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ar

CAPITULO 3

PRINCIPIOS DE TERAPEUTICA

Alan S. Nies y Stephen P Spielberg

Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de fármacos nuevos han evolucionado
desde el siglo pasado para asegurar la inocuidad (seguridad) y eficacia de los nuevos pro­
ductos medicamentosos que se piensa utilizar en la población general; nunca ha existido
certeza absoluta al respecto en un sujeto determinado. Dado que todos los enfermos difieren

r
en sus reacciones o respuestas a los fármacos, cada "encuentro" terapéutico debe ser con­

.a
siderado corno un experimento en el que se somete a prueba una hipótesis. El fondamento
científico de dicha hipótesis proviene de la base de datos generada en estudios con testigos

om
en seres humanos durante las diversas fases de obtención y estudio del agente, y la expe­
riencia obtenida después de su distribución comercial. Antes de iniciar cualquier tratamien­
to es importante establecer "metas finales" perfectamente definidas; pudieran ser puntos

s.c
finales clínicos la disminución de la fiebre o del dolor, o marcadores sustitutivos como la
reducción del colesterol sanguíneo o de la presión arterial, que guardan correlación con los
resultados clínicos. La individualización del tratamiento en un paciente particular exige
ico
conocimientos básicos de farmacocinética y farmacodinámica. Son innumerables los facto­
res que influyen en la reacción de un sujeto a un fármaco; por ejemplo, su edad, la enferme­
dad de órganos por los que se elimina el medicamento (riñones o hígado), el empleo conco­
ed

mitante de otros productos farmacéuticos, alimentos y sustancias químicas (interacciones

medicamentosas); la administración previa del mismo fármaco u otros semejantes (toleran­
m

cia), y diversos factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los medicamen­
tos (farmacogenética). En lo que atañe a un número /imitado de medicamentos, puede ser
es

útil la medición seriada de su concentración en plasma, para controlar la variabilidad far­

macocinética. La vigilancia seriada de dicha variabilidad obliga a prestar atención minu­
nt

ciosa a la reacción o respuesta del individuo, para lo cual se fijan

respecto a lo que se considera eficacia y toxicidad aceptables. Algunos fenómenos adversos
pu

son "ampliaciones" del efecto farmacológico de una sustancia, y a menudo se pueden evitar
si se individualiza la farmacoterapia. Sin embargo, otras reacciones adversas graves depen­
den de una interacción del fármaco con variables propias de cada paciente. Cuando se
.a

lanza al mercado algún fármaco, se le ha probado sólo en un número limitado de pacientes

w

perfectamente definidos. Fenómenos adversos que surgen con una frecuencia de J: J 000
pacientes, quizá no se identificaron antes de la distribución comercial, y tal vez se detecten
ww

hechos raros sólo después que han transcurrido años de la distribución y consumo del medi­
camento. Es responsabilidad de todos los profesionales en medicina y ciencias de la salud
vigilar los efectos de los medicamentos después de su distribución comercial, y notificar a
las autoridades correspondientes trastornos adversos graves que puedan achacarse a di­
chos fármacos (en Estados Unidos, la Food and Drug Administration) o al fabricante del
producto. En lo futuro es probable que se identifiquen las bases genéticas y ambientales de
reacciones adversas y raras a medicamentos, y se apliquen técnicas de detección sistemáti­
ca para valorar riesgos individuales. Todo el/o mejorará la inocuidad global (seguridad) de
la farmacoterapia.

LA TERAPEUTICA COMO CIENCIA ta e inconstante la aplicación de esos criterios a la terapéu­

tica y al proceso de decisiones respecto a ella. A pesar de
Hace más de 100 años, Claude Bemard fonnalizó los cri­ que en algunos países los aspectos diagnósticos de la me­
terios para recopilar infonnación válida en medicina ex­ dicina se abordan con un criterio científico cada vez más
perimental. Sin embargo, hasta hace poco tiempo fue len- complejo, las decisiones terapéuticas suelen basarse en im-

47
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48 Sección 1 Principios generales
presiones y tradiciones. En los últimos 30 años se han de­
finido los principios de experimentación en seres huma­
nos, y las técnicas de evaluación de las intervenciones te­
rapéuticas han progresado hasta el punto en que hoy se
considera absolutamente falto de ética aplicar el arte (a
diferencia de la ciencia) de la terapéutica, a cualquier pa­
ciente que de manera directa (adulto o niño) o indirecta
(feto) reciba fármacos con fines curativos. En la actuali­
dad, es necesario que predomine en la terapéutica la valo­
ración objetiva de una base adecuada de conocimientos
reales, basados en hechos.
Obstáculos conceptuales a la consagración de la tera­
péutica como ciencia. El obstáculo que más ha frenado
el desarrollo de la terapéutica como ciencia parece haber
sido la idea de que las variables que intervienen en enfer­
medades, y los efectos de los fármacos, no son contro­
lables. De ser cierta tal aseveración, el método científico
no sería aplicable al estudio de la farmacoterapia. De he­
cho, la terapéutica es el aspecto de la atención del enfer­
mo que más facilita la adquisición de datos útiles, porque
entraña una intervención y brinda la oportunidad para ob­
ico
servar las respuestas. Se aprecia ahora que los fenómenos
clínicos pueden ser definidos, descritos y cuantificados con
cierta precisión. El método para abordar datos clínicos com­
ed
plejos ha sido detallado por Feinstein (1983).
Otro obstáculo que se ha opuesto a la aceptación de la
m
terapéutica como ciencia es el hecho de depender excesi­
vamente de los rótulos o "etiquetas" diagnósticas tradicio­
es
nales de las enfermedades; esto determinó que el médico
concibiera la enfermedad como un fenómeno estático en
nt
vez de dinámico, aplicara a los pacientes la etiqueta de
una población homogénea en vez de heterogénea, y que
pu
conceptuara cada enfermedad como una sola entidad, aun
cuando no se contara con infonnación sobre la patogenia.
Si se considera que las enfennedades no son dinámicas, lo
.a
más común será emprender terapias "estándar" en dosis
w
"estándar"; las decisiones serán reflejas. casi automáticas.
Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuel­
ww
va al médico responsable de identificar y de compensar
los cambios que ocurren en la fisiopatología, conforme
evoluciona el proceso subyacente. Por ejemplo, la deno·
minación de infarto de miocardio denota la destrucción
localizada de células del miocardio por interrupción del
aporte sanguíneo; sin embargo. cualquier decisión terapéu­
tica debe tener en consideración variables como las del
sistema nervioso autónomo, las hemodinámicas y las elec­
trofisiológicas, que cambian en función del tiempo, el ta­
maño y el sitio del infarto. No tomar en consideración las
variables mencionadas cuando se planee alguna maniobra
terapéutica puede dar por resultado ineficacia de tal medi­
da en algunos pacientes, y la exposición a toxicidad evita­
ble, en otros. El diagnóstico o etiqueta de enfermedad o
síndrome suele denotar una gran variedad de causas y re­
sultados posibles. Los experimentos terapéuticos que no
controlan las variables conocidas que modifican el pro­
nóstico generan datos no interpretables.
Un tercer obstáculo conceptual es la noción inexacta de
que los datos derivados de fuentes empíricas carecen de
utilidad porque no nacen de la aplicación del método cien­
tifico. El empirismo suele definirse como la práctica de la
medicina basada en la mera experiencia, sin el auxilio de
la ciencia y del conocimiento de los principios. Las con­
notaciones de dicha definición son desorientadoras, por­
que no todas las observaciones empíricas carecen necesa­
riamente de fundamentos científicos. De hecho, algunos
conceptos terapéuticos han avanzado en gran medida
gracias al observador clínico, quien hace valoraciones cui­
r
dadosas y controladas de los resultados de una interven­
.a
ción terapéutica. Dichos resultados, aun cuando se desco­
nozcan los mecanismos por los que surgió la enfermedad
om
y las interacciones que muestran los efectos de los fár­
macos, suelen ser cruciales en las decisiones terapéuticas
apropiadas. Es frecuente que la sugerencia inicial de que
s.c
un fánnaco puede ser eficaz en un cuadro patológico de­
rive de observaciones cuidadosas y empíricas que se hi­
cieron cuando se le utilizó con otro fin. Ejemplos de ob­
servaciones empíricas válidas que han culminado en el
empleo de fármacos con nuevas indicaciones son el de la
penicilamina para tratar la artritis, el de la lidocaína para
tratar arritmias, y el del propranolol y la clonidina para
combatir la hipertensión. Por otro lado, el empirismo, si
no se apoya en métodos de observación adecuados y téc­
nicas estadísticas, suele aportar datos sin validez ni orien­
tación.
Estudios c¡(nicos. La aplicación del método científico a
la terapéutica experimental se ejemplifica en estudios o
ensayos clínicos perfectamente diseñados y ejecutados.
Estos constituyen la base de las decisiones terapéu!:cas de
todos los médicos, por lo cual es esencial que los faculta­
tivos puedan valorar con sentido crítico los resultados y
conclusiones. Para aprovechar al máximo la probabilidad
de que el experimento brinde información útil, hay que .
definir con enorme cuidado las metas u objetivos del en­
sayo, escoger poblaciones homogéneas de enfermos, se­
leccionar grupos testigo adecuados, elegir índices signifi­
cativos y sensibles de los efectos farmacológicos por
observar, y transformar las observaciones en datos y en
conclusiones válidas. La clave de cualquier ensayo clíni­
co reside en sus controles. Cabe recurrir a tipos diversos
de ellos, y el término estudio clínico controlado (o con
testigos) no equivale al de técnica doble ciega con asigna­
ción aleatoria. La selección de un grupo testigo apropiado
tiene tanta importancia como la selección del grupo "ex­
perimental", para la utilidad final del experimento. El en­
sayo con testigos, doble ciego y con asignación aleatoria,
cuenta con el diseño más eficaz para evitar errores siste­
máticos y para distribuir variables desconocidas entre los
grupos "de tratamiento" y "testigo", pero no obligadam,ente
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es el óptimo en todas las investigaciones. Tal vez sea im­
posible utilizar dicho diseño en el estudio de cuadros que
surgen claramente, enfermedades en pacientes que por
nonna o por simple ética no pueden ser estudiadas (como
serían trastornos en niños, fetos o algunos individuos con
enfennedades psiquiátricas), o cuadros con resultados tí­
picamente mortales (como sería la rabia), situaciones en
que cabe recurrir a testigos históricos.
Existen exigencias o condiciones en el diseño de los ensayos
clínicos, para someter a prueba los efectos relativos de otros tra­
tamientos: 1) Es necesario medir los resultados específicos de la
terapia que tengan importancia clínica y sean cuantificables; in­
cluyen evaluaciones subjetivas, muy importantes para saber si
un tratamiento mejoró el bienestar del enfenno. La calidad de la
vida puede ser valorada por el propio sujeto '"experimental", ta­
bulada en fonna objetiva e incorporada en la evaluación y trata­
miento (Guyatt y col., 1993). En todo lo posible habrá que utili­
zar "puntos finales clinicos" perfectamente definidos, como
serían la supervivencia o el alivio del dolor, en vez de un punto
intennedio o un marcador sustitutivo (Temple, 1993; Nowak,
1994). Se llama marcador sustitutivo a un dato clínico o de labo­
ratorio que guarda relación con la culminación o pronóstico cH­
nico de la enfennedad. Presión arterial, colesterol sanguíneo,
número de linfocitos CD4 en el síndrome de inmunodeficiencia
ed
adquirida (SIDA), y complejos ventriculares prematuros en el
electrocardiograma, son ejemplos de marcadores sustitutivos que
se han utilizado como puntos finales en ensayos clinicos. Di­
m
chos marcadores suelen ser útiles para disminuir la duración y
el tamaño de la muestra en un estudio clinicQ, pero los resulta­
es
dos obtenidos pueden ser desorientadores, como lo demostró
The Cardiac Arrhytmias Suppression Trial (CAST) (Echt y col.,
nt
1991). En CAST fueron eficaces los antianitmicos encainida,
flecainida y moricizina para suprimir arritmias ventriculares
pu
(marcador sustitutivo) en sujetos que en fecha reciente habian
sufrido infarto del miocardio, pero dichos fármacos, a pesar de
todo, incrementaron la cifra de mortalidad. La prueba definitiva
.a
de la eficacia de un fármaco debe basarse en resultados clínicos
reales. 2) La exactitud del diagnóstico y la intensidad o grave­
w
dad de la enfermedad deben ser similares en los grupos que se
cotejan; por 10 demás, pueden surgir errores positivos y negati­
ww
vos falsos. 3) Las dosis de tos medicamentos deben e�cogerse e
individualizarse de modo que pennitan comparar la eficacia re­
lativa contra toxicidades equivalentes, o toxicidades relativas
contra eficacias equivalentes. 4) Los efectos de placebo que ocu­
rren en un gran porcentaje de enfennos pueden causar confusión
en muchos estudios, en particular los que incluyen respuestas
subjetivas; es importante tenerlos en cuenta, para someterlos a
control. 5) El cumplimiento de los regímenes experimentales debe
valorarse antes de asignar a los sujetos al grupo de experimenta­
ción o al grupo testigo. La conducta respecto al uso de fármacos
debe revalorarse en los participantes durante el curso de la in­
vestigación. El incumplimiento, aY;D cuando esté distribuido al
azar entre uno y otro grupos, puede generar cifras falsamente
bajas de los beneficios o toxicidad reales de un tratamiento par·
ticular. 6) Es importante calcular el tamaño de la muestra antes
de comenzar un ensayo clinico, para precisar el alcance que ha­
brá de tener la investigación, a fin de detectar un efecto estadis­
ticamente significativo, si existe. Con base en factores como el
Capitulo 3 Principios de terapéutica 49
pronóstico global y la variabilidad de la enfenmedad, y la mejo­
ría y variabilidad previstas en los resultados o en la toxicidad
del nuevo tratamiento, se necesita a veces contar con un gran
número de sujetos; de otro modo, será grande la probabilidad de
un resultado negativo falso (o sea, no detectar diferencias esta­
dísticamente significativas entre uno y otro tratamientos a pesar
de que existan en realidad). 7) Las consideraciones éticas pue­
den constituir detenninantes decisivos del tipo de testigos que
pueden utilizarse, y deben ser evaluadas en forma explícita
(Passamani, 1991). Por ejemplo, en ensayos terapéuticos que
incluyen enfermedades peligrosas para las cuales se cuente con
un tratamiento eficaz, no es ético el uso de un placebo y el nue­
vo tratamiento debe compararse con las terapias estándar
(Byar y col., 1990).
r
.a
Los resultados de ensayos clínicos de nuevos agentes te­
om
rapéuticos o de fármacos antiguos en aplicaciones nuevas
pueden sufrir limitaciones importantes en ténninos de lo
que cabe esperar de ellos, cuando se utilicen en el consul­
s.c
torio (Feinstein, 1994). La selección de enfennos para es­
tudios experimentales suele eliminar a los que tienen en­
fennedades coexistentes, y dichos ensayos por lo regular
ico
evalúan el efecto de sólo uno o dos fánnacos, y no de los
muchos que se administran o recibe el mismo paciente ba­
jo el cuidado del médico. Los estudios en seres humanos
suelen realizarse en grupos relativamente pequeños de en­
fennos durante lapsos que suelen ser más breves que los
necesarios en la práctica, y en ellos se controla mejor el
cumplimiento de las órdenes médicas, que en la práctica
real. Tales factores han pennitido llegar a varias conclu­
siones ineludibles:
1. Aun cuando conozca en detalle los resultados de un
ensayo clínico válido de un fánnaco, el médico sola­
mente podrá plantear la hipótesis de la acción que po­
dria tener un medicamento en cualquier paciente parti­
cular. De hecho, el facultativo utiliza los resultados de
un ensayo clínico para establecer un experimento en
cada paciente. La detección de efectos previstos e im­
previstos, y la decisión de atribuirlos o no a los fár­
macos que se usan, son responsabilidades importantes
del médico durante la supervisión de un régimen tera­
péutico. Si en un ensayo clínico no se advierte un efec­
to de un fánnaco, aun asi puede surgir en el marco de
la práctica clínica; tal vez más de 50% de los efectos
útiles y adversos de los medicamentos que no se iden­
tificaron en los ensayos fonnales iniciales, fueron des­
cubiertos y señalados más tarde por médicos en su prác­
tica usual.
2. El hecho de que en un enfenno no se presente el efecto
previsto de un fánnaco, no significa que éste no ocurri­
rá luego en ese paciente o en otro�. Muchos factores
del individuo pueden contribuir a la ineficacia de un
producto fannacológico; por ejemplo, el diagnóstico
equivocado, el incumplimiento del régimen por parte
del enfenno, la selección inadecuada de la dosis o de
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SO Sección 1 Principios generales
los intervalos de administración, el surgimiento coexis­
tente de otras enfermedades no diagnosticadas que in­
fluyan en los resultados, el liSO de otros agentes que en
su interacción con los fármacos primarios anulen o
modifiquen sus efectos, variables genéticas o ambien­
tales no detectadas que modifiquen la enfermedad, o
acciones intrínsecas del fánnaco o fánnacos que des­
conozca otro médico que atiende al mismo paciente.
De igual importancia, incluso en casos en que un régi­
men parezca ser eficaz e innocuo, el médico no deberá
atribuir toda la mejoría al régimen escogido, ni supo­
ner que el deterioro de la situación clínica traduce so­
lamente el curso natural de la enfermedad. De igual
modo, el que no se advierta en un paciente en particu­
lar un efecto adverso tóxico previsto, no significa que
éste no ocurrirá en otros. Los médicos que se basan �n
su sola experiencia para tomar decisiones respecto al
empleo de un fármaco determinado, exponen a sus pa­
cientes a riesgos injustificados. Por ejemplo, no por­
que el médico no haya atendido en su práctica un solo
caso de anemia aplástica inducida por cloranfenicol,
va a desaparecer el riesgo de que ocurra dicho desas­
tre; el fármaco debe ser utilizado únicamente con las
indicaciones precisas.
ed
3. La terapéutica racional es la que se basa en observa­
ciones que han sido evaluadas con sentido critico. Tie­
sm
ne igual trascendencia aplicar un enfoque cientifico en
el tratamiento de un solo enfermo, que utilizarlo cuan­
do se investiguen fármacos en un medio experimental
te
a gran escala. En ambas situaciones, el paciente es quien
recibe los beneficios. Dicho enfoque puede fonnalizarse
un
en la práctica si se realiza un ensayo con testigos y asig­
nación aleatoria en un paciente dado que muestre sín­
tomas cHnicos estables. Esta estrategia permite com­
ap
parar una terapia específica de eficacia no conocida,
con un placebo u otro tratamiento, en un diseño doble
w.
ciego con puntos finales perfectamente definidos, adap­
tados a ese pacier'e en particular. Los resultados de
ww
ese ensayo "de un solo sujeto" son de importancia in­
mediata para él, a pesar de que no sean válidos para
todos los demás (Guyatt y col., 1986).
INDIVIDUALIZACION DE
LA FARMACOTERAPIA
Como se señaló en párrafos anteriores, la terapéutica, en cuanto
ciencia, no se ocupa simplemente de la evaluación y prueba de
nuevos fármacos en estudios en animales y seres humanos, sino
que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo,
considerado como un ente individual. Desde hace mucho, tera­
peutas de diversa indole reconocen y aceptan que en un solo
individuo puede haber enorme variación en la respuesta a un
mismo fármaoo o método de tratamiento. Se han hecho progre­
sos para identificar las causas de la variabilidad. En la figura
3-1 se presentan factores importantes; en los capítulos 1 y 2 se
DOSIS
PRESCRITA
....
• cumplimiento por parte del paciente
• errores en la medicación
DOSIS
ADMINISTRADA
1
. rapIdez y magnttud de la absorCIón
• talla y composIcIón corporales
{.
• dIstribUCIón de Hquldos corporales
• untón en plesma y telldos
• velOCIdad de elImInaCIón
(
( .
"-
variables fiSiológicas
CONCENTRACION • factores patológiCOS
EN EL SITIO • factores genéticos
DE ACCION • Interacción con otros medicamentos
1
apariCión de toleranCia
r
• interacción fármaco·receptor
.a
• estado funcional
• efectos de placebo
om
INTENSIDAD
DEL EFECTO
Fig. 3-1. Factores que rigen la relación entre la dosis prescrita de un
fármaco y su efecto. (Con autorización de Koch Weser. 1972.)
s.c
ico
señalaron los principios básicos pn que se fundan dichas "fuen­
tes" de variabilidad. En párrafos siguientes se exponen estrate­
gias que han sido planteadas para controlar la variabilidad en
pacientes humanos (Véase también el apéndice 11).
Consideraciones farmacocinéticas
Al escoger un régimen farmacoterápico, el clínico debe
tomar en consideración las variaciones entre uno y otro
enfennos, y las de un mismo paciente, en cuanto a la bio­
transformación de cada medicamento. Un producto de­
terminado puede mostrar amplias variaciones en sus pro­
piedades farmacocinéticas entre una persona y otra. En
algunos medicamentos, dicha variabilidad explica hasta
50% o más de la variación total en la respuesta final. La
importancia relativa de los muchos factores que contribu­
yen a tales diferencias depende en parte del propio medi­
camento y de su vía usual de eliminación. Los productos
medicamentosos que se excretan principalmente sin cam­
bios por el riñón, tienden a mostrar diferencias menores
en su biotransfonnación y eliminación entre uno y otro
enfermos con función renal semejante, que los fánnacos
inactivados por metabolismo. De las sustancias fannaco­
lógicas que se metabolizan extensamente, las que tienen
mayor depuración metabólica y una gran eliminación de
"primer paso" muestran diferencias extraordinarias en su
biodisponibilidad, en tanto que aquéllas con biotransfor­
mación más lenta tienden a mostrar la mayor variación en
la velocidad de eliminación entre una persona y otra. Es­
tudios en gemelos idénticos y no idénticos indican que el
genotipo constituye un factor determinante de las diferen­
cias en las tasas de metabolismo (Penno y Vesell, 1983).
En 10 que toca a innumerables fármacos, entre los factores
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determinantes de su velocidad de eliminación están las
variaciones fisiológicas y patológicas en la función de di­
versos órganos; por ejemplo, la depuración de la digoxina
y la gentamicina depende de la velocidad de filtración glo­
merular, en tanto que la de lidocaína y propranolol depen­
de más bien de la velocidad del flujo sanguíneo por el hí­
gado. El efecto de enfermedades que afectan los riñones o
el higado consiste en disminuir la eliminación e incremen­
tar la variabilidad en la depuración o expulsión de fárma­
cos. En dichas situaciones cabe utilizar mediciones de con­
centraciones de fármacos y líquidos biológicos para auxiliar
en la individualización y adaptación de la farmacoterapia.
La edad avanzada y las nefropatías o las hepatopatías tam­
bién afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco
(como el cerebro), pero el médico debe estar alerta de la
probabilidad de un cambio en la gama de concentraciones
terapéuticas.
Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que
exista. Se dispone de innumerables estudios cuantitativos
que suelen ser útiles. La medición de las concentraciones
del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es
particularmente provechosa si se cumplen criterios bien
definidos. 1) Debe existir una relación demostrada entre
la concentración del fármaco en plasma y el efecto tera­
ed
péutico final que se busca, el efecto tóxico que debe evi­
tarse o ambos efectos. 2) Debe haber una variabilidad no­
m
table entre uno y otro enfermos en la eliminación del
medicamento (pequeña variación dentro del paciente). Por
es
lo demás, las concentraciones del agente en plasma pue­
den predecirse en forma adecuada con base en una sola
dosis. 3) Debe ser dificil vigilar en forma seriada los efec­
nt
tos deseados o indeseables de los fármacos. Siempre que
se midan con facilidad los efectos clínicos o la toxicidad
pu
mínima (p. ej., el efecto de un medicamento en la presión
arterial), dichas mediciones deben considerarse en la de­
.a
cisión de hacer cualquier ajuste necesario en las dosis. Sin
embargo, el efecto de algunos medicamentos en deter­
w
minadas situaciones no puede vigilarse con facilidad en
ww
forma seriada. Por ejemplo, el efecto del litio en las psico­
sis maniacodepresivas puede ser lento, tardío y dificil de
cuantificar. En algunos medicamentos, la manifestación
inicial de su toxicidad a veces es grave (arritmias induci­
das por digitálicos, o convulsiones desencadenadas por teo­
filina). Los mismos conceptos son válidos para diversos
productos utilizados en la quimioterapia antineoplá!;ica.
Otros medicamentos, como los antiarrítmicos, generan
efectos tóxicos que semejan los síntomas o los signos de la
enfermedad que se busca tratar. Muchas sustancias farma­
céuticas se utilizan para evitar que surja un hecho inter­
mitente y potencialmente peligroso; entre los ejemplos
estarían los anticonvulsivos y los antiarrítmicos. En cada
una de las situaciones mencionadas, el ajuste de la dosis
del fármaco puede ser facilitado por mediciones de la con­
centración del mismo en la sangre. 4) El nivel del medi­
camento necesario para producir efectos terapéuticos
Capítulo 3 Principios de terapéutica 51
debe ser cercano a la cifra que produce efectos tóxicos
notables (véase más adelante). Si no es válida la premi­
sa anterior, el médico debe administrar simplemente a
sus enfermos la máxima dosis que sea aceptada como ne­
cesaria para combatir el trastorno, como suele hacerse con
la penicilina. No obstante, si se advierte un traslape en la
relación de concentración-respuesta en cuanto a efectos
deseables e indeseables del fánnaco, como ocurre con
la teofilina, las mediciones seriadas de la concentra­
ción del fármaco en plasma permitirán la optimación de la
dosis. Es importante cumplir con los cuatro criterios seña­
lados, a fin de que la medición de las concentraciones de
un fármaco contribuya en grado importante al ajuste de
r
.a
las dosis. El conocimiento de las cifras de fármacos en
plasma u orina es particulannente útil para detectar ine­
om
ficacias terapéuticas (fracasos) causadas porque el pa­
ciente no cumple con las órdenes del régimen médico, o
para identificar a pacientes con extremos inesperados en
s.c
la rapidez de biotransfonnación y eliminación de un fár­
maco.
El estudio cuantitativo de los fármacos para auxiliarse a
ico
lograr la concentración deseada de éstos en sangre o en
plasma (o sea, "planear" la dosis) es otro ejemplo del uso
de un punto intermedio o sustitutivo en el tratamiento,
en vez de buscar la meta clínica final. Los marcadores sus­
titutivos también pueden utilizarse en otras formas; por
ejemplo, como indicación o señal para cambiar la fanna­
coterapia.
La medición de las concentraciones de un fánnaco en
plasma o de uno o más de sus efectos farmacológicos, pue­
de denotar una probable ineficacia. En el capítulo 1 y el
apéndice II se exponen otros conceptos de importancia en
relación con la medición y la interpretación de los datos
de concentraciones de fánnacos.
Consideraciones farmacodinámicas
Subsiste notable variación entre un enfenno y otro en su
reacción a los fármacos, después de ajustar la concentra­
ción de los agentes en plasma a una cifra "predetennina­
da"; en algunos medicamentos, dicha variabilidad farma­
codinámica explica gran parte de la variación total en las
reactividades entre uno y otro enfennos. Como se expuso
en el capítulo 2, puede ser compleja la relación entre las
cifras de un medicamento y la magnitud de la respuesta
observada, aun cuando dichas respuestas se miden median­
te sistemas simplificados in vitro, si bien se advierten a
menudo las típicas Curvas sigmoides de concentración­
efecto (fig. 2-5). No obstante, cuando los fármacos se ad­
ministran a pacientes, no hay alguna ¡elación característi­
ca entre la concentración del fánnaco en plasma y el efecto
cuantificado; la curva de concentración-efecto puede mos­
trar una concavidad hacia arriba o hacia abajo. ser rectilínea
o sigmoide, o en forma de U invertida. Aún más, la rela-
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52 Sección ¡ Principia, gt'nt'rales
ción de concentración-efecto puede distorsionarse si la
respuesta que se busca medir constituye la "suma" o com­
puesto de varios efectos, como serían los cambios en la
presión arterial producidos por una combinación de mani­
festaciones cardiacas, vasculares y reflejas. Sin embargo,
dicha curva compuesta de concentración-efecto a menudo
muestra resolución o se transfonna en curvas más senci­
llas, correspondientes a cada uno de sus componentes. Estas
relaciones de concentración-efecto simplificadas, indepen­
dientemente de su fonna exacta, pueden tener cuatro va­
riables características: potencia, pendiente, eficacia máxi­
ma y variación individual; todas ellas se ilustran en la figura
3-2, en la clásica curva sigmoide de logaritmo de la dosis­
efecto.
Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentración­
efecto en el eje de concentración constituye una expre­
sión de la potencia del fánnaco. Aunque no depende de
la dosis necesaria para producir un efecto, la potencia
depende más de la concentración del medicamento en plas­
ma, que se aproxima más a las situaciones o sistemas ais­
ID dos in vi/ro, y del hecho de evitar los factores de compli­
cación de las variables fannacocinéhcas. Por supuesto, la
potencia modifica la dosificación del medicamento pero,
i
por sí so/a, tiene poca importancia en el empleo de fánna­
ed
cos en seres humanos, en la medida en que la dosis nece­
saria puede administrarse de manera conveniente y cómo­
m
da. No hay justificación en cuanto a que los medicamentos
más potentes constituyan mejores agentes terapéuticos. Sin
es
embargo, si se necesita administrar el fánnaco por absor­
ción transdénnica se requerirá uno de enonne potencia,
nt
dada la limitada capacidad de la piel para absorber medi­
camentos.
pu
.a
re
w
u efecto
w
�
w
máximo
ww
�
w
"
�
¡;;
z
w Se han hecho esfuerzos por definir y medir en el medio
1-
:;:
CONCENTRACION
Fig. 3-2. Relación concentración logarltmica-efecto.
Curva representativa de la concentración logarítmica-efecto, que ilus­
tra las cuatro variables que la caracterizan. En este caso, el efecto se
midió en función de la concentración creciente del fármaco en plas­
ma. También se pueden registrar relaciones similares en función de
la dosis del fármaco administrada. Estas expresiones gráficas se de­
nominan curvas de dosis-efecto. En el texto se ofrecen mayores de­
talles.
Eficacia máxima. El efecto máximo que puede ejercer
un medicamento es lo que se llama eficacia clínica o máxi­
ma (relacionada, pero no un equivalente exacto de la efi­
cacia según se definió en el capítulo 2). La eficacia máxi­
ma depende fundamentalmente de las propiedades del
fánnaco y de su sistema de receptor-efector, y se traduce
en la fase de estabilización de la curva de concentración­
efecto. Sin embargo, en l,!- práctica clínica la dosificación
puede sufrir restricciones por intervención de los efectos
adversos, y quizá no se alcance la eficacia máxima real
del producto medicinal. Sin duda, una característica im­
portante es la eficacia máxima de un medicamento y tiene
mucho mayor trascendencia clínica que su potencia; aún
r
más, las dos propiedades no están relacionadas y no deben
.a
confundirse. A pesar de que algunos diuréticos tiazídicos
om
poseen potencia semejante o mayor que la furosemida, un
diurético con acción en el asa de Rente, la eficacia máxi­
ma de esta última es considerablemente mayor.
s.c
Pendiente. La pendiente de la curva de concentración­
efecto refleja el mecanismo de acción de un medicamen­
co
to, e incluye la fonna de la curva que describe la unión de
la sustancia con su receptor (cap. 2). La pendiente de la
curva es lo que rige los límites de la dosis que es útil para
alcanzar un efecto clínico. Con esa excepción, la pendien­
te de la curva de concentración-efecto posee una utilidad
más teórica que práctica.
Variabilidad biológica. Personas diferentes varían en la
magnitud de su respuesta a una misma concentración de
un fánnaco o medicamentos similares, cuando se ha he­
cho una corrección apropiada que incluya diferencias en
potencia, eficacia máxima y pendiente de la curva. De he­
cho, es probable que una sola persona no siempre reaccio­
ne de modo unifonne a la misma concentración del medi­
camento. Una curva de concentración-efecto es válida sólo
para un sujeto en un momento detenninado o para un indi­
viduo promedio. Las barras perpendiculares en la figura
3-2 indican que se producirá un efecto de intensidad va­
riable en individuos diferentes, con una concentración es­
pecífica de un fánnaco o que se necesita una gama deter­
minada de concentraciones para producir un efecto de
intensidad específica en todos los pacientes.
clínico la "sensibilidad" de cada persona a ciertos fánna­
cos, y se han logrado adelantos en el conocimiento de al­
gunos de los factores detenninantes de la sensibilidad a
los medicamentos que actúan en receptores específicos.
Por ejemplo, la capacidad de respuesta a los agonistas de
receptores ,B-adrenérgicos puede cambiar por enfenneda­
des (como tirotoxicosis o insuficiencia cardiaca) o por la
administración previa de agonistas o antagonistas ,B-adre­
nérgicos que causen cambios en la concentración de di­
chos receptores con el acoplamiento del receptor Con sus
sistemas efectores o en ambos parámetros (Caron y Left-
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kowitz, 1993; Carpene y col., 1993; Collins y col., 1992). A

100
Los receptores no son componentes estáticos de las célu­
las; se mantienen en estado dinámico y reciben la influen­ distribución de
cia de factores endógenos y exógenos. frecuencia
<Il
acumulativa
Curva de concentración-porcentaje o de concentración­ <íz
zo
efecto de todo o nada. La concentración de un medica­ Oa:
<IlW
mento que genera un efecto específico en un paciente dado fEo
,,-z
recibe el nombre de concentración efectiva individual; se wO
trata de una reacción o respuesta de todo o nada ("cuán­ ci);
tica"), porque el efecto definido, o aparece o no aparece. ��
Ww
40
distribución
Por lo común, las concentraciones efectivas individuales :l;::> de frecuencia
::>0
muestran una distribución logarítmica normal, lo cual sig­ z

r
nifica que una curva de variación normal es el resultado

.a
de registrar en una gráfica los logaritmos de la concentra­
ción en función de la frecuencia de pacientes que mues­

om
5 7 10 20
tran el efecto definido (fig. 3-3, A). La llamada curva de
CONCENTRACION (mg/l)
concentración-porcentaje, o curva de concentración-efec­
to de todo o nada, señala la distribución de frecuencia

s.c
acumulativa de personas que terminan por mostrar el efec­
to definido, en función de la concentración del medica­
B
mento; dicha curva se asemeja a la curva sigmoide de con­ co Indice LOso = � = 4
centración graduada-efecto que se comentó en párrafos terapéutico
EDso 100
anteriores (fig. 3-2), pero la inclinación de la Gurva de con­
i
100
centración-porcentaje es una expresión de la variabilidad z
ed

O
farmacodinámica en la población, y no de la gama de los a:
W
valores que van desde un nivel umbral hasta un efecto máxi­ o 80
z
m

mo en un paciente determinado. O
"-
La dosis de un agente necesaria para producir un efecto <Il
W
es

a: 60
específico en la mitad de la población (50%) es la dosis W
efectiva media, que se abrevia DEso (fig. 3-3, B). En las ::>
d
nt

investigaciones preclínicas de fármacos, la dosis letal me­ <Il

O 40
dia, tal como se valora en animales de experimentación, ::>
o
pu

se abrevia DLso. El cociente o razón entre DLso Y DEso ;;

i5
(DLso: DEso) denota el índice terapéutico, que señala el
<: 20
m
grado de selectividad que posee un fármaco para generar W
.a

O
los efectos buscados. En estudios en seres humanos puede '"
compararse la dosis, o de preferencia la concentración de O
w

50 100 200 400 800

un producto, necesaria para producir efectos tóxicos, con
ww

la concentración requerida para que surjan los efectos te­
rapéuticos en la población, a fin de evaluar el Índice te­
rapéutico clínico. No obstante, dada la extraordinaria
variación farmacodinámica que puede presentar la pobla­
ción, la concentración o dosis del medicamento necesaria
para producir un efecto terapéutico en la mayor parte de
ésta suele mostrar traslape con la cifra requerida para pro­
DOSIS (mg)
Fig. 3-3. Curvas de distribución de frecuencia.� y de efecto-concentra­
ción de "todo o nada", y de dosis-efecto.
A. Curvas de distribución de frecuencia. En un experimento que
reunió 100 sujetos, se midió por cada persona la concentración
plasmática efectiva que produjo una respuesta de "todo o nada". Se
expresó gráficamente el número de sujetos que necesitaron cada

ducir intoxicación en parte de la población, a pesar de que
el índice terapéutico de dicho fármaco pueda ser grande.
Asimismo, no es necesario que las curvas de concentra­
ción-porcentaje correspondientes a eficacia y toxicidad
sean paralelas, dado que agravan la complejidad de la cuan­
dosis, con lo que se obtuvo una distribución de frecuencia logarit­
mica normal (barras de color).Las barras grises señalan la distribu­
ción normal de los valores de frecuencia que, una vez sumados, ge­
neraron la distribución de frecuencia acumulativa, una curva sigmoide
que constituye la curva de concentración-efecto de todo o nada. B.
Curvas de dosis-efecto de todo o nada. En este caso se inyectaron

tificación del índice terapéutico en los pacientes. Por úl­
timo, ningún fármaco genera un solo efecto y, con base
en la manifestación que se intenta medir, variará el Índice
terapéutico correspondiente a dicho fármaco. Por ejem­
plo, se necesita una dosis mucho menor de codeína pa-
dosis variables de un sedante-hipnótico a animales, y se midieron y
graficaron las respuestas. El cálculo del índice terapéutico, dado por
las proporciones entre DLso y DEjO. es una manifestación de la se­
lectividad que muestra un fármaco para producir sus efectos desea­
dos, en relación con su toxicidad. (Véase información adicional en el
texto.)
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54 SCC('Irín 1 Principio,\' gCl/erales
ra suprimir la tos que para lograr analgesia en la mitad de
la población, de modo que el margen de seguridad (ino­
cuidad), la selectividad o el índice terapéutico de la codeÍ­
na son mucho mayores como antitusígeno que como anal­
gésico.
Otros factores que modifican
los resultados t era p éu ticos
Anteriormente se señaló la variación de los parámetros
fannacocinéticos y farmacodinámicos que explican gran
parte de la necesidad de individualizar el tratamiento en
cada paciente. Otros factores también (fig. 3-1) deben con­
siderarse como detenninantes posibles de buenos resulta­
dos o ineficacia (fracaso) de la terapia. En los párrafos
siguientes se ofrece una introducción a estos temas, algu­
nos de los cuales se exponen también en el capítulo 1 y en
el apéndice 11.
Edad. Casi todos los fármacos se sintetizan y, como paso
siguiente, se someten a prueba en adultos jóvenes o de edad
madura. En cada extremo del espectro de edades, los indi­
viduos difieren en la fonna en que biotransfonnan los
medicamentos (fannacocinética), así como en su reacción
ed
a ellos (fannacodinámica). Tales diferencias pueden obli­
gar a hacer modificaciones sustanciales en las dosis o el
régimen posológico para obtener el efecto buscado en el
m
niño o en el sujeto muy anciano.
Niños. Muchos de los medicamentos no fueron sinteti­
es
zados para niños ni evaluados específicamente en ellos, y
las presentaciones a menudo son inadecuadas para la ad­
nt
ministración idónea. Por tal razón, la obtención de nuevos
fánnacos para niños y el empleo racional de los antiguos
pu
obliga a seguir un enfoque integrado de fannacocinética,
fannacodinámica y aspectos de presentación (formulación).
.a
No existe un principio o fórmula fidedigno y totalmente
generalizable para transfonnar las dosis utilizadas en adul­
w
tos a otras que sean innocuas y eficaces en niños. Cuando
el fabricante no suministra infonnación adecuada respec­
ww
to a las dosis para niños, puede ser muy riesgoso calcular­
las (incluso para lactantes) a partir de la dosis para adul­
tos; por ejemplo, disminuyéndolas con base en el solo peso
corporal o el área de superficie corporal. En ténninos ge­
nerales, en el neonato -no se diga el prematuro-, las
vías de depuración de medicamentos (hígado y riñones)
son inmaduras y, por consiguiente, limitadas. La fisiolo­
gía peculiar del neonato ha culminado en desastres tera­
péuticos como el síndrome del niño gris (glucuronidación
inadecuada del cloranfenicol, con acumulación del fánna­
ca) y el kemícterus inducido por sulfonamidas (desplaza­
miento de la bilirrubina de las proteínas plasmáticas, al
aumentar la producción de dicho pigmento por recambio
eritrocítico fetal, menor conjugación de bilirrubina, aci­
dosis e ineficacia de la barrera hematoencefálica). Los es-
tudios fannacocinéticos cuidadosos en el neonato, junto
con la vigilancia clínica seriada del fánnaco, han amplia­
do grandemente los conocimientos de la fannacología en
neonatos (en función del desarrollo) y han hecho que la
terapéutica sea menos riesgosa.
En el primer año de vida se desarrollan en fonna varia­
ble las vías o mecanismos de depuración de los fánnacos,
lo cual puede ser influido por la inducción de las enzimas
que los metabolizan (como después de administración de
fenobarbital). Los patrones del desarrollo preciso no han
sido cartografiados o definidos en lo que toca casi a todas
las isofonnas del citocromo P450. En lo que se refiere a la
familia CYPIA2, los estudios a base de cafeína como
r
modelo de sustrato han generado el patrón de la figura 3-4
.a
(Lambert y col., 1986). El patrón en cuestión también se
ha observado en muchos compuestos (teofilina, anticon­
om
vulsivos) en los que se advierte una depuración metabóli­
ca limitadísima en el neonato, para madurar en el primer
año de vida (aunque existe notable variación entre un niño
s.c
y otro, y también en las vías metabólicas) y para alcanzar
por último cifras de eliminación o depuración ajustadas al
peso que rebasan las de los adultos. En la pubertad co­
co
mienza a disminuir la depuración, antes en niñas que en
niños, hasta llegar a los niveles del adulto. Los mecanis­
i
mos que regulan los cambios, que generan el desarrollo,
no son totalmente definidos y es probable que otras vías o
procesos de eliminación de fánnacos maduren con carac­
terísticas o patrones diferentes. El aspecto crítico es que
en lapsos con cambios fisiológicos (prematuro, neonato,
púber) es probable que acaezcan grandes cambios en la
fannacocinética; la variabilidad alcanza su máximo (en el
propio paciente con el curso del tiempo, y entre uno y otro
enfennos) y adquiere máxima importancia ajustar las do­
sis, lo que a menudo se facilita por la medición seriada en
el caso de fármacos con índices terapéuticos muy precisos
o estrechos, para lograr un tratamiento innocuo y eficaz.
En Su comportamiento fannacocinético, el neonato de sie­
te días de vida puede ser totalmente distinto de lo que fue
al momento de nacer, y las dosis que fueron apropiadas
--I
z
o
Ü
1
;2
1i'
w
"
1
Producto 1 año Pubertad Adulto
a término
EDAD
Fig. 3-4. Cambios representativos durante el desarrollo, en la elimi­
nación (depuración) de un fármaco.
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para un niño a los 10 años de edad, ajustadas con arreglo
al peso, quizá sean excesivas para él cuando tenga 14 años.
Las diferencias farmacodinámicas entre niños y adultos
han causado resultados inesperados del tratamiento e in­
cluso efectos adversos. Por ejemplo, a pesar de que los
antihistamÍnicos y los barbitúricos por lo común causan
sedación en adultos, hacen también que muchos niños se
vuelvan "hiperactivos". De gran importancia son los efec­
tos de los medicamentos, en particular cuando se utilizan
durante largo tiempo, en el desarrollo fisico e intelectuaL
La administración del fenobarbitaI durante periodos lar­
gos puede tener efectos notables en el aprendizaje y en
comportamiento de niños. Las tetraciclinas se depositan
en los dientes en desarrollo y los manchan en forma p er­
manente. Los niños están en peligro de sufrir todos los
efectos adversos de la corticoterapia prolongada, que se
observan en los adultos, y los corticoides disminuirán el
crecimiento longitudinal (estatura). Sin embargo, los ni­
ños no siempre están expuestos a un mayor peligro de su­
frir efectos adversos de los fánnacos; por ejemplo, aun­
que los pacientes de corta edad parecen estar más expuestos
que los adultos a una hepatotoxicosis por ácido valprolco,
en los primeros es mucho menor la susceptibilidad a los
i co
efectos hepatotóxicos de la isoniazida.
ed
Las presentaciones pediátricas de fármacos antiguos y
nuevos siguen siendo un proolema en la terapéutica dia­
ria.Aunque la toxicidad de los vehículos utilizados para el
m
suministro de medicamentos motivó la aprobación de la
es
Pure Food and DrugAct de 1938 en Estados Unidos (toxi­
cidad del dietilenglicol en el elixir de sulfonilamidas), no
fue hasta el decenio de 1980 cuando se describió en el
nt
neonato el "síndrome de boqueo", por el uso excesivo de
medicamentos que incluían alcohol benzílico como Con­
pu
servador. En fármacos intravenosos, se presenta el proble­
ma de que a menudo las presentaciones están demasiado
.a
concentradas para medir con precisión las pequeñísimas
dosis que se necesitan en neonatos. Los fánnacos en pre­
w
sentación ingerible a menudo generan problemas impor­
tantes por su sabor, y tal vez reacciones adversas a los
ww
saborizantes y colorantes. En lo que se refiere a suspen­
siones, jarabes y tabletas masticables para niños, puede
haber diferencias en la aceptación de diferentes prepara­
dos de un mismo fármaco por un paciente específico, a
pesar de ser equivalentes en su biodisponibilidad.
Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cam­
bios graduales en la cinética y los efectos de los medica­
mentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual
de las dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los
cambios de ese tipo son consecuencia de modificaciones
en la composición del organismo y en la función de órga­
nos que eliminan los productos medicinales. La disminu­
ción en la masa corporal magra, en la albúmina sérica y en
el agua corporal total, así como el incremento en el por­
centaje de grasa corporal, ocasiona cambios en la distri­
bución de los medicamentos, con base en su liposolubili-
ClIJlilll/O 3 PI"ill{'/pios de ffl"aphlfic(1 SS
dad y su unión a proteínas. En el anciano disminuye la
depuración de muchos productos medicinales. La función
renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad
de la que tiene el adulto joven. El flujo sanguíneo por el
hígado y la función de algunas de las enzimas fannacorne­
tabolizantes también disminuyen en el anciano, aunque es
grande la variabilidad de dichos cambios. En términos ge­
nerales, aminoran las actividades de las enzimas del cito­
cromo P450, pero conservan una función relativamente
adecuada los mecanismos de conjugación. A menudo au­
menta la vida media (periodo de semieliminación), como
consecuencia de un volumen de distribución al parecer
r
mayor (para fármacos liposolubles), de disminución de la
.a
elíminación por riñones o del metabolismo.
Los cambios en la farmacodinámica también son fac­
om
tores importantes en el tratamiento de los ancianos. Los
productos medicinales que deprimen el sistema nervioso
central ocasionan efectos más intensos, en cualquier con­
s.c
centración plasmática. Los cambios funcionales en la pér­
dida de la "resistencia" homeostática pueden ocasionar una
mayor sensibilidad a los efectos indeseables de los fárma­
cos, como la hipotensión que causan algunos psicotrópicos
y la hemOrragia que ocasionan ciertos anticoagulantes, aun
cuando se ajuste en forma apropiada la dosis, tomando en
consideración los cambios farmacocinéticos propios del
envejecimiento.
La proporción de ancianos y de niños de muy corta edad
en la población (estadounidense y mundial) va en aumen­
to. Dichas personas tienen más enfermedades que las de
menor edad y consumen una fracción desproporcionada
de medicamentos prescrítos y de venta libre. Estos facto­
res, en combinación con los cambios en la farmacocinéti­
ca y la farmacodinámica que se producen con el enveje­
cimiento, hacen del grupo de ancianos una población en
que el Consumo del fármaco muy probablemente genere
graves efectos adversos e interacciones medicamentosas.
Es una población en la que se deben administrar fárma­
cos sólo cuando sea absolutamente necesario, por indi­
caciones perfectamente definidas y en las dosis eficaces
más pequeñas. La atención médica y la salud de la po­
blación senecta mejorarán enormemente si se fijan puntos
finales bien definidos, si se usan en fonna apropiarla las
mediciones seriadas de fármacos con fines terapéuticos,
y si se hacen revisiones frecuentes de los antecedentes
medicamentosos con interrupción del uso de fármacos
que no alcancen el punto final buscado o que ya no se ne­
cesite�
Interacciones medicamentosas. El empleo simultáneo
de varios fármacos suele ser esencial para alcanzar ciertos
objetivos terapéuticos o para tratar enfennedades coexis­
tentes. Abundan los ejemplos, pero en todos los casos la
elección de medicamentos para administración conjunta
debe basarse en principios farmacológicos finnes. Para el
tratamiento de la hipertensión, un solo fármaco es eficaz
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56 Sccción ¡ PrincipIos Kenera!cs
únicamente en un pequeño porcentaje de pacientes. En caso
de insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar
un diurético junto con un vasodilatador o un glucósido car­
diaco (o con ambos) para lograr el gasto cardiaco adecua­
do y liberar al paciente de edema. La administración de
múltiples fánnacos (polifarmacia) es la nonna para la qui­
mioterapia antineoplásica en el tratamiento de algunas en­
fennedades infecciosas. En dichos casos, las metas suelen
orientarse a mejorar la eficacia terapéutici. y retrasar la
aparición de células cancerosas o de microorganismos re­
sistentes a los efectos de los fánnacos disponibles. Cuan­
do los médicos utilizan al mismo tiempo varios medica­
mentos, afrontan el problema de saber si una combinación
específica tendrá alguna interacción en un paciente parti­
cular y, en tal caso, la forma de aprovecharla si mejora el
tratamiento, o las medidas para evitar las consecuencias
de la interacción, si son nocivas o adversas.
Se llama interacción potencial a la probabilidad de que
un fánnaco altere la intensidad de los efectos intrínsecos
de otro, administrado de manera simultánea. El resultado
neto puede ser la intensificación o la disminución de los
efectos de uno o ambos medicamentos, o la aparición de
un nuevo efecto que no hubiese generado ninguno de los
dos por sí solo.
Se desconoce la frecuencia de interacciones beneficio­
i
ed
sas o adversas notables entre medicamentos. Estudios que
incluyen datos obtenidos in vitro y en animales, y señala­
mientos de casos personales, tienden a indicar una frecuen­
m
cia de interacciones mayor que la que en realidad ocurre.
Dichos informes contribuyen a fomentar el escepticismo
es
respecto a la importancia global de las interacciones me­
dicamentosas, pero existen posibles interacciones de im­
nt
portancia clínica neta, y el médico debe estar perfectamente
consciente de la probabilidad de que ocurran. Los cálcu­
pu
los de la incidencia de interacciones medicamentosas en
clínica varían de 3 a 5% en pacientes que reciben pocos
fánnacos, hasta 20% en quienes reciben de l O a 20 de ellos.
.a
A casi todos los sujetos hospitalizados se les dan por lo
w
menos seis, por 10 que el problema adquiere enonne im­
portancia. La identificación de los efectos beneficiosos y
ww
el reconocimiento y la prevención de las interacciones
adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los
efectos buscados y posibles de los fánnacos utilizados, una
tendencia a atribuir hechos raros a los fármacos en vez de
a la enfennedad, y la observación adecuada del paciente.
La vigilancia automatizada de las órdenes de prescripción
en el hospital o en la farmacia extrahospitalaria puede aho­
rrar al médico la necesidad de memorizar interacciones
posibles. Sin embargo, la única forma en que el clínico
pueda estar preparado para analizar en fonna sistemática
nuevos datos, es el conocimiento que tenga de los posibles
mecanismos que dan lugar a las interacciones medicamen­
tosas, y corresponde precisamente a él conocer en detalle
los principios básicos de las interacciones entre un fárma­
co y otro, al planear un régimen terapéutico. Las reaccio-
nes de esa índole a los distintos tipos de fármacos se expo­
nen en los diversos capítulos que integran este texto.
Las interacciones pueden ser de índole farmacocinética
(modificaciones en la absorción, distribución o elimina­
ción de un fánnaco por el otro) o fannacodinámica (como
interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los
receptores de medicamentos). Las interacciones adversas
de mayor importancia se observan con fánnacos que pue­
den tener efectos tóxicos graves y bajo índice terapéutico,
de modo que cambios relativamente pequeños en el nivel
o concentración del medicamento tengan consecuencias
adversas graves. Es más, las interacciones entre un medi­
camento y otro adquieren gran importancia clínica cuando
la enfermedad que se busca controlar es grave o puede
r
.a
causar la muerte si el tratamiento no alcanza un grado óp­
timo.
om
Interacciones farmacocinéticas. Los fánnacos pueden
interactuar en cualquier punto o momento de su absorción,
distribución, metabolismo o excreción y, como resultado,
s.c
puede haber un incremento o decremento de su concentra­
ción en el sitio de acción. Los individuos varían en la ve­
locidad con que eliminan cualquier fármaco en particular,
co
por lo que, si bien no siempre es predecible la magnitud de
una alteración que afecta los parámetros fannacocinéticos,
ésta puede adquirir enonne importancia.
La distribución o difusión del fármaco en la circulación san­
guínea puede alterarse por interacciones fisicoquímicas que sur­
jan antes de su absorción. Por ejemplo, los medicamentos pue­
den interactuar en una solución intravenosa para producir un
precipitado insoluble que se manifieste plenamente o no. En el
intestino, pueden mostrar quelación con iones metálicos o adsor­
berse a resinas medicinales. Por tal razón, los iones de calcio y
otros cationes metálicos presentes en los antiácidos son quelados
por la tetraciclina, y el complejo así formado no se absorbe. La
colestiramina adsorbe e inhibe la absorción de tiroxina, glucósidos
cardiacos, warfarina, corticosteroides y tal vez otros fármacos.
La velocidad y, a veces, la magnitud de la absorción pueden ser
afectadas por fármacos que alteran la motilidad gástrica, pero
todos los factores señalados por lo común tienen poca importan­
cia clínica. Las alteraciones en el intestino pueden ser indirectas
y complejas. Los antibióticos que alteran la flora gastrointestinal
pueden disminuir la tasa de slntesis bacteriana de vitamina K, de
tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes
ingeridos que establecen competencia por dicha vitamina. Si un
fármaco es metabolizado por los microorganismos del tubo gas­
trointestinal, la administración de antibióticos puede hacer que
aumente la absorción del fármaco, como se ha demostrado en
algunos pacientes que reciben digoxina (Lindenbaum y col.,
1981).
Muchos fármacos s e unen ávidamente a la albúmina plasmá­
tica (agentes ácidos) o a la glucoproteína ácida al (alcalinos).
En términos generales, sólo la sustancia no unida queda libre
para ejercer sus efectos o para ser distribuida en los tejidos. Por
tanto, el desplazamiento del medicamento de su sitio de unión
por otro, seguramente cambiará los efectos farmacológicos. A
pesar de que se producen, esas interacciones de unión/desplaza­
miento rara vez adquieren importancia clínica, lo cual se debe a
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que el medicamento desplazado se distribuye rápidamente a los
tejidos; cuanto mayor sea el volumen de distribución (aparente)
del fármaco, tanto menor será el incremento de la concentración
del producto libre en el plasma. Aún más, después del desplaza­
miento queda disponible una mayor cantidad del fármaco libre
para el metabolismo y la excreción. De ese modo, al final, los
procesos de depuración del organismo disminuyen la concentra­
ción del fármaco libre hasta llegar a la que existía antes de que
se produjera la interacción con desplazamiento. En consecuen­
cia, el efecto de esa interacción suele ser pequeño, transitorio y
a menudo no detectado. No obstante, cambia la proporción entre
el fármaco libre y el total (el ligado, además del libre), y debe
modificarse la interpretación de las mediciones de la concentra­
ción total del fármaco en plasma.
Unos cuantos fármacos son transportados en forma activa hasta
el sitio en que actúan. Por ejemplo, los antihipertensores gua­
netidina y guanadrel inhiben la función del sistema nervioso sim­
pático después de ser transportados al interior de neuronas adre­
nérgicas por un mecanismo de captación de noradrenalina. La
inhibición del sistema de captación neuronal por antidepresores
tricíclicos y por algunas aminas simpaticomiméticas, inhibirá el
bloqueo simpático y aminorará los efectos antihipertensivos de
la guanetidina y del guanadrel.
Las interacciones que intervienen en el metabolismo de fár­
macos incrementan o disminuyen la cantidad del medicamento
i
disponible para actuar, por inhibición o inducción del metabo­
ed
lismo, respectivamente (cap. 1). Las interacciones pueden sur­
gir entre fármacos administrados o entre ellos y sustancias ali­
m
menticias (p. ej., la naringenina en el jugo de toronja) inhibidor
de CYP3A4 (u otras sustancias como el alcohol y otros solven­
es
tes orgánicos [inductores de CYP2EI], humo de cigarrillos, y
bifenilos policlorados [inductores de CYPIA2]). Los efectos de
la inducción o la inhibición enzimática son más notables en el
nt
caso de fármacos ingeribles, porque todo el compuesto absorbi­
do debe pasar por el hígado antes de llegar a la circulación gene­
pu
ral. Por tanto, incluso en el caso de fármacos cuya depuración
sistémica depende más bien del flujo sanguíneo por el hígado
(como sería el propranolol), la cantidad del medicamento que
.a
"escapa" del metabolismo de primer paso, será influida por
inducción o inhibición enzimática. Entre los productos medici­
w
nales que son modificados por inductores enzimáticos están an­
ticoagulantes ingeribles, quinidina, corticosteroides, anticoncep­
ww
tivos con baja dosis de estrógeno, teofilina, mexiletina, metadona
y algunos agentes de bloqueo ,B-adrenérgicos. E l conocimiento
de las vías específicas del metabolismo de un medicamento y de
los mecanismos moleculares de inducción enzimática son útiles
para planear estudios de posibles interacciones medicamento­
sas. Sobre tal base, si se advierte que un compuesto es metabo­
lizado por la enzima CYP3A4 en estudios in vitro, habrá que
buscar con acuciosidad posibles interacciones de importancia
clínica en estudios hechos en fánnacos de uso común que inhiban
(como el ketoconazol) o induzcan (como la rifampicina) la acti­
vidad de la enzima mencionada. El ejemplo reciente de arrit­
mias desencadenadas. por una combinación de terfenadina y ke­
toconazol destaca la necesidad de estudios de esa índole. En
dicha interacción, el ketoconazol inhibió el metabolismo de la
terfenadina (por intervención de la enzima CYP3A4) hasta lle­
gar a su metabolismo activo, con lo cual se acumularon concen­
traciones altas del antihistamÍnico no metabolizado, y alcanza­
ron niveles tóxicos (Peck y col., 1993).
Capítulo 3 Principios de terapéutica 57
La capacidad de un fármaco para inhibir la excreción renal de
otro depende de una interacción a nivel de los sitios de transpor­
te activo. Muchas de las interacciones notificadas se producen
en el sitio de transporte de aniones, en el cual, por ejemplo, la
probenecida inhibe la excreción de penicilina y con ello causa
un efecto deseable que es el de incrementar las concentraciones
plasmáticas del antibiótico y prolongar su periodo de semi­
eliminación. Asimismo, la probenecida, los salicilatos y la fenil­
butazona inhiben la eliminación de metotrexato por los riñones,
pero en este caso la toxicidad del antineoplásico puede ser con­
secuencia de la interacción. Las interacciones en el sitio de trans­
porte de fánnacos alcalinos incluyen la inhibición de la excre­
ción de la procainamida por cimetidina o amiodarona. Una
r
interacción en un sitio tubular no precisado ocasiona la inhibi­
.a
ción de la excreción de digoxina por parte de quinidina, verapamil
y amiodarona. Por último, fármacos que alteran la capacidad del
om
túbulo renal proximal para resorber sodio pueden disminuir la
excreción de litio; en este caso la eliminación del mineral dismi­
nuye, y sus concentraciones en plasma aumentan, por acción de
s.c
diuréticos que ocasionan depleción volumétrica y por antiinfla­
matorios no esteroides que intensifican la resorción de sodio en
el túbulo proximal.
co
Interacciones farmacodinámicas. Se conocen innume­
rables ejemplos de fármacos que interactúan en el sitio de
un receptor común o que muestran efectos aditivos o inhi­
bidores por acciones en diferentes sitios en un órgano. Las
interacciones en cuestión se describen a lo largo de este
texto. Un fenómeno que a menudo se pasa por alto es la
multiplicidad de efectos que presentan muchos fánnacos.
Sobre tal base las fenotiazinas son antagonistas a-adrenér­
gicos eficaces; muchos antihistamínicos y antidepresores
tri cíclicos son antagonistas potentes en los receptores
muscarínicos. Estas acciones "menores" pueden ser causa
de interacción farmacológica.
Son pocos los conocimientos que se tienen de otras interac­
ciones de naturaleza al parecer fannacodinámica, o que son me­
diadas en fonna indirecta. Los hidrocarburos halogenados que
incluyen muchos anestésicos generales, sensibilizan al miocar­
dio a las acciones arritmógenas de las catecolaminas; dicho efecto
puede ser consecuencia de actividad en la vía que conduce del
receptor adrenérgico al efector, pero no se tienen mayores deta­
lles al respecto. La interacción notable entre la mepetidina y los
inhibidores de monoaminooxidasa, para producir convulsiones
e hiperpirexia, podría depender de las cantidades excesivas de
un neurotransmisor excitador, pero no se ha dilucidado su meca­
nismo.
Un producto medicinal puede alterar el medio interno normal,
y con ello intensificar o disminuir el efecto de otro agente; un
ejemplo conocido de tal interacción sería la intensificación de
los efectos tóxicos de la digoxina como consecuencia de la hi­
popotasemia inducida por diuréticos.
Resumen: Interacciones medicamentosas. Las interac­
ciones entre un fármaco y otro constituyen uno de los in­
numerables factores señalados en este capítulo que modi­
fican la respuesta del enfermo al tratamiento. En este
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58 Sección ¡ Principios Kcncrales
sentido, la labor fundamental del médico consiste en saber
cuándo se ha producido una interacción, y de qué magni­
tud es tal efecto. Cuando surgen efectos inesperados hay
que sospechar una interacción medicamentosa. Es impor­
tante contar con antecedentes detallados sobre el uso de
medicamentos, porque los pacientes pueden consumir pro­
ductos de venta libre, fármacos recetados por otro médico
o recibir medicamentos que se hayan prescrito a otro pa­
ciente. Se tendrá gran cuidado al hacer modificaciones
importantes en algún régimen medicamentoso, y habrá que
interrumpir el consumo de productos que no sean necesa­
rios. Si se identifica una interacción, a menudo se utilizan
eficazmente los fármacos interactuantes, si se ajustan sus
dosis o se hacen otras modificaciones terapéuticas.
Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante
de dos o más medicamentos vuelve más complejo el ajus­
te individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar
la dosis de cada medicamento para lograr beneficio ópti­
mo; en este sentido resulta esencial el cumplimiento del
paciente, aunque es más dificil de lograr. Para salvar este
último problema se expenden en el mercado innumerables
combinaciones con dosis fijas de fármacos. Su uso es ven­
tajoso sólo si la proporción de las dosis fijas corresponde a
las necesidades de cada enfenno.
ed
En Estados Unidos, una combinación por -dosis fija se
considera como un "nuevo fármaco" y debe ser aprobada
por la Food and Drug Administration (FDA) antes de dis­
m
tribuirse oficialmente, a pesar de que los fármacos pueden
es
obtenerse por separado para uso concurrente. La aproba­
ción exige el cumplimiento de algunas condiciones. Los
dos productos deben actuar de tal modo que alcancen una
nt
mayor respuesta terapéutica que cualquiera de los dos por
separado (muchas combinaciones de antihipertensores), o
u
un medicamento debe actuar de una manera que aminore
ap
la incidencia de los efectos adversos causados por el otro
(como sería la inclusión de un diurético que estimule la
w.
excreción de potasio por orina, en combinación con otro
q",e ahorre dicho mineral).
ww
Efectos placebo. El efecto neto de un fármaco es la suma
de sus efectos intrínsecos y de los efectos placebo especI­
ficos que acompañan al intento terapéutico. Los efectos
placebo, a pesar de que se han identificado específicamente
con la administración de una sustancia inerte a la que se la
han atribuido las acciones propias de un medicamento, se
producen por el consumo de cualquier fármaco activo o
inerte.
Los efectos placebo son consecuencia de la relación
médico-paciente, de la importancia del esfuerzo terapéu­
tico para el paciente, y del entorno psíquico que generan
el ambiente terapéutico y el médico. Varia notablemente
entre sujetos diferentes, y también en una persona particu­
lar en momentos distintos. Los efectos placebo suelen ma­
nifestarse por alteraciones en el estado de ánimo, y otros
efectos subjetivos y objetivos que están bajo el control del
sistema autónomo o son voluntarios. Pueden ser favora­
bles o desfavorables en relación con las metas terapéuti­
cas. Si se aprovechan convenientemente, suplementarán
en grado sumo los efectos farmacológicos, y pueden mar­
car la diferencia entre el éxito y el fracaso de un trata­
miento.
El placebo (que en este contexto es mejor llamar medicamen­
to ficticio) es un elemento indispensable en un estudio clínico
con testigos y a largo plazo. En cambio, el placebo es de escasa
utilidad en la práctica diaria de la medicina. Es preferible una
relación de confianza y apoyo entre el médico y el paciente, a
utilizar un placebo en busca de beneficios terapéuticos. El alivio
r
o la falta de alivio de los síntomas con la administración de un
.a
placebo no constituye una base fiable para saber si los síntomas
tienen un origen ''psicógeno'' o "somático".
m
Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de
.co
muchos fármacos, en particular a los opioides, a varios
depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos
orgánicos. En tal caso, puede aparecer tolerancia cruza­
s
da a los efectos de medicamentos fannacológicamente
co
similares, sobre todo los que actúan en el mismo sitio re­
ceptor, y habrá que aumentar la dosis para conservar el
i
efecto terapéutico buscado. Por 10 común, la tolerancia no
surge por igual a todos los efectos de un fármaco, pero
puede disminuir el índice terapéutico. No obstante, tam­
bién se sabe de ejemplos de tolerancia a los efectos inde­
seables de un fármaco y, por consiguiente, incremento del
índice terapéutico (p. ej. , la tolerancia a la sedación pro­
ducida por el fenobarbital cuando se utiliza como anticon- '
vulsivo).
Los mecanismos que intervienen en la génesis de la to­
lerancia se conocen sólo en parte. En animales suele ser
consecuencia de la síntesis inducida de las enzimas micro­
sómicas hepáticas que intervienen en la biotransformación
de los fánnacos; la posible importancia de esta tolerancia
a la eliminación de los medicamentos o de tipofarmacoci­
nético durante la fannacoterapia a largo plazo en seres
humanos, constituye un terreno de investigación intensi­
va. El factor de mayor importancia en la aparición de tole­
rancia a los opioides, barbitúricos, etanol y nitratos orgá­
nicos es cierto tipo de adaptación celular, denominada
tolerancia farmacodinámica; en ella intervienen innu­
merables mecanismos. Se ha atribuido a la depleción del
mediador activo fenómenos como la taquifilaxia que se
observa ante agentes liberadores de histamina o aminas
simpaticomiméticas que actúan de modo indirecto por li­
beración de noradrenalina, pero quizá también contribu­
yan otros. El tema de la tolerancia se expone en mayor
detalle en el capítulo 24.
Factores genéticos. Los factores genéticos intervienen
en forma detenninante en la variabilidad normal de los
efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas di-
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ferencias cualitativas y cuantitativas notables en la activi­
dad farmacológica, Los ejemplos básicos de la genética
humana son válidos para loci genéticos que codifican pro­
teínas que intervienen en la biotransformación de fárma­
cos, como serían enzimas que los metabolizan, proteínas
portadoras y receptoras. De este modo: 1 ) es común la
variación alélica; 2) a menudo varios alelos distintos sin­
tetizan proteínas "variantes" en un locus particular; 3) al­
gunas variantes alélicas son "silenciosas" y no tienen con­
secuencias funcionales, en tanto que otras pueden alterar
extraordinariamente la biotransformación de compuestos
heterólogos; 4) es probable que varíen las frecuencias
génicas correspondientes a distintos alelos en diferentes
poblaciones de seres humanos, 10 cual sugiere la necesi­
dad de vigilar la extrapolación de los datos de cinética y
seguridad (inocuidad) de una población a otra; 5) algunas
variantes alélicas se clasifican de "polimorfismos", que son
alelos con una frecuencia de 1% como mínimo, en tanto
que otras menos comunes se clasifican como "errores in­
natos raros del metabolismo", Las consecuencias de la
variación farmacogenética incluyen: 1) alteración en la
eliminación o dl!puración de fármacos, con lo cual surge
una "sobredosis funcional" en individuos que no metabo­
i
ed
lizan dichos compuestos; 2) incapacidad para transformar
un profármaco en un fánnaco activo; 3) alteración de la
farmacodinámica (como seria la aparición de anemia he­
m
motítica a consecuencia de la deficiencia de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa), y 4) reacciones idiosincrásicas a
es
fármacos, como sería la anemia aplásica o la hepatotoxici­
dad.
nt
La superfamilia de las enzimas del citocromo P450 ha sido
u
estudiada ampliamente en busca de variantes farmacogenéticas
ap
(Nelson y col., 1993). Por ejemplo, una anomalía en la enzima
CYP2D6 (que surge en 3 a 10% de diversas poblaciones) oca­
siona metabolismo deficiente de muchos compuestos, En al­
w.
gunos de ellos, como serían los antidepresores tricfclicos, la
toxicidad de las dosis "corrientes" puede ser consecuencia de
ww
acumulación cuando se utilizan en pacientes con deficiencia
de la enzima mencionada, en tanto que, en lo que toca a otros
fármacos, sea por su amplio índice terapéutico (como el dextro­
metorfán) o porque intervienen en su depuración múltiples vías
(propranolol), no se necesitan ajustes de dosis.
Durante la síntesis y las pruebas de un fánnaco, los compues­
tos pueden estudiarse in vitro, para lo cual se utilizan prepara­
dos tis:ufares humanos O é!t12tmüs del dtOCf0tt10 P430 hliIfiiUiáS
"expresadas" y sometidas a técnica recombinante, para saber si
en su metabolismo participan polimorfismos farmacogenéticos.
Los estudios de dosis únicas en personas en quienes se ha iden­
tificado el genotipo de diversos polimorfismos permiten es­
clarecer si tiene importancia clínica la probabilidad de que esté
alterada la biotransformación del medicamento. Para que la far­
macocinética sea útil en seres humanos, es importante contar
con métodos diagnósticos moleculares a fin de detectar varian­
tes farmacogenéticas, lo cual se hace en los laboratorios clínicos
corrientes para que el médico pueda individualizar su selección
de medicamentos o de régimen posológico, con base en el perfil
Capítulo 3 Principios de terapéutica 59
del metabolismo del fánnaco en un paciente específico. Si una
reacción adversa repetidamente rara, pero intensa a un fánnaco
(como sería un riesgo de 1/5 000 de hepatotoxicidad), guarda
relación estrecha con un polimorfismo fannacogenético parti­
cular, dichas "preselecciones" farmacogenéticas podrían dismi­
nuir en grado sumo el peligro para cada paciente en particular y
para la población en su conjunto.
Estrategias de individualización
Una vez que el clínico confirma que se necesita farmaco­
terapia para modificar los síntomas o el pronóstico de una
r
enfermedad, se enfrenta a dos tipos de decisiones: la pri­
.a
mera es de orden cualitativo (la selección del primer fár­
m
maco específico), y la segunda, cuantitativa (el régimen
de dosificación inicial). El tratamiento óptimo se obtendrá
.co
sólo cuando el médico sepa las causas de las variaciones
en la reacción a los fármacos, y cuando diseñe el régimen
de dosificación (régimen posológico) con base en los me­
s
jores datos disponibles acerca del diagnóstico, la gra­
co
vedad y la fase de la enfermedad, presencia de enferme­
dades intercurrentes u otras farmacoterapias, y metas
predefinidas de eficacia aceptable y límites de toxicidad
tolerables. Si antes de emprender la farmacoterapia no se
fijan "expectativas" ° metas que puedan valorarse en for­
ma objetiva, es probable que esa sea ineficaz y que se pro­
longue más de 10 necesario, salvo que surjan efectos ad­
versos obvios.
En casi todas las situaciones clínicas, en la decisión de
escoger un fármaco influye notablemente la confianza
que el médico siente por la exactitud del diagnóstico y
las estimaciones de la magnitud y gravedad de la enfenne­
dad. Con base en la mejor información a su alcance, de­
be decidir cuál será el primer fármaco entre un grupo de
alternativas razonables. La extensión de dicha evalua­
ción depende por sí misma de muchos factores que com­
prenden el análisis de costolbeneficio (rentabilidad) de es­
tudios diagnósticos. y debe basarse en la disponibilidad y
especificidad de otros tratamientos y la probabilidad
de disminución del uso futuro de medidas asistenciales
claras. El régimen posológico inicial se escoge por esti­
mación, de ser posible, de las propiedades farmacocinéti­
cas del agente para un paciente individual. Dicha estima­
ción debe basarse en la apreciación de las variables que
muy probablemente modificarán la eliminación del fár­
maco en cuestión fig. 3-1 Y apéndice 11). Los ajustes ulte­
riores pueden facilitarse en algunos casos mediante la me­
dición de las concentraciones medicamentosas, pero al
final deben basarse en si el régimen es o no eficaz, carece
de efectos adversos o presenta un grado aceptable de toxi­
cidad.
En párrafos anteriores se señaló que todo plan terapéu­
tico constituye un experimento, y como tal debe ser con­
ducido. Con base en dicha aseveración, gran parte de las
consideraciones que se especificaron en el comentario de
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60 Sección 1 Principios generales
los ensayos clínicos son válidas para el caso individual.
De máxima importancia es la definición de metas especí­
ficas de tratamiento y formas de evaluar si éstas se logran
o lograrán. En la medida de lo posible, el punto final obje­
tivo debe estar 10 más cerca posible que las finalidades o
metas clínicas del tratamiento (como sería disminución del
volumen de la masa tumoral o erradicación de una infec­
ción). Sin embargo, muchas metas clínicas son dificiles de
evaluar (p. ej. , la prevención de complicaciones cardio­
vasculares por hipertensión y diabetes). En los casos men­
cionados habrá que recurrir a marcadores sustitutivos,
como serían disminución de la presión arterial o de la con­
centración de glucosa o colesterol en plasma. Estos pun­
tos "intermedios" se basan en la correlación demostrada
(en investigaciones en seres humanos) o supuesta del mar­
cador sustitutivo, con el beneficio clínico definitivo. En
muchas situaciones, como la disminución de la concentra­
ción de colesterol en plasma por acción de fármacos, la
eliminación de arritmias ventriculares asintomáticas o el
cambio del número de linfocitos CD4 en el SIDA, es pun­
to de controversia el vínculo entre el marcador sustitutivo
y la meta definitiva.
El médico necesita evaluar a intervalos en el curso de la
terapia la utilidad o valor de cada régimen. La utilidad de
i co
un régimen se define como el resultado de sumar el bene­
ed
ficio que produce más los peligros de no tratar la enferme­
dad, a lo que se resta la suma de los efectos adversos de
m
la terapia. Otra expresión común de lo útil de un régimen
es su proporción de riesgolbeneficio (que representa un
es
"equilibrio" entre los efectos eficaces y tóxicos del medi­
camento). No es fácil la valoración definitiva de la utili­
dad de un fármaco; sin embargo, en el ánimo del médico y
nt
del paciente debe haber algún "sentido" o captación del
beneficio de un régimen. La utilidad de un plan deter­
u
minado puede ser el factor crítico que determine el cum­
ap
plimiento a largo plazo de un régimen duradero, o la in­
terrupción lógica por parte del médico, de una terapia
w.
apenas eficaz y peligrosa. Es importante recordar que
el médico, el paciente y su familia pueden tener opinio­
ww
nes dispares sobre 10 conveniente de un régimen tera­
péutico. En un estudio sobre tratamiento antihipertensi­
vo, según el médico, habían mejorado todos los pacientes,
pero en opinión de estos últimos sólo 48% mostró mejo­
ría, y 8% siatió empeorar. Los parientes pensaron que úni­
camente 1 % de los enfermos había mejorado y que 99%
tuvo signos de efectos adversos al tratamiento (Jachuck y
col., 1983).
NORMATIVIDAD y PRODUCCION
DE FARMACOS
Normas en la producción y evaluación de "rmacos. La his­
toria de las normas aplicadas a la producción y evaluación de
nuevos fármacos en Estados Unidos refleja la participación cre­
ciente de los gobiernos de casi todos los países para asegurar
algún grado de eficacia e inocuidad (seguridad) por parte de los
agentes medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley
estadounidense en este sentido, la Federal Food and Orog Act
de 1906, se ocupó del transporte interestatal de alimentos y fár­
macos adulterados o con rótulos equívocos, si bien no obligaba
a corroborar la eficacia y la inocuidad de los medicamentos. Esta
ley federal fue enmendada en 1938, después de haber muerto
100 niños a consecuencia del consumo de una solución comer­
cial de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero
fuertemente tóxico. Esta reforma, cuya aplicación en la práctica
se encomendó a la Food and Drug Administration (FDA), se
ocupó más bien del rotulado verldico y de la inocuidad de los
fánnacos. Se exigieron estudios de toxicidad y también que se
aprobara la solicitud para la aplicación de nuevos fármacos
(NDA), antes de que éstos pudieran ser distribuidos y promovi­
r
dos. Sin embargo, no se exigía prueba alguna de eficacia y eran
.a
comunes las afirmaciones extravagantes acerca de indicaciones
terapéuticas. Los medicamentos podrían pasar del laboratorio a
m
estudios en seres humanos sin aprobación de la autoridad co­
rrespondiente (la FDA).
.co
En esta atmósfera relativamente relajada, floreció la investi­
gación en la farmacología básica clinica en laboratorios indus­
triales y académicos. El resultado fue el surgimiento de innume­
s
rables productos llamados "maravillosos" por la prensa lega, para
el tratamiento de enfermedades infecciosas y orgánicas. No ha­
bía definición rigurosa de la eficacia, por lo que diversas afirma·
ciones terapéuticas no pudieron ser corroboradas por datos. Rara
vez se mencionaba la razón riesgolbeneficio, pero en los comien­
zos del decenio de 1960, surgió con fuerza impresionante. Para
�sas fechas, la talidomida, un hipnótico sin mayor ventaja sobre
otros medicamentos de su clase, fue introducido en Europa.
Después de un lapso breve se advirtió que aumentaba la inci­
dencia de un defecto congénito relativamente raro, la focomeJia.
Pronto alcanzó proporciones epidémicas, y la investigación
epidemiológica retrospectiva definió finnemente que el agente
causal era la talidomida consumida al principio del embarazo.
La reacción a la demostración impresionante de la teratogenicidad
de un fármaco innecesario alcanzó proporciones mundiales. En
Estados Unidos culminó en la aprobación de las reformas (en­
miendas) de Harris·Kefauver a la Food, Drug, and CosmeticAct,
en 1962.
Las reformas recién mencionadas constituyen normas estric­
tas; exigen que se realice suficiente investigación farmacológi­
ca y toxicológica en animales antes de probar un producto medi­
cinal en seres humanos. Los datos de los estudios mencionados
deben enviarse a la FDA mediante una solicitud para la investi­
gación de un nuevo producto (INO) antes de emprender estu·
dios en seres humanos. Se han definido tres fases en la investi·
gación clínica (véase más adelante), para generar los datos que
se utilizan en apoyo de la solicitud de un nuevo fármaco. En el
caso de productos introducidos después de 1962 se exige una
prueba de eficacia, es decir, la documentación de la inocuidad
relativa en ténninos de proporción riesgolbeneficio correspon­
diente a la entidad patológica por tratar. En las refonnas de 1962
también se pide a los fabricantes suministrar datos que apoyen
las afirmaciones de eficacia de todos los fármacos en el merca·
do, desde 1938 hasta 1962.
Las exigencias de las refonnas de Harris-Kefauver han au­
mentado notablemente el tiempo y los costos implícitos en la
distribución comercial de un nuevo producto. Aún más, si bien
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las leyes exigen alguna decisión por parte de la FDA en un lapso
de seis meses, la solicitud para comercializar un nuevo fármaco
(NDA) puede ser devuelta al solicitante para que agregue datos
básicos clínicos, de manera que el periodo necesario y real para
la aprobación de la NDA va de dos a tres años. El tiempo total
desde el momento en que se llena una solicitud para IND hasta
la aprobación final del producto varía de ocho a nueve años
(Dimasi y col., 1994). El resultado ha aumentado la atención
inherente que existe entre FDA, cuya meta es proteger la salud
pública, y las firmas encargadas de producir medicamentos que
tienen como objetivo comercializar productos eficaces con ga­
nancias pecuniarias, además de que los médicos en su práctica
han criticado a la FDA por retrasar la aprobación de fármacos
nuevos, en tanto que algunos grupos de consumidores exigen el
retiro de productos que pudieran tener importancia en el régi­
men terapéutico de pacientes bien escogidos. En esta situación,
la FDA tiene la dificil tarea de ponderar el requisito de garanti­
zar la inocuidad de los nuevos fármacos, contra las necesidades
de la sociedad de contar en forma oportuna con medicamentos
útiles. Este dilema ha surjido en fecha reciente por las exigen­
cias de enfermos de SIDA, de contar con tratamientos nuevos y
eficaces. Ante las necesidades de individuos con SIDA y otras
enfermedades mortales, la FDA se ha activado en varios frentes
(Young y col., 1988). En primer lugar, ha planteado normas para
"nuevos tratamientos" con IND que penniten a los sujetos con
i co
enfermedades que pueden ser mortales y en las que no hay otro
ed
tratamiento satisfactorio, recibir fármacos con fines terapéuti­
cos antes de su distribución comercial, si hay algunas pruebas
m
de la eficacia del fármaco, sin toxicidad desproporcionada (fig.
3-5). En segundo, este organismo ha establecido un sistema de
es
prioridades para apresurar la revisión de fármacos utilizados
contra enfermedades mortales. El congreso estadounidense ha
aprobado una "cuota para el usuario del fármaco", en la cual la
nt
FDA reúne aportaciones de los fabricantes de medicamentos con
el fin de financiar al personal necesario para apresurar el trámite
u
de revisión. Por último, la FDA se ha interesado más activamen­
ap
te en la producción y las pruebas de fármacos, para facilitar la
aprobación de los destinados a combatir enfermedades mortales
y debilitantes graves. Al laborar junto con la industria farmacéu­
w.
tica durante todo el periodo de sintesis, prueba y obtención de
resultados de fármacos en seres humanos, la FDA espera dismi­
ww
nuir el tiempo desde que se solicita la aprobación de estudios
para la investigación de nuevos productos, hasta la aprobación
de solicitudes para comercializar nuevas sustancias; este proce­
so acelerado indirecto se logrará con el diseño interactivo de
estudios clínicos perfectamente planeados y definidos que uti­
licen marcadores sustitutivos y válidos o puntos clínicos fina­
les, en vez de la sola supervivencia o la morbilidad irreversible.
En estos casos se necesita contar con datos suficientes desde
antes del proceso de síntesis y estudios de fármaco, para trans­
mitir un análisis de riesgolbeneficio y una posible decisión en la
aprobación del mismo. En algunos casos, dicho sistema puede
disminuir o ahorrar la necesidad de estudios de fase 3, antes de
la aprobación del fármaco. Junto al proceso cada vez más expe­
dito en todos estos pasos, estará la necesidad (si así conviene)
de destinar la distribución a sólo algunos especialistas o grupos
de profesores, y a estudios ulteriores a la comercialización, con
el fin de disipar dudas que queden sobre riesgos, beneficios y
usos óptimos del producto. Si los resultados de estudios ulterio­
res a la distribución señalan inconvenientes o demuestran que el
Capitulo 3 Principios de terapéutica 61
fármaco no es innocuo o no brinda beneficio clínico, puede anu­
larse la aprobación del nuevo producto (21 c.F.R. §§314.5IO a
3 14.530). Esta nueva iniciativa de la FDA se ha basado en la
suposición de que la sociedad tiene voluntad de aceptar peligros
desconocidos de fármacos utilizados para combatir enfermeda­
des mortales o debilitantes. Algunas autoridades se preocupan
de que tales "abreviaciones" en el proceso de aprobación culmi­
nen en la comercialización de fármacos de los que no se cuente
con suficiente información para precisar su utilidad y empleo
apropiado (Stolley, 1993). Sin embargo, en la medida en que se
garantice razonablemente la seguridad del paciente, los nuevos
planes para abreviar el proceso de síntesis, estudio y producción
de fármacos pueden ser beneficiosos para pacientes con las en­
r
fermedades comentadas.
.a
La ley denominada Food, Drug and CosmeticAct incluye tam­
bién una nonna al parecer contradictoria de la FDA, a saber, que
m
este organismo no puede interferir en la práctica de la medicina.
Por tanto, una vez que se corrobora la eficacia de un nuevo pro­
.co
ducto y se sabe que su toxicidad es aceptable, puede distribuirse
en el mercado. En esta situación, corresponde al médico escoger
su uso más adecuado. Sin embargo, los facultativos deben per­
s
catarse de que, en fonna inherente, los nuevos fánnacos son más
peligrosos, dada la cantidad relativamente pequeña de datos que
existen de sus efectos. Aun así, no hay una forma práctica de
ampliar los conocimientos sobre un fármaco antes de que se
expenda comercialmente. Una exigencia indispensable para la
optimación oportuna del uso de fármacos seria contar con un
método sistemático de vigilancia después de su distribución co­
mercial.
Antes de que un fármaco se distribuya en el comercio es im­
portante que el fabricante prepare una instructivo para consulta
por parte de los médicos, producto de un esfuerzo por colabora­
ción entre la FDA y la industria farmacéutica. El instructivo debe
contener información farmacológica básica y también datos
clinicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindi­
caciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,
dosis usuales y presentaciones disponibles. Los materiales
promocionales no deben discrepar de los datos contenidos en
dicho instructivo.
Obtención y prueba de fármacos. Salvo por el problema del
llamado "rezago en la aprobación" (Kaitin y col., 1994) y la in­
terferencia del estado en la práctica de la medicina, se considera
que el médico promedio no tiene mayor interés en conocer el
proceso de obtención y prueba de un medicamento. Aun así, se
necesita tener una idea de dicho proceso para calcular la propor­
ción de riesgo/beneficio de un fánnaco en particular y percatar­
se de las limitaciones de los datos aducidos en pro de la eficacia
y seguridad de cada producto.
Para el momento en que se hace la solicitud de INO y el fár­
maco llega a la fase de estudios en seres humanos, debieron ya
evaluarse in vitro y en algunas especies animales sus propieda­
des fannacocinéticas, fannacodinámicas y tóxicas, con arreglo
a normas y pautas publicadas por la FDA. Es evidente la utili­
dad de muchas condiciones y normas para las pruebas preclínicas,
como las orientadas a detectar la toxicidad directa en órganos, y
definir los efectos de cada dosis, pero no hay consenso respecto
a la utilidad de las demás, en particular por la conocida varia­
ción entre especies biológicas, en los efectos farmacológicos.
Resulta interesante que, si bien muchos estudios preclinicos no
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62 Sección 1 Principios generales

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ESTUDIOS PRECUNICOS
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Inocuidad (seguridad), efectos
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interacciones medicamentosas
quiénes?: Farmacólogos clínicos
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FASE 2 ii1 w
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' De 2 a 1 0 anos

J
¿Quiénes?: Pacientes escogidos
<O tC (promedio, 5.6 años)

.a
¿Por qué?: Eficacia terapéutica, limites de : g: o
dosis, cinética, metabolismo ' ª: '2.
��

m
¿Por qUiénes?: Farmacólogos e :
investigadores ctinlcos , p. •
(ambas) , 1 @ lt

.co
FASE 3 5' S
° o
¿Quiénes?: Muestra grande de <C "
•
pacientes escogidos "

s
¿Por Qué?: Inocuidad y eficacia
[ �mpleo

}
¿Por Quiénes?: Investigadores
clínicos
co
� terapéutico

1-
REVISIOfIJ PARA NUEVO FARMAC� , • Solicitud de nuevo fármaco
i
ed

.....�...... ...... .I..

De 2 meses a 7 años

!- (promedio, 2.6 años)

�
m

.. �� .. j
iIi
• Aprobación de nuevo fármaco
es

VIGILANCIA OESPUES DE DISTRIBUCION COMERCIAL

FASE 4
nt

I
¿Quién?: Pacientes Que reciben el fármaco con
fines terapéutiCOS
¿Por Qué?: Reacciones adversas, patrones de
u

utilización del medicamento e

ap

identificación de otras indicaciones

¿Por Quiénes?: Todos los médicos
w.

Fig. 3-5. Fases de obtención e investigación de un fá,.,naco en Estados Unidos. (Con autorización de Smith, 1978; Kaitlin et al, 1987 y Young et
ww

al, 1988.)

han demostrado convincentemente la probabilidad de prever efec­
tos que al final se han observado en seres humanos, es muy pe­
queño el peligro de investigar en forma cauta y cuidadosa un
nuevo fármaco.
En Estados Unidos, la investigación sobre medicamentos en
seres humanos por lo común se realiza en tres fases que deben
ser tenninadas y enviadas para revisión de la solicitud de NDA
a la FDA, y que se señalan en la figura 3-5. La evaluación de un
riesgo o peligro constituye la meta principal de dichos estudios,
pero es mucho más dificil saber si el agente es eficaz o no, con­
tra un cuadro clínico determinado. En los estudios clínicos de
fase 3, entre 500 y 3 000 pacientes perfectamente seleccionados
reciben el nuevo producto. En el mejor de los casos, sólo unos
cuantos cientos son tratados durante más de tres a seis meses,
sea cual sea la duración posible del tratamiento que se exigirá en
la práctica. Por tanto, los riesgos más profundos y manifiestos
que surgen casi inmediatamente después de administrar el fár­
maco pueden detectarse en el estudio de fase 3 si su frecuencia
rebasa la de un caso por 100 administraciones. Los riesgos
médicamente importantes pero tardíos, con una frecuencia me­
nor de un caso por 1 000 administraciones, quizá no se descu­
bran antes de la distribución comercial. De este modo, se detec­
tarán diversos efectos adversos y beneficiosos imprevistos sólo
después del uso amplio de un producto. Tal afinnación puede
abarcar convincentemente muchos de los efectos en el niño o en
el feto, campo en el cual �tán muy restringidos los estudios
experimentales previos a la distribución comercial. Por las razo­
nes comentadas, en muchos países, entre ellos Estados Unidos,
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se han establecido métodos sistemáticos para la vigilancia y
búsqueda de efectos fannacológicos después que éstos han sido
aprobados para su distribución general (McDevítt y MacDonald,
1991; Kessler, 1993; véase también más adelante).
REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
DE UN FARMACO
Todo fármaco, por insignificantes que parezcan sus accio­
nes terapéuticas, posee la capacidad de producir efectos
nocivos. Las reacciones adversas son uno de los costos del
tratamiento médico actual. Las nonnas de la FDA se orien­
tan a asegurar que los medicamentos sean innocuos (segu­
ros) y eficaces, pero ambos términos son relativos. El be­
neficio calculado de cualquier decisión terapéutica debe
ser ponderado contra sus posibles riesgos. Los pacientes,
en Un grado mayor que los médicos, desconocen las limi­
taciones de la fase de predistribución comercial en la ob­
tención de productos fannacológicos, en cuanto a definir
incluso riesgos relativamente frecuentes de los nuevos pro­
ductos. Sólo unos cuantos millares de pacientes se some­
ten a medicaciones experimentales en situaciones más o
i
ed
menos controladas y perfectamente definidas durante las
fases de estudio, por lo que quizá no se detecten antes de
la distribución comercial los efectos adversos que surgen
m
con una frecuencia de 1 : 1 000 pacientes. La vigilancia del
uso del medicamento después de su distribución comer­
es
cial es indispensable para detectar efectos adversos poco
frecuentes pero importantes.
nt
Las reacciones adversas "'basadas en mecanismos" (am­
pliaciones de la acción principal intrínseca del fánnaco)
u
pueden preverse con relativa facilidad en estudios farma­
ap
cológicos preclínicos y clínicos. En lo que se refiere a las
reacciones adversas "idiosincrásicas". que son consecuen­
cia de la interacción del medicamento con factores pecu­
w.
liares del huésped. sin relación con la actividad principal
de aquél, los métodos actuales para "evaluación de la ino­
ww
cuidad" en investigaciones preclínicas y clínicas conlle­
van problemas. La rareza relativa de las reacciones idiosin­
crásicas graves (�mo serían efectos tóxicos intensos en
piel, sangre o hígado) incluye aspectos de definición
epidemiológica. Además, el riesgo de un caso por 1 000
personas de la población no está distribuido de forma uni­
fonne en toda ella; algunos pacientes, por factores genéti­
cos o ambientales particulares y propios, están expuestos
a riesgos extraordinariamente grandes, en tanto que en el
resto de la población éstos pudieran ser pequeños o nulos.
A diferencia de la heterogeneidad humana, que es funda­
mento de los riesgos idiosincrásicos, el proceso corriente
de síntesis y estudio de un fármaco, en particular la eva­
luación de la inocuidad preclínica mediante el empleo de
animales sanos endogámicos observados en un entorno
definido, que reciben una dieta definida y que poseen há­
bitos perfectamente predecibles, limita la identiflcadón del
Capitulo 3 Principios de terapéutica 63
riesgo de reacciones adversas idiosincrásicas en las po­
blaciones humanas. El conocimiento de las bases genéti­
cas y ambientales de las reacciones adversas idiosincrásicas
es un aspecto prometedor para valorar el riesgo individual
en vez del de la población, y con ello mejorar la inocuidad
global de la farrnacoterapia.
Detección de reacciones adversas después de la distri­
bución comercial de un fármaco. Se cuenta con varias
estrategias para identificar reacciones adversas después que
un fármaco sale al mercado, pero persisten los debates en
cuanto al método más eficiente y efectivo. Los métodos for­
r
males para estimar la magnitud de un efecto adverso son el
.a
estudio de vigilancia de "cohortes" de pacientes que reci­
ben un fánnaco preciso y un estudio de "casos y testigos"
m
en que se valora la probabilídad de que un producto cause
.co
una enfennedad particular. Los estudios de cohortes tie­
nen por objeto estimar la incidencia de una reacción adver­
sa pero, por razones prácticas, no identifican fenómenos
s
raros. Para que un estudio de esta Índole brinde ventajas
co
significativas respecto a los estudios previos a la distribu­
ción comercial, debe vigilar por 10 menos a 10 000 pacien­
tes que reciben el fármaco y detectar con un límite de con­
fianza de 95%, un hecho o fenómeno que surja a razón de
un caso por 3 300 personas, y que tal hecho o caso pueda
atribuirse al fármaco sólo si no surge de manera espontá­
nea en la población testigo. Si dicho caso o hecho adverso
se presenta de manera espontánea en la población testigo,
habrá que vigilar a un número muchísimo mayor de pacien­
tes y testigos para confinnar que el fármaco fue la causa
del problema (Strom y Tugwell, 1990). Por otra parte, los
estudios de casos y testigos penniten identificar fenóme­
nos farmacoinducidos raros. No obstante, a veces es dificil
definir e integrar un grupo testigo apropiado (Feinstein y
Horwitz, 1 988), y por medio del estudio recién menciona­
do resulta imposible definir la incidencia de efectos adver­
sos. Aún más, el punto de partida para emprender los estu­
dios de casos y testigos debe ser la sospecha de que un fár­
maco constituye un factor causal de un cuadro patológico.
La magnitud del problema de las reacciones adversas a
productos puestos en el mercado es dificil de cuantificar.
Se calcula que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pue­
den atribuirse a reacciones adversas a medicamentos, lo
cual, en Estados Unidos, da por resultado unas 300 000
hospitalizaciones cada año. Los pacientes, una vez hospi­
talizados, tienen una probabilidad de 30% de sufrir un pro­
blema perjudicial causado por la fannacoterapia, y el ries­
go atribuible a cada ciclo de fármacos usados es de 5%.
La probabilidad de una reacción medicamentosa mortal es
de cerca de 3% por paciente en el hospital, y de 0.4% por
cada ciclo de terapéutica (Jick, 1984). La causa más co­
mún de cuadros yatrógenos son las reacciones adversas
(Leape y col., 1991).
Ante las deficiencias de los estudios de cohortes y de
casos y testigos, cabe recurrir a otros métodDs. La Dotjfi-
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64 Sección 1 Principíos generales
cación espontánea de reacciones adversas ha constituido
un medio eficaz de captar una "señal" temprana de que un
medicamento puede ocasionar un fenómeno adverso. Cons­
tituye la única manera práctica de detectar hechos raros,
manifestaciones que surgen después del empleo duradero
del fánnaco, efectos adversos de aparición tardia, y mu­
chas interacciones medicamentosas. En los últimos años
se han dedicado esfuerzos considerables al mejoramiento
de los sistemas de notificación en Estados Unidos, incluso
el MEDWatch (Kessler, 1993). Sin embargo, el sislema de
notificación voluntaria aplicado en ese pais es deficiente
si se le compara con los sistemas legalmente obligatorios
de Inglaterra, Canadá, Nueva Zelandia, Dinamarca y Sue­
cia (Rogers y col., 1988). Muchos médicos piensan que la
detección de reacciones adversas es una obligación profe­
sional, pero en realidad muy pocos las notifican a las au­
toridades idóneas. Muchos facultativos desconocen que hay
un sistema de notificación de reacciones adversas a fár­
macos, a pesar de que repetidas veces se señala su exis­
tencia en las grandes revistas médicas.
Las notificaciones espontáneas más importantes son las
que describen reacciones graves, se hayan o no señalado
previamente. Los sefialamientos de fánnacos de distribu­
ción reciente en el mercado (en término de los tres años
i co
anteriores) son las más importantes a pesar de que el médi­
ed
co no pueda atribuir una participación causal al fármaco
en cuestión. El empleo importante de este sistema tiene
m
como fin generar señales tempranas de advertencia acerca
de efectos adversos inesperados que pueden ser investiga­
es
dos por medio de técnicas más formales. Sin embargo, di­
cho sistema también es útil para vigilar de manera seriada
nt
cambios en la naturaleza o frecuencia de las reacciones
adversas, por envejecimiento de la población, modifica­
u
ciones en la propia enfermedad o la introducción de nue­
vas terapias concomitantes. Los señalamientos nacen prin­
ap
cipalmente de médicos alertas y responsables, pero en este
sentido pueden ser útiles también otras personas, como
w.
enfermeras, farmacéuticos y estudiosos de estas discipli­
nas. Además, los comités o asociaciones de fannacias y
ww
terapéutica en hospitales, y los de control de calidad, a me­
nudo tienen como tarea la detección de reacciones adver­
sas en pacientes hospitalizados, y es importante realizar
las notificaciones. En Estados Unidos la notificación se
envía a los editores de Physicians'Desk Reference y AMA
Drug Evalua/ion (Kessler, 1 993). Es más, los profesiona­
les médicos y de salud pueden establecer contacto con el
fabricante del medicamento, quien está obligado legalmente
por la FDA a archivar los señalamientos de esa índole.
GUIA DE LA "SELVA TERAPEUTICA"
El "alud" de nuevos fármacos producidos en años recien­
tes ha traído grandes adelantos en la fannacoterapia, pero
ha creado problemas de igual magnitud. Uno de ellos, de
gran importancia, es el de la "selva terapéutica", término
que hace referencia al número abrumador de fármacos, la
confusión en su nomenclatura y la inseguridad que preva­
lece acerca de la calificación terapéutica de muchos de
ellos. Una parte importante de la solución del problema
seria la disminución en el número de congéneres muy si­
milares en el mercado y de mezclas medicamentosas, y el
mejoramiento de la calidad de las campañas de publicidad
de la industria farmacéutica. Sin embargo, los médicos tam­
bién pueden contribuir a remediar tal situación si emplean
nombres genéricos en vez de las marcas registradas (siem­
pre que sea apropiado y conveniente), utilizan prototipos
como medio de orientación y en la práctica clínica, adop­
r
tan una actitud critica justa hacia los nuevos fármacos, y si
.a
se informan y aprovechan fuentes fiables de información
farmacológica. Es también muy importante que cambien
m
su "forma de pensar acerca de los medicamentos", con base
en los principios farmacológicos.
.co
Nomenclatura. La pluralidad de nombres para cada fár­
maco, aun reducida al mínimo, ha generado un lamentable
s
estado de confusión en la nomenclatura. En Estados Uni­
dos, además de la denominación formal química, el fabri­
cante agrega un nombre de clave al medicamento (códi­
go). Si el fármaco es prometedor y el fabricante desea
introducirlo en el mercado, un consejo especial (United
Sta/es AiÚlp/ed Name, USAN), una empresa en que parti­
cipan conjuntamente la American Medical Association, la
American Phannaceutical Association y la United States
Pharmacopeial Convention, Inc., escoge un nombre adop­
tado, no registrado o no patentado, y que a menudo se le
denomina genérico . El término se ha vuelto de uso co­
mún, pero por definición convendría reservarlo más bien
para designar una clase química o farmacológica de medi­
camentos, como serían las sulfonamidas o los simpatico­
miméticos. Si al final el fánnaco es incorporado a la Uni­
led Slales Pharmacopeia (véase más adelante), el USAN,
es decir, el nombre adoptado se vuelve el nombre oficial.
Sin embargo, a veces el nombre no patentado y el nombre
oficial de un antiguo medicamento no son los mismos. Más
adelante se asignará al fánnaco un nombre registrado o
patentado por el fabricante. Si el producto es distribuido
en el comercio por varias compañías, puede tener varios
nombres de patente. Si se comercializan mezclas de este
producto con otro u otros, cada combinación debe tener
un nombre registrado independiente.
Se advierte un aumento en el número de países que han
adoptado el mismo nombre para cada sustancia terapéuti­
ca. En caso de medicamentos nuevos, por 10 común se
adopta un nombre no patentado en otros países, situación
que no es válida para los fármacos antiguos. El acuerdo
internacional respecto a nombres de fármacos se hace por
mediación de la Organización Mundial de la Salud y los
organismos médicos y sanitarios pertinentes de los países
cooperantes.
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Un aspecto en que privan la confusión y la ambigüedad
persistentes es el uso de la denominación de una composi­
ción estereoquímica en vez del nombre del fánnaco. Los
nombres no patentados por 10 común no dan datos de la
estereoquímica del producto, excepto en unos cuantos fár­
macos como levodopa y dextroanfetaminas. Incluso los
nombres químicos citados por el USAN a menudo son
ambiguos. Los médicos y otros cientificos de áreas médi­
cas con frecuencia desconocen los datos referentes a la
estereoisomería de un fánnaco y probablemente persiste
su desconocimiento mientras la nomenclatura no
registrada no incorpore la infonnación estereoisomérica
(Gal, 1 988).
Siempre que sea posible resulta conveniente utilizar el
nombre oficial o no registrado. una práctica que se ha adop­
tado en este texto. Por supuesto, el uso del nombre oficial
es menos desorientador si el fármaco se distribuye con di­
versos nombres de patente y cuando un nombre oficial lo
identifica con mayor facilidad dentro de su clase farmaco­
lógica. La mejor razón para utilizar el nombre oficial es
que se le recuerda con mayor facilidad gracias a las cam­
pañas publicitarias. Con fines de identificación, en todo
el texto y también en el lndice de esta obra, se Úlclu;rá"
i co
los nombres registrados opatentados represe"tIItlvos, ptUa
ed
lo cual se utilizarán le/I'fIS VERSALITAS (tipografta que se
ha respetado en la traducción). No se incluyen todos los
m
nombres registrados, porque hay muchos para cada fár­
maco y porque difieren de un país a otro. (NOTA: en la
es
traducción de este texto al español se ha conservado el
nombre registrado o patentado de los fánnacos en lengua
nt
inglesa, solamente con fines informativos para el lector.)
La ley The Drug Price Competition and Patent Tenn
u
Restoration, de 1 984, señala más versiones genéricas de
ap
los nombres patentados por aprobar en la distribución co­
mercial. Cuando el médico prescribe un fánnaco surge el
problema de si debe utilizar el nombre genérico o el
w.
patentado. El fannacéutico puede dar al enfenno un pro­
ducto equivalente salvo que el médico señale "no susti­
ww
tuir" o especifique el nombre de la firma o fabricante en la
receta. Ante los comentarios anteriores sobre la individua·
lización de la fannacoterapia puede entenderse por qué el
médico que ha adaptado con gran cuidado la dosis de un
producto a las necesidades individuales de un enfenno para
administración a largo plazo quizá se resista a someterse a
control en cuanto al origen del fármaco que recibe el·pa­
ciente (Strom, 1987).
Con base en diversas consideraciones, como seria la fre­
cuencia de empleo de un fármaco o si es producido por un
solo fabricante, el costo de adquirir los medicamentos de
una receta, y los señalamientos que en la propia receta po­
nen los fannacéuticos para surtida de nuevo o no, parece­
ría que sólo son de 5% los ahorros globales que representa
para la sociedad recetar y administrar los preparados ge­
néricos menos caros (Blogm y col., 1986). Por supuesto,
el ahorro en situaciones individuales puede ser mucho ma-
Capítulo 3 Principios de terapéutica 65
yor. Por otra parte, el menor costo al mayoreo de los pre­
parados genéricos a veces no se transmite al consumidor,
ni éste lo aprovecha (Bloom y col., 1986). Lo que es de
mayC'r importancia, prescribir un fármaco por su nombre
genérico puede ocasionar que la persona reciba un prepa­
rado de calidad inferior o de biodisponibilidad incierta,
y se han señalado casos de ineficacia terapéutica por la
menor biodisponibilidad (Hendeles y col., 1 993). Para re­
solver este problema, la FDA ha establecido nonnas de
biodisponibilidad y reunido información de "intercam­
biabilidad" de productos medicamentosos, datos que se
publican cada año (Approved Drug Products with Thera­
r
peutic Equivalence Evaluations). Ante los posibles aho­
.a
rros pecuniarios para el paciente individual, y la simplifi­
cación de la "selva terapéutica", al prescribir conviene
m
utilizar nombres genéricos, excepto en el caso de fánna­
cos con bajo índice terapéutico y diferencias identificadas
.co
en la biodisponibilidad entre una y otra marcas comercia­
les (Hendeles y col., 1993).
s
Uso de prototipos. En la práctica, es de importancia de­
cisiva que el médico conozca con todo detalle las propie­
dades farmacológicas de Wl medicamento antes de admi­
nistrarlo. En consecuencia, el paciente recibirá beneficios
si el médico resiste la tentación de escoger muy diversos
productos para incluirlos en el régimen terapéutico. Las
necesidades del conocimiento de los agentes terapéuticos
por parte del médico por lo común se satisfacen al contar
con la información más detallada de uno o dos fármacos
en cada categoría terapéutica. Inevitablemente se podrán
usar con mayor eficacia un número cada vez menor de
fármacos. Si la situación clínica exige utilizar un fármaco
que el médico use poco, el facultativo estará obligado a
conocer sus efectos, tener enonne cautela en su adminis­
tración, y aplicar métodos adecuados para vigilar dichos
efectos.
La confusión creada por el cúmulo de fármacos simi­
lares disminuye si se limita la atención a prototipos de
cada clase fannacológica, como se ha hecho en este libro,
con fines didácticos. El prototipo didáctico suele ser la
pauta que probablemente se utilizará en la práctica diaria,
aunque no siempre es así. Puede conservarse un fármaco
particular como prototipo. a pesar de que haya un nue·...o
congénere clínicamente superior, porque se sabe más del
antiguo o porque es más representativo de toda la clase de
agentes.
Actitudes hacia los fármacos nuevos. Una actitud ra­
zonable hacia los nuevos fármacos se resume en el pro­
verbio que recomienda al médico no ser "ni el primero en
aceptar lo nuevo, ni el último en desechar lo viejo". Sola­
mente una fracción pequeña de los nuevos fármacos cons­
tituyen progresos importantes en terapéutica. La infor­
mación limitada respecto a toxicidad y eficacia en el
momento de la distribución comercial ha sido destacada
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66 Sección ¡ Prjncipjos generales
en párrafos anteriores, y ésta es una situación que es parti­
cularmente válida en comparaciones con antiguos fárma­
cos dentro de la misma clase terapéutica. No obstante, los
importantes adelantos acumulados en terapéutica en los
últimos 50 años realzan la obligación del médico de man­
tenerse actualizado respecto a los progresos valiosos en
farmacoterapia.
FUENTES DE INFORMACION
FARMACOLOGICA
Salta a la vista la necesidad que tienen los médicos de contar
con información objetiva, concisa y perfectamente orga­
nizada sobre productos farmacológicos. Entre las fuentes
asequibles están los textos de farmacologia y terapéutica,
las revistas médicas más afamadas, compendios farmaco­
lógicos, seminarios y reuniones profesionales, así como
los medios publicitarios. A pesar de dicha información
heterogénea y abundante, los voceros médiéos responsa­
bles insisten en que casi ningún facultativo puede, en su
práctica diaria, extraer los datos objetivos, no desvirtua­
dos, que se requieren para emprender una terapéutica ra­
cional (Woosley, 1 994).
Los textos de farmacología, conforme a sus fines y sus
ed
alcances, señalan en diversas proporciones principios far­
macológicos básicos, evaluaciones críticas de categorías
m
útiles de agentes terapéuticos y descripciones detalladas
de fármacos individuales o prototipos que establecen nor­
es
mas de referencia para la evaluación de los nuevos pro­
ductos. Además, señalan correlaciones entre la farmaco­
dinámica y la fisiopatología. Prácticamente en todos los
nt
textos de medicina se considera la terapéutica, aunque a
veces sólo en forma somera y superficial.
u
La fuente de información que según los datos de una
ap
encuesta de la industria de medicamentos ha utilizado la
mayoría de los médicos estadounidenses es thePhysicians '
w.
Desk Reference (PDR). El libro está financiado por los
fabricantes de productos patentados cuyos medicamen­
ww
tos se incluyen en él. En la obra mencionada no aparecen
datos comparativos de eficacia, seguridad (inocuidad) o
costo. La información es idéntica a la contenida en los ins­
tructivos de los fabricantes, basada más bien en los resul­
tados de estudios de fase 3. Su utilidad principal radica en
el señalamiento de las indicaciones para utilizar el fánna­
co que han sido aprobadas por la FDA.
Sin embargo, se cuenta con algunas fuentes imparciales
y baratas de información sobre los usos clinicos de fárma­
cos que quizá sean preferibles al PDR, el cual es patroci­
nado por la industria farmacéutica. Cualquiera advierte que
el empleo legítimo de un fánnaco en un paciente particu­
lar, por parte del mOdico, no se limita a la calificación o
sello de aprobación por la FDA en el instructivo del fabri­
cante. The United States Pharmacopeia Dispensing Infor­
ma/ion (USPID), publicada por primera vez en 1980, se
expende en dos volúmenes. El primero, Drug lnformalion
for (he Health Care Professional, consiste en monografias
de medicamentos que contienen información notable para
la clínica práctica. orientada a llevar al mínimo los riesgos
y mejorar los beneficios de los productos medicinales. Las
monografias han sido preparadas por el personal de la USP,
y son revisadas por grupos de asesores y revisores. El vo­
lwnen Advice for (he Palient tiene como meta reforzar,
en lenguaje llano, las consultas o información orales que
daría el terapeuta, lo cual pudiera ser suministrado al en­
fermo también en un formato escrito. Los volúmenes co­
mentados se publican frecuentemente. Las AMA Drug
Evaluations, reunidas por el American Medical Associa­
tion Department of Drugs en colaboración con la Ameri­
r
.a
can Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics,
incluyen infonnación general sobre el empleo de fárma­
m
cos en situaciones especiales (como serían pediatría, ge­
riatría, insuficiencia renal y otras), y reflejan el consen­
.co
so de un comité de expertos sobre el empleo clínico eficaz
de los agentes terapéuticos. El boletín Facts and Com­
parisons también se organiza con arreglo a las clases
s
farmacológicas, y se actualiza cada mes. La información
i co
en monografias se presenta en un formato corriente, in­
corpora datos agrupados por la FDA y se complementa
con información actualizada proveniente de revistas bio­
médicas. Muchas de esas publicaciones están disponi­
bles también en disquetes o CD-ROM (discos compactos
de "sólo lectura" para computadoras u ordenadores perso­
nales).
La promoción de la industria fannacéutica, en la forma
de envio directo de folletos a médicos, anuncios en revis­
tas, material publicitario visual, "cortesías" profesionales,
o visitas de vendedores o representantes farmacéuticos,
tiene como meta la persuasión más que la enseñanza. La
industria fannacéutica no puede ni debe echarse a cuestas
la responsabilidad de educar a los médicos en el empleo
de los fármacos y, de hecho, no logrará hacerlo.
En Estados Unidos se publican con regularidad más de
I 500 revistas médicas. Otras revistas objetivas son CUnical
Phannacology and Therapeutics, que incluye articulos ori­
ginales en que se evalúan acciones y efectos de fármacos
en seres humanos, y Drugs, que publica revisiones opor­
tunas de productos individuales y clases de fármacos. New
England Journal 01Medicine, Annals olInternal Medici­
ne, Journal o/ the American Medical Association, Archi­
ves olInternal Medicine, British Medical Jouma/, Lancet,
y Postgraduate Medicine, son publicaciones periódicas que
incluyen en sus páginas notificaciones y revisiones tera­
péuticas oportunas. La revista Medical Letter ofrece, en
un boletin bisemanal, resúmenes objetivos de informes
científicos y evaluaciones de consultores, acerca de la ino­
cuidad (seguridad), eficacia y bases cientlficas para el
empleo de un fármaco.
The United Sta/es Pharmacopeia (USP) y The Na/ional
Fonnu/ary (NF) fueron reconocidas como "compendios
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Capítulo 3 Principios de terapéutica 67

oficiales" confonne a la ley denominada Federal Food and propiedades químicas y fisicas, métodos para corroborar
Drug Ac� de 1 906. Los agentes terapéuticos comproba­ identidad y pureza� biocuantificaciones y almacenamien­
dos y utilizados en la práctica diaria en Estados Unidos se to. Los dos compendios oficiales mencionados se publi­
han descrito y definido en ellas, en aspectos como fuentes, can ahora en un solo tomo.

BIBLIOGRAFIA

Bloom, 8.S., Wierz, DJ., and Pau]ey, M.O. Cosl and price of compara­ Caron, M.G., and Lefkowilz, RJ. Catecholamine fe(,;eplors: strueture,
ble branded and generic pharmaceuticals. J.A.MA, 1986, function, and regulalion. Rec. Prog. Horm. Res., 1993, 48:277-290.
256:2523-2530. Collins, S., Caron, M.G., and Lefkowitz, RJ. From ligand binding 10 gene
Carpene, e., Galitsky, J., Collon, P., Esclapez, F., Dauzals, M., and La­ expression: new insights into ¡he regulation of G-protein-eoupled re­

r
fontan, M. Desensitization of beta-l and beta-2, bul nol beta-3, adreno­ eeptors. Trends Biochem. Sci., 1992, 17:37-39.

.a
ceptor-mediated lipolylic responses of adipocytes after long-term nor­ Feinstein, AR. Clinical Judgrnem revisited: !he distraetion of quantitative
epinephrine infusion. J. Phamacol. Exp. Ther., 1993, 265:237-247, models. Ann, Imern. Med., 1994, 120:799-805.

m
DiMasi, l.A., Seibring, M.A., and Lasa.gna, L New drug development in Feinstein, A.R., and Honvilz, R.l Choosing cases and contrals: dIe din­
the United States from 1963 to 1992. Clin. Phannacol. Ther., 1994, ieal epidemiology of "clinical investigation," 1. CUn, Tnvest., 1988,

.co
55:609-622. 81:1-5,
Echt, D.S., Liebson, P.R., Mitchell, LB., Peters, RW., Obias-Manno, D., Gal, l Stereoisomerism and drug nomenclatule. Clin. Pharmacol. Ther.,
Barker, A.H., Arensberg, D., Baker, A., Friedman, L, Greene, H.L., 1988, 44:251-253.
Hulher, M.L., and Richardson, D.W, Mortality and morbidily in pa­ Guyatt, G,H., Feeny, D.H., and Patrick:, DL Measuring health-related

s
lients receiving encainide, flecainide, or placebo. The Cardiac Ar­ quality of life, Ann. Tm, Med., 1993, 118:622-629.
rhythmia Suppression Tria!' N. Engl. J. Med., 1991, 324:781-788.
Feinstein, A.R. An additíonal basic science for clinical medicine. Ann.
Intern. Med., 1983, 99:393-397, 544-550, 705-7 12, 843-848.
i co
Hendeles, L., Hockhaus, G., and Kazerounian, S. Generic and altemative
brand-name phannaceutieal equiva1ents: select with caulion, Am.
Hosp. Phann" 1993, 50:323-329.
1.

Guyatt, G., Sackett, D., Taylor, D.W., Chong, l, Roberts, R, and Pugs­
ed
ley, S. Determining optimal lherapy-randomized tríals in individual
patients. N. Engl. J. Med., 1986, 314:889-892.
Jachuck, S.1., Brierley, H., lachuck, S., and Wilcox, P.M. The effect of
m
lick, H. Adverse drug reactions: the magnitude of the problem, 1. AlIergy
CUn, Immunol" 1984, 74:555-557.
Kaitin, K,L, Richard, s.w" and Lasagna, L. Trends in drug deveJopment:
!he 1985-86newdrug approvals.J. Clin, Pho.rmacol., 1987,27:542-548.

hypotensive drugs on the qualily of life. J.R. Coll. Gen. Pract., 1982, Kessler, D.A Introducing MEDWatch, A new approach to reporting med­
32: 103-105. ication and deviee adverse effecls and produel problems. JAMA,
es

Kajfin, KJ., Manocchia, M., Seibring, M., and Lasagna, L. The new drug 1993, 269:2765-2768,
approvals of 1990, 1991, and 1992: trends in drug developmem, J, CUno Koeh-Weser, l Serum drug eoncentralions as therapeutic guides. N. Ellgl.
Pharmo.col., 1994, 34: 120-127, J, Med., 1972, 287:227-231.
nt

Lambert, G.H., Flores, e., Schoeller, O.A, and Kotake, A.N, The effeet McDevitt, D.G. and MacDonald, T.M. Post-marketing drug surveil­
of age, gender, and sexual maturation on Ihe caffeine brealh lest. Dev. lance-How far have we gOl? Q. J, Med.. 1991, 78: 1-3.
u

Pharmacdl. Ther., 1986, 9:375-388, Nelson, D.R., Kamataki, T.. Waxman, DJ., Guengerich, F.P., Estabrook,
ap

Leape, LL, Brennan, T.A., Laird, N., Lawlhers, AG., Localio, A.R., R.W., Fegerelsen, R" Gonzalez, El, Coan, M.J., Gunsalus, I.C., Go­
Hames, B.A., Hebert, L, Newhouse, J,P., Weiler, P,C., and Hiall, H. toh, O., Okuda, K., and Nebert, D, The P450 superfamily: update on
Tire nature of adverse evenlS in hospitalized patients. Results of Ihe new .sequences, gene mapping, aceession number. early trivial names
n, N. Eng/. 1. Med.,
w.

Harvard medieal praetiee study 1991, of enzymes, and nomenclature. DNA Cell Biol" 1993, 12: 1-5 1 .
324:377-384. Nowak:, R . Problems i n clinical trials go far beyond miseonduet. Sciellce,
Lindenbaum, J" Rund, D.G" Buller, V.P" Tse-Eng, D., and Saha, lR In­ 1994, 264: 1538-1541.
ww

activalion of digoxin by Ihe gut flOra: reversal by arilibiolic Iherapy, Passamani, E. Clinical trials-are Ihey elhicaL N. EIIgl, J, Med.. 1991,
N. Engl. 1. Med., 1981, 305:789-794. 324: /589-1592.
Penno. M,B., and Vesell, E.S, Monogenic control of variations in an­ Peek:, C.e. Understanding consequences of eoneurrent Iherapies,
tipyrine melabolile formation. J. Clin. Invesr., 1983, 71:1698-1709. JA.M.A., 1993, 269:1550-1552.
Rogers, A.S., Israel, E., Smith, CR., l..evine, D" McBcan, A.M., Valente, Smith, W.M. Drug choice in disease states. In, e/il/ieal Pltal7luu'o!Of(Y:
c., and Faich, G. Physieian knowledge, altitudes, and behavior related Basic Principies in Theropeutics, 2nd ed. (Melmon, K.L, and Morelli,
to reponing adverse drug events. Arch. Intern. Med., 1988, H,F., eds.) Macmillan Publishing Ca" New York, 1978, pp. 3-24.
/48:1 596- 1 600. Stolley, P.D. The hazards of misguided eompassion. AI/II. Imem, Med.,
Voung, EE., Norris, l.A., Levit!, lA., and Nighlingale, S.L. The FÓA's 1993, J 18:822-823.
new procedures for Ihe use of investigational drugs in treatmen!. Strom, BL Generie drug substitution revisited. N. Ellgl. J. Med., 1987,
JAMA, 1988, 259:2267-2270, 3/1:1:1456-1462.
Strom, 8.L.. and Tugwell, P. Pharmacoepidemiology: eurrent status,
prospects, llnd problems, AI/I/. lnfem. Med.. 1990, 1J3:179- J 8 J .
MONOGRAFIAS y REVISIONES Temple, R . Trends i n pharmaceutical development. Dru8 In! J. • 1993,
27:355-366.
Byar, D.P" SchoenfeJd, DA, Green, S.B" Amato, D.A" Davis, R., De Trout, M.E" and Lee, A.M. Generic substitlllion:.a boan or a bane lo the
G!1lltola, v., Finkelstein, D.M., Gatsonis, C., Gelber, R.D., Lagakos, physieian and the consumer'� In, Drug Thempeutic;;: Conreprs lor
S" Lefkopoulou, M., Tsiatis, A.A., Zelen, M., Peto, l, Freedrnan, L.S., Phy:¡icians, (Melmon, K.L, ed.) EIsevier Nonh-Holland, Ine., New
GaiJ, M" Simon, R.:Ellenber, S,S., Anderson, J.R" Collins, �., Peto, York, 1981.
R., and Peto, T. Design considerations for AIDS trials. N. Engl. J. Med" Woosley, R,L. Centers t"or educalion and research in Iherapeulics. Clin.
1m, 321: (343-[348, f'lrarrrracv/, Tlrer., 1994, 5J:249-255,