238 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undecima edici6n.
APARATO. Puede utilizarse cualquier aparato que prop or-
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/ para registrar aproximadamente 200 mV de potencial aplicado
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TAMANO DE PARTlcULA
Figura. 0021.12. Gnifico del porcentaje acumulativo de
masa menor que el diametro aerodinamico declarado
(escala de probabilidad) en funci6n del diametro
aerodinamico (escala logaritmica).
MGA 0041. DETERMINACION
POR KARL .. FISCHER
Este Metodo General de Analisis establece el procedimiento
para determinar el contenido de agua de una muestra por el
metodo de Karl-Fischer y describe las condiciones generales
para su aplicaci6n. Se aplica a todos aquellos productos cuya
monografia as! 10 indique.
FUNDAMENTO. El metodo se basa en la relaci6n cuanti-
tativa que se produce entre el agua y un reactivo constituido
por di6xido de azufre y yodo en piridina anhidra y metanol
anhidro, de acuerdo con las siguientes reacciones:
3C s HsN + 12 + H20 + S02 ~ 2C s HsN . HI + CsHsN . S03
CsHsN . S03 + CH 30H ~ CsHsN . HS0 4 CH 3
Despues de que el agua reacciona con el yodo libre en la
soluci6n, se produce un cambio de color y el punto final de
la titulaci6n puede determinarse electrometricamente
utilizando un microamperimetro, debido a que se produce
una diferencia de potencial en el seno de la reacci6n. Para
llevar a cabo esta titulaci6n es indispensable tomar las
precauciones necesarias para evitar que los reactivos y el
recipiente en donde se efectua la reacci6n, tengan contacto
con la humedad atmosferica. La estequiometria de la reacci6n
no es exacta y la reproducibilidad de la determinaci6n depende
de factores tales como las concentraciones relativas de los
ingredientes del reactivo, la naturaleza del disolvente
utilizado para disolver la muestra y la tecnica utilizada en la
determinaci6n especifica. Por esta raz6n, es necesario
estandarizar la tecnica para alcanzar la precisi6n adecuada.
MGA 0041. DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER
cione una adecuada exclusi6n de humedad atmosferica y la
determinaci6n del punto final de la reacci6n. Comunmente,
el punto final se determina electrometricamente con un
I
aparato que emplea un circuito electrico simple que sirve
entre un par de electrodos de platino sumergidos en la
soluci6n por titular.
En el punto final de la titulaci6n, un ligero exceso del reactivo
aumenta el flujo de la corriente entre 50 y 150 /-lA durante 30 s
a 30 min, dependiendo de la soluci6n que se esta titulando. El
tiempo es mas corto para sustancias que se disuelven en
el reactivo. Con algunos tituladores automaticos, el cambio
abrupto en la corriente 0 en el potencial en el punto final
sirve para cerrar una valvula operada por un solenoide que
x controla la liberaci6n del titulante desde la bureta.
Los aparatos comerciales general mente constan de un
sistema cerrado consistente en una 0 dos buretas automaticas
y un vasa de titulaci6n cubierto hermeticamente, equipado
con los electrodos necesarios y un agitador magnetico. El aire
en el sistema se mantiene seco con un desecante adecuado y
el vasa de titulaci6n se puede purgar mediante una corriente
de nitr6geno 0 aire secos.
TITULACION DIRECTA
I. Preparacion del reactivo de Karl-Fischer. Adicionar
125 g de yodo a una soluci6n de 670 mL de metanol
y 170 mL de piridina, enfriar. Pasar di6xido de azufre seco a
100 mL de piridina, contenidos en una probeta graduada
de 250 mL, sumergida en un bafio de hielo, hasta que el
volumen Uegue a 200 mL. Adicionar lentamente esta solu-
ci6n a la mezcla de yodo fria. Agitar para disolver el yodo,
transferir la soluci6n al frasco del aparato y dejar en reposo
durante la noche anterior a la estandarizaci6n. Un mililitro
de esta soluci6n recien preparada equivale aproximadamente
a 5 mg de agua, pero se descompone gradualmente, por 10
que debe estandarizarse 1 h antes de su uso 0 diariamente
si se emplea continuamente. Proteger la soluci6n de la luz
mientras esta en uso. Guardar el resto del reactivo en
un recipiente de color ambar, con tap6n de vidrio, protegido
de la luz y en refrigeraci6n.
Tambien pueden usarse soluciones comerciales estabilizadas
del reactivo y soluciones que contienen disolventes 0 bases
diferentes a la piridina 0 alcoholes diferentes del metanol.
Cuando en la monografia se indica usar el reactivo diluido,
la diluci6n debe efectuarse como indica el fabricante. Pueden
usarse como diluyentes: metanol u otro disolvente adecuado
(tal como eter monometilico de etilenglicol).
n. Estandarizacion del reactivo. Determinar el factor del
reactivo de Karl-Fischer el dia de su uso.
a) Con tartrato de sodio (para determinar cantidades
de agua menores al 1.0 %). Transferir alrededor de 36 mL
de metanol al vasa de titulaci6n, accionar el mecanismo de
la buret a automatica y permitir que se neutralice cualquier
cantidad de agua que pudiera estar presente en el metanol.

No debe considerarse este gasto de reactivo para el calculo
del factor. Agregar nipidamente de 150 a 350 mg de tartrato
s6dico dihidratado exactamente pesado por diferencia y
titular hasta el punto final.
El factor equivalente de agua "F' en miligramos de agua por
mililitro de reactivo, se obtiene por medio de la f6rmula:
F = 2(18.02/230.08)(p/v)
Donde:
18.02 Peso molecular del agua.
230.08 = Peso molecular de tartrato s6dico dihidratado.
p Peso en miligramos del tartrato de sodio dihidratado.
v Volumen en mililitros del reactivo usado en la
titulaci6n.
b) Con agua (para la determinaciOn precisa de cantidades
significativas de agua, 1. 0 % 0 mayores). Pro ceder como se
indica en el inciso (aJ, agregando como sustancia de
referencia, en vez de tartrato s6dico, entre 25 a 250 mg de
agua destilada exactamente pesada por diferencia. Para este
prop6sito, usar una pipeta, jeringa 0 micropipeta precali-
brada. Titular hasta el punto final y calcular el factor
equivalente de agua "F', en miligramos de agua por mililitro
de reactivo, de acuerdo con la f6rmula siguiente:
F = p/v
Donde:
F = Factor equivalente de agua del reactivo de Karl-
Fischer.
p = Peso en miligramos de agua.
v = Volumen en mililitros del reactivo usado en la titulaci6n.
III. Preparacion de la muestra. A menos que se
especifique otra cosa en la monografia del producto, usar
una cantidad de la muestra, exactamente pes ada 0 medida,
que se estime contenga de lOa 250 mg de agua.
Cuando la muestra es un aerosol con propelente, mantener
en refrigeraci6n durante no menos de 2 h, abrir el envase y
probar 10 mL de la muestra bien mezclada. En la titulaci6n
de la muestra, determinar el punto final a una temperatura de
10°C (283 K) 0 mayor.
Cuando la muestra son capsulas, usar una porci6n de la
mezcla de los contenidos de no menos de cuatro capsulas.
Cuando la muestra son tabletas, usar el polvo de no menos
de cuatro tabletas trituradas hasta polvo fino en una atm6s-
fera de temperatura y humedad relativa conocidas, que no
influyan en los resultados.
Cuando se indique que la muestra es higrosc6pica, pesar
rapidamente la muestra en un envase con tap6n, previamente
llevado a peso constante a 100°C (373 K) durante 3 h. Con
una jeringa seca inyectar un volumen apropiado de metanol,
o de otro disolvente adecuado, exactamente medido y agitar
para disolverla. Usando la misma jeringa, extraer la soluci6n
del envase y transferirla al vasa de titulaci6n preparado
como se indica en el Procedimiento. Repetir la titulaci6n con
una segunda porci6n de metanol, 0 de otro disolvente
Metodos Generales de Analisis 239
adecuado, exactamente medido. Adicionar este lavado al
vasa de titulaci6n y titular inmediatamente. Determinar
el contenido de agua, en miligramos, de una porci6n del
disolvente, que sea igual al volumen total usado para disolver la
muestra y para lavar el envase y la jeringa como se indica en
Estandarizacion de la solucion de metanol-agua para
titulacion residual y restar este valor del contenido de agua,
en miligramos, obtenido en la titulaci6n de la muestra.
Procedimiento. A menos que otra cosa se indique en la
monografia individual, transferir de 35 a 40 mL de metanol,
al vasa de titulaci6n y neutralizar el agua que pudiera
contener, accionando el interruptor de la bureta automatic a y
esperando la selial del aparato que indica el termino de la
reacci6n. Este gasto de reactivo, no debe tomarse en
consideraci6n para los calculos.
Agregar rapidamente una porci6n de la muestra exactamente
pesada 0 medida, al vasa de titulaci6n, agitar y titular otra
vez con el reactivo de Karl-Fischer hasta el punto final.
Calcular el contenido de agua en la muestra, en porcentaje,
de acuerdo con la f6rmula siguiente:
Porcentaje de agua = 100 S (F / P)
Donde:
S = Volumen en mililitros de reactivo de Karl-Fischer
consumido.
F Factor equivalente de agua del reactivo de Karl-Fischer.
P = Peso en miligramos de la muestra.
TITULACION RESIDUAL
Este procedimiento es aplicable para evitar los problemas
que puedan encontrarse en la titulaci6n directa de sustancias
en donde el agua ligada se lib era lentamente.
I. Preparacion del reactivo de Karl-Fischer, estanda-
rizacion del reactivo y preparacion de la muestra para
tituiacion residual. Proceder como se indica en la
Titulaci6n directa.
II. Estandarizacion de la solucion de metanol-agua para
titulacion residual. A un matraz volumetrico de 1 000 mL,
agregar 2.0 mL de agua destilada y llevar a volumen con
metanol.
Valorar 25 mL de esta soluci6n con reactivo de Karl-Fischer,
previamente estandarizado como se indica en Estanda-
rizacion del reactivo (titulacion directa). Calcular el
contenido de agua en miligramos por mililitro de la solucion
metanol-agua, de acuerdo con la formula siguiente:
c = V' F /25
Donde:
C = Contenido en miligramos de agua por mililitro de la
soluci6n metanol-agua.
V' = Volumen en mililitros de reactivo de Karl-Fischer
usado en la titulaci6n.
F = Factor equivalente de agua del reactivo de Karl-Fischer.
MGA 0041. DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER
240 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, undecima edici6n.
Determinar semanalmente el contenido de agua de la
soluci6n metanol-agua y estandarizar el reactivo de Karl-
Fischer antes de su uso.
III. Procedimiento. Transferir de 35 a 40 mL de metanol al
vasa de titulaci6n y proceder a neutralizarlo como se indica
en Procedimiento para titulaci6n directa. Agregar
nlpidamente una porci6n de la muestra exactamente pesada
o medida, agitar y agregar un volumen de reactivo de Karl-
Fischer exactamente medido, de manera que quede una
cantidad en exceso sin reaccionar. Agitar el tiempo sufi-
ciente, para que la reacci6n sea completa. Valorar el exceso
de reactivo de Karl-Fischer con soluci6n valorada de
metanol-agua. Calcular el contenido de agua en la muestra,
en miligramos, de acuerdo con la f6rmula siguiente:
Agua = F(X' - XR)
Donde:
F = Factor equivalente de agua del reactivo de Karl-Fischer.
X' = Volumen en mililitros del reactivo de Karl-Fischer
agregado despues de la muestra.
X= Volumen en mililitros de la soluci6n metanol-agua,
requerido para neutralizar el exceso de reactivo de
Karl-Fischer.
R = Proporci6n V' / 25 (mililitros del reactivo / mililitros de
la soluci6n metanol-agua), determinada en estandariza-
ci6n de la soluci6n de metanol-agua para titulaci6n
residual.
TITULACION COULOMETRICA
En la determinaci6n coulometrica de agua se usa la reacci6n de
Karl-Fischer, sin embargo no se adiciona el yodo en fonna
de soluci6n volumetric a, sino que se produce por oxidaci6n
an6dica a partir de una soluci6n que contiene yoduro.
Por 10 general, la celda de reacci6n consiste en un gran
compartimiento an6dico y un pequeno compartimiento
cat6dico, que estan separados por un diafragma. Tambien
pueden usarse otros tipos adecuados de celdas de reacci6n,
por ejemplo, celdas sin diafragma. Cada compartimiento
tiene un electrodo de platino que conduce la corriente a
traves de la celda. El yodo producido en el electrodo an6dico
reacciona inmediatamente con el agua presente en el
compartimiento. Una vez consumida toda el agua, se
produce un exceso de yodo que se detecta electrometrica-
mente, 10 cual indica el punto final de la reacci6n. La
humedad se elimina del sistema por preelectr61isis.
No es necesario cambiar la soluci6n de Karl-Fischer despues de
cada detenninaci6n, ya que pueden realizarse determinaciones
individuales consecutivas en la misma soluci6n reactivo.
Un requisitos de este metodo es que cada componente
de la muestra sea compatible con los otros componentes y no de
Iugar a otra reacci6n secundaria.
Generalmente, las muestras se depositan en el vasa en forma
de soluci6n inyectandolas a traves de un septum. Los gases
MGA 0041. DETERMINACION DE AGUA POR KARL-FISCHER
pueden introducirse a la celda por medio de un tubo de
entrada adecuado para gas.
La precisi6n del metoda depende predominantemente de la
exclusi6n de humedad en el sistema, por 10 que no es recomen-
dable introducir la muestra en forma s6lida a la celda, a
menos que se tomen precauciones, como trabajar en una
campana cerrada con una atm6sfera de gas inerte seco.
EI control del sistema puede monitorearse por medio de la
tendencia de la linea base.
Este metoda es particularmente adecuado para sustancias
quimicamente inertes, semejantes a hidrocarburos, alcoholes
yeteres.
En comparaci6n con la titulaci6n volumetrica de Karl-
Fischer, la coulometria es un micrometodo. El metodo utiliza
cantidades extremadamente pequenas de corriente y se usa
para determinar el contenido de agua en el intervalo de 100 a
0.0001 %.
I. Aparato. Es adecuado cualquier aparato disponible co-
mercialmente que cuente con: un sistema hermetico, los
electrodos necesarios y un agitador magnetico. El micropro-
cesador del instrumento controla el procedimiento analitico
y muestra los resultados en la pantalla. No se necesita
calibrar el instrumento, ya que la corriente consumida puede
medirse totalmente.
II. Reactivo de Karl-Fischer. Proceder como se indica en la
titulaci6n directa. Tambien puede utilizarse el reactivo
preparado comercialmente 0 el especificado por el fabricante
del aparato.
III. de la muestra. Cuando la muestra es un
s6lido soluble, disolver una cantidad apropiada y exacta-
mente pesada, en metanol anhidro 0 en otro disolvente
apropiado. Los liquidos pueden usarse como tal 0 en forma
de soluciones, preparadas correctamente en disolventes
anhidros apropiados.
Cuando la muestra es un s6lido insoluble, el agua puede
extraerse usando un disolvente anhidro adecuado, del cual
puede inyectarse una cantidad apropiada y exactamente
pesada, dentro de la soluci6n electrolito del anodo. De
manera altemativa, puede usarse una tecnica de evaporaci6n,
en la cual el agua se libere y evapore por calentamiento de la
muestra en un tuba con flujo de gas inerte seco, el cual debe
pasar por la celda.
Procedimiento. Con una jeringa seca, inyectar nipidamente
dentro de la soluci6n electrolito, la preparaci6n de la muestra
medida con exactitud (con un contenido estimado entre 0.5 y
5 mg de agua 0 segun la recomendaci6n del fabricante del
instrumento). Mezclar y efectuar la titulaci6n coulometrica
hasta el punto final. Leer directamente el contenido de agua
en la preparaci6n de la muestra mostrado por el instrumento
y calcular el porcentaje de agua en la muestra. Realizar la
detenninaci6n de un blanco y hacer las correcciones
necesarias.