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IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.

IMUNODEFICIÊNCIAS

A integridade e bom funcionamento do sistema imunológico são essenciais para a defesa contra microrganismos
infecciosos e seus produtos tóxicos e, consequentemente, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um
ou mais componentes do sistema imunológico podem causar doenças sérias e frequentemente fatais, chamadas
coletivamente de imunodeficiências.
Essas doenças são classificadas em dois grupos: (1) as imunodeficiências primárias ou congênitas, que são
defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções, que se manifesta precocemente em
bebês e crianças, sendo uma condição constitutiva do indivíduo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficiências
adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem devido à desnutrição, câncer disseminado, tratamento com
imunossupressores ou infecção das células do sistema imunológico, especialmente com o vírus da imunodeficiência
humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).

CARACTERÍSTICAS DAS IMUNODEFICIÊNCIAS

 A principal consequência da imunodeficiência é a maior suscetibilidade a infecções. A deficiência da imunidade
humoral resulta em um aumento da suscetibilidade a infecções com bactérias piogênicas, enquanto defeitos na
imunidade celular levam a infecções com vírus e outros microrganismos intracelulares.
 Os pacientes com imunodeficiências também são suscetíveis a determinados tipos de câncer. Muitos desses
tumores parecem ser causados por vírus oncogênicos, como o vírus Epstein-Barr (EBV).
 A imunodeficiência pode resultar de defeitos no desenvolvimento ou ativação dos linfócitos ou de defeitos nos
mecanismos efetores da imunidade natural e adquirida.
 Paradoxalmente, determinadas imunodeficiências estão associadas a um aumento na incidência de
autoimunidade (devido à deficiência dos linfócitos T reguladores, que normalmente mantém a autotolerância).

IMUNODEFICIÊNCIAS CONGÊNITAS (PRIMÁRIAS)

Nas diversas imunodeficiências, a anormalidade primária pode ser nos componentes do sistema imunológico
natural, em estágios diferentes do desenvolvimento dos linfócitos ou nas respostas dos linfócitos maduros ao estímulo
antigênico.
O tipo de imunodeficiência primária mais comum na população humana é a relacionada com a imunidade
humoral (mediada por linfócitos B), correspondendo a cerca de 60% dos casos. A forma mais grave – a
imunodeficiência combinada em linfócitos T e B – é encontrada em cerca de 17% dos casos de imunodeficiência
primária. A incidência de casos de imunodeficiência em fagócitos é similar (12%) às de imunodeficiência em linfócitos
T e B. O restante dos casos de imunodeficiências está relacionado à redução na função de linfócitos T (7%), à
produção de moléculas do sistema complemento (1%) e outras causas conhecidas ou não (2%).

IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS B
As doenças relacionadas com defeitos nas células B (causa de imunodeficiência primária mais comum) são as
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficiência de IgA e hipogamaglobulinemia transitória da infância.
Independente do tipo, as deficiências de linfócitos B geram carência de anticorpos.

1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez pelo
médico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia é mais comum em crianças do sexo
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses após o
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança. Nesta
doença, a criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nesta doença é a ausência ou mutação de um gene
que origina uma tirosina quinase importante no processo de
amadurecimento (diferenciação e ativação celular), a qual foi
denominada de tirosina quinase do linfócito B ou de Bruton
(Btk). Sem esta tirosina, o linfócito B torna-se incapaz de
alcançar a sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua
membrana composto de IgM, IgD, Igα e Igβ).
É caracterizada pelos seguintes fatores:
 Defeito no amadurecimento do linfócito
 Baixa de LB e anticorpos
 Ausência de plasmócitos
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 Diminuição da ativação dos LT devido à deficiência no papel de APC realizada pelo linfócito B.
 Leva ao surgimento de várias infecções recorrentes, como otite média, bronquite, pneumonia e meningite
ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espécies de
Streptococcus e bactérias gram-negativas.
 Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou
endovenosa e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que, além de
dolorosa, leva à maior degradação das imunoglobulinas e não permite a administração de altas doses.

2. Deficiência Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune primária, os linfócitos B secretam
inicialmente IgM e após interação com os linfócitos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficiência seletiva em IgA,
ocorre a manutenção da produção de IgM e IgG e a redução na síntese de IgA1 e IgA2 nas formas sérica e
secretória. A concentração de IgA sérica nos indivíduos acometidos por essa síndrome é de 5μg/mL (enquanto
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com níveis normais ou elevados de IgM e IgG.
O defeito nesses pacientes é um bloqueio na diferenciação das células B em plasmócitos secretores de IgA. O
mecanismos para este defeito ainda é incerto, mas sugere-se que seja um defeito intrínseco do LB ou
anormalidades na transcrição do TGF-β. Nos seres humanos, o TGF-β é responsável pela troca de IgM em IgA.
Como o IgA é a principal Ig de mucosa, a sua deficiência por levar a um aumento na incidência de infecções
bacterianas e virais das vias aéreas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No entanto, em certos
casos, em especial na primeira década de vida, talvez pelas concentrações normais de IgM e IgG, os pacientes
são assintomáticos.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
 Ausência de diferenciação do LB em plasmócitos secretos de IgA.
 Sinais e sintomas variáveis (infecções respiratórias, diarreias e doenças autoimunes), mas alguns
portadores mostram-se assintomáticos.
 A administração de gamaglobulina não é efetiva porque quase não existe IgA nesses preparados. Para
indivíduos sintomáticos, o tratamento das infecções deve ser realizado para evitar doenças pulmonares
crônicas.

3. Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre é deficiência em IgG e IgA associada a uma produção
aumentada de IgM. Indivíduos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes podem
produzir até 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas não a converte em outros isotipos de
Igs, ele sofre imunodeficiência por carência das demais imunoglobulinas. Este defeito está associado ao
cromossomo X e manifesta-se nos meninos após o primeiro ano de vida, quando as imunoglobulinas maternas
declinam.
A falha no cromossomo X está relacionada à ausência de produção de molécula CD40L (CD154), presente em
linfócitos T ativados e importante na ativação de linfócitos B e de outras células. A deficiência na expressão do
CD40L leva à ausência da troca de isotipo e à hiperprodução de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativação e
função dos linfócitos e na ativação de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos está
relacionada com a participação dos linfócitos T auxiliares.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
 Defeito na ativação e função dos linfócitos e defeito na ativação de LB dependente de LT
 É causada por mutações no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o
que leva a inativação do LB.
 Ocorre ausência de mudança de isótopo: baixa de IgG, IgA associada à alta de IgM devido a um
mecanismos compensatório.
 Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doenças autoimunes (IgM liga-se a proteínas próprias),
anemia, neutropenia, trombocitopenia.
 O tratamento dessa síndrome é realizado com a administração de gamaglobulina endovenosa.

4. Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância: ao nascer, a criança conta a proteção mediada pela IgG
materna que fora transferida pela placenta (o IgA é oferecido à criança durante o período da lactação). Essas Igs
começam a ser transferidas da mãe para o filho a partir do quarto mês de gestação e, nesse período, a criança
passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas começam a declinar e entre o 4º a 5º mês de vida e quase
não estão mais presentes no sangue periférico da criança. Nessa fase, a IgM produzida pela criança
corresponde à cerca de 50% da concentração encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentração de
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infecções das vias aéreas. Assim,
entre 3 e 12 meses de idade, a criança fica mais suscetível a infecções até que a IgG atinja níveis protetores.

IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS T
A única síndrome que acomete os linfócitos T é a Síndrome DiGeorge.

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1. Síndrome de DiGeorge (Aplasia Tímica Congênita): caracteriza-se imunologicamente pela malformação

(aplasia ou hipoplasia congênita) do timo. Associada à deficiência na maturação de linfócitos T, os portadores
dessa síndrome apresentam hipocalcemia, hipoparatireoidismo, cardiopatia e anomalias na estrutura do
esôfago, da boca e do pavilhão auditivo. Essas anormalidades se devem a alterações que ocorrem durante a
vida intra-uterina. Um dos fatores que tem sido associado a essa síndrome é o alcoolismo materno.
Há, portanto, um defeito no amadurecimento de LT devido a uma deleção no cromossomo 22q 11.2, o que gera
uma malformação congênita do timo entre a 6ª e 8ª semana de gestação. Acontece uma produção de normal de
anticorpos, uma vez que os LB estão normais, mas é característico um número reduzido ou anormal de LT.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
 Deleção no cromossomo 22q 11.2
 Malformação congênita no timo (hipoplasia ou aplasia) entre a 6ª e 8ª semana de gestação
 Defeito no amadurecimento de LT
 Sinais e sintomas: deformidade facial (orelha e boca), hipocalcemia, cardiopatias, tetania, infecçoes
Recorrentes
 Tratamento: transplante de timo.

DEFICIÊNCIA COMBINADA EM LINFÓCITOS T E B

As imunodeficiências combinadas congênitas são graves e resultam em defeitos na progressão em vários pontos
de controle durante o desenvolvimento dos linfócitos T, associadas ou não a defeitos no desenvolvimento das células B.
Os distúrbios que afetam tanto a imunidade humoral quanto a celular são chamados de imunodeficiências
combinadas graves (severe combined immunodeficiency disease - SCIDs).

1. Imunodeficiência combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma série de síndromes em que
ocorre a deficiência nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos estão envolvidos. O mais
famoso dos casos foi o do “Garoto da Bolha”, que viveu isolado por 12 anos até morrer por complicações de um
transplante.
Este tipo de imunodeficiência caracteriza-se pela ausência ou redução de linfócitos T por bloqueio no
desenvolvimento tímico devido a um defeito dos precursores dos linfócitos T na medula óssea.
O defeito nos pacientes com essa síndrome reside em mutações no cromossomo X, especificamente no gene
da cadeia γ comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativador de células T), IL-15 (ativação de células NK),
IL-7 (participa da maturação das células da linhagem mieloide e linfoide na medula óssea). Este defeito gera um
amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausência de linfócitos T e células NK, a criança com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida,
apresentar infecções persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinii,
vírus da varicela, do sarampo e vírus Epstein-Barr). Essas crianças perdem a capacidade de rejeitar tecidos
estranhos e são mais suscetíveis a reações de GVH.
O único tratamento adequado é o transplante de medula óssea HLA-compatível ou haploidêntico (idêntico em
um haplótipo, ou seja, no conjunto de genes do MHC herdados de um dos pais).

2. Deficiência em adenosina deaminase (ADA): está relacionada a deleções ou mutações no gene da enzima
adenosina deaminase (ADA), importante na via selvagem do metabolismo das purinas, o que leva a uma
diminuição na síntese de DNA. Ocorre, com isso, um acúmulo de metabólitos tóxicos para os linfócitos e uma
diminuição no número de Linfócitos B e Linfócitos T.
As pessoas heterozigóticas apresentam a metade da concentração de ADA e podem apresentar-se clinicamente
normais ou apresentar infecções repetitivas e doenças autoimunes. A síndrome atinge de forma mais dramática
apenas os homozigotos, fazendo apresentar um quadro clínico similar aos outros tipos de SCID: doenças virais,
bacterianas, fúngicas e propensão à reação GVH quando transplantados com infusão celular rica em linfócitos T.
A terapia mais adequada atualmente é o transplante alogêneico de medula óssea, que restaura a imunidade do
paciente.

3. Síndrome na expressão de moléculas do MHC II ou

Síndrome do linfócito nu: é uma síndrome
autossômica recessiva que acomete crianças em seu
1º ano de vida, sendo ela fatal. É caracterizada por um
defeito na ativação dos linfócitos devido a uma
redução ou ausência de expressão de moléculas do
MHC-II na membrana das APCs profissionais
(macrófagos, linfócitos B e células dendríticas). Com a
ausência na expressão dessas moléculas, a seleção
tímica de linfócitos T CD4+ é anormal, reduzindo sua
maturação e sua migração para os órgãos linfoides
secundários. A redução no número de linfócito T CD4+

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impossibilita a maioria das respostas T-dependentes, ou seja, a produção de anticorpos contra estruturas
proteicas, respostas e tumores e infecções intra e extracelulares.
A expressão das moléculas do MHC-II é inicialmente regulada nas etapas de transcrição. Entretanto, o defeito
está associado não com os genes do MHC, mas com os genes que codificam os fatores reguladores da
transativação da molécula, tais como: RFX5 e CIITA (proteínas de transativação do MHC-II).
Ocorre, portanto, uma baixa produção ou inexistência do HLA-DP, DQ e R nas APCs profissionais, resultando
em falhas na apresentação antigênica aos LT e falhas nas respostas imunes T dependentes.
Os sinais e sintomas são semelhantes às demais SCID e a terapia utilizada é o transplante de medula óssea.

SCID - DEFEITOS NA RESPOSTA DE FAGÓCITOS, LEUCÓCITOS E OUTRAS CÉLULAS DA RESISTÊNCIA

NATURAL

1. Doença granulomatosa crônica: afeta uma criança em um milhão nos EUA e prevalece nas do sexo masculino
(4:1). Pode estar associada a defeitos no cromossomo X (defeito na gp91) ou pode ser autossômico (defeito na
p47). O que ocorre, é um defeito na imunidade inata devido à falha das células dos sistemas granulócito
polimorfonuclear (neutrófilos e eosinófilos) e fagocítico mononuclear (monócitos-macrófagos) em produzir
-
moléculas tóxicas oriundas do metabolismo do oxigênio, como o ânion peróxido (O 2 ) e o peróxido de hidrogênio
(H2O2).
Há, portanto, um defeito na atividade microbicida os fagócitos devido a uma mutação na enzima fagócito-oxidase
ou phox (phagocyte oxidase), complexo enzimático que participa da produção dos produtos tóxicos derivados do
oxigênio (ROI).
Dessa forma, os que herdam esse defeito são acometidos de infecções recorrentes de origem bacteriana e
fúngica e formação excessiva de granulomas (respostas imunes crônicas). Os microrganismos que afetam esses
pacientes geralmente são de baixa virulência e são catalase positivos (Staphylococcus, Klebsiella, Escherichia
coli, Pseudomonas). Essas infecções afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratório, linfonodos,
fígado e baço. Os granulomas se formam na maioria desses tecidos porque, como os microrganismos não são
eliminados, ocorre indução de resposta imune celular crônica, com ativação de linfócitos T e macrófagos.

2. Síndrome de Chédiak-Higahi: é uma imunodeficiência inata herdada de forma autossômica recessiva (defeito
no cromossomo 1) e caracteriza-se por infecções piogênicas, albinismo oculocutâneo e alta incidência de
tumores linforreticulares.
Os neutrófilos desses pacientes, durante o processo de maturação, apresentam lisossomos gigantes, morrendo
precocemente, o que causa neutropenia leve. Os neutrófilos sobreviventes apresentam anomalias na produção
de enzimas lisossômicas, reduzindo a morte parasitária.
A deficiência na exocitose dos grânulos gigantes dos neutrófilos interfere também na atividade de células NK e
linfócitos T, o que pode estar associado à alta incidência de tumores linforreticulares.
Ocorre ainda defeito nas plaquetas (gerando sangramentos), nos melanócitos (gerando albinismo), e nas células
de Schwann (consequências neurológicas).

3. Deficiência de adesão Leucocitária: é uma SCID também caracterizada por defeito na imunidade inata. Pode
ser de dois tipos:
 Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 1 (LAD-1): é uma imunodeficiência de herança
autossômica recessiva em que ocorre ausência ou redução na expressão de moléculas importantes na
adesão das células ao endotélio vascular e na interação com outras células do sistema imune como as
integrinas β2, CD11, CD18. Resulta em infecções recorrentes por Staphylococcus, bactérias gram
negativas e fungos.
 Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 2 (LAD-2): está associada a defeito autossômico recessivo
em que o gene alterado codifica a enzima fucosiltransferase, importante na síntese do sialil Lewis X,
componente dos ligantes E-selectina e P-selectina. Ocorre então redução na fase inicial de adesão das
células ao endotélio vascular (fase de rolamento) com consequentes infecções recorrentes bacterianas
similares à que ocorre em pacientes com LAD-1.

TRATAMENTO DAS IMUNUDEFICIENCIAS CONGENITAS

 Minimizar e controlar as infecções e substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema imunológico
pela transferência adotiva ou transplante.
 Realizar imunização passiva com gamaglobulina é extremamente valiosa para os pacientes com
agamaglobulinemia.
 Transplante de medula óssea, principalmente no tratamento de SCID com deficiência de ADA, síndrome do
linfócito nu e LAD.
 Terapia genética para o tratamento dos distúrbios dos linfócitos seria a reposição do gene defeituoso nas
células-tronco auto-renováveis.
 Combater e diminuir as infecções recorrentes

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IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS
Deficiências imunológicas frequentemente se desenvolvem devido a anormalidades que não genéticas, mas
adquiridas durante a vida. Dentre essas anormalidades a mais proeminente é a infecção pelo HIV. As doenças de
imunodeficiências adquiridas são causadas por dois tipos principais de mecanismos patológicos: (1) a imunossupressão,
que pode ocorrer como uma complicação biológica de outra doença; (2) as imunodeficiências iatrogênicas, que podem
se desenvolver como complicação do tratamento de outras doenças.
Doenças nas quais imunodeficiências é uma complicação comum incluem a desnutrição, neoplasias e infecções.
As causas mais comuns de imunodeficiências adquiridas são:
 Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana: o vírus causa a imunodeficiência por causar depleção das
células T auxiliares.
 Desnutrição proteico-calórica: está associada à deficiência da imunidade celular e humoral contra os
microrganismos devido a distúrbios metabólicos causados pela deficiência na ingestão de proteínas, o que inibe
o desenvolvimento e a função dos linfócitos.
 Neoplasias, metástases de câncer e leucemia envolvendo a medula óssea: pacientes com câncer
disseminado são suscetíveis a infecções devido à deficiência nas respostas da imunidade celular e humoral a
uma variedade de organismos devido a redução da área para o desenvolvimento dos leucócitos. Tumores de
medula óssea e leucemias que se desenvolvem na medula óssea podem interferir com o crescimento e
desenvolvimento de linfócitos normais e outros leucócitos. Além disso, tumores podem produzir substâncias que
interfiram com o desenvolvimento ou função dos linfócitos. Além desses fatores, as células neoplásicas em
processo de proliferação consomem muitos nutrientes que antes eram encaminhados para a formação e
maturação de outras células, como as do sistema imunológico.
 Radioterapia e quimioterapia: estes tipos de terapia causam redução dos precursores de linfócitos na medula
óssea.
 Imunossupressores: a imunossupressão iatrogênica é mais frequente devido aos tratamentos com fármacos
que destroem ou desativam linfócitos. Alguns fármacos são administrados na intenção de causar
imunossupressão nos pacientes, no tratamento de doenças inflamatórias ou para prevenir a rejeição dos
transplantes. O anti-inflamatório e o imunossupressor usados como mais frequência são os corticoides e a
ciclosporina, respectivamente.
 Remoção de órgãos linfoides: a ausência do baço secundária a remoção cirúrgica, pós-trauma ou como
tratamento de determinadas doenças hematológicas submete os pacientes a infecções devido à redução na
fagocitose dos microrganismos. Além do baço, alguns linfonodos podem ser retirados durante processos
cirúrgicos de retirada de tumor (como o de mama), propiciando uma queda na resposta imune na região
pertinente aos linfonodos retirados.
 Infecções crônicas: de um modo geral, podem causar imunodeficiência.

Diferentemente da primária, a imunodeficiência secundária é classicamente descrita e resumida na patologia da

Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA), do inglês Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS), causada
pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).

SÍNDROME DA IMUNODEFICIÊNCIA ADQUIRIDA (AIDS)

A AIDS é uma doença causada pela infecção com o HIV, sendo caracterizada pela imunossupressão profunda
associada a infecções oportunistas e tumores malignos, perda de peso e degeneração do sistema nervoso central
(SNC). O HIV infecta vários tipos de células do sistema imunológico, principalmente as células T auxiliares CD4+,
macrófagos e células dendríticas.
O HIV já foi encontrado nas mais diversas secreções orgânicas como sangue, sêmen, secreções vaginais, leite
materno, saliva e urina, entretanto, estas secreções não são obrigatoriamente meios de transmissão deste vírus. Os
modos de transmissão mais comuns e descritos na literatura são: contato sexual, compartilhamento de agulhas e
transmissão vertical (materno-fetal).

ESTRUTURA E GENES DO HIV

Uma partícula infecciosa do HIV consiste em duas fitas de RNA idênticas acondicionadas em um núcleo de
proteínas virais cercadas por uma dupla camada de fosfolipídios derivada da membrana da célula hospedeira, incluindo
proteínas virais da membrana. Apresenta o arranjo básico da sequência de ácidos nucleicos característica de todos os
retrovírus.
Em seu envelope fosfolipídico (oriundo da célula hospedeira), se inserem as glicoproteínas gp120 (120
kDaltons) e gp41 (41 kD), sendo que esta funciona como uma haste para a gp120. Abaixo do envelope, encontramos a
matriz de p17 (17 kD) e, mais profundamente ainda, um capsídeo p24 (24 kD). Dentro deste capsídeo, encontramos o
material genético do vírus e suas enzimas correlacionadas.
O material genético do vírus é constituído, portanto, de duas fitas de RNA, associado com as enzimas
transcriptase reversa, integrase e proteases. Repetições terminais longas (LTRs) em cada extremidade do genoma
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regulam a expressão genética viral. Os genes estruturais e enzimáticos mais importantes identificados e localizados
entre os LTRs são:
 Gag: origina uma proteína precursora (p53) que, clivada, dá origem às proteínas da matriz e do capsídeo viral
(p24, p17 e p15);
 Pol: origina a proteína precursora (p160) das enzimas envolvidas na replicação e integração viral: transcriptase
reversa (p66/p55), integrase (p32) e protease (p10);
 Env: origina a proteína precursora (gp160) que é clivada pela protease viral nas glicoproteínas do envelope:
gp120 e gp41.

CICLO BIOLÓGICO DO HIV

A infecção das células pelo HIV começa
quando a glicoproteína do envelope (produzida pelo
LTR Env) de uma partícula viral se liga ao CD4 e a
um co-receptor (receptor de quimiocina) do linfócito
T. A subunidade gp41 transmembrana do vírus
apresenta uma ligação não covalente com a
subunidade gp120 externa (formando o complexo
Env). Este complexo é o mediador de um processo
de diversas etapas de fusão entre o envelope do
vírion e a membrana da célula-alvo. A primeira etapa
desse processo é a ligação das subunidades gp120
às moléculas do CD4, a qual induz uma alteração
conformacional que promove a ligação secundária da
gp120 a um co-receptor de quimiocina. A ligação do
co-receptor induz uma alteração da gp41 que expõe
uma região hidrofóbica, chamada de peptídeo de
fusão, que se insere na membrana celular, permitindo
que a membrana viral se funda com a membrana da
célula alvo.
Depois que o vírion do HIV entra na célula,
toda sua estrutura é desfeita e apenas o RNA viral e
as enzimas no complexo nucleoproteína persistem e
são ativadas, iniciando o ciclo de reprodução viral. Sob a ação da transcriptase reversa, as duas fitas de RNA são
transcritas para duas fitas de DNA. Essas fitas de DNA denominadas pró-vírus são então inseridas no material genético
da célula hospedeira por meio da ação da integrase. O pró-vírus pode permanecer inativo por meses ou anos, com
pouca ou nenhuma produção de novas proteínas virais.
A replicação viral depende do estado de ativação das células que albergam os vírus, ou seja, macrófagos,
células dendríticas e linfócitos T.

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A transcrição dos genes do pró-vírus integrado é regulada pelo LTR a montante dos genes estruturais do vírus, e
as citocinas ou outros estímulos fisiológicos para as células T e macrófagos acentuam a transcrição do gene viral. O LTR
contém sequências sinalizadoras de poliadenilação, a sequência promotora TATA Box e locais de ligação para dois
fatores de transcrição da célula do hospedeiro, NF-κB e SP1. O início da transcrição do gene do HIV nas células T está
ligado à ativação das células T por antígenos ou citocinas (como a IL-2 e o TNF). Esse fenômeno é significativo para a
patogenia da AIDS porque a resposta normal de uma célula T, com infecção latente, a um microrganismo pode ser a
maneira pela qual o período de latência é terminado e a produção do vírus se inicia.
A síntese de partículas virais maduras, infecciosas, começa depois que transcritos completos do RNA viral são
produzidos e os genes virais são expressos como proteínas. Os RNA mensageiros que codificam as diversas proteínas
do HIV são derivados de um único transcrito completo do genoma por eventos diferenciais de corte e emenda. A
expressão do gene do HIV pode ser dividida em um estágio inicial, durante o qual genes reguladores são expressos, e
um estágio tardio, no qual os genes estruturais são expressos e genomas virais completos são adicionados. Os genes
tardios incluem o env, gag e pol (este, responsável pela produção do material genético viral).
Após a transcrição dos diversos genes virais, as proteínas virais são sintetizadas no citoplasma. A montagem
das partículas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos RNA do genoma pro-viral em
um complexo de nucleoproteínas do núcleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necessário
para o próximo ciclo de integração. Esse complexo nucleoproteína é, então, fechado em um envelope (que já vinha
sendo formado no citoplasma) e liberado da célula por um processo de brotamento da membrana plasmática. A taxa de
produção do vírus pode alcançar níveis tão altos que leva à morte da célula. Além destes mecanismos de morte por
síntese acelerada de novos vírus, a célula pode ser atacada pelo próprio sistema imune do indivíduo (linfócitos T
citotóxico), uma vez que em sua superfície a célula apresenta agora proteínas estranhas sintetizadas pelo pró-vírus do
HIV. Estes motivos são os principais responsáveis pela imunodeficiência característica da AIDS: (1) morte acelerada dos
linfócitos T CD4+; (2) mal funcionamento das células T CD4+ restantes.
Depois que o vírus completa seu ciclo de vida na célula infectada, partículas virais livres são liberadas de uma
célula infectada e se ligam a uma célula não infectada, propagando, assim, a infecção. Além disso, gp120 e gp41, que
são expressas na membrana plasmática das células infectadas antes da liberação do vírus, podem ser mediadoras da
fusão célula-célula com uma célula não infectada que expressa CD4 e co-receptores em assim, o genoma do HIV pode
ser passado diretamente entre as células fundidas.
1
OBS : Todo este evento se repete no caso de infecções de macrófagos e células dendríticas, diferenciando apenas na
fase inicial: o gp120 não se liga mais à molécula de CD4, inexistente nessas células, mas se liga diretamente ao receptor
de quimiocina.

PATOGENIA DA INFECÇÃO PELO HIV

A patogenia causada pelo HIV começa com a infecção aguda, parcialmente controlada pelo sistema imunológico
adquirido, e avança para uma infecção crônica progressiva dos tecidos linfoides periféricos. A infecção pelo HIV é
expressa, na maioria dos pacientes, em três fases:
 Infecção primária: caracteriza-se por síndrome tipo mononucleose não-específica, de curso variável.
 Período de latência clínica: que se expressa, em média, em 10 anos.
 Doença clínica ou AIDS: se distingue por sintomas constitucionais persistentes e/ou aumento da suscetibilidade
a infecções oportunistas e neoplasmas.

1. Infecção primária: fase que segue à entrada do vírus, em que o paciente apresenta inflamações agudas,
letargia, febre, mal-estar, dores de cabeça, dor retro-orbital, fotofobia, linfadenopatia e erupções cutâneas
maculopapulares. A replicação viral desencadeia um aumento dos Linfócitos T (resposta imune). As primeiras

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semanas da infecção (entre 3 e 6 semanas), caracterizam-se pela intensa replicação viral, detectada por
viremia alta, presença de concentrações elevadas de antígenos p24 no sangue e células mononucleares
contendo pró-vírus (DNA) ou RNA.
A replicação viral é seguida por redução da viremia, que é, provavelmente, resultante da resposta imune contra o
vírus por meio da ativação dos linfócitos T citotóxicos CD8+. Após a infecção primária, a maioria dessas células
morrem por apoptose, e apenas os linfócitos de memória circulam.
Nessa fase, pelo fato de não ocorrer a produção de anticorpos, a única metodologia para diagnosticar a infecção
pelo HIV é a detecção dos vírus no sangue ou no plasma.

2. Período de latência: o término da infecção primária é caracterizado pela redução da viremia, aumento de
anticorpos e redução lenta dos LT CD4+. Apesar da viremia no sangue periférico estar baixa, a replicação viral
permanece ativa. A maioria dos HIVs está na forma de vírions extracelulares, complexados com imunoglobulinas
e moléculas do sistema complemento na superfície das células dendríticas. A persistência do HIV nos órgãos
linfoides induz à estimulação crônica do sistema imune. Os linfócitos T CD4+, durante o período de latência,
continuam sendo reduzidos progressivamente, apesar da ativação dos linfócitos T citotóxicos e da produção de
anticorpos. Essa redução dos linfócitos T leva o paciente ao quadro de imunodeficiência, após um tempo
variável de latência (entre 5 – 10 anos).

3. Fase clínica ou Manifestação da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida: vários mecanismos

desencadeados pela infecção crônica pelo HIV levam à redução da resposta imune diante do próprio vírus, de
outros microrganismos e de tumores. Esta fase é caracterizada pela baixa de todos os componentes imunes (LT
CD4+ < 200/μL  Diagnóstico de AIDS), aumento da replicação viral e surgimento de infecções oportunistas
causadas por bactérias, fungos, protozoários, além do surgimento de diversos tipos de tumores. As principais
infecções oportunistas são: sarcoma de Kaposi (neoplasia característica nos indivíduos imunossuprimidos),
tuberculose, infecções intestinais e toxoplasmose cerebral.
A destruição progressiva dos linfócitos T CD4+, importantes na ativação de macrófagos, células NK, linfócitos B
e linfócitos T citotóxicos, reduz a capacidade destas células na resposta contra infecções e tumores, além do
próprio HIV, o qual continua com o aumento de sua virulência.

OBS²: Infecções oportunistas e tumores nos pacientes com AIDS.

OBS³: O tempo entre o início da infecção e a possibilidade do diagnóstico laboratorial da AIDS varia de paciente para
paciente. Durante a fase aguda da infecção pelo HIV, não são detectados anticorpos. Entretanto, após 2 a 8 semanas da
detecção do RNA viral, os anticorpos já podem ser quantificados. Resultado negativo de viremia de anticorpos, nessa
fase, no entanto, não exclui a possibilidade de infecção e esses testes devem ser repetidos até serem completados seis
meses. O ensaio utilizado no início para detectar a presença de anticorpos anti-HIV é o ELISA.

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CAUSAS DA IMUNOSSUPRESSÃO NA INFECÇÃO PELO HIV

 Lise dos linfócitos mediada pela replicação viral: após a formação de novos vírus no interior dos linfócitos T,
esses saem levando pedaços da membrana celular, causando aumento na permeabilidade celular, permitindo o
influxo de cálcio, ou causando lise direta.
 Morte de linfócitos T auxiliares pelos linfócitos T citotóxicos: toda célula nucleada apresenta moléculas do
MHC classe I, e quando se tornam infectadas ou tumorais, podem expressar peptídeos oriundos do patógeno ou
do tumor associados a essas moléculas. No caso da AIDS, quando os LT auxiliares tornam-se infectados,
peptídeos virais associados com as moléculas do MHC casse I são expressos na membrana o que leva a
ativação LT citotóxicos, os quais liberam perforina/granzima, matando os LT auxiliares.
 Alteração na produção de citocinas: a interação entre as gp120 do envelope viral com as moléculas CD4 dos
linfócitos T reduz a produção de citocinas do padrão Th1 e aumenta as do padrão Th2, aumentando a
suscetibilidade dos indivíduos infectados a tumores e parasitas intracelulares.
 Redução na expressão das moléculas do MHC classe I: este fato reduz a ativação dos linfócitos T citotóxicos,
propiciando que o vírus replique e entre em novas células.
 Redução na produção e maturação da afinidade dos anticorpos: devido a diminuição na interação dos
linfócitos B com os linfócitos T auxiliares, a produção de IgG de alta afinidade é prejudicada. Além disso, a
eliminação dos linfócitos T na fase aguda da infecção, por lise mediada pelos vírus ou por linfócitos Tc, reduz a
produção de citocinas e interfere no mecanismo de maturação da afinidade; isso resulta na produção de
anticorpos de baixa afinidade e menos potente, que é observado na fase aguda da infecção.
 Surgimento de vírus mutantes que não são reconhecidos por linfócitos T citotóxicos: mutantes dos genes
regulatórios (nef), enzimáticos (polimerase/transcriptase reversa) e estruturais (p17, p24 e gp160) impedem a
associação dos peptídeos virais a moléculas de MHC classe I, reduzindo a apresentação destes aos linfócitos T
citotóxicos, além de dificultar a produção ou ação de vacinas.
 Concentração de vírus nas células dendríticas foliculares: este mecanismo leva à formação de um
reservatório estável de vírions infecciosos que infectam continuamente os LT CD4+, macrófagos e células
dendríticas locais.
 Formação do sincício: a formação de sincícios é resultante da junção de várias células. Quando os vírus HIV
estão saindo da célula infectada (brotamento), moléculas de gp120 virais podem se associar à CD4 da
membrana de um outro linfócito não infectado. Essa associação pode propiciar a infecção dessas células ou
fazê-las associarem-se à célula infectada, impedindo a sua circulação e sua participação em eventos da
resposta imune.
 Apoptose dos linfócitos infectados: linfócitos T infectados pelo HIV, antes mesmo que sejam ativados por
antígenos, podem expressar Fas e FasL e ser eliminados por apoptose, podendo ainda interagir com os mesmos
receptores de outras células, realizando apoptose cruzada.

TRATAMENTO DA AIDS
O paciente portador de AIDS deve ser tratado não só na tentativa de debelar a infecção pelo HIV, mas também
para tentar diminuir a incidência e consequências das infecções oportunistas.O tratamento utilizado atualmente consta
de dois análogos de nucleosídios em associação com inibidores de protease, terapia denominada HAART (do inglês,
Highly Active Antiretroviral Therapy), terapia antirretroviral altamente ativa.
 Análogos de nucleosídios: o Azido-Deoxitimidina (AZT), o Deoxicitidina (ddC) e o Deoxiinosina (ddI) inibem a
transcrição do RNA viral para DNA. O AZT tem efeitos tóxicos sobre a medula óssea, causando anemia e
neutropenia, enquanto o ddC causa neuropatia periférica e estomatite. O ddI, além da neuropatia periférica,
pode causar pancreatite, diarreia e náuseas.
 Inibidores de protease: os inibidores de proteases (Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir) atuam nas proteases virais
que originam proteínas e enzimas do vírion.
 Vacinas: a maioria das vacinas é produzida com proteínas do envelope, sobretudo a gp120 e a gp160. Uma das
vacinas, a Imunogen HIV-1 (Remune) é composta pelo vírus inativado do subgrupo A, sem as moléculas gp120,
associado ao adjuvante incompleto de Freund. No entanto, esta vacina induz à reação cruzada com outros
subtipos do vírus.
 Tratamento das infecções oportunistas.