GENÉTICA DE

LEUCEMIAS

Leucemia es el término que se utiliza para definir

a un grupo de enfermedades malignas de la sangre.

Dr. César Alberto Guzmán Vigo

e mail: cguzmanvigo@gmail.com
Características de la Leucemia

Se caracteriza por tener una proliferación clonal, autónoma y

anormal de las células que dan origen al resto de las células
normales de la sangre (comportamiento tumoral en general).

La célula temprana sufre un cambio genético que hará que se

produzca sin control una clona (colonia) anormal de sí misma
(neoplasia).

Las células anormales se multiplican en imagen y semejanza de

ellas mismas, por lo que ocupan paulatinamente el espacio de la
medula ósea normal y provocan anemia progresiva, sangrado
anormal y predisposición a las infecciones

Las células anormales invaden otros tejidos, se producirá falla del

funcionamiento del órgano que se ocupa, por ejemplo,
la infiltración al sistema nervioso central que ocurre en la
leucemia aguda linfoblástica (LLA)

Dr. César Alberto Guzmán Vigo

e mail: cguzmanvigo@gmail.com
 Características de la Leucemia
La leucemia se produce con transformaciones malignas de la dotación genética
en una célula, transformaciones que impiden la maduración normal de
la célula, perjudicando el proceso de división celular. Las células inmaduras se
acumulan en la médula ósea y la sangre, y se detiene la formación de sangre sana.

Médula ósea sana Médula ósea patológica

En la médula ósea se
producen unos dos millones
de células sanguíneas por
segundo las 24
horas del día. Las células
tienen una vida de 120 días.
Las células sanguíneas enfermas
se dividen desmesuradamente y
eliminan a las células sanas. La
médula ósea enferma puede
tener hasta un 80 por ciento de
células enfermas.
Leucemia aguda: Definición

Se entiende por leucemia aguda la patología derivada de la

proliferación clonal de una célula hematopoyética inmadura (blasto) ,
secundaria a una alteración genética adquirida, que pierde la
capacidad normal de indiferenciación y apoptosis, infiltra la médula
ósea desplazando la hematopoyesis normal, y pasa a la circulación
sanguínea.

Se define como la proliferación neoplásica de células hematopoyéticas en una estirpe

celular con posterior proliferación y expansión, cuya acumulación se acompaña de una
disminución del tejido hematopoyético normal en médula ósea y posterior invasión de
sangre periférica y otros tejidos. En las leucemias agudas la población celular predominante
esta formada por células inmaduras (blastos), y en las crónicas la celularidad presenta un
mayor estadio madurativo
Síntomas comunes
Factores de riesgo

Los factores de riesgo asociados al estilo de vida, tal como el consumo de tabaco, la
alimentación, el peso corporal y la actividad física
Los factores de riesgo genéticos: Síndromes: Down (ALL, AML), Li Fraumeni, Neurofibromatosis, Anemia de
Fanconi .
Problemas del sistema inmunológico: Ataxia telangiectasia, S de Bloom, S. Wiskott-Aldrich
Factores de riesgo ambientales: Exposición a radiación (AML), exposición a quimiterapia y a ciertas sustancias
(ciclofosfamida, clorambucil, etopósido y tenipósido), exposición a benceno (AML), exposición a pesticidas.
Supresión del sistema inmunológico: niños que reciben un tratamiento intensivo para suprimir su sistema
inmunológico principalmente aquellos que han tenido trasplantes de órganos, tienen un riesgo aumentado
de desarrollar ciertos cánceres, como linfoma y ALL.
Factores de riesgo inciertos: a campos electromagnéticos (como vivir cerca de líneas eléctricas), vivir cerca de una
planta de energía nuclear, infecciones a temprana edad, edad de la madre cuando nace el niño, antecedentes de
uso de tabaco de los padres, exposición fetal a hormonas (como dietilestilbestrol o pastillas anticonceptivas),
exposición a sustancias químicas y a solventes en el lugar de trabajo del padre, contaminación química del agua
subterránea, etc

Un factor de riesgo es cualquier cosa que afecte las

probabilidades de que una persona
padezca alguna enfermedad como el cáncer
Rol de la Citogenética en la determinación de anomalías
hematológicas
Evidencias: Cánceres-Leucemias, son el resultado de múltiples eventos en el DNA.
Los cambios cromosómicos desempeñan un papel en el origen de la malignidad
(constantesm no aleatorios, al azar)
Leucemia mieloide crónica (CML): 22q- Nowell y Hungerford (1960)
CML: t(9;22) (Rowley, 1971), LLA (Ph1+) (Propp y Lizzi, 1973)
CML : ABL/BCR
Leucemia Linfoblástica Aguda (ALL): fr. Niños representa el 80% de leucemias y
33% de cánceres en gral.
En CML t(9;22): Otras anomalías durante la evolución de la enfermedad.
Evidencia citogenética con importancia en circunstancias específicas (MDS vs
otras disfunciones de la médula ósea)
Cambios específicos asociados con tipos celulares. Ejm. t(9;22) en CML asociada
con células mieloides; t(11;14) en CLL asociada a células B, luego a linfocitos B.
Pacientes con desórdenes hematológicos: Razones

Análisis citogenético es de relevancia para el manejo

Análisis citogenético de ayuda al diagnóstico
(Clasificación)
Provee al hematólogo entendimiento sobre la naturaleza
Análisis citogenético con fines de investigación – Delinear
el protocolo para futuros pacientes – Estratificar pacientes
Evolución de anomalías
Normal
Anomalías cromosómicas,
además del Ph1 (22q-), en 66 46, Ph1
casos de CML.
Sin cambios
adicionales
Cambios
Cariológicos
adicionales Rutas
Secundarias
Ruta principal (88%) 12%

2 Ph1 (18) +8 (7) i(17q) (9)

2Ph1, +8 (9) +8, i(17) (6)

2Ph1, +8, i(17) (6)

Información por análisis citogenético

CONFIRMACION DE Dx
t (9;22) : CML.
t ( 11; 14) : ALL
del 5q- : Mielodisplasia
AYUDA EN LA CLASIFICACIÓN:
Cambios específicos no sólo a linajes si no a subtipos
+8 : ANLL
t ( 8 ; 21 ) : ANLL – M2
t ( 15; 17 ) : ANLL – M3
INDICADORES DEL PRONÓSTICO
Características cariotípicas, importantes en pronóstico: Ejm. Peor prónóstico (+12 CLL), identificación
de pacientes con enf. evolucionada: CML en crisis blástica, división de pacientes con mismo Dx en
diferentes entidades ANLL

INFORMACION RELEVANTE AL TRATAMIENTO ELEGIDO

Cambios en relación a tto. elegido. Ejm. en ALL de peor pronóstico, suministrar tto intensivo en vez de
estandard: t (9;22), casi haploide, casi tetraploide.
 Información por análisis citogenético

EVIDENCIA DE REGRESION DE ENFERMEDAD

Análisis: pacientes con AML o mielodisplasia que reciben terapia con cis-retinoico:
inducen maduración terminal de células leucémicas. Si se detecta anomalía cr.
durante terapia: Desaparición Remisión, Reaparición Relapso
(ausencia de la enf) (Recaída de la enf)
EVIDENCIA DE ANOMALÍAS, LUEGO DE TRASPLANTE DE MO.
Importante en : Monitoreo de injertos en transplante de MO de sexos diferentes,
transplante de médulas leucémicas con anomalías cr. recurrencia de leucemia en
transplante de MO, importante determinar: verdadera recurrencia o leucemia
relacionada a la terapia.

La EMR consiste en la persistencia de un clon anormal, aún en niveles bajos, durante o tras finalizar el tratamiento. El
inmunofenotipo y/o la citogenética y las técnicas moleculares pueden ser utilizadas para su estudio en leucemias y diferentes
tumores sólidos infantiles. La EMR tiene significado pronóstico ya que puede predecir la recaída de la enfermedad y por este
motivo, conocer su presencia nos puede ayudar a plantear estrategias terapéuticas para prevenirla.
Two-hit model of leukemogenesis

Loss of function of Gain of function mutations of

transcription factors tyrosine kinases
needed for differentiation
eg. FLT3, c-KIT mutations
eg. AML1-ETO N- and K-RAS mutations
CBFb-SMMHC BCR-ABL
PML-RARa TEL-PDGFbR

differentiation enhanced Acute

block + proliferation Leukemia
Clasificación

Grupo heterogéneo de
desórdenes neoplásicos de los
leucocitos.
• De acuerdo a su origen se
clasifican en:
– Mieloides (mielógena)
– Linfoides (linfoblástica,
linfocítica)
• De acuerdo a su evolución
– Agudas
– Crónicas
Clasificación

• Leucemia linfocítica crónica (LLC): expansión monoclonal de

linfocitos (95% linfos B).
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA): Desorden monoclonal
maligno de los precursores linfopoyéticos.
• Leucemia mieloide crónica (LMC): proliferación no
controlada de granulocitos
• Leucemia mieloide aguda (LMA): Trastorno de los
precursores de células hematopoyéticas. De acuerdo al
sistema francés- americano-británico se sub-dividen en 6
grupos.
Clasificación FAB
Clasificación FAB
Clasificación FAB

Aunque es útil por su simpleza, la clasificación franco-americano británica (FAB) puede llevar a errores
diagnósticos –y por lo tanto terapéuticos– hasta en el 20% de los casos. Por este motivo, la clasificación por
métodos de inmunohistoquímica y biología molecular se ha convertido en un requisito sine qua non para la
correcta clasificación y posterior manejo de los pacientes.
Clasificación OMS

La OMS en el 2001 ( en colaboración con la Society for

Hematopathology and the European Association of
Haematopathology, public la Clasificación de tumores de
tejidos hematopoyeticos y linfoides como parte de la
tercera edición de la serie WHO Classification of Tumors.
En la que por primera vez se juntaron: la información
genética, las características morfológicas, citoquímicas e
inmunofenotípicas con los hallazgos clínicos dentro
de los algoritmos diagnósticos.

La última revisión es del 2008 y clasifica a las

neoplasias malignas hematológicas de la siguiente
manera:
1. Neoplasias mieloides.
2. Neoplasias linfoides.
3. Enfermedades de los mastocitos o células
cebadas.
4. Enfermedades histiocíticas y de células
dendríticas.
Clasificación OMS: Leucemias agudas

Mieloides Linfoides
1. Leucemias mieloides agudas con anomalías
citogéneticas recurrentes (t(8;21), i(16),
t(15;17), t(9;11), t(6;9), i(3), t(1;22).
2. Leucemias mieloides agudas con rasgos
mielodisplásicos severos multilínea previos 1. Leucemia linfoblástica aguda de
a toda terapéutica. precursores de célula B.
3. Leucemias mieloides agudas relacionadas 2. Leucemia linfoblástica aguda de
con la terapéutica precursores de célula T.
4. Leucemias mieloides agudas referidas en la 3. Leucemia de Burkitt.
clasificación FAB ( M0 a M7) incluyendo la
5. leucemia aguda a basófilos, la panmielosis
con mielofibrosis y las leucemias agudas
bifenotípicas.
Significado de las anomalías cromosómicas en mielodisplasias: MDS

MDS: Colección de desórdenes clonados, caracterizados por citopenias,

anomalías morfológicas en precursores: mieloides, eritroides, megacariocíticos.
Prevalencia de MDS: 1/100,000
Formas leves difíciles de Dx., requiere citogenética para confirmar malignidad
Espontáneos o por exposición (carcinógeneos ambientales, qumioterapia)
5q- (30%): entidad específica clínica; -7; 7q-; +8: eventualmente se transforma en
AML; 20q-; t (1;7). Adquisición de anomalías con el tiempo: mala señal.
Cariotipo con importancia en pronóstico: Ejm: pcte con cariotipo anormal (50-
60%): ANLL, sobrevivencia hasta 3 meses. pcte con cariotipo normal (20%): AL,
sobrevivencia hasta 12 meses. Peor pronóstico: -7 y cariotipos complejos;
cariotipo normal 5-; +8 mejor pronóstico que –7.
Significado de las anomalías cromosómicas en mielodisplasias: MDS

EVOLUCIÓN CLONAL DURANTE LA PROGRESION DE LA ENFERMEDAD

Complejidad de cariotipos varía entre distintos subtipos de MDS: 1.7 aberr. por caso
en anemias refractarias, 3.2 en anemias refractarias con exceso de blastos.
Tendencia general: + parecido a leucemia, más complejo el cariotipo. Cambios
adicionales, además de cambios primarios, conforme progresa la enfermedad 5q- y
+8
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS EN MDS RELACIONADAS A LA TERAPIA
MDS secundaria puede evolucionar inoportunamente por quimioterapia o
radiación: malignidad primaria.
La terapia MDSt es más agresiva que la MDSp, que se refleja en los cariotipos.
MDSt (80-90%) con 1 clon anormal en MO y mayoría con cambios múltiples;: 7-; del
7q y 5-: del 5q-: 12p-, t(1;7), rea 11q23.
Anomalías en MDS
 Significado de las anomalías cromosómicas en mielodisplasias: MDS

Delección 5q31
Genes candidatos IL3, IL4, IL5, IL9, GM-CSF y EGR-1: no genes supresores
IRF-1 (Factor regulador de interferón-gen supresor-): Factor de transcripción que
activa expresión de INF alfa y beta. Delección IRF: proliferación celular y desarrollo
de MDS
Mutaciones del N-ras (Codifica GTP: Modula la respuesta a estímulos externos por
la unión de factores de crecimiento u hormonas a receptores específicos de
membrana
Mutaciones de FMS: codifica factor al receptor de factor de crecimiento
hematopoyético M-CSF.
Leucemias agudas

LEUCEMIA AGUDA NO LINFOCÍTICA (ANLL)

Aculumación progresiva de células precursoras no linfocíticas inmaduras en MO,
sangre, algunas veces en otros tejidos
FAB (1976): M1 – M7: M1 y M2 (granulocítica), M3 (promielocícitica), M4
(granulocítica y monocítica), M5 (Dif.total en monocitos), M6 (componente
eritroblástico es evidente), M7 (células megacarioblástica).
M1: +8; M2: 38% t(8;21), c. Normales; M3 92% t(15;17) detección valiosa para el
pronóstico y manejo clínico; inv 16(q22), ts.; M6: cambios complejos
En M3: Proliferación de células leucémicas capaces de madurar hasta nivel
promielocítico. Puentes de ruptura en t: gen receptor de transcripcción putativa
llamada PML en cr. 15: gen quimérico PML/RARA: tratamiento con ácido all-trans
retinoico
Translocación t(15;17) : Gen de fusión PML / RARA

La translocación t(15;17)(q22;q11.2-q12), está asociada con la leucemia promielocítica aguda, también

conocida como M3. La detección del gen de fusión PML / RARA por FISH es de importancia diagnóstica por
el buen pronóstico en la respuesta al tratamiento.
Translocación t(8;21) : Gen de fusión AML1 / ETO

La translocación t(8;21)(q22;q22) es una de las alteraciones cromosómicas más frecuentes en leucemias mieloides agudas,
especialmente de tipo M2. La detección de la presencia del gen de fusión AML1 / ETO, o translocación t(8;21)(q22;q22)
mediante FISH, la cual indica un buen pronóstico.
Leucemias agudas

LEUCEMIA LINFOCÍTICA AGUDA (ALL)

Aculumación progresiva de células linfoides malignas en MO y en la mayoría de

los casos de sangre periférica
Más común en niños (3 y 5 años), que en grupo de jóvenes
Incidencia: 3/100,000. Hombres más afectados que mujeres
ALL: var. Numéricas y estructurales: puntos de quiebra - activación de
protooncogenes. Ejm. Rea E2A-PBX: t(1;19) (q23;p13) en leucemia linfoide pre B;
E2A (cr. 15), factor de transcripción helix-loop-hélix; PBX gen homeobox (cr.1):
oncoproteínas híbridas EA2-PBX1: Leucemias de progresión pobre. rea 11q23. ts:
(4;11); t(9;11) y t(11;19)
Var. Numéricas: >50 cr. (51-60), <23 tienen pronóstico más favorable.
Leucemias crónicas

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (CML)

Sobreproducción de granulocitos
En todos los grupos de edad, más común en 40 – 50 años,
no hay preponderancia sexual
90 – 95% de casos t (9;22) (9q32; 22q11)
Otras translocaciones 5 – 10% casos con CML: t(17; 22)
1 – 5% no tienen Ph1
Los cambios : +8, i(17q) o Ph1, puede indicar si el paciente
está por entrar en crisis blástica
Puede ser diagnosticada por PCR, FISH
Dependiendo del breackpoint en el gen BCR se pueden
formar tres tipos de proteínas distintas, p190, p210,p230
Leucemias crónicas

Diagrama de la translocación ABL-BCR.p190. Los

números dentro de los ecuadros indican los
exones
comprometidos. Los números debajo de los
recuadros indican posiciones nucleotídicas
dentro de cada gen
Leucemias crónicas

• Progresión de la enfermedad: Los eventos que se

asocian con progresión de enfermedad no están
bien entendidos.
• Evolución clonal, mas anomalías cromosómicas.
• Alteraciones de p53.
• Alteraciones de Ras.
• Alteraciones de c-myc.
• Metilación del DNA.
 -Cromosoma 9
- Homólogo normal humano del virus de la leucemia
murina de Abelson
- Abarca una región de 230 Kb y contiene 11 exones
Gene abl -entre los exones 1a y 1b ocurren los sitios de
ruptura
- Codifica para una proteína de 145 Kd perteneciente
a la familia de las tirosinquinasas

- Cromosoma 22
Abarca una región de mas de 90 Kb
Gene bcr - Contiene 25 exones
- Codifica para una proteína quinasa de 160 Kd
-molécula de traducción de señal multifactorial
Significado de las anomalías cromosómicas en mielodisplasias: MDS

Transcribe
bcr/abl
bcr Para RNA
quimérico
22q11
Gen de
abl fusión
9q32 Proteína 160Kb B2a2 ó b32
230 kb (p160)

Proteína de fusión: 210Kb

(p210): transformación maligna
Transcritos de RNA 6 y 7 Kb: debido a la regulación anormal
Codifica proteína p145, con de la actividad fosforalizadora
actividad tirosina quinasa de la proteína tirosina quinasa
Leucemias crónicas

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (CLL)

Más común en EEUU y Europa, 30% de casos
Predominio de varones: 2,5 : 1 edad promedio: 55 años.
Resultado de la expansión clonal y fracaso de maduración de
linfocitos pequeños, se acumulanen sangre, MO y tej. parenquimal
Índice proliferativo bajo, en células B inmaduras. Mejor resultado
con mitógenos LPS. EBV, TPA., otros.
En 50% de casos: cr. involucrados 11, 12, 13, 14; +12 es la más
consistente. Anomalías complejas que involucran 12, evolución
clonal asociada a pronóstico pobre,
Leucemias crónicas

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA (CLL)

Cr. 12 contiene el protooncogen Kristen RAS, que codifica la proteína de adhesión
GTP.similar a la G señales vitales en la trasnsducción
En 13% aberraciones del 13, que involucran el sitio del gen retinoblastoma 13q14.
Pacientes con LLC y 13q14, con sobrevivencia similar a pacientes con cariotipos
normales (15 años)
Cambios: t(12;21) (11; 14), t(14;19), del 14q, inv 14 (asociado a cel. T)
Cr. 14: IgH(14q32) involucrado en t(11;14), punto de quiebra en segmento j del locus
de cadena pesada, segmento del 11 traslocado contiene oncogen putativo
Pacientes con aberraciones de 14q, con peor pronóstico comparado a otros subtipos
de CLL, con respuesta pobre a terapia y alto riesgo de tener transformaciones
prolinfocíticas.
Pacientes con peor pronóstico, aquellos con cariotipos complejos. Es común que
desarrollen el síndrome de Ritcher (+12 o 12 normal)
Translocación t(12;21) : Gen de fusión TEL / AML-1

La translocación t(12;21), se observa en el 25 - 30% de los niños afectados con leucemia linfocítica aguda (LLA) de tipo B.
Esta alteración no es detectable por citogenética convencional, por lo cual es muy útil el empleo de la técnica del FISH
para el diagnóstico. Es muy importante determinar esta alteración, ya que es de buen pronóstico.
FIN

GRACIAS POR SU ATENCIÓN