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IMUNOLOGIA 2016
Arlindo Ugulino Netto.
IMUNODEFICIÊNCIAS
A integridade e bom funcionamento do sistema imunológico são essenciais para a defesa contra microrganismos
infecciosos e seus produtos tóxicos e, consequentemente, para a sobrevivência de todos os indivíduos. Defeitos em um
ou mais componentes do sistema imunológico podem causar doenças sérias e frequentemente fatais, chamadas
coletivamente de imunodeficiências.
Essas doenças são classificadas em dois grupos: (1) as imunodeficiências primárias ou congênitas, que são
defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções, que se manifesta precocemente em
bebês e crianças, sendo uma condição constitutiva do indivíduo desde o seu nascimento; (2) e as imunodeficiências
adquiridas ou secundárias, que se desenvolvem devido à desnutrição, câncer disseminado, tratamento com
imunossupressores ou infecção das células do sistema imunológico, especialmente com o vírus da imunodeficiência
humana (HIV), o agente etiológico da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS B
As doenças relacionadas com defeitos nas células B (causa de imunodeficiência primária mais comum) são as
seguintes: agamoglobulinemia ligado ao X, hiper IgM, deficiência de IgA e hipogamaglobulinemia transitória da infância.
Independente do tipo, as deficiências de linfócitos B geram carência de anticorpos.
1. Agamoglobulinemia associada ao cromossomo X (Síndrome de Bruton): foi descrita pela primeira vez pelo
médico Ogden C. Bruton, em 1952. Este tipo de agamablobulinemia é mais comum em crianças do sexo
masculino, sendo ela associada a defeitos no cromossomo X e se manifeta entre os 5 e 9 meses após o
nascimento, quando as imunoglobulinas de origem materna começam a ser substituídas pelas da criança. Nesta
doença, a criança sofre com a falta de imunoglobulinas de um modo geral.
O defeito nesta doença é a ausência ou mutação de um gene
que origina uma tirosina quinase importante no processo de
amadurecimento (diferenciação e ativação celular), a qual foi
denominada de tirosina quinase do linfócito B ou de Bruton
(Btk). Sem esta tirosina, o linfócito B torna-se incapaz de
alcançar a sua maturidade (ou seja, apresentar BCR em sua
membrana composto de IgM, IgD, Igα e Igβ).
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Defeito no amadurecimento do linfócito
Baixa de LB e anticorpos
Ausência de plasmócitos
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Diminuição da ativação dos LT devido à deficiência no papel de APC realizada pelo linfócito B.
Leva ao surgimento de várias infecções recorrentes, como otite média, bronquite, pneumonia e meningite
ocasionadas, em geral, por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, outras espécies de
Streptococcus e bactérias gram-negativas.
Tratamento: esses pacientes necessitam receber doses mensais de gamablobulina intramuscular ou
endovenosa e antibióticos. A administração endovenosa é preferível à intramuscular, que, além de
dolorosa, leva à maior degradação das imunoglobulinas e não permite a administração de altas doses.
2. Deficiência Seletiva de Imunoglobulinas A: durante uma resposta imune primária, os linfócitos B secretam
inicialmente IgM e após interação com os linfócitos T auxiliares, dependendo das citocinas liberadas, passam a
produzir IgG, IgA ou IgE (mecanismo chamado de troca de isotipo). No caso da deficiência seletiva em IgA,
ocorre a manutenção da produção de IgM e IgG e a redução na síntese de IgA1 e IgA2 nas formas sérica e
secretória. A concentração de IgA sérica nos indivíduos acometidos por essa síndrome é de 5μg/mL (enquanto
uma pessoa normal produz entre 2 a 4 mg/mL) com níveis normais ou elevados de IgM e IgG.
O defeito nesses pacientes é um bloqueio na diferenciação das células B em plasmócitos secretores de IgA. O
mecanismos para este defeito ainda é incerto, mas sugere-se que seja um defeito intrínseco do LB ou
anormalidades na transcrição do TGF-β. Nos seres humanos, o TGF-β é responsável pela troca de IgM em IgA.
Como o IgA é a principal Ig de mucosa, a sua deficiência por levar a um aumento na incidência de infecções
bacterianas e virais das vias aéreas superiores e dos sistemas gastrintestinal e urogenital. No entanto, em certos
casos, em especial na primeira década de vida, talvez pelas concentrações normais de IgM e IgG, os pacientes
são assintomáticos.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Ausência de diferenciação do LB em plasmócitos secretos de IgA.
Sinais e sintomas variáveis (infecções respiratórias, diarreias e doenças autoimunes), mas alguns
portadores mostram-se assintomáticos.
A administração de gamaglobulina não é efetiva porque quase não existe IgA nesses preparados. Para
indivíduos sintomáticos, o tratamento das infecções deve ser realizado para evitar doenças pulmonares
crônicas.
3. Síndrome da Hiper-IgM ligada ao X: o que ocorre é deficiência em IgG e IgA associada a uma produção
aumentada de IgM. Indivíduos normais produzem cerca de 1,5 mg/mL de IgM, enquanto estes pacientes podem
produzir até 20 mg/mL. Como os pacientes apresentam muita IgM, mas não a converte em outros isotipos de
Igs, ele sofre imunodeficiência por carência das demais imunoglobulinas. Este defeito está associado ao
cromossomo X e manifesta-se nos meninos após o primeiro ano de vida, quando as imunoglobulinas maternas
declinam.
A falha no cromossomo X está relacionada à ausência de produção de molécula CD40L (CD154), presente em
linfócitos T ativados e importante na ativação de linfócitos B e de outras células. A deficiência na expressão do
CD40L leva à ausência da troca de isotipo e à hiperprodução de IgM. Ocorre com isso um defeito na ativação e
função dos linfócitos e na ativação de LB dependente de LT. Isso ocorre porque a troca de isotipos está
relacionada com a participação dos linfócitos T auxiliares.
É caracterizada pelos seguintes fatores:
Defeito na ativação e função dos linfócitos e defeito na ativação de LB dependente de LT
É causada por mutações no gene que sintetiza o CD40 ligante do LT (que se liga ao CD40 da APC), o
que leva a inativação do LB.
Ocorre ausência de mudança de isótopo: baixa de IgG, IgA associada à alta de IgM devido a um
mecanismos compensatório.
Sinais e sintomas: otite, pneumonia, septicemia, doenças autoimunes (IgM liga-se a proteínas próprias),
anemia, neutropenia, trombocitopenia.
O tratamento dessa síndrome é realizado com a administração de gamaglobulina endovenosa.
4. Hipogamaglobulinemia Transitória da Infância: ao nascer, a criança conta a proteção mediada pela IgG
materna que fora transferida pela placenta (o IgA é oferecido à criança durante o período da lactação). Essas Igs
começam a ser transferidas da mãe para o filho a partir do quarto mês de gestação e, nesse período, a criança
passa a produzir IgM. Ao nascer, as IgGs maternas começam a declinar e entre o 4º a 5º mês de vida e quase
não estão mais presentes no sangue periférico da criança. Nessa fase, a IgM produzida pela criança
corresponde à cerca de 50% da concentração encontrada durante a vida adulta; no entanto, a concentração de
IgG encontra-se muito reduzida (20% do adulto), possibilitando o aumento de infecções das vias aéreas. Assim,
entre 3 e 12 meses de idade, a criança fica mais suscetível a infecções até que a IgG atinja níveis protetores.
IMUNODEFICIÊNCIA EM LINFÓCITOS T
A única síndrome que acomete os linfócitos T é a Síndrome DiGeorge.
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1. Imunodeficiência combinada severa (SCID) ligada ao X: corresponde a uma série de síndromes em que
ocorre a deficiência nas respostas celular e humoral nas quais diferentes mecanismos estão envolvidos. O mais
famoso dos casos foi o do “Garoto da Bolha”, que viveu isolado por 12 anos até morrer por complicações de um
transplante.
Este tipo de imunodeficiência caracteriza-se pela ausência ou redução de linfócitos T por bloqueio no
desenvolvimento tímico devido a um defeito dos precursores dos linfócitos T na medula óssea.
O defeito nos pacientes com essa síndrome reside em mutações no cromossomo X, especificamente no gene
da cadeia γ comum dos receptores para citocinas IL-2 (ativador de células T), IL-15 (ativação de células NK),
IL-7 (participa da maturação das células da linhagem mieloide e linfoide na medula óssea). Este defeito gera um
amadurecimento prejudicado de LT e NK.
Em virtude da ausência de linfócitos T e células NK, a criança com SCID-X pode, nos primeiros meses de vida,
apresentar infecções persistentes com microrganismos oportunistas (Candida albicans, Pneumocystis carinii,
vírus da varicela, do sarampo e vírus Epstein-Barr). Essas crianças perdem a capacidade de rejeitar tecidos
estranhos e são mais suscetíveis a reações de GVH.
O único tratamento adequado é o transplante de medula óssea HLA-compatível ou haploidêntico (idêntico em
um haplótipo, ou seja, no conjunto de genes do MHC herdados de um dos pais).
2. Deficiência em adenosina deaminase (ADA): está relacionada a deleções ou mutações no gene da enzima
adenosina deaminase (ADA), importante na via selvagem do metabolismo das purinas, o que leva a uma
diminuição na síntese de DNA. Ocorre, com isso, um acúmulo de metabólitos tóxicos para os linfócitos e uma
diminuição no número de Linfócitos B e Linfócitos T.
As pessoas heterozigóticas apresentam a metade da concentração de ADA e podem apresentar-se clinicamente
normais ou apresentar infecções repetitivas e doenças autoimunes. A síndrome atinge de forma mais dramática
apenas os homozigotos, fazendo apresentar um quadro clínico similar aos outros tipos de SCID: doenças virais,
bacterianas, fúngicas e propensão à reação GVH quando transplantados com infusão celular rica em linfócitos T.
A terapia mais adequada atualmente é o transplante alogêneico de medula óssea, que restaura a imunidade do
paciente.
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impossibilita a maioria das respostas T-dependentes, ou seja, a produção de anticorpos contra estruturas
proteicas, respostas e tumores e infecções intra e extracelulares.
A expressão das moléculas do MHC-II é inicialmente regulada nas etapas de transcrição. Entretanto, o defeito
está associado não com os genes do MHC, mas com os genes que codificam os fatores reguladores da
transativação da molécula, tais como: RFX5 e CIITA (proteínas de transativação do MHC-II).
Ocorre, portanto, uma baixa produção ou inexistência do HLA-DP, DQ e R nas APCs profissionais, resultando
em falhas na apresentação antigênica aos LT e falhas nas respostas imunes T dependentes.
Os sinais e sintomas são semelhantes às demais SCID e a terapia utilizada é o transplante de medula óssea.
1. Doença granulomatosa crônica: afeta uma criança em um milhão nos EUA e prevalece nas do sexo masculino
(4:1). Pode estar associada a defeitos no cromossomo X (defeito na gp91) ou pode ser autossômico (defeito na
p47). O que ocorre, é um defeito na imunidade inata devido à falha das células dos sistemas granulócito
polimorfonuclear (neutrófilos e eosinófilos) e fagocítico mononuclear (monócitos-macrófagos) em produzir
-
moléculas tóxicas oriundas do metabolismo do oxigênio, como o ânion peróxido (O 2 ) e o peróxido de hidrogênio
(H2O2).
Há, portanto, um defeito na atividade microbicida os fagócitos devido a uma mutação na enzima fagócito-oxidase
ou phox (phagocyte oxidase), complexo enzimático que participa da produção dos produtos tóxicos derivados do
oxigênio (ROI).
Dessa forma, os que herdam esse defeito são acometidos de infecções recorrentes de origem bacteriana e
fúngica e formação excessiva de granulomas (respostas imunes crônicas). Os microrganismos que afetam esses
pacientes geralmente são de baixa virulência e são catalase positivos (Staphylococcus, Klebsiella, Escherichia
coli, Pseudomonas). Essas infecções afetam pele, ossos, tecido conjuntivo, sistema respiratório, linfonodos,
fígado e baço. Os granulomas se formam na maioria desses tecidos porque, como os microrganismos não são
eliminados, ocorre indução de resposta imune celular crônica, com ativação de linfócitos T e macrófagos.
2. Síndrome de Chédiak-Higahi: é uma imunodeficiência inata herdada de forma autossômica recessiva (defeito
no cromossomo 1) e caracteriza-se por infecções piogênicas, albinismo oculocutâneo e alta incidência de
tumores linforreticulares.
Os neutrófilos desses pacientes, durante o processo de maturação, apresentam lisossomos gigantes, morrendo
precocemente, o que causa neutropenia leve. Os neutrófilos sobreviventes apresentam anomalias na produção
de enzimas lisossômicas, reduzindo a morte parasitária.
A deficiência na exocitose dos grânulos gigantes dos neutrófilos interfere também na atividade de células NK e
linfócitos T, o que pode estar associado à alta incidência de tumores linforreticulares.
Ocorre ainda defeito nas plaquetas (gerando sangramentos), nos melanócitos (gerando albinismo), e nas células
de Schwann (consequências neurológicas).
3. Deficiência de adesão Leucocitária: é uma SCID também caracterizada por defeito na imunidade inata. Pode
ser de dois tipos:
Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 1 (LAD-1): é uma imunodeficiência de herança
autossômica recessiva em que ocorre ausência ou redução na expressão de moléculas importantes na
adesão das células ao endotélio vascular e na interação com outras células do sistema imune como as
integrinas β2, CD11, CD18. Resulta em infecções recorrentes por Staphylococcus, bactérias gram
negativas e fungos.
Deficiência na adesão dos leucócitos tipo 2 (LAD-2): está associada a defeito autossômico recessivo
em que o gene alterado codifica a enzima fucosiltransferase, importante na síntese do sialil Lewis X,
componente dos ligantes E-selectina e P-selectina. Ocorre então redução na fase inicial de adesão das
células ao endotélio vascular (fase de rolamento) com consequentes infecções recorrentes bacterianas
similares à que ocorre em pacientes com LAD-1.
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IMUNODEFICIÊNCIAS SECUNDÁRIAS
Deficiências imunológicas frequentemente se desenvolvem devido a anormalidades que não genéticas, mas
adquiridas durante a vida. Dentre essas anormalidades a mais proeminente é a infecção pelo HIV. As doenças de
imunodeficiências adquiridas são causadas por dois tipos principais de mecanismos patológicos: (1) a imunossupressão,
que pode ocorrer como uma complicação biológica de outra doença; (2) as imunodeficiências iatrogênicas, que podem
se desenvolver como complicação do tratamento de outras doenças.
Doenças nas quais imunodeficiências é uma complicação comum incluem a desnutrição, neoplasias e infecções.
As causas mais comuns de imunodeficiências adquiridas são:
Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana: o vírus causa a imunodeficiência por causar depleção das
células T auxiliares.
Desnutrição proteico-calórica: está associada à deficiência da imunidade celular e humoral contra os
microrganismos devido a distúrbios metabólicos causados pela deficiência na ingestão de proteínas, o que inibe
o desenvolvimento e a função dos linfócitos.
Neoplasias, metástases de câncer e leucemia envolvendo a medula óssea: pacientes com câncer
disseminado são suscetíveis a infecções devido à deficiência nas respostas da imunidade celular e humoral a
uma variedade de organismos devido a redução da área para o desenvolvimento dos leucócitos. Tumores de
medula óssea e leucemias que se desenvolvem na medula óssea podem interferir com o crescimento e
desenvolvimento de linfócitos normais e outros leucócitos. Além disso, tumores podem produzir substâncias que
interfiram com o desenvolvimento ou função dos linfócitos. Além desses fatores, as células neoplásicas em
processo de proliferação consomem muitos nutrientes que antes eram encaminhados para a formação e
maturação de outras células, como as do sistema imunológico.
Radioterapia e quimioterapia: estes tipos de terapia causam redução dos precursores de linfócitos na medula
óssea.
Imunossupressores: a imunossupressão iatrogênica é mais frequente devido aos tratamentos com fármacos
que destroem ou desativam linfócitos. Alguns fármacos são administrados na intenção de causar
imunossupressão nos pacientes, no tratamento de doenças inflamatórias ou para prevenir a rejeição dos
transplantes. O anti-inflamatório e o imunossupressor usados como mais frequência são os corticoides e a
ciclosporina, respectivamente.
Remoção de órgãos linfoides: a ausência do baço secundária a remoção cirúrgica, pós-trauma ou como
tratamento de determinadas doenças hematológicas submete os pacientes a infecções devido à redução na
fagocitose dos microrganismos. Além do baço, alguns linfonodos podem ser retirados durante processos
cirúrgicos de retirada de tumor (como o de mama), propiciando uma queda na resposta imune na região
pertinente aos linfonodos retirados.
Infecções crônicas: de um modo geral, podem causar imunodeficiência.
regulam a expressão genética viral. Os genes estruturais e enzimáticos mais importantes identificados e localizados
entre os LTRs são:
Gag: origina uma proteína precursora (p53) que, clivada, dá origem às proteínas da matriz e do capsídeo viral
(p24, p17 e p15);
Pol: origina a proteína precursora (p160) das enzimas envolvidas na replicação e integração viral: transcriptase
reversa (p66/p55), integrase (p32) e protease (p10);
Env: origina a proteína precursora (gp160) que é clivada pela protease viral nas glicoproteínas do envelope:
gp120 e gp41.
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A transcrição dos genes do pró-vírus integrado é regulada pelo LTR a montante dos genes estruturais do vírus, e
as citocinas ou outros estímulos fisiológicos para as células T e macrófagos acentuam a transcrição do gene viral. O LTR
contém sequências sinalizadoras de poliadenilação, a sequência promotora TATA Box e locais de ligação para dois
fatores de transcrição da célula do hospedeiro, NF-κB e SP1. O início da transcrição do gene do HIV nas células T está
ligado à ativação das células T por antígenos ou citocinas (como a IL-2 e o TNF). Esse fenômeno é significativo para a
patogenia da AIDS porque a resposta normal de uma célula T, com infecção latente, a um microrganismo pode ser a
maneira pela qual o período de latência é terminado e a produção do vírus se inicia.
A síntese de partículas virais maduras, infecciosas, começa depois que transcritos completos do RNA viral são
produzidos e os genes virais são expressos como proteínas. Os RNA mensageiros que codificam as diversas proteínas
do HIV são derivados de um único transcrito completo do genoma por eventos diferenciais de corte e emenda. A
expressão do gene do HIV pode ser dividida em um estágio inicial, durante o qual genes reguladores são expressos, e
um estágio tardio, no qual os genes estruturais são expressos e genomas virais completos são adicionados. Os genes
tardios incluem o env, gag e pol (este, responsável pela produção do material genético viral).
Após a transcrição dos diversos genes virais, as proteínas virais são sintetizadas no citoplasma. A montagem
das partículas virais infecciosas se inicia pelo acondicionamento de transcritos complexos RNA do genoma pro-viral em
um complexo de nucleoproteínas do núcleo, codificadas pelo gag, e as enzimas codificadas pelo gene pol, necessário
para o próximo ciclo de integração. Esse complexo nucleoproteína é, então, fechado em um envelope (que já vinha
sendo formado no citoplasma) e liberado da célula por um processo de brotamento da membrana plasmática. A taxa de
produção do vírus pode alcançar níveis tão altos que leva à morte da célula. Além destes mecanismos de morte por
síntese acelerada de novos vírus, a célula pode ser atacada pelo próprio sistema imune do indivíduo (linfócitos T
citotóxico), uma vez que em sua superfície a célula apresenta agora proteínas estranhas sintetizadas pelo pró-vírus do
HIV. Estes motivos são os principais responsáveis pela imunodeficiência característica da AIDS: (1) morte acelerada dos
linfócitos T CD4+; (2) mal funcionamento das células T CD4+ restantes.
Depois que o vírus completa seu ciclo de vida na célula infectada, partículas virais livres são liberadas de uma
célula infectada e se ligam a uma célula não infectada, propagando, assim, a infecção. Além disso, gp120 e gp41, que
são expressas na membrana plasmática das células infectadas antes da liberação do vírus, podem ser mediadoras da
fusão célula-célula com uma célula não infectada que expressa CD4 e co-receptores em assim, o genoma do HIV pode
ser passado diretamente entre as células fundidas.
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OBS : Todo este evento se repete no caso de infecções de macrófagos e células dendríticas, diferenciando apenas na
fase inicial: o gp120 não se liga mais à molécula de CD4, inexistente nessas células, mas se liga diretamente ao receptor
de quimiocina.
1. Infecção primária: fase que segue à entrada do vírus, em que o paciente apresenta inflamações agudas,
letargia, febre, mal-estar, dores de cabeça, dor retro-orbital, fotofobia, linfadenopatia e erupções cutâneas
maculopapulares. A replicação viral desencadeia um aumento dos Linfócitos T (resposta imune). As primeiras
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semanas da infecção (entre 3 e 6 semanas), caracterizam-se pela intensa replicação viral, detectada por
viremia alta, presença de concentrações elevadas de antígenos p24 no sangue e células mononucleares
contendo pró-vírus (DNA) ou RNA.
A replicação viral é seguida por redução da viremia, que é, provavelmente, resultante da resposta imune contra o
vírus por meio da ativação dos linfócitos T citotóxicos CD8+. Após a infecção primária, a maioria dessas células
morrem por apoptose, e apenas os linfócitos de memória circulam.
Nessa fase, pelo fato de não ocorrer a produção de anticorpos, a única metodologia para diagnosticar a infecção
pelo HIV é a detecção dos vírus no sangue ou no plasma.
2. Período de latência: o término da infecção primária é caracterizado pela redução da viremia, aumento de
anticorpos e redução lenta dos LT CD4+. Apesar da viremia no sangue periférico estar baixa, a replicação viral
permanece ativa. A maioria dos HIVs está na forma de vírions extracelulares, complexados com imunoglobulinas
e moléculas do sistema complemento na superfície das células dendríticas. A persistência do HIV nos órgãos
linfoides induz à estimulação crônica do sistema imune. Os linfócitos T CD4+, durante o período de latência,
continuam sendo reduzidos progressivamente, apesar da ativação dos linfócitos T citotóxicos e da produção de
anticorpos. Essa redução dos linfócitos T leva o paciente ao quadro de imunodeficiência, após um tempo
variável de latência (entre 5 – 10 anos).
OBS³: O tempo entre o início da infecção e a possibilidade do diagnóstico laboratorial da AIDS varia de paciente para
paciente. Durante a fase aguda da infecção pelo HIV, não são detectados anticorpos. Entretanto, após 2 a 8 semanas da
detecção do RNA viral, os anticorpos já podem ser quantificados. Resultado negativo de viremia de anticorpos, nessa
fase, no entanto, não exclui a possibilidade de infecção e esses testes devem ser repetidos até serem completados seis
meses. O ensaio utilizado no início para detectar a presença de anticorpos anti-HIV é o ELISA.
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TRATAMENTO DA AIDS
O paciente portador de AIDS deve ser tratado não só na tentativa de debelar a infecção pelo HIV, mas também
para tentar diminuir a incidência e consequências das infecções oportunistas.O tratamento utilizado atualmente consta
de dois análogos de nucleosídios em associação com inibidores de protease, terapia denominada HAART (do inglês,
Highly Active Antiretroviral Therapy), terapia antirretroviral altamente ativa.
Análogos de nucleosídios: o Azido-Deoxitimidina (AZT), o Deoxicitidina (ddC) e o Deoxiinosina (ddI) inibem a
transcrição do RNA viral para DNA. O AZT tem efeitos tóxicos sobre a medula óssea, causando anemia e
neutropenia, enquanto o ddC causa neuropatia periférica e estomatite. O ddI, além da neuropatia periférica,
pode causar pancreatite, diarreia e náuseas.
Inibidores de protease: os inibidores de proteases (Indinavir, Ritonavir e Nelfinavir) atuam nas proteases virais
que originam proteínas e enzimas do vírion.
Vacinas: a maioria das vacinas é produzida com proteínas do envelope, sobretudo a gp120 e a gp160. Uma das
vacinas, a Imunogen HIV-1 (Remune) é composta pelo vírus inativado do subgrupo A, sem as moléculas gp120,
associado ao adjuvante incompleto de Freund. No entanto, esta vacina induz à reação cruzada com outros
subtipos do vírus.
Tratamento das infecções oportunistas.