para el desarrollo de tejido adiposo y afecta el
peso general [13] y también la evolución de la esteatosis hepática [14]. La evidencia más
convincente para un potencial El papel de la microbiota intestinal en NAFLD humana fue
presentado recientemente por Loomba y colegas [15]. En este estudio, que incluyó 86
pacientes bien caracterizados con biopsia comprobada NAFLD, los autores identificaron 37
especies de bacterias intestinales que les permitieron distinguir leve de fibrosis avanzada. La
fibrosis avanzada se asoció con una mayor abundancia de Proteobacteria y Escherichia coli y
una disminución en Firmicutes, lo que sugiere que un panel de Los marcadores de microbioma
podrían usarse para diagnosticar con precisión la fibrosis avanzada en NAFLD. en un estudio
pediátrico NAFLD, las concentraciones de Actinobacteria se mejoraron, mientras que las de
Bacteroidetes fueron reducidos. A nivel de especie, Ruminococcus, Blautia y Dorea eran
aumentado, especialmente en pacientes con EHNA [16]. La gravedad de NAFLD probada
histológicamente también podría correlacionar con las alteraciones del microbioma [17]: la
abundancia de Bacteroides aumentó con la gravedad de NAFLD, mientras que la abundancia
de Prevotella disminuyó. Abundancia de Ruminococcus aumentó en enfermedad más grave,
especialmente si se diagnosticó fibrosis avanzada, un hallazgo similar al estudio de Del Chierico
et al. [16,17]. Curiosamente, la manipulación de la microbiota intestinal mejoró los síntomas
de etapas más avanzadas de la enfermedad de EHNA en un modelo experimental [18]. En este
estudio, las ratas fueron alimentadas con una dieta alta en grasas (HFD) y alta en jarabe de
glucosa / fructosa (HFGFD) y desarrolló EHNA con hipertensión portal. Fenotipo de la
enfermedad, especialmente hipertensión portal, fue revertido después del trasplante
microbiano fecal (FMT) de una rata saludable [18]. Por Por el contrario, la microbiota intestinal
de pacientes con EHNA fue capaz de exagerar la esteatosis hepática e inflamación hepática en
ratones alimentados con HFD [19]. Estos estudios documentan un papel para el intestino
microbiota en el desarrollo de NAFLD / NASH.

Enfermedad hepática alcohólica

ALD es probablemente la enfermedad hepática prototípica para la cual una asociación con la
microbiota intestinal tiene se ha asumido por mucho tiempo [20]. Por ejemplo, se han
aumentado las concentraciones de endotoxinas demostrado en etapas tempranas y
posteriores de ALD [21,22]. El alcohol afecta el microbioma intestinal perjudicar la barrera
epitelial intestinal y la inmunidad de la mucosa [23]. El fenotipo clínico de ALD puede estar
influenciado por varios factores de confusión, incluida la genética, el sistema inmune,
componentes dietéticos y la microbiota intestinal [24]. Muchos estudios han descrito
recientemente una firma microbioma ('disbiosis') en ALD, que podría ser dirigida
terapéuticamente en preclínica estudios [23]. El consumo continuo de alcohol en pacientes
con cirrosis puede incluso empeorar disbiosis y fenómenos asociados [25]. De hecho, estos
pacientes mostraron duodenal significativo, disbiosis ileal y colónica de la mucosa y las heces
acompañada de un ácido biliar bastante tóxico perfil con un aumento en los ácidos biliares
secundarios y conjugados con glicina y un mayor grado de endotoxemia en comparación con
pacientes con cirrosis que fueron controles abstinentes o sanos [25]. Varios estudios elegantes
que usan experimentos FMT han aumentado sustancialmente nuestro conocimiento en este
campo [26,27]. Por ejemplo, la disbiosis en pacientes con hepatitis alcohólica grave (AH) fue
caracterizado por un aumento en Bifidobacteria, Streptococcus y Enterobacteria, mientras que
la abundancia de especies como Clostridium leptum o Faecalibacterium prausnitzii disminuido
La transferencia de la microbiota intestinal disbiótica de pacientes con AH aumentó la
susceptibilidad a desarrollar ALD en ratones convencionales y sin gérmenes en comparación
con un FMT de pacientes sin AH [26]. Además, la sensibilidad al alcohol dependía del intestino
microbiota porque FMT de ratones resistentes al alcohol a sensibles al alcohol (ubicado en dos
diferentes instalaciones para animales) previnieron la esteatosis, la inflamación del hígado y
restauraron el epitelio intestinal barrera [27]. En el mismo estudio, el tratamiento con pectina
produjo efectos beneficiosos similares, probablemente a través de la modulación de la
microbiota intestinal. Estos importantes estudios preclínicos respaldan el concepto para la
investigación de FMT en HA humana grave, y varios estudios FMT en este campo de medicina
se han iniciado. Las preguntas en ALD incluyen si el agotamiento bacteriano de algunas cepas
durante el consumo de alcohol de manera similar, puede afectar el curso de la enfermedad y si
la suplementación podría ser beneficiosa. El comensal Akkermansia muciniphila ha surgido
recientemente como un regulador crítico en inflamación metabólica y trastornos relacionados
con la obesidad [28,29]. Recientemente se observó que la abundancia de A. muciniphila en
heces disminuyó fuertemente en pacientes con AH grave y roedores expuesto a etanol [30]. A.
Suplementación de A. muciniphila a ratones alimentados con etanol por sonda mejora de la
función de barrera intestinal y ALD en un entorno preventivo y terapéutico, sugiriendo que A.
muciniphila también podría ser beneficioso en la ALD humana. Además, el micobioma
intestinal (microbioma fúngico) podría estar involucrado en alcohólicos trastornos [31]. En un
estudio histórico del grupo Schnabl, los investigadores demostraron que la administración
crónica de etanol a ratones aumentó las poblaciones de micobiota y la translocación de ß-
glicanos fúngicos a través de la barrera intestinal, activando así un sistema inmunitario
dominado por IL-1

respuesta. Los agentes antifúngicos disminuyeron la lesión del alcohol inducida por etanol en
roedores. En tono rimbombante,

los pacientes con ALD mostraron una mayor exposición sistémica y respuesta inmune hacia la

mycobiota, destacando que las bacterias y los hongos son jugadores clave en ALD [31].

El sistema inmunitario de la mucosa en el intestino está formado por la microbiota y es crucial

involucrado en la lesión hepática relacionada con el etanol. ALD se agrava en ratones libres de
gérmenes y susceptibilidad a

El consumo excesivo de alcohol como embriaguez se incrementa en este contexto [32]. Es

importante destacar que esto sugiere que

ciertos miembros de la microbiota intestinal tienen un papel protector y antiinflamatorio en

este

contexto. La inmunidad intestinal local, incluidas las defensinas y ciertos factores

antimicrobianos, son
factores principales en la regulación de la microbiota intestinal [33]. Consumo crónico de
alcohol

disminuye los niveles intestinales de lectinas derivadas de islotes regeneradoras de

antimicrobianos (REG) -3. Intestinalspecific

la deficiencia en REG3B o REG3G aumentó el número de bacterias intestinales y su

translocación a los ganglios linfáticos mesentéricos acompañados por hígado más severo
relacionado con el alcohol

lesión. Por el contrario, la sobreexpresión de REG3G en el epitelio intestinal protegió a los

animales de

lesión hepática inducida por etanol [33]. En conjunto, estos datos demuestran no solo que el
alcohol

afecta críticamente la microbiota intestinal, pero también que la microbiota intestinal modula
una

variedad de patologías relacionadas con el alcohol.

Trastornos del hígado colestásico

Varios estudios de microbioma intestinal se han realizado en los últimos años en PSC [34].
Sabino

y colegas observaron una disminución de la diversidad en PSC con el enriquecimiento de

Enterococcus,

Fusobacterium y Lactobacillus [35]. Un gran estudio clínico de microbioma en PSC que utilizó
16S

La pirosecuenciación del gen del ARNr mostró que los pacientes con CEP exhibieron una
reducción bacteriana

diversidad independiente de la presencia de enfermedad del intestino irritable (EII) en

comparación con la enfermedad

controles [36]: varios géneros se redujeron en PSC, mientras que el género Veilonella mostró
una incrementar. Un estudio más pequeño de Japón en pacientes pediátricos con IBD-PSC
reveló resultados similares,

con un enriquecimiento de Veilonella [37]. Un estudio del Reino Unido sugirió que los
pacientes con PSC exhiben

aumento en Escherichia, Lachnospiraceae y Megasphera, una disminución en Prevotella y

Roseburia, y la ausencia casi completa de Bacteroides [38]. Veilonella parece tener

características proinflamatorias en diversos estudios in vitro [39] y se ha asociado con otros

trastornos inflamatorios crónicos, como la cirrosis hepática [25].

Varios estudios preclínicos sugieren un papel para la microbiota intestinal en trastornos

hepáticos colestásicos.
Los ratones multidrug-resistance 2 (Mdr2) -knockout albergan ciertas características del PSC y
se usan como

modelo preclínico [40]. Ratones Mdr2-knockout libres de gérmenes exhibieron bioquímica

exagerada y

características histológicas de PSC y aumento de senescencia de colangiocitos en comparación

con convencionalmente

controles alojados [41]. La inflamación biliar en ratones NOD.c3c4 se asoció con una

microbioma intestinal alterado, y ratones NOD.c3c4 libres de gérmenes o tratados con

antibióticos tenían menos

enfermedad hepática pronunciada en comparación con ratones NOD.c3c4 alojados

convencionalmente [42]. Estas

hallazgos en el PSC apoyan la idea de una desregulación de la mucosa en el intestino, con

efectos en

orientación de los linfocitos específicos del intestino y la permeabilidad epitelial. Estudios que
evalúan el conducto biliar

microbioma son ansiosamente necesarios para avanzar en este campo emocionante.

Se dispone de menos información sobre el papel de la microbiota intestinal en la CBP [43].

Pacientes con PBC

exhiben una menor diversidad bacteriana y una firma caracterizada por una disminución de los
géneros de infour y una

aumento en ocho géneros, que fue altamente predictivo de PBC. Tratamiento con ácido
ursodesoxicólico

revirtió este fenotipo pero disminuyó la abundancia de Faecalibacterium prausnitzii. En

general, más

se necesitan datos para establecer un papel potencial para la microbiota intestinal en este
trastorno.

Regeneración hepática y microbiota

Además de los mediadores inmunes (especialmente las citoquinas, como IL-6), la microbiota
intestinal también podría

afecta y regula la regeneración hepática. Después de la terapia con antibióticos, especialmente

cuando se usa ampicilina,

el número de células T (NKT) asesinas naturales dependientes de CD1d se redujo

notablemente después de parcial

hepatectomía [44]. Las células NKT y las células de Kupffer activadas produjeron grandes
cantidades de

las citoquinas interferón-g (IFNg) e IL-12, y la neutralización, especialmente de IL-12, derogó

efectos negativos de la terapia con antibióticos en la regeneración hepática. Por lo tanto, la
terapia con antibióticos después

la hepatectomía también podría tener un impacto negativo en la regeneración hepática en

humanos [44]. De hecho, un

Un estudio reciente sugiere que las bacterias intestinales específicas están estrechamente
asociadas con la expresión

de ciertos genes en un hígado en regeneración [45]. La hepatectomía parcial resultó en una

regulación positiva

de más de 6000 genes bacterianos, algunos de ellos implicados en el metabolismo de los

ácidos biliares y

proliferación de hepatocitos. Este tipo de cirugía fue acompañada por cambios masivos en el

microbiota intestinal (p. ej., un aumento en Bacteroidetes y Rikenellaceae y una disminución

en

Clostridiales, Lachnospiraceae y Ruminococcaceae). Como tal, está bien establecido que

Las citoquinas inflamatorias convencionales y los factores Wnt controlan la reparación tisular y
la regeneración hepática

[46] y la inflamación estéril puede tener un papel dominante. Sin embargo, bien puede ser que
el

la microbiota intestinal emerge como otra fuerza impulsora durante la regeneración del hígado
que, hasta ahora, ha

en gran parte se ha pasado por alto.

Cirrosis Hepática y sus Complicaciones

Los pacientes con cirrosis hepática presentan una barrera GI notablemente alterada y
demuestran un aumento

translocación de bacterias intestinales, ADN bacteriano y endotoxinas [47]. El estudio más

grande en el hígado

Quin et al. [48] describieron la cirrosis que evalúa las comunidades metagenómicas.

Observaron una disbiosis profunda y> 50% de los pacientes taxonómicamente asignados
enriquecidos por el paciente

las especies eran de origen bucal, lo que sugiere que la microbiota oral, cuando está presente
en el IG inferior tract, podría contribuir a los procesos de enfermedades y la gravedad. De
acuerdo con esta noción, ectópico

colonización de bacterias orales en el intestino ha demostrado conducir la inducción de células

Th1 y

inflamación en ratones Il10 - / - [49]. Varios otros estudios han investigado el microbial fecal

comunidad en pacientes con cirrosis hepática [25,50-52]. En un estudio, Bacteroidetes fue

significativamente
reducido, mientras que las Proteobacterias y Fusobacterias se incrementaron en la cirrosis

grupo [50]. Baja y sus colegas encontraron que los cambios progresivos en el microbioma
intestinal

acompañan a la cirrosis y se vuelven más severos en casos de descompensación [51]. Lo mismo

El grupo también observó recientemente que los pacientes con cirrosis hepática exhibían una
saliva profunda

disbiosis [52]. El microbioma salival con HE previamente diagnosticado mostró un aumento en

Enterobacteriaceae y Enterococcaceae patógenos. La enfermedad hepática avanzada es

frecuente

acompañado de trombosis de venas portocava. La microbiota intestinal es capaz de promover

formación de trombosis arterial a través de Toll-like receptor 2-mediada por la regulación de la

hepatitis hepática

Síntesis del factor de Willebrand [53]. Todos estos estudios respaldan un papel para la
microbiota en el hígado

cirrosis. El trasplante hepático exitoso puede mejorar la diversidad microbiana intestinal y la

disbiosis,

aunque algunas perturbaciones podrían continuar [54].

Los cambios en la microbiota intestinal en la enfermedad hepática avanzada también pueden

ser paralelos a la

detección de una firma de microbioma de sangre, como se ejemplifica en un pequeño estudio

en sujetos obesos

con fibrosis [55]. Sin embargo, para tales evaluaciones, también parece obligatorio investigar la

microbioma fecal y oral [56]. Un microbioma sistémico permitiría el acceso a atractivos

biomarcadores de enfermedad hepática avanzada en el futuro. AH grave, generalmente

acompañado de hígado

cirrosis, se caracteriza por un deterioro severo de la barrera epitelial. Un estudio reciente

encontró que

estos pacientes exhiben una "firma de microbioma circulante" con una disminución en
Bacteroidetes y

un enriquecimiento de Fusobacteria, nuevamente presente principalmente en la cavidad oral

[57]. Este fenómeno

fue paralelo a un mayor grado de endotoxemia y activación de la secreción de tipo II, que
tienen

han sido asociados con la virulencia bacteriana Gram-negativa [57].

En general, actualmente no tenemos evidencia de que ciertas enfermedades hepáticas, como

se discutió aquí, demuestren
una firma 'específica de enfermedad hepática'. Ciertas cepas bacterianas, como Veilonella y
Fusobacteria,

se detectan a concentraciones elevadas en diferentes enfermedades hepáticas, como PSC, AH,

y también en

enfermedad hepática en etapa terminal (es decir, cirrosis hepática). Se necesita más
investigación clínica para delinear si

Existen firmas de microbioma específicas de enfermedad hepática y / o si los cambios reflejan

simplemente cierta

etapas de las enfermedades hepáticas independientes de la etiología específica (es decir,

NAFLD, hígado mediado por inmunidad

enfermedades como PSC, ALD, hepatitis viral crónica y otras). A pesar de los modelos
preclínicos que ayudan

para comprender la patogénesis de la enfermedad hepática, las considerables diferencias

observadas con respecto a

los hallazgos de microbioma en estudios de roedores y humanos deben ser reconocidos.

Actualmente, no entendemos la complejidad subyacente que dirige la disbiosis en (avanzado)

enfermedades del HIGADO. Además de la hipertensión portal, la inflamación y la dieta, otros

factores extrínsecos, tales

como drogas, también podría tener un papel clave. De hecho, el uso de inhibidores de la
bomba de protones (PPI) ha sido

demostrado para aumentar el riesgo de HE en la cirrosis hepática [58]. Esta interesante

observación fue

en paralelo a varios estudios que demuestran que el uso a largo plazo de PPI altera el intestino

microbioma [59,60]. Los PPI inducen un sobrecrecimiento bacteriano de Enterococci que

resulta en una exacerbación

de la enfermedad hepática experimental inducida por etanol [61]. Evidencia de un papel más
pronunciado de la

la microbiota intestinal en la evolución del carcinoma hepatocelular está todavía en su infancia

y actualmente

basado principalmente en informes preclínicos [62].

Eje cerebro-cerebro y encefalopatía hepática

Está bien establecido que la interferencia con la microbiota intestinal en HE muestra beneficio
clínico, ya sea

ejercido por el uso de pre, pro o antibióticos, aunque los mecanismos exactos detrás de HE
permanecen poco claro [63]. Estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal
contribuye sustancialmente a la
evolución de las respuestas inflamatorias neuroinflamatorias y sistémicas en ratones cirróticos
[64]. En

En línea con esto, recientemente se ha sugerido que FMT ejerce efectos beneficiosos en una
pequeña cohorte de

pacientes con cirrosis y HE recurrente [65]. Sin embargo, una discusión a fondo de este tema
es

más allá del alcance de este artículo [66].

Señales Derivadas del Hígado que Afectan a la Microbiota

Ácidos biliares
Considerando que recientemente se ha generado mucho conocimiento sobre los efectos de
ciertos microbiomas

factores sobre la función hepática, estudios sobre factores derivados del hígado, como
factores de confusión del intestino

microbiota, son limitados. Los ácidos biliares se sintetizan a partir del colesterol en el hígado y
son "conjugados"

con los aminoácidos glicina y, en menor medida, taurina en humanos [67]. Bilis conjugada

los ácidos se transportan activamente a la bilis a través de la bomba de exportación de sales

biliares (BSEP) y se almacenan en la

vesícula biliar hasta que se libera en el duodeno después de la ingestión de una comida. Los
ácidos biliares conjugados son

reabsorbido principalmente en el íleon terminal ("circulación enterohepática"). Es importante

destacar que el intestino

la microbiota está críticamente involucrada en la síntesis de ácidos biliares mediante el control

de enzimas clave tales como

colesterol 7a-hidroxilasa u oxiesterol 7a-hidroxilasa [68]. En general, la microbiota intestinal

regula no solo la síntesis de ácidos biliares, sino también la absorción de ácidos biliares
mediante la regulación positiva del íleon

transportador de ácido biliar dependiente de sodio apical (ASBT). Además, la microbiota

metaboliza

los ácidos biliares y la desconjugación microbiana previenen la reabsorción activa del intestino
delgado.

Los ácidos biliares primarios desconjugados que escapan a la absorción a través de ASBT
ingresan al colon, donde

se metabolizan a través de 7-deshidroxilación en ácidos biliares secundarios por diferentes

taxones de

bacteria intestinal
La síntesis de ácidos biliares está estrechamente controlada por la inhibición de
retroalimentación negativa a través de la

receptor nuclear farnesoide X receptor (FXR) [69]. La expresión de FXR se encuentra

principalmente en el hígado y

íleon. FXR es un factor de transcripción que se activa por los ácidos biliares, lo que lleva a la
unión del promotor

e inicio de la expresión de una matriz de genes con funciones metabólicas [70]. Ácido
Obeticholic,

un agonista de FXR selectivo, muestra actividad clínica sustancial en NASH humana [71], y
reduce

translocación bacteriana e inflamación intestinal en ratas [72]. El tratamiento también

aumentó

la expresión intestinal de diversos péptidos antimicrobianos y de nuevo mejora la barrera

intestinal,

sugiriendo que la interacción con FXR afecta positivamente las funciones metabólicas e
inflamatorias

además de la modulación de la microbiota intestinal.

Los ácidos biliares y FXR afectan la microbiota

Varios estudios han demostrado un impacto de los ácidos biliares en la microbiota. Ácidos
biliares

promueve el crecimiento de bacterias metabolizadoras de ácidos biliares e inhibe el

crecimiento de otros bilesensitivos

bacterias. Los ácidos biliares actúan bactericidamente, como se demuestra en modelos

animales de bilis obstrucción que evoca sobrecrecimiento bacteriano [73]. Sus actividades
antimicrobianas implican directa

propiedades detergentes y activación de la síntesis mediada por FXR de efectores

antimicrobianos, tales

como iNOS [74]. Los ratones con deficiencia de Fxr exhiben una acumulación de ácidos biliares
primarios y, en un HFD

configuración, demostrar una mayor abundancia de Firmicutes y disminución de la abundancia

de

Bacteroidetes en comparación con ratones de tipo salvaje [75]. Devkota y sus colegas
demostraron

importancia de las interacciones entre la dieta, los ácidos biliares y la microbiota intestinal
[76]. En este estudio, un

La dieta a corto plazo de ácidos grasos derivados de la leche saturada aumentó la formación de
conjugados con taurina
ácidos biliares, como el ácido taurocólico en ratones Il10 - / -, porque desarrollaron colitis.
Como un

resultado, la abundancia de azufre orgánico en la luz intestinal aumentó, lo que lleva a la

expansión de

un cierto pathobionte (es decir, Bilophila wadsworthia). Este pathobiont reductor de sulfito
empeoró

colitis a través de un aumento en las citocinas Th1. Monocolonización de ratones Il10 - / -

libres de gérmenes con B.

wadsworthia resultó en colitis solo si los animales recibían ácidos grasos lechosos. Este estudio
convincentemente

muestra la importancia de la dieta en la interacción entre los ácidos biliares, la microbiota y la

inflamación.

Además, a nivel sistémico, se han observado correlaciones entre la microbiota

y los niveles séricos de bilis y ácidos grasos [77]. Además, Wang y sus colegas demostraron

esa variación en el receptor de vitamina D, un sensor para ácidos biliares [78], influye en el
microbioma intestinal.

Estos hallazgos respaldan el papel de las interacciones entre el receptor de vitamina D y el

ácido biliar y las respectivas

señalización como un proceso clave en el eje del hígado intestinal. Por lo tanto, los ácidos
biliares reflejan el hígado prototípicoderivado

señales que afectan poderosamente la microbiota intestinal y muchas características

metabólicas.

Factores más allá de los ácidos biliares

Se ha demostrado que la cápsula hepática contiene una red de macrófagos que residen en el
hígado y que

son fenotípicamente distintas de las células de Kupffer [79]. Curiosamente, estos macrófagos
especializados

son derivados de monocitos sanguíneos y aumentan después del destete de una manera
dependiente de la microbiota

porque su número fue menor en ratones libres de gérmenes y después de la terapia antibiótica
temprana. Específico

la ablación de estos macrófagos dio como resultado una disminución del reclutamiento de
neutrófilos en el hígado y una

aumento en la carga bacteriana intrahepática, lo que sugiere que estos macrófagos

especializados en cápsulas

controlar la carga bacteriana que alcanza la cápsula hepática, probablemente a través de la

cavidad peritoneal
[79]. Otro ejemplo elegante de cómo el hígado y el intestino interactúan fue proporcionado
recientemente por MoroSibilot

y colegas. Los autores demostraron que el hígado es un sitio de producción de IgA por B

células derivadas de tejidos linfoides asociados al intestino [80]. Esto podría ser relevante
porque

estas IgA reaccionan con bacterias comensales y antígenos orales y podrían reflejar un
mecanismo

por lo que las respuestas inmunitarias hepáticas afectan la microbiota intestinal. Cuando se
entrega al intestino,

la proteína D surfactante (SP-D) sintetizada en la vesícula biliar se une a los comensales

intestinales y a la deficiencia de SP-D

los ratones mostraron disbiosis intestinal y eran muy susceptibles al sulfato de dextrano

colitis inducida por sodio [81].

Observaciones finales
El hígado reside muy cerca del tracto gastrointestinal y recibe continuamente señales del

microbiota gastrointestinal (Figura 1). Estas señales pueden ser relevantes en la salud y la
enfermedad hepática

especialmente en el caso de una barrera intestinal deteriorada. Los modelos experimentales

sugieren que el intestino la microbiota tiene un papel importante en la evolución de los
trastornos hepáticos, y la evidencia clínica destaca

esa modulación de la microbiota es efectiva en el tratamiento de la enfermedad hepática

avanzada. Primero,

la microbiota modula la susceptibilidad a las enfermedades hepáticas metabólicas, incluido

NAFLD, a través de

modulación de la inmunidad y el metabolismo. En segundo lugar, la microbiota tiene un papel

destacado en

trastornos hepáticos avanzados en los que los componentes microbianos se desplazan y

pueden mediar la enfermedad

fenómenos, como HE, que está siendo explotado en la práctica clínica. En enfermedades
hepáticas avanzadas,

como AH, parece que el microbioma intestinal 'va sistémico'. Esto refleja un completamente
nuevo

concepto y desafía los postulados de infección de Koch. Los componentes microbianos

circulantes pueden

no causa una manifestación clínica de la infección, sino que promueve muchos aspectos de la

enfermedades hepáticas avanzadas, como la activación de la coagulación o la inflamación.

Tales aspectos no solo
permitir nuevos conceptos fisiopatológicos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas,
pero también abrir un

nueva línea de biomarcadores potenciales en la clasificación de enfermedades hepáticas

avanzadas. Sin embargo,

muchos asuntos merecen mayor atención (ver Preguntas pendientes). Otro concepto clave es
que

factores derivados del hígado, como los ácidos biliares, la cápsula hepática, factores inmunes y
metabolitos,

potencialmente afectar y controlar la microbiota intestinal (Figura 2). Colectivamente, estos

hallazgos

establecer un eje de microbioma hepático bidireccional. Como consecuencia, especulamos que

ciertos

los ácidos biliares nos permitirán manipular la microbiota intestinal y la susceptibilidad al

hígado humano

enfermedad en el futuro. Comprender la inmunobiología hepática puede abrir nuevas

perspectivas de tratamiento,

como la modulación del mundo bacteriano con pre, pro o antibióticos. Alternativamente, FMT
podría

abrir vías emocionantes para el manejo futuro de los trastornos hepáticos tempranos y
avanzados para

anuncia una nueva era de medicina del hígado