HEMATOPOYESIS

MORFOLOGIA Y FUNCION DE LOS

COMPONENTES CELULARES
TEORIA HEMATOPOYETICA
 Es un proceso dinámico de proliferación,
diferenciación y maduración de las células
sanguíneas, a partir de un grupo de células germinales
primitivas (Stem Cell Hematopoyética), asegura la
producción permanente y adecuada de elementos
maduros.

23/08/2013 Lic. TM Juan Jose Velasquez Alvarado

 Diariamente se producen en nuestro organismo
cantidades extraordinarias de células sanguíneas. Por
ejemplo, en un adulto de 70 kg de peso, se producen 2
x 1011 eritrocitos, 2 x 1011 plaquetas y 7 x 1010
Granulocitos . Lo anterior compensa la perdida diaria
de dichas células de tal manera que , en condiciones
normales, los niveles en circulación de eritrocitos,
leucocitos y plaquetas se mantienen constantes. El
proceso a través del cual se generan las células de la
sangre se denomina hematopoyesis y ocurre bajo
condiciones muy especificas en el interior de los
huesos, en la llamada medula osea

23/08/2013
 COMPARTIMIENTOS CELULARES
El sistema hematopoyético puede ser dividido en base al
grado de madurez de las células que lo conforman y a los
distintos linajes celulares que de el se generan. De acuerdo al
grado de maduración celular, se han identificado cuatro
compartimentos.
El primer compartimiento corresponde a las células mas
primitivas, llamadas
.
Estas células tienen dos características funcionales que las
distinguen: son capaces de auto-renovarse (al dividirse, por lo
menos una de las células hijas conserva las propiedades de la
célula madre) y son multipotenciales (pueden dar origen a los
distintos linajes sanguíneos).

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 • Las CTH corresponden al 0.01% del total de células
nucleadas presentes en la medula osea, por lo que su
estudio puede verse limitado desde el punto de vista
practico. Sin embargo, gracias a los estudios
realizados hasta ahora sabemos que estas células
tiene una morfología linfoblastoide, las cuales
expresan antígenos como CD34, CD90, CD117 y
CD133, y que carecen de la expresión de antígenos
de linajes específicos, como CD3, CD4, CD8, CD19,
CD20, CD33, CD38,CD45, CD57, CD71, Glicoforina A,
etc.

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 • Las CTH dan origen a
, las cuales han perdido su
capacidad de auto-renovacion, pero conservan su potencial
proliferativo.
• Estas pueden ser multipotenciales, o bien, pueden estar
restringidas a dos (bipotenciales) o a un solo linaje
(monopotenciales). Las constituyen el segundo
compartimiento del sistema hematopoyetico, el cual
corresponde a <0.5% del total de celulas de la medula osea;
comparten ciertas caracteristicas inmunofenotipicas con las
CTH, como la expresion del antigeno CD34, sin embargo,
presentan patrones de expresion de marcadores celulares muy
particulares, de acuerdo al linaje al que pertenecen

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 Las CPH dan lugar a

, las cuales, a pesar de ser inmaduras, pueden

ser identificadas en frotis de medula osea a través de
microscopia de luz. Las celulas precursoras constituyen la gran
mayoría de las celulas de la medula osea (>90% de las células
hematopoyéticas residentes en la cavidad medular).

Finalmente, los precursores hematopoyéticos al madurar,

generan a las

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 Diferenciación
• Se define por Diferenciación, al proceso que involucra los
mecanismos genéticos y fenotípicos que hacen que una clona
celular se comprometa o se limite a especializarse a un solo tipo
celular.

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 Maduración
• Maduración, es el proceso y cambios que la célula
tiene en su genotipo y fenotipo para llegar a su
estado final para cumplir la función que le
corresponde.
• Se le ha dado mayor relevancia a los cambios
citomorfológicos y funcionales.

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 Supervivencia
• Capacidad de sobrevida en un tiempo
determinado.
• Regulación de la vida media y apoptosis de células
madres y maduras.

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 Formación de las células sanguíneas:

• Eritropoyesis
• Trombopoyesis
• Leucopoyesis
• Linfopoyesis

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 • Mieloide:
• Eritrocitos (hematíes)
• Leucocitos (excepto linfocitos)
• Plaquetas.
• Linfoide
• Linfocitos T y B.

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 Mielopoyesis. La Célula Troncal Hematopoyética
(CTH), da lugar a Progenitores Multipotente
(PMP),los cuales pierden capacidad de autor
renovarse pero generan al Progenitor Linfoide Común
(PLC) y al Progenitor Mieloide Común (PMC). Este
último es capaz de generar Progenitores
Granulocito/Monocíticos (PGM) y a Progenitores
Eritroides/Megacariocíticos (PEM), los cuales
continúan con su vía de diferenciación, y dan lugar a
las células maduras circulantes

23/08/2013
 Diferenciación Eritroide. El progenitor eritroide-megacariocítico (PEM), da
lugar a Unidades Formadoras de Brote Eritroide (BFU-E), quienes a su vez
originan Unidades Formadoras de Colonias Eritroides (CFU-E), para
posteriormente dar lugar a proeritroblastos (PE), eritroblastos basofílicos (EB),
eritroblastos policromatofílicos (EPC), eritroblastos ortocromáticos (EO),
reticulocitos (RET) y células eritroides maduras. El progenitor
eritroidemegacariocítico también puede dar lugar a Células Formadoras de
Brotes Megacariocíticos (Meg-BFC), los cuales, a su vez, generan Células
Formadoras de Colonias Megacariocíticas (Meg-CFC), que posteriormente
generaran megacariocitos inmaduros (Meg-I) y maduros (Meg-M), que
finalmente liberaran a las plaquetas.
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 Diferenciación Mieloide. Los progenitores gránulo-monocito o Unidades
Formadoras de Colonias Gránulo-monocíticas (CFU-GM), dan lugar
Unidades Formadoras de colonias Granulocíticas (CFU-G) y Unidades
Formadoras de Colonias Mielocíticas (CFU-M). Una vez encaminadas en la
vía de diferenciación las CFU-G dan lugar a mieloblastos (MIEL),
promielocitos (PM), mielocitos (MIEL), metamielocitos (MM) y células
maduras (basófilos, neutrófilos y eosinófilos). Mientras que las CFU-M dan
lugar a monoblastos (MONOB), promonocitos (PMON), monocitos (MON),
y finalmente macrófagos.

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 • Saco vitelino: 0-3 meses feto: hematíes
nucleados
• Hígado: 1 mes vida fetal - nacimiento
• Bazo : 2,5 meses vida fetal - nacimiento
• Huesos largos: 3,5 meses vida fetal- 25 años
• Huesos esponjosos: 3,5 meses vida fetal - resto
de la vida
• Timo (LT)

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 • Roja
• Amarilla (grasa)
• Es uno de los órganos más voluminosos
del cuerpo humano.
• Estroma y células sanguíneas
• 75% leucocitos
• 25% eritrocitos
• 1 célula madre/104 células

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 Producción celular

• Células sanguíneas: 2x1011 / día

• Epitelio intestinal : 1011 / día
• Otras células con alto recambio: epidermis, espermatozoides

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 • nucleadas : leucocitos
• no nucleadas : eritrocitos
• partículas celulares: plaquetas.

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 Célula madre
(pluripotente)

Células progenitoras

Células diferenciadas

Muerte (programada
o por envejeci-
miento) en días o
meses
Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

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 Es una célula del embrión o
del adulto que tiene la
capacidad, en circunstancias
determinadas, de dar lugar a
células iguales a ella, o a
células especializadas que
originan los distintos tejidos y
órganos.

Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

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Célula madre totipotente

Es la que tiene capacidad de

Masa celular
originar mesodermo, endodermo y interna
ectodermo: sólo pueden obtenerse
de embriones (blastocisto) y de las
gonadas de fetos

• Célula madre embrionaria

• Célula germinal fetal

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 • célula diferenciada presente en un tejido diferenciado,
que se renueva y que puede dar lugar a células
especializadas: Médula ósea
• Sangre
• Córnea
• Cerebro
• Músculo
• Pulpa dental
• Hígado
• Piel
• Tubo digestivo
• Páncreas

Célula progenitora o precursora: da lugar a células especializadas

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 • Localización célula madre ML: Factores locales “nicho
adecuado”. Factores derivados del estroma, factores
derivados de los osteoblastos
• Estimulación proliferación: citoquinas
• Clásicas (IL1, IL3; IL6)
• Específicas: Factores estimuladores de colonias (CSF)
• Hormonas-citoquinas: EPO, trombopoyetina

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 • Factores Estimuladores
• SCF (Stem cell factor, CD117)-cKit
• Eritropoyetina (EPO)
• Factores estimuladores de colonias (CSF)
• CSF-GM (granulocitos-monocitos)
• CSF-G (granulocitos)
• CSF-M (monocitos-macrofagos)
• Trombopoyetina
• Citoquinas
• Interleuquinas
• Quimioquinas
• Hormonas: tiroideas, insulina..

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 Lodish y cols.: ”Molecular Cell Biology”.5º Ed. W.H. Freeman 2004

CD34+, CD34+, CD38+,

CD38-, CD38- CD3,
c-kit+ (CD117) c-kit+ CD4,
CD8,…….
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• CD34+, CD38-, c-kit+
• Alta capacidad regenerativa
• Criopreservable
• Regenera (trasplante): eritrocitos,
plaquetas, leucocitos, macrófagos
tisulares, osteoclastos, células de
Langerhans de la piel

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 ENVEJECIMIENTO

ERITROCITOS

F. ESTIMULADORES F. APOPTÓTICOS

LEUCOCITOS

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 citoquinas PM ORIGEN DESTINO y ACCION
IL-1 15 APCs LTH: colaboran activación
LB: Proliferación
Pirógeno
Hígado: PFA
Efectos endocrinos
IL-2 15 LTH1 LT act.ivadas . NK, LB estimula proliferación
IL-3 25 LTH C. HEMATOPOYESIS: estimula proliferación
IL-4 20 LTH2 LB: estimula proliferación y cambio a IgE e IgG1

IL-5 20x2 LTH2 E0S : proliferación y maduración

LB (sinergia con IL4.IL2) : Activan secreción Ig
IL-6 25 MACROFAG LB activado (factor crecimiento)-
OS LT : activación
Hígado: Fibrinógeno
IL-7 Estroma M.O Diferenciación LB y LT
Estroma
Timo

IL-8 NEU>ESO> Quimiotaxis neutrófilos

BAS>fibrob>
Plaquetas
IL-9 LTH Activa proliferación TH
IL-10 X2 LTH2 Disminucion MHC II: Inbidor respuesta inmune
IL11-18
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 citoquinas PM ORIGEN DESTINO y ACCION

IFN- 16-27 MAC>LB>NK Disminución replicación virus

Disminución proliferación cel.
IFN- Fibroblastos Aumento actividad NK
Cel. Epitel.
Mac.
IFN- 25 (x2) LTH2 Macrófagos:
LTc
NK
TNF- 17 (x3) MAC (LPS) La acción depende de los niveles:
monoc. Adhesión fagocitos a endotelio: diapedesis
Queratinocit. Inducción de IL1, IL6, IL8
LB, LT, NK Pirógeno
NEU, Procoagulante, Hipotensor
Caquectizante
TNF- X2 LT Estimula neutrófilos (potenciación IFN-)
TGF- 28 (x2) LT, condrocitos, Inmunosupresor
monocitos
Rantes LT Quimioquina para TCD4+

MCP1 7,5 LT Quimioquina para Monocitos

23/08/2013
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 • Proteína 165 aa. muy glicosilada. P.M.= 27 kD
• Cromosoma 7
• Circulación: 10-20 mU/mL (depende PO2 tisular)
• Vida media corta
• Producción:
• Riñón: células intersticiales peritubulares
• Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular

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 La Epo se produce en las células intersticiales de los
túbulos renales, en respuesta a los niveles de oxígeno
periféricos.
Estas células sienten los niveles de oxígeno a través de una
enzima, prolilhidroxilasa dependiente de oxígeno, que
regula la estabilidad de HIF1α (factor 1α inducible por
hipoxia), el FT primario para Epo. La forma hidroxilada de
HIF1α se une a la proteína VHL (von Hippel-Lindau).
De esta unión resulta la destrucción de VHL, cuya función
principal es la de inducir la producción de Epo. En
condiciones de baja tensión de oxígeno, la hidroxilasa es
inactiva y, por tanto, HIF1α no se une a VHL, y VHL
mantiene la producción de Epo.

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 La Epo promueve la proliferación de progenitores
eritroides reduciendo los niveles de inhibidores del
ciclo celular, aumentando los activadores y los
inhibidores de apoptosis. La eliminación del gen de
la Epo o de su receptor causa anemia mortal en
animales. La administración de Epo a animales o a
humanos aumenta las cifras de progenitores
eritroides y de su progenie. Dos semanas después de
la administración de Epo se detecta una
reticulocitosis en sangre periférica

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 Factores Intrínsecos
• Grupo de factores propios de las células madres, para poder activar
o desactivar genes, que involucran la proliferación , diferenciación,
supervivencia y maduración celular.

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Regulación de la Hematopoyesis
Factores Extrínsecos
• Grupo de factores adquiridos externamente que
regulan los diferentes mecanismos de la
hematopoyesis.
• Los principales son:
• Nicho Hematopoyético
• Citoquinas

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23/08/2013
23/08/2013
 Las citoquinas juegan un papel muy importante en la
estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes,
actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su
maduración y proliferación. Otra acción importante de las
citoquinas, es la atracción de los leucocitos a zonas
afectadas. Este es uno de los mecanismos de defensa con
los que cuenta la respuesta inmune tanto natural como
adquirida. Ambas acciones están mediadas por diferentes
citoquinas producidas fundamentalmente por células
inmunes, aunque algunas lo están por células no inmunes.

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23/08/2013
 Factor estimulador de colonias granulocito macrófago (GM-SF)

Factor estimulador de células precursoras

IL 3
Factor estimulador de macrófagos (M-CSF)
IL 7
Eritropoyetina (Epo).

23/08/2013
 CITOQUINAS del grupo α

En el grupo α se engloban las citoquinas

con capacidad de atracción de neutrófilos y
linfocitos pero no de monocitos, La citosina
más importante de este grupo es la IL 8 y el
PAF (Factor activador de las plaquetas).
Están producidas fundamentalmente por
macrófagos, linfocitos, granulocitos, células
endoteliales y hepatocitos.

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 CITOQUINAS del grupo β
El grupo β lo forman las citoquinas con capacidad para la atracción
fundamentalmente de linfocitos T y B y monocitos y algunas de este
grupo también pueden atraer basófilos y eosinófilos. A este grupo
pertenecen las proteínas inhibidoras de macrófagos (MIP) y las que
atraen los monocitos (MCP). Están producidas por macrófagos,
linfocitos T y B y neutrófilos.

23/08/2013
 CITOQUINAS del grupo γ

El grupo γ también presenta

capacidad de atracción sobre
monocitos y linfocitos, la más
conocida de este grupo es la
denominada linfotactina.

23/08/2013
 Microambiente Hematopoyético

El microambiente se compone principalmente de cuatro

tipos celulares, macrófagos, fibroblastos estromales,
adipocitos y osteoblastos.
El microambiente hematopoyético regula la proliferación,
sobrevida, maduración, autorrenovación y migración de las
células hematopoyéticas a través de tres mecanismos:

23/08/2013
 1) El humoral, a través de la secreción de citocinas y quimiocinas,
2) La interacción a través de matriz extracelular
3) El contacto célula-célula a través de moléculas de adhesión y
morfógenos.

Dentro del microambiente hematopoyético, los osteoblastos

forman el nicho hematopoyético, regulando a las células
troncales hematopoyéticas

23/08/2013
 Microambiente Hematopoyético. Esquema representativo de los
diferentes tipos celulares que integran el microambiente
hematopoyético y los mecanismos de regulación de la hematopoyesis.
El microambiente se compone principalmente de cuatro tipos
celulares, macrófagos, fibroblastos estromales, adipocitos y
osteoblastos.
23/08/2013
 Componente Hematopoyético (Macrofago)
Los macrófagos estromales son los únicos elementos del estroma que
presentan el antígeno CD45.
Dentro de la medula osea estos se localizan en diferentes sitios: como
macrófagos centrales en las islas eritroblasticas, en el endotelio y dispersos
entre las células hematopoyéticas. Estas células llevan a cabo diferentes y
muy importantes funciones, regulando la hematopoyesis mediante
interacciones célula – célula, y por medio de la secreción de citocinas
estimuladoras e inhibidoras de la hematopoyesis.
Dentro de la variedad de citocinas producidas por los macrófagos
encontramos el factor estimulante de colonias de macrófagos (FEC-M), de
granulocitos y monocitos (FEC-GM), diversas interleucinas (IL) como la IL-3,
la IL-1, la IL-6, IL-8 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)

23/08/2013
 Componente Mesenquimal
El componente mesenquimal se encuentra conformado por
distintos tipos de celulas que provienen de una celula troncal
mesenquimal y que, dependiendo de los factores que se
encuentren en su ambiente, sigue un determinado patron de
diferenciación hacia fibroblastos estromales , adipocitos, y
osteoblastos. Estas celulas estromales de origen mesenquimal
tienen un papel fundamental en la regulacion de la
hematopoyesis

23/08/2013
 Fibroblastos Estromales
Los fibroblastos Estromales producen y secretan quimiocinas,
como el factor derivado del estroma (SDF-1), el cual regula la
quimiotaxis de las células B y T, la migración de las células CD34+,
así como suprime la apoptosis y promueve la transición G0/G1 de
las células CD34+ (53). Tanto las citocinas, quimiocinas, moléculas
de la matriz extracelular, moléculas de adhesión, son necesarias
para regular la autorrenovación, diferenciación, maduración,
proliferación, muerte (apoptosis) y migración de las células
hematopoyéticas.

23/08/2013
 Osteoblastos
La función mas conocida de los osteoblastos es la de regular la
reabsorción del hueso induciendo la expansión, maduración y
activación de los precursores de los osteoclastos. Los
osteoblastos son el blanco primario de los estímulos de
reabsorción del hueso, como las prostaglandinas y la 1,25-
dihidroxivitamina D3

23/08/2013
 Anatomía
Conceptualmente el nicho hematopoyético está dividido en
tres partes:

1. una zona osteoblástica (localizada cerca de los

osteoblastos).
2. una zona medular de CMHs quiescentes y proliferantes .
3. una zona vascular (cerca de los sinusoides) que permite la
salida a la circulación de las células maduras

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 El Sistema Cardiovascular Primitivo

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 Hematopoyesis Intrauterina y semana
gestacional en donde se inicia.

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 • La primera localización de la hematopoyesis ocurre, en
los islotes hemáticos del saco vitelino. La hematopoyesis
en este momento se caracteriza por restringirse a la
producción de células eritroides nucleadas, con
hemoglobina embrionaria. Posteriormente, la
hematopoyesis tendrá una localización definitiva
intraembrionaria, primero en la esplacnopleura
paraaórtica y luego en la región denominada AGM
(Aortic-Gonadal-Mesonephros).

23/08/2013
 • A partir de la sexta semana, el hígado se establece el centro de
hematopoyesis. Entre los cordones de células hepáticas, los
hemocitoblastos proliferan, dando origen a los distintos tipos de
células sanguíneas, donde predomina la eritropoyesis, también se
encuentran megacariocitos en el saco vitelino, además de células en
formación como granulocitos y linfocitos. El hígado es le principal
productor de eritrocitos entre las semanas 9 a 24, sobre el saco
vitelino.

23/08/2013
 A partir de la 24ª semana, la médula ósea toma el papel primordial en
la eritropoyesis y en la megacaripoyesis y permanece así durante el
resto de la vida fetal. La hematopoyesis hepática va disminuyendo
paulatinamente de tal forma que en el recién nacido a término
prácticamente ya no existe más que hematopoyesis medular.

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23/08/2013
 Esquema de la Distribución de la Hematopoyesis en
la vida intrauterina y postnatal

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 • En el adulto, la hematopoyesis tiene lugar en la médula ósea
localizada en los huesos planos del esqueleto axial (cráneo,
costillas, esternón, vértebras y pelvis) y en algunas epífisis de los
huesos largos (fémur, húmero). La cantidad de médula
hematopoyética varía a lo largo de los años, siendo al comienzo de
la edad adulta un 75% del total de la celularidad medular, y
descendiendo hasta un 25% en la vejez, donde la grasa medular
aumenta hasta un 75%. En la médula ósea se pueden distinguir
varios compartimentos morfológico-funcionales.

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