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ar

CAPITULO 6

NEUROTRANSMISION
Sistemas nerviosos autónomo
y motor somático

Robert J. Lejkowitz, Brian B. Hoffman y Palmer Taylor

r
La teoría de la transmisión neurohumoral recibió validación experimental directa hace cer­

.a
ca de 90 años (van Euler, 1981), y la investigación extensa efectuada durante los años si­
guientes culminó en su aceptación general. Los nervios transmiten información a través de

om
la mayor parte de las sinapsis y las uniones neuroefectoras por medio de agentes químicos
especificos, denominados transmisores neurohumorales 0, enforma más símple, neurotrans­
misores. Las acciones de muchosfármacos que afectan al músculo liso, al músculo cardiaco

s.c
y a las células glandulares se pueden comprender y clasificar en cuanto a la repetición o
modificación que producen de las acciones de los neurotransmisores cargados por las fibras

co
autonómicas a nivel de las células ganglionares o efectoras.
Se aplican también, con ciertas modificaciones, la mayor parte de los principios genera­
les relacionados con la fisiología y lafarmacología del sistema nervioso autónomo periféri­
i
ed
co y sus órganos efectores a la unión neuromuscular del músculo estriado y al sistema ner­
vioso central (SNC). De hecho, el estudio de la neurotransmisión en el SNC se ha beneficiado
en gran medida de la descripción de este proceso en la periferia (cap. 12). Tanto en el SNC
sm

como en la periferia, se ha desarrollado un conjunto de especializaciones que posibilita

actividades como síntesis. almacenamiento, descarga, metabolismo y reconocimiento de los
transmisores. Estas especializaciones gobiernan las acciones de los transmisores autonómi­
te

cos principales acetilco/ina y noradrenalina.

Es esencial conocer en toda su profundidad la anatomia y fisiologia del sistema nervioso
un

autónomo, para el estudio de la farmacología de las sustancias que actúan a este nivel. A
menudo es posible conocer de antemano las acciones que ejercerá un agente autonómico en
ap

diversos órganos del cuerpo, si se conocen las reacciones a los impulsos nerviosos que
llegan a estos órganos. Este capítulo trata de la anatomía, bioquímica y fiSiología de los
sistemas nerviosos autónomo y motor somático, con insistencia en los sitios de acción de los
w.

fármacos que se describen en los capitulas 7, 8, 9 Y 10.

ww

ANATOMIA y FUNCIONES GENERALES DE
LOS SISTEMAS NERVIOSOS AUTONOMO
y MOTOR SOMATICO
El sistema nervioso autónomo se denomina también siste­
ma nervioso visceral, autónomo o involuntario. En la peri­
feria está constituido por nervios, ganglios y plexos. que
brindan inervación a corazón, vasos sanguíneos, glándu­
las, otros órganos viscerales y músculo liso. Por tantot está
distribuido con amplitud por todo el cuerpo y regula las
funciones autonómicas que se producen sin control de la
conciencia.
Diferencias entre los sistemas nerviosos autónomo y
somático. Los ganglios eferentes del sistema involunta-
rio o autónomo envían impulsos a todos los tejidos iner·
vados de) cuerpo, salvo el músculo estriado, que se en­
cuentra ¡nervado por nervios somáticos. Las uniones sináp­
ticas más distales del arco reflejo autonómico se producen
en ganglios que están completamente fuera del eje ce faJo­
raquídeo. Se trata de estructuras pequeñas, pero comple­
jas, que contienen sinapsis axodendríticas entre neuronas
pre y pos ganglionares. Los nervios somáticos no poseen
ganglios periféricos, y sus sinapsis se localizan por com­
pleto dentro del eje cefalorraquídeo. Muchos nervios au­
tonómicos forman plexos periféricos extensos, pero estas
redes no se encuentran en el sistema somático. En tanto
los nervios motores para los músculos estriados son mie­
Hnicos, los nervios autonómicos posganglionares son por
lo general amielínicos. Cuando se interrumpen los nervios
113
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114 Sección JI Fármacos con accioncs cn las union!'s sinápticas)' neuru(fectoras
eferentes raquídeos, los músculos estriados que inervan
carecerán de tono miógeno, se encontrarán paralizados y
se atrofiarán, en tanto que los músculos lisos y las glándu­
las manifestarán casi siempre cierto nivel de actividad es­
pontánea independiente de la inervación intacta.
Fibras viscerales aferentes. Las fibras aferentes de los órga­
nos viscerales son el primer enlace de los arcos reflejos del sis­
tema autónomo. Con algunas excepciones, como los reflejos
axonianos locales, la mayor parte de los reflejos viscerales se
encuentran mediados por el sistema nervioso central (SNC). E n
gran proporción, las fibras aferentes son amielínicas y transcu­
rren hacia el interior del eje cefalorraquídeo por los nervios va­
gos, pélvicos, esplácnicos y autonómicos de otros tipos. Por ejem­
plo, casi 80% de las fibras del nervio vago son sensoriales. Otras
fibras aferentes autonómicas de los vasos sanguíneos del músculo
estriado y de ciertas estructuras tegumentarias transcurren por
los nervios somáticos. Los cuerpos celulares de las fibras visce­
rales aferentes se encuentran en los ganglios de la raíz dorsal de
los nervios raquídeos, y en los ganglios sensoriales correspon­
dientes de algunos nervios craneales, como el ganglio nodoso
del vago. En las secciones que siguen se hace referencia al enla­
ce eferente del arco reflejo autonómico.
Las fibras nerviosas autonómicas se encargan de la media­
ción de la sensibilidad visceral (incluso dolor y dolor irradiado)
con los reflejos vasomotor, respiratorio y viscerosomático, y con
i co
la regulación de las actividades viscerales interrelacionadas. Un
ed
ejemplo de sistema autónomo aferente es el que se origina en las
terminaciones barorreceptoras del seno carotídeo y el cayado
sm
aórtico, y en las células quimiorreceptoras de los cuerpos carotí­
deo y aórtico; este sistema es importante en el control reflejo de
la presión arterial, frecuencia cardiaca y respiración, y sus fibras
aferentes pasan por los nervios glosofaríngeo y vago hacia el
te
bulbo raquídeo en el tallo encefálico.
No se han caracterizado de manera inequívoca los neuro·
un
transmisores que median la transmisión desde las fibras senso­
riales. Sin embargo, se encuentra sustancia P en las fibras sen­
ap
soriales aferentes, en los ganglios de la raíz dorsal y en el asta
dorsal de la médula espinal, y es muy probable que este péptido
sea el neurotransmisor que funciona en el paso de los estímulos
w.
nociceptivos desde la per:feria de la médula espinal y las estruc­
turas superiores. Se han encontrado también en las neuronas sen�
soriales otros péptidos neuroactivos, entre ellos somatostati­
ww
na, polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y colecistocinina
(Hokfelt y co1., 1989; Elfvin y co1., 1993) y quizás uno o más de
estos péptidos participen en la transmisión de los impulsos afe­
rentes desde las estructuras autonómicas. Las encefalinas que se
encuentran en las intemeuronas de la médula espinal dorsal (den*
tro de una región que se denomina sustancia gelatinosa) tienen
efectos antinociceptivos que parecen desencadenarse por accio­
nes presinápticas y posinápticas que inhiben la descarga de sus­
tancia P y disminuyen la actividad de las células que se proyec·
tan de la médula espinal hacia los centros superiores del SNC.
Conexiones autonómicas centrales. Es probable que no exis­
tan centros de integración puramente autonómicos o somáticos,
y que se produzca sobreposición extensa. Las reacciones somá­
ticas conllevan siempre reacciones viscerales, y viceversa. Los
reflejos autonómicos se pueden desencadenar antes de la médu­
la espinal. Es posible demostrar esto con claridad en el animal
espinal, designación en la que se incluye al ser humano, y sus
manifestaciones son sudación, cambios en la presión arterial,
reacciones vasomotoras a los cambios de temperatura y vacia­
miento reflejo de vejiga urinaria, recto y vesículas seminales.
Existen ramificaciones centrales extensas del sistema nervioso
autónomo por arriba del nivel de la médula espinal. Por ejem­
plo, está claramente demostrada la integración del control de la
respiración en el bulbo raquídeo. Hipotálamo y núcleo del haz
solitario se consideran, en general, los sitios principales de inte·
gración de las funciones del sistema nervioso autónomo, que
incluyen regulación de la temperatura corporal, equilibrio hídrico,
metabolismo de carbohidratos y grasas, presión arterial, emo­
ciones, sueño, respiración y reacciones sexuales. Las señales se
reciben a través de las vías espinobulbares ascendentes. Ade­
r
más, estas zonas reciben impulsos del sistema límbico, el cuer­
.a
po neoestriado, la corteza y, en menor grado, otros centros cere­
brales superiores. La estimulación del núcleo del haz solitario
om
y del hipotálamo activa a las vías bulboespinales y a la desear·
ga honnonal para mediar reacciones autonómicas y motoras en
el organismo (Andresen y Kunze, 1994; Loewy y Spyer, 1990;
cap. 12). Los núcleos hipotalámicos que se encuentran a nivel
s.c
posterior y lateral son simpáticos en sus conexiones principales,
en tanto que las funciones parasimpáticas están integradas, de
manera manifiesta, por los núcleos de la línea media en la re­
gión del tuber cinereum y por los núcleos que se encuentran por
delante.
Divisiones del sistema autónomo periférico. En el la­
do eferente, el sistema nervioso autónomo está constitui­
do por dos grandes divisiones: 1) la vía de salida simpáti­
ca o toracolumbar, y 2) la vía de-salida parasimpática o
craneosacra. A continuación se ofrece una descripción de
los aspectos anatómicos necesarios para comprender los
efectos de los fármacos de acción autonómica.
En la figura 6-1 , se ilustra de manera esquemática la
distribución de las partes principales del sistema nervioso
autónomo periférico. Como se verá, el neurotransmisor de
todas las fibras autonómicas preganglionares, de todas las
fibras parasimpáticas posganglionares y de unas cuantas
fibras simpáticas posganglionares es laacetilcolina (ACh);
estas llamadasfibras colinérgicas se ilustran en color azul.
Las fibras adrenérgicas, que se ilustran en rojo constitu­
yen la mayor parte de las fibras simpáticas posgangliona­
res. En éstas, el transmisor esnoradrenalina (levarterenol).
Como ya se mencionó, no se ha identificado de manera
concluyente al transmisor o a los transmisores de las fi­
bras aferentes primarias, que se ilustran en verde. Proba­
blemente se trate de sustancia P y glutamato, puesto que
ambos se encuentran en grandes concentraciones en las
regiones dorsales de la médula espinal. Dale (1954) pro­
puso por vez primera los términos colinérgicas y adrenér­
gicas, para referirse a las neuronas que descargan ACh y
noradrenalina, respectivamente.
Sistema nervioso simpático. Las células que dan origen a las
fibras preganglionares de esta división se encuentran, sobre todo,
en las columnas intermediolaterales de la médula espinal, y se
extienden desde el primer segmento torácico hasta el segundo o
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el tercer segmentos lumbares. Los axones provenientes de estas
células corren por las raíces nerviosas anteriores, y hacen sinap­
sis con neuronas que se encuentran en los ganglios simpáticos
fuera del eje cefalorraquídeo. Los ganglios simpáticos tienen tres
localizaciones: paravertebral, prevertebral y terminal.
Los ganglios simpáticos paravertebrales consisten en 22 pa­
res, cada uno colocado a cada lado de la columna vertebral para
formar las cadenas laterales. Los ganglios se conectan entre sí
por troncos nerviosos y con los nervios raquídeos, por medio de
ramos comunicantes. Los ramos blancos se restringen a los seg­
mentos de la vía de salida toracolumbar; transportan a las fibras
mielínicas preganglionares que salen de la médula espinal por
las raíces raquídeas anteriores. Los ramos grises se originan en
los ganglios y llevan fibras posganglionares de vuelta hacia los
nervios raquídeos para la distribución hacia las glándulas sudo­
ríparas y los músculos pilomotores, y hacia los vasos sanguí­
neos del músculo estriado y la piel. Los ganglios prevertebrales
se enCuentran en abdomen y pelvis, cerca de la superficie ven­
tral de la columna vertebral ósea, y consisten principalmente en
ganglios celiacos (solares), mesentéricos superiores, aortorre­
nales y mesentéricos inferiores. Los ganglios terminales son de
número escaso, se localizan cerca de los órganos que inervan e
incluyen a los ganglios conectados con la vejiga urinaria y el
recto y a los ganglios de la región cervical. Además, hay gan­
glios intermedios pequeños, sobre todo en la región toracolumbar,
i co
que se hallan fuera de la cadena vertebral ordinaria. Su número
ed
y localización son variables, pero suelen encontrarse en proxi­
midad estrecha con los ramos comunicantes y las raíces nervio­
sm
sas raquídeas anteriores.
Las fibras preganglionares que surgen de la médula espinal
pueden hacer sinapsis con las neuronas de más de un ganglio
simpático. Sus ganglios principales de terminación no corres­
te
ponden, por fuerza, al nivel original desde el cual sale la fibra
preganglionar desde la médula espinal. Muchas de las fibras pre­
un
ganglionares del quinto al último segmentos torácicos pasan a
través de los ganglios paravertebrales para formar los nervios
esplácnicos. La mayor parte de las fibras nerviosas esplácnicas
ap
no hacen sinapsis hasta que llegan al ganglio celiaco; otras iner­
van de manera directa a la médula suprarrenal (véase más ade­
w.
lante).
Las fibras pos ganglionares que se originan en los ganglios
simpáticos inervan estructuras viscerales de tórax, abdomen, ca­
ww
beza y cuello. Tronco y extremidades se encuentran inervados
por fibras simpáticas que transcurren p')r los nervios raquídeos,
como ya se describió. Los ganglios prevertebrales contienen
cuerpos celulares, cuyos axones inervan a las glándulas y al
músculo liso de las vísceras abdominales y pélvicas. Muchas de
las fibras simpáticas torácicas superiores provenientes de los gan­
glios vertebrales forman plexos terminales, como los plexos car­
diaco, esofágico y pulmonar. La distribución simpática hacia
cabeza y cuello (vasomotora, pupilodilatadora, secretora y pilo­
motora) está por la cadena simpática cervical y sus tres gan­
glios. Todas las fibras pos ganglionares de dicha cadena se origi­
nan en los cuerpos celulares localizados en estos tres ganglios;
todas las fibras preganglionares nacen de los segmentos toráci­
cos superiores de la médula espinal, y no existen fibras simpáti­
cas que dejen al SNC por arriba del primer nivel torácico.
La médula suprarrenal y otros tejidos cromafines son simila­
res, desde los puntos de vista embrionario y anatómico, a los
ganglios simpáticos; todos ellos derivan de la cresta neural. La
Capítulo (j Neurotransmisión 115
médula suprarrenal difiere de los ganglios simpáticos en que la
principal catecolamina que se descarga en el ser humano y otras
muchas especies desde ella es la adrenalina. en tanto que la no­
radrena/ina se descarga desde las fibras simpáticas posganglio­
nares Las células cromafines de la médula suprarrenal se en­
cuentran inervadas por fibras preganglionares características que
descargan acetilcolina.
Sistema nervioso parasimpático. El sistema nervioso para­
simpático está constituido por fibras preganglionares que se ori­
ginan en tres áreas del SNC y sus conexiones posganglionares.
Las regiones de origen central son mesencéfalo, bulbo raquídeo
y parte sacra de la médula espinal. Las fibras mesencefálicas, o
r
tectales, son aquellas que surgen del núcleo de Edinger-Westphal
.a
del III par, y que pasan hacia el ganglio ciliar en la órbita. Las
fibras bulbares están constituidas por componentes parasim­
om
páticos de los nervios craneales VII, IX Y X. Las fibras del VII
par, o facial, constituyen la cuerda del tímpano, que inerva a los
ganglios que se encuentran sobre las glándulas submaxilares y
sublinguales. Forman también el nervio petroso superficial ma­
s.c
yor, que inerva al ganglio esfenopalatino. Los componentes au­
tonómicos del IX par, o glosofaríngeo, inervan al ganglio auditi­
vo. Las fibras parasimpáticas posganglionares provenientes de
estos ganglios inervan esfinter del iris, músculo ciliar, glándulas
salivales y lagrimales, y glándulas mucosas de nariz, boca y fa­
ringe. Estas fibras incluyen también nervios vaso dilatadores para
los órganos mencionados. El X par, o vago, se origina en el bul­
bo raquídeo y contiene fibras preganglionares, la mayor parte de
las cuales no hacen sinapsis hasta que llegan a los muchos gan­
glios pequeños que se encuentran directamente sobre las vísce­
ras de tórax y abdomen, o dentro de estas mismas. En la pared
intestinal, las fibras vagales terminan alrededor de células gan­
glionares en los plexos de Auerbach y Meissner. Las fibras pre­
ganglionares son, por tanto, muy largas, en tanto que las pos­
ganglionares son muy cortas. El nervio vago contiene un número
bastante mayor de fibras aferentes (pero al parecer sin fibras del
dolor) provenientes de las vísceras y que transcurren hasta el
bulbo raquídeo; los cuerpos celulares de estas fibras se encuen­
tran principalmente en el ganglio nodoso.
Las fibras sacras parasimpáticas eferentes están constituidas
por axones que se originan en células que se encuentran en los
segmentos segundo, tercero y cuarto de la médula sacra, y que
viajan como fibras preganglionares para formar los nervios pél­
vicos (nervios erectores). Hacen sinapsis en los ganglios termi­
nales que se encuentran cerca de vejiga, recto y órganos sexua�
les, o en el interior de todos éstos. Las vías de salida vagales y
sacras brindan fibras motoras y secretoras a los órganos toráci­
cos, abdominales y pélvicos, como se indica en la figura 6-1.
Diferencias entre los nervios simpáticos, parasimpáticos
y motores. El sistema nervioso simpático se distribuye
por fibras nerviosas efectoras hacia todo el cuerpo, en tan­
to que la distribución parasimpática es mucho más limita­
da. Más aún, las fibras simpáticas se ramifican en mayor
grado. Una fibra simpática prcganglionar puede atravesar
una distancia considerable de la cadena simpática, y pasar
a través de diversos ganglios antes de hacer sinapsis final
con una neurona posganglionar; además, sus tenninales
hacen contacto con gran número de neuronas posganglio-
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116 5,'eccirín 11 Fármacos con acciones en las uniones sináplicas y neumelecloras
nares. En algunos ganglios, la proporción de axones pre­
ganglionares que llegan a las células ganglionares puede
ser de 1:20 o más. De esta manera, es posible una descar­
ga difusa del sistema simpático. La inervación simpática
se sobrepone, de modo que son varias las fibras pregan­
glionares que pueden hacer contacto con una célula gan­
glionar.
En contraste, el sistema parasimpático tiene sus ganglios
terminales muy cerca de los órganos inervados o en el in­
terior de ellos y, por tanto, es más circunscrito en sus in­
fluencias. En algunos órganos se ha sugerido una razón de
1: l entre el número de fibras preganglionares y posgan­
glionares, pero la razón entre fibras vagales pregangliona­
res y células ganglionares en el plexo de Auerbach se ha
estimado en 1:8 000. De aquí que no se aplique a todos los
sitios esta distinción entre ambos sistemas.
Los cuerpos celulares de las neuronas motoras somáticas
se encuentran en el asta ventral de la médula espinal; el
axón se divide en muchas ramas, cada una de las cuales
inerva a una sola fibra muscular, de modo que una neuro­
na motora puede ¡nervar a más de 100 fibras musculares
para formar una unidad motora. A nivel de cada unión neu­
romuscular, o placa motora terminal, la terminación axo­
niana pierde su vaina de mielina y forma una arborización
i co
ed
terminal que se sobrepone a una superficie especializada
de la membrana muscular. A nivel de esta terminal nervio­
sa se concentran mitocondrias y un cúmulo de vesículas
sm
sinápticas. Mediante influencias tróficas del nervio, estos
núcleos celulares del músculo estriado que se encuentran
en contacto estrecho con la sinapsis adquieren habilidad
te
para activar a genes específicos que expresan proteínas
localizadas en la sinapsis (Hall y Sanes, 1993).
un
Detalles de la inervación. Las terminaciones de las fibras au­
ap
tonómicas posganglionares del músculo liso y las glándulas for­
man un plexo rico, o retículo terminal. Este retículo terminal
(llamado a veces plexo autonómico básico) está constituido por
w.
las ramificaciones finales de las fibras aferentes posgangliona­
res 5impáticas (adrenérgicas), parasimpáticas (colinérgicas) y vis­
ww
cerales, todas ellas encerradas dentro de una vaina de células
satélites o de Schwann interrumpida con frecuencia. En estas
interrupciones se observan varicosidades con vesículas conglo­
meradas en las fibras eferentes. Estas varicosidades ocurren de
manera repetida, pero a distancias variables, a lo largo de la tm-:
yec:toria de las ramificaciones del axón.
Se encuentran "puentes protoplásmicos" entre las propias fi­
bras de músculo liso en los sitios de contacto entre sus membra­
nas plasmáticas. Se cree que permiten la conducción directa de
los impulsos desde una célula hacia otra sin necesidad de trans­
misión química. Estas estructums se han denominado, de mane­
ra variable, nexos, caveolas o uniones de nexo, y penniten a las
fibras de músculo liso funcionar como unidad o sincicio.
Los ganglios simpáticos son complejos en extremo, tanto dcsde
el p'pnto de vista anatómico como desde el farmacológico (cap.
9). Las fibras preganglionares pierden sus vainas de mielina y se
dividen de manera repetida en un vasto número de fibras termi­
nales con diámetros que varían entre 0.1 y 0.3 p_m: salvo en los
puntos de contacto sináptico, retienen sus vainas de células sa­
télites. La mayor parte de la sinapsis son axodendríticas. Una
terminal axoniana determinada puede hacer sinapsis con una o
más dendritas en diversos puntos.
Respuesta de los órganos efectores a los impulsos ner�
viosos autonómicos. Con base en los conocimientos so­
bre las reacciones de los diversos órganos efectores a los
impulsos nerviosos autonómicos, y sobre el tono autonó­
mico intrínseco, es posible pronosticar las acciones de los
fánnacos que imitan o inhiben las acciones de estos ner­
vios. En la mayor parte de los casos, los neurotransmisores
simpáticos y parasimpáticos se pueden considerar como
r
antagonistas fisiológicos o funcionales. Si un neurotrans­
.a
misor inhibe cierta función, el otro suele incrementarla.
La mayor parte de las vísceras se encuentran inervadas
om
por ambas divisiones del sistema nervioso autónomo, y el
nivel de actividad en cualquier momento representa la in­
tegración de influencias de los dos componentes. A pesar
s.c
del concepto acordado de antagonismo entre las dos por­
ciones del sistema nervioso autónomo, sus actividades so­
bre estructuras específicas pueden ser definidas e inde­
pendientes o estar integradas y ser interdependientes. Por
ejemplo, los efectos de la estimulación simpática y para­
simpática del corazón y del iris manifiestan un patrón de
antagonismo. Sus acciones sobre los órganos sexuales
masculinos son complementarias, y se encuentran integra­
das para promover la función sexual. El control de la re­
sistencia vascular periférica se debe de manera primor­
dial, pero no exclusiva, al control simpático de la resistencia
arteriolar. En el cuadro 6-1 se resumen los efectos de la
estimulación de los nervios simpáticos (adrenérgicos) y
parasimpáticos (colinérgicos) de diversos órganos, estruc­
turas viscerales y células efectoras.
Funciones generales del sistema nervioso autónomo.
La acción integradora del sistema nervioso autónomo tie­
ne importancia vital para el bienestar del organismo. En
general, el sistema nervioso autónomo regula las activida­
des de las estructuras que no se encuentran bajo el control
voluntario y que funcionan por debajo del nivel del cono­
cimiento. Por tanto, respiración, circulación, digestión, tem­
peratura corporal, metabolismo, sudación y secreciones de
algunos glándulas endocrinas son regulados, en parte o por
completo, por el sistema nervioso autónomo. Como pusie­
ron de relieve Claude Bemard (1878-1 879) Y Walter Can­
non (1929, 1932) el equilibrio constante del ambiente in­
terno del organismo se encuentra bajo el control, en gran
medida, del sistema nervioso autónomo.
Los sistemas simpático y parasimpático tienen funcio­
nes contrastantes en la regulación del ambiente interno. El
sistema simpático y su médula suprarrenal relacionada no
son esenciales para la vida en un ambie-'1te controlado. Sin
embargo, en situaciones de estrés se pone de manifiesto la
falta de las funciones simpaticoadrenales. No se puede rc-
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Ci../pitulu ó Neurotransmlsiáll 117

Cuadro 6-1 Respuestas de los órganos efectores a los Impulsos nerviosos autonómicos

[mpu{sos i../drenérgicos1 Implllsos ('o!inérglcos'

Tipo de
Organos (fectores receptor2 Respuestasl Respuestasl

Ojo
Músculo radial, iris, a, Contracción (midriasis) + + �

�
Músculo esfinteriano, iris Contracción (miosis) + + +
Músculo ciliar p, Relajación para la visión de lejos + Contracción para la visión de
cerca + + +
Corazón4
Nodo SA {Jlo P2 Incremento de la frecuencia cardiaca + + Disminución de la frecuencia car-
diaca; paro vaga1 + + +

r
Aurículas P¡,/11 Incremento de la contractilidad y la velocidad de Disminución de la contractilidad

.a
conducción + t Y acortamiento de la duración
delAP + +

om
Nodo AV {J¡, {J2 Incremento de la automaticidad y la velocidad de Dismin uci ón en la velocidad de
conducción + + conducción; bloqueo AV + + +

Sistema de Hls-Purkinje /31' !32 Incremento de la automaticidad y la velocidad de Poco efecto

s.c
conducción + + +
Ventrículos - /3¡, /32 Incremento de la contractilidad, la velocidad de con- Disminución leve de la contractili-
ducción, la automaticidad y el ritmo de los marca- d,o

Arteriola.f
ico
pasos idioventrieulares + + +

Constricción +; dilatación! + +
Coronarias ah a2; f32 Constricción +
a),a2 Constricción + + +
ed
Piel y mucosas Dilatación6
Músculo estriado al; f3: Constricción + +; dilatacións.7 + + Dilataciónil +
Cerebrales a, Constricción (leve) Dilatación6
a¡, f32 Constricción +; dilataciónS
m

Pulmonares Dilatación�
Vísceras abdominales al; f32 Constricción + + +; dila!ación7 + �

Glándulas salivales a¡,a2 Constricción + + + Dilatación + +

es

Remdes al,al; p¡, !31 Constricción + + ....; dila1ación7 + �

Venas (generales) ah a2;/31 Constricción + +; dilataciÓn + + �

t

Puimón
un

Músculo traqueal y bronquiaj p, Relajación + Contracción + +

Glándulas bronquiales a l; /32 Disminución de la secreción; aumento de la secre- Estimulación + + +
ción
ap

Estómago
Motilidad y tono G¡,Gz;f3z Disminución (por Jo general)9 + Incremento + + +
Esflnteres a, Contracción (por lo general) + Relajación (por lo general) +
w.

Secreción Inhibición (?) Estimulación + + +

lntesJino
Disminución9 +
ww

Incremento + + +
Motilidad y tono al' a2;f3h!32
Esflnteres a,
Contracción (por lo general) + Relajación (por lo general) +

Secreción a,
Inhibición Estimulación + +
Vesicula y conductos biliares Relajación + Contracción +
fi,

I
Riijón
Secreción de ren;na a\;f31 Disminución +; incremento + + �

Vejiga urinaria
Músculo detrusor p, Relajación ·(por lo general) + Contracción + + +
Trígono y esflnter a, Contracción + + Relajación + +
Uréter
Motilidad y tono a, Incremento Incremento (?)
Uuro a);f31 Embarazada: contracción (a¡); relajación (/32) Variablelo
No embarazada: relajación (/32)
Organos sexuales masculinos a, Eyaculación + + Erección + + +
Piel
Músculos p ilomotores
Glándulas sudoríparas
a, I Contracción + +
Secreción loealizadall +
�

Secreción generalizada + + +
Cápsula esplénica Contracción + ,� +; relajación +

(Continúa)
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118 Sección ¡¡ Fá rmacos con acciones en las uniones slnápticas y neumefectoras

Cuadro 6-1. Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos autonómicos (Continuación)

Impulsos adrenérgicosl Impulsos co!inérgicosl

TIpo de
Organos ejéctores receptor2 Respuestasl Respuestas3

-
Médula suprarrenal Secreción de adrenalina y noradre·
nalina (primordialmente
nicotínica y, de manera secunda-
ria, muscarinica)
Músculo estriado p, Aumento de la contractilidad; glucogenóli.si.s; capta- -

ción del K+
Hígado al;fJ2 Glucogenólisis y gluconeogénesisl2 + + + -

Páncreas
Acinos a Disminución de la secreción + Secreción + +

r
Islotes (células (3) a, Disminución de la secreción + + + -

.a
p, Incremento de la secreción + -

Células grasas al; PI (ftl) Lipólisisl2 + + + (termogénesis) -

om
Glándulas salivales a, Secreción de K� y agua + Secreción de K+ y agua + + +
p Secreción de amilasa +
Glándulas lagrimales a Secreción + Secreción + + +
-
Glándulas nasofaríngeas Secreción + +

s.c
Glándula pineal p Síntesis de melatonina -

Hipófisis posterior p, Secreción de hormona antidiurética -

co
1 Las clases anatómicas de fibras nerviosas adrenérgicas y colinérgicas se ilustran en la figura 6-1 en colores rojo y azul, respectivamente. El punteado

indica inervación funcional no identificada. No se indican los subtipos de receptores colinérgicos muscarinicos: la mayor parte de las glándulas y de los
músculos lisos parecen contener subtipos múltiples, en tanto que el corazón contiene de manera principal receptores Mrcolinérgicos.
i
lCuando no se ofrezca una designaci6n del subtipo, es porque no se bll establecido de manera inequívoca su naturaleza.
ed
l Las reacciones se designan con uno a tres signos de adición (+) para brindar una indicación aproximada de la importancia de la actividad nerviosa
adrenérgica y colinérgica en el control de los diversos órganos y funciones que se incluyen en la lista.
4 Aunque se ha pensado que los receptores f31-adrenérgicos predominan en el corazón humano, las pruebas recientes indican cierta participación de los
sm

receptores Pradrenérgicos.
5 La dilatación predomina in situ a causa de los fenómenos metabólicos autorreguladores.
b La vasodilatación colinérgica en estos sitios tiene importancia fisiológica dudosa.
te

J Predomina sobre los límites ordinarios de concentración de la adrenalína circulante descargada de manera fisiológica la reacción del receptor P (vasodi­
latación) en los vasos sanguíneos de músculo estriado e hígado; la reacción del receptora (vasoconstricción) ocurre en los vasos san�uíneos de otras vísceras
abdominales. Los vasos renales y mesentéricos contienen también receptores dopaminérgicos específicos, cuya activación produce dilatación (Goldberg y
un

col., 1978).
8 El sistema simpático colinérgico produce vasodilatación en el músculo estriado, pero ésta no participa en la mayor parte de las reacciones fisiológicas.

9 Se ha postulado que las fibras adrenérgicas tenninan en los receptores {3 inhibidores sobre las fibras del músculo liso y a nivel de los receptores a
ap

inhibidores de las células ganglionares parasimpáticas colinérgicas (excitadoras) del plexo de Auerbach.
10 Las reacciones uterinas dependen de la etapa del ciclo menstrual, la cantidad de estrógenos y progesterona circulantes, y otros factores.

11 Las palmas de las manos y algunos otros sitios ("sudación adrenérgica").

w.

12Existe variación importante entre especies en cuanto al tipo de receptor que media algunas reacciones metabólicas; no se han identificado en el ser
humano reacciones a y p. Se ha clonado un receptor {33, y puede mediar la Iipólisis, la tennogénesis o ambas cosas en las células grasas de algunas especies.
ww

guIar la temperatura corporal cuando varía la temperatura
ambiental; la concentración de glucosa en la sangre no se
incrementa como reacción a las necesidades urgentes; no
hay reacciones vasculares compensadoras a hemorragia,
privación de oxígeno, excitación y ejercicio; disminuye la
resistencia a la fatiga; se pierden los componentes simpá­
ticos de las reacciones instintivas al miedo y al peligro;
por último, son discernibles otras deficiencias graves en
las fuerzas protectoras del cuerpo.
En condiciones nonnales, el sistema simpático se en­
cuentra en actividad continua; su grado de actividad varía
de un momento a otro y de un órgano a otro. De esta ma­
nera, se logran ajustes a un medio que cambia constante-
mente. El sistema simpaticoadrenal puede también efec­
tuar descargas como una unidad. Sucede así, en particular,
durante la ira y el miedo, situaciones en que se ven afecta­
das de manera simultánea las estructuras de inervación sim­
pática de todo el cuerpo. Se acelera la frecuencia cardia­
ca, se incrementa la presión arterial, los eritrocitos se
vierten en la circulación desde el bazo (en algunas espe­
cies), cambia el flujo sanguíneo desde la piel y la región
esplácnica hacia el músculo estriado, se incrementa la glu­
cosa sanguínea, se dilatan los bronquiolos y las pupilas y,
de manera global, el organismo se encuentra mejor prepa­
rado para "luchar o huir", Muchos Oe estos efectos son
resultado primario de las acciones de la adrenalina, secre-
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tada por la médula suprarrenal (véase más adelante), o se
refuerzan por estas acciones. Por añadidura, se reciben
señales en los centros cerebrales superiores que facilitan
las respuestas voluntarias o la fijación del suceso en la
memoria.
El sistema parasimpático está organizado principalmen­
te para la descarga definida y localizada, y se ocupa de
manera primaria de la conservación de la energía y de la
función orgánica durante los periodos de actividad míni­
ma. Vuelve baja la frecuencia cardiaca, disminuye la pre­
sión arterial, estimula los movimientos y las secreciones
gastrointestinales, ayuda a la absorción de nutrientes. pro­
tege a la retina contra la luz excesiva y vacía la vejiga y el
recto.
NEVROTRANSMISION
Los impulsos nerviosos desencadenan reacciones en
músculos liso, cardiaco y estriado, glándulas exocrinas y
neuronas posinápticas, mediante la liberación de neuro­
transmisores químicos específicos. Se presentarán con cier­
to detalle las etapas y las pruebas de su existencia, porque
el concepto de la mediación química de los impulsos ner­
i co
viosos afecta de manera profunda los conocimientos so­
ed
bre el mecanismo de acción de los fármacos en estos
sitios.
sm
Aspectos históricos
te
La primera propuesta concreta de un mecanismo neurohonnonal
se hizo poco después de iniciarse el presente siglo. Lewandowsky
un
(1898) Y Langley (1901) observaron de manera independiente
las semejanzas entre los efectos de la inyección de extractos de
ap
glándula suprarrenal y la estimulación de los nervios simpáti­
cos. Años después. en 1905, T. R. E11iott, mientras estudiaba
con Langley en Cambridge, Inglaterra. extendió estas observa­
w.
ciones y postuló que los impulsos nerviosos simpáticos descar­
gan cantidades minúsculas de una sustancia del tipo de la adre­
nalina, en contacto inmediato con las células efectoras. Considero
ww
que esta sustancia era la fase qufmica del proceso de transmi­
sión. Observó además que, mucho después de haberse degene­
rado los nervios simpáticos, los órganos efectores reaccionaban
aún de manera característica a la honnona de la médula supra­
renal. En 19('15, Langley sugirió que las células efectoras tienen
"sustancias receptoras" excitadoras e inhibidoras. y que la reac­
ción a la adrenalina dependía del tipo de sustancia que estuviera
presente. En 1907. Dixon se impresionó tanto por la correspon­
dencia entre los efectos del alcaloide muscarina y las reacciones
a la estimulación vagal, que postuló la importante idea de que el
nervio vago liberaba una sustancia de tipo muscarínico que ac­
tuaba como transmisor químico de los impUlsos. En ese mismo
año, Reid Hunt describió las acciones de la ACh y otros colin­
ésteres. En J914, Dale investigó a fondo las propiedades fanna­
cológicas de la ACh y distinguió sus acciones de tipo nicotínico
y muscarínico. Estaba tan intrigado por la notable fidelidad con
la que este fármaco reproducía las reacciones a la estimulación
de los nervios parasimpáticos, que acuñó el término "para-
Capitulo ó NCllrolrGnsmisión 119
simpaticomimético " para referirse a tales efectos. Dale observó,
además, la duración breve de la acción de esta sustancia quími­
ca y propuso la existencia de una esterasa en los tejidos qUe
desdoblaba con rapidez a la ACh en ácido acético y colina, COn
lo que interrumpía su acción.
Los estudios de Qua Loewi, iniciados en 1921, brindaron la
primera prueba directa de la mediación química de los impulsos
nerviosos por la descarga de agentes químicos específicos. Loewi
estimuló al nervio vago de un corazón de rana perfundido (do­
nador), y permitió que el líquido de perfusión entrara en contac­
to con un segundo corazón de rana (receptor) empleado como
objeto de prueba. Después de un periodo breve, el corazón re­
ceptor reaccionó de la misma manera que el corazón donador.
r
Por tanto, se puso de manifiesto que el primer órgano liberaba
.a
una sustancia que disminuía la frecuencia del segundo. Loewi
llamó vagusstoffa esta sustancia química ("sustancia del vago":
om
parasimpatina); a continuación, Loewi y Navratil (1926) ofre­
cieron pruebas que identificaban a esta sustancia como ACh.
Loewi descubrió también que, durante el verano, en el líquido
s.c
de perfusión se liberaba una sustancia aceleradora semejante a
la adrenalina, a la cual llamó acceleranstoff; en esa época del
año predominaba la acción de las fibras simpáticas en el vago de
la rana, nervio mixto, sobre la acción de las fibras inhibidoras.
Por último, se confinnaron los descubrimientos de Loewi y se
aceptaron de manera universal. Feldberg y Krayer obtuvieron,
en 1933. pruebas de que la sustancia de corazón y vago es tam­
bién ACh en el mamífero.
Además de la función de la ACh como transmisor de todas las
fibras parasimpáticas posganglionares, y de unas cuantas sim­
páticas posganglionares, como las de las glándulas sudoríparas
y las fibras vaso dilatadoras simpáticas, se ha demostrado que
esta sustancia tiene función transmisora en otros tres tipos de
nervios: fibras posganglionares de los sistemas tanto simpático
como parasimpático, nervios motores del músculo estriado y
algunas neuronas dentro del SNC.
En el mismo año en que se efectuó el descubrimiento de Loewi,
Cannon y Uridil (1921) infonnaron que la estimulación de los
nervios simpáticos del hígado daba por resultado descarga de
una sustancia deJ tipo de la adrenalina, que incrementaba la pre­
sión arterial y la frecuencia c�iaca. Experimentos subsecuen­
tes establecieron con firmeza que esta sustancia es el mediador
químico liberado por los impulsos nerviosos simpáticos a nivel
de las uniones neuroefectoras. Cannon llamó a esta sustancia
··simpatina". Esta era �uy similar a la adrenalina en muchas de
sus propiedades farmadológicas y quimicas, pero también dife­
ría en algunos aspectos importantes. Cuando se inyecta en el
cuetpo. la adrenalina desencadena reacciones tanto excitadoras
como inhibidoras. Por tanto, acelera la frecuencia cardiaca a la
vez que dilata de manera simultánea ciertos lechos vasculares y
produce constricción en otros. En contraste, los efectos exci­
tadores de la "simpatina" podían desencadenarse en ausencia de
dilatación de aJgunos Jechas vasculares, con incrementos más
notables de la resistencia periférica total y de la presión arterial
diastólica. En 1910, Barger y Dale habían observado que los
efectos de la estimulaci6n nerviosa simpática se reproducían de
manera más intensa con la inyección de aminas simpaticomi­
méticas primarias que con la adrenalina u otras aminas secunda­
rias. Se había señalado repetidamente la posibilidad de que la
adrenalina desmetilada (noradrenalina) fuera, en realidad, la
"simpatina", pero no se obtuvieron pruebas definitivas de que
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120 Sección JI Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
constituyera el mediador nervioso simpático, hasta que apare­
cieron técnicas específicas para medir las cantidades pequeñas
de aminas simpaticomiméticas en extractos de tejidos y líquidos
corporales. En 1946, von Euler observó que la sustancia simpati­
comimética de extractos altamente purificados de nervio esplé­
nico bovino era analoga a la noradrenalina según todos los crite­
rios aplicados. En la actualidad se sabe que la noradrenalina es
la sustancia simpaticomimética predominante en los nervios sim­
páticos posganglionares del mamífero, y que es el mediador adre­
nérgico liberado por su estimulación (von Euler, 1972). En el
SNC, también son neurotransmisores la noradrenalina, su pre­
cursor inmediato dopamina, y la adrenalina ( cap. 12).
Comprobación de la transmisión neurohumoral
El concepto de la transmisión neurohumoral o de la neurotran!':­
misión química se desarrolló, primordialmente, para explicar las
observaciones relacionadas con la transmisión de impulsos des­
de las flbras autonómicas posganglionares hacia las células
efectoras. Las líneas generales de comprobación a favor de este
concepto han incluido: 1) demostradon de la presencia de un
compuesto fisiológicamente activo y de sus enzimas biosintéticas
en los sitios apropiados, 2) recuperación del compuesto del li­
quido de perfusión de una estructura inervada durante periodos
de estimulación nerviosa, pero no en ausencia de estimulación
i co
(o en cantidades muy redu cidas)� 3) demostración de que el com­
ed
puesto produce reacciones idénticas a las de la estimulación ner­
viosa y, por último, 4) demostración de que las respuestas a la
estimulación nerviosa y al compuesto administrado se modifi­
sm
can de la misma manera por la acción de diversos fármacos, por
lo general antagonistas.
Durante un periodo considerable no se aceptó en general la
te
transmisión química en vez de la ele\!trógena, a nivel de los gan­
glios autonómicos y de la unión neuromuscular del músculo es­
un
triado por diversos motivos, entre ellos: 1) factores de tiempo
extremadamente cortos, en contraste con los observados en los
sitios efectores autonómicos, y 2) discrepancias entre la canti­
ap
dad del supuesto transmisor, ACh, recuperado durante la esti­
mulación nerviosa, y la requerida para producir las reacciones
características. Ambos aspectos se resolvieron mediante técni­
w.
cas modernas de registro intracelular 'f aplicación microionto­
forética de los fármacos.
ww
Salia pensarse que la neurotransmisión en los sistemas ner­
viosos periférico y central concordaba con la hipótesis de que
cada neurona contiene sólo una sustancia transmisora. Sin em­
bargo, en las tenninaciones nerviosas se han encontrado pép­
tidos como encefalina, sustancia P, neuropéptido Y, VIP y so­
matostatina, lo mismo que purinas comoATP o adenosina. Estas
sustancias pueden despolarizar o hiperpolarizar a las termi­
naciones nerviosas o a las células posinápticas. Más aún, los
resultados de estudios histoquímicos, inmunocitoquímicos y
autorradiográficos han demostrado que una o más de estas sus­
tancias se encuentran en las mismas neuronas que contienen uno
de Jos transmisores amínicos biógenos clásicos (Bartfai y col.,
1988). Por ejemplo, hay encefalinas en las neuronas simpáticas
posganglionares y en las células cromafines de la médula supra­
renal. El VIP se localiza de manera selectiva en neuronas co­
linérgicas periféricas que inervan glándulas exocrinas, y el
neuropéptido Y se encuentra en las terminaciones nerviosas sim-
páticas. Estas observaciones sugieren que, en muchos casos, la
transmisión sináptica parece mediada por la descarga de más de
un neurotransmisor (véase más adelante).
Etapas de la neurotransmisión
La sucesión de fenómenos que participan en la neuro­
transmisión tiene importancia particular desde el punto de
vista farmacológico, puesto que las acciones de gran nú­
mero de fármacos se relacionan directamente con cada eta­
pa individual. El término conduccíón se reserva para el
paso de un impulso a lo largo de un axón o una fibra mus··
cular; transmisión se refiere al paso de un impulso a través
r
.a
de una u�i5m sináptica o neuroefectora. Con excepción de
los anestésicos locales, son muy pocos los fármacos que
om
modifican la conducción axoniana a las dosis empleadas
con fines terapéuticos. De aquí que se analizará sólo con
brevedad este proceso.
s.c
Conducción axoniana. Los conocimientos actuales so­
bre la conducción axoniana se basan, primordialmente. en
el trabajo de investigación efectuado por Hodgkin y Huxley
(1952).
En reposo, el interior del axón típico de mamífero es unos 70
mV negativo respecto del exterior. El potencial en reposo es, en
esencia, un potencial de difusión que se basa primordialmente
en la concentración cuatro veces mayor del K + en el axoplasma
que en el líquido extracelular, y la penneabilidad relativamente
alta de la membrana axoniana en reposo a este ion. Se encuen­
tran Na+ )' CI- en concentraciones más altas en el líquido extra­
celular que en el axoplasma, pero la membmna axoniana en re­
poso es mucho menos permeable a estos iones; de aquí que su
contribución al potencial en reposo sea pequeña. Estos gradien­
tes jónicos se conservan mediante un mecanismo de transporte
o bomba activo dependiente de energía, que abarca a una adeno­
sintrifosfatasa (ATPasa) activada por el Na+ a nivel de la super­
ficie interior, y por el K+- a nivel de la superficie exterior de la
membrana (Armstrong, 1992; Hille, 1 992).
Como reacción a la despolarización a un nivel umbral, se ini­
cia un potencial de acción o impulso nervioso en una región
local de la membrana. El potencial de acción está constituido
por dos fases. La inicial se dehe a un incremento rápido de la
permeabilidad al Na+ a través de canales (conductos) de este ion
sensibles al voltaje. El resultado es el paso de Na+ hacia el inte­
rior y la despolarización rápida a partir del potencial en reposo,
que prosigue hasta el rebasamiento hacia la positividad. La se­
gunda fase es resultado de inactivación rápida del canal de Na+­
y 3bertura retrasadas del de K+, lo que permite el paso del K+
hacia el exterior para terminar la despolarización. La inactiva­
ción parece abarcar un cambio de configuración sensible al vol­
taje, en el cual un asa de péptido hidrófobo ocluye de manera
fisica el canal abierto a nivel del lado citoplásmico. Aunque sin
importancia para la conducción axoniana, los canales del Ca2'
de otros tejidos (p. ej., corazón) contribuy�n al potencíai de ac­
ción al prolongar la despolarización por un movimiento del Cal+
hacia el interior. Esta entrada del Ca2+ puede servir también como
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estímulo para iniciar los sucesos intracelulares (Hille, 1992;
Catterall, 1 992; caps. 2 y 12).
Las corrientes iónicas transmembrana producen corrientes de
circuito local alrededor del axón. Como resultado de estos cam­
bios localizados en el potencial de membrana, se activan los
canales en reposo adyacentes que se encuentran en el axón, y se
produce excitación de una parte adyacente de la membrana
axoniana. Esto desencadena la propagación del potencial de ac­
ción, sin merma de éste a lo largo del axón. La región que ha
experimentado despolarización se conserva momentáneamente
en estado refractario. En las fibras mielínicas, ocurren cambios
de la permeabilidad sólo a nivel de los nodos de Ranvier, lo cual
produce una conducción a saltos de progreso rápido, o saltatoria.
La tetrodotoxina, veneno del pez globo, y un congénere cercano
presente en algunos crustáceos, la saxitoxina, bloquean de ma­
nera selectiva la conducción axoníana; lo hacen al cerrar el ca­
nal del Na+ sensible al voltaje y al prevenir el incremento de la
permeabilidad a este ion que acompaña a la fase creciente del
potencial de acción. En contraste, la batracotoKina, un alcaloide
esteroide, potente en extremo, secretado por una rana sudameri­
cana, produce parálisis por medio de un incremento selectivo de
la permeabilidad delcanal del Na+, 10 que induce una despolari­
zación persistente. Las toxinas de los escorpiones son péptidos
que generan también despolarización persistente, pero mediante
ico
inhibición del proceso de ¡nactivación (Cattcrall, 1992). En los
capítulos 15, 32 Y 35, se analizan con mayor detalle los canales
de Na+ y Ca2>.
ed
Transmisión por las uniones. La llegada del potencial
sm
de acción a las tenninales axonianas inicia una serie de
sucesos que desencadenan la transmisión de un impulso
excitador o inhibidor a través de las uniones sináptica o
te
neuroefectora (Eccles, 1973). A continuación se descri­
ben estos fenómenos, esquematizados en la figura 6-2.
un
1. Almacenamiento y descarga del transmisor. Los neu­
rotransmisores no peptídicos (de molécula pequeña) se sin­
ap
tetizan en gran medida en la región de las terminales
axonianas y se almacenan ahí en vesículas sinápticas, Los
neurotransmisores peptídicos (o péptidos precursores) se
w.
encuentran en grandes vesÍCulas centrales densas que se
transportan a lo largo del axón desde su sitio de síntesis en
ww
el cuerpo celular. Durante el estado de reposo, ocurre una
descarga lenta sostenida de cuantos (quanta), aislados del
transmisor; éste produce reacciones eléctricas a nivel de
la membrana posináptica (potenciales miniatura de ia pla­
ca terminal, MEPP) que conllevan conservación de la
real.�tjvidad fisiológica del órgano efector (Katz, 1 969). Tie­
ne importancia particular el nivel bajo de actividad espon­
tánea dentro de las unidades motoras del músculo estria­
do, puesto que este último carece de tono inherente, El
potencial de acción produce la descarga sincrónica de
varios cieQtos de cuantos del neurotransmisor. La despolari­
zación de la tenninación axoniana desencadena este pro­
ceso. Una etapa crítica es la entrada del Ca2+ en el citoplas­
ma axoniano y, de alguna manera, esto promueve la fusión
entre la membrana axoplásmica y las vesículas que están
muy cerca de ella. A continuación se descarga hacia el ex-
Capítulo 6 Neurotransmisión 121
terior el contenido de las vesículas, que incluye enzimas y
otras proteínas, por un proceso denominado exocitosis.
El compartimiento presináptico se puede considerar como una
unidad autónoma que contiene los componentes requeridos para
el acoplamiento de las vesículas, la exocitosis, la recuperación
del neurotransmisor o su precursor, y el reciclaje de la membra­
na (Kelly, 1993; Jahn y Südhof, 1994). Se han registrado progre­
sos recientes en este campo, con caracterización de las proteí­
nas participantes. Muchas de ellas son homólogas a las utilizadas
en el transporte vesicular en la levadura.
Las sinapsinas y el Rab3, este último una proteína de la fami­
lia ras, reguiall el tráfico y la movilización de las vesículas. La
sinaptotagmina y la sinaptobrevina (VAMP), localizadas sobre
r
la membrana vesicular, y neurexinas y sintaxinas, ubicadas en
.a
la membrana plasmática de la terminación nerviosa presináptica,
participan en el acoplamiento de las vesículas con los sitios de
om
descarga sobre la membrana plasmática. Otras proteínas, como
sinaptofisina, contribuyen a la formación del -poro de fusión.
Existen transportadores de captación de los neurotransmisores
s.c
específicos encargados de la recuperación del transmisor des­
cargado a nivel de la sinapsis o, en el caso de la colina, de un
metabolito de transmisor. A su vez, los transportadores localiza­
dos en la vesícula concentran al transmisor. Como se describirá
más adelante, se ha desarrollado el empleo de algunas toxinas
naturales que bloquean o inician la descarga de transmisores para
utilizar estas proteínas como sitios blanco.
Diversas sustancias químicas pueden inhibir la descarga me­
diada de manera neural de noradrenalina o ACh mediante in­
teracción con los receptores sobre las tenninaciones nerviosas
apropiadas. La noradrenalina puede interactuar con el receptor
a2-adrenérgico presináptico (denominado au:orreceptor) e inhi­
bir la descarga de noradrenalina mediada de manera neural. La
administración de antagonistas de los receptoresa2-adrenérgicos
produce un incremento notable en la descarga de nQradrenalina.
De manera análoga, los agonistas aradrenérgicos inhiben la
descarga mediada de manera neural de la ACh a partir de las
neuronas colinérgicas. A la inversa, la estimulación de los re­
ceptores Pradrenérgicos presinápticos conlleva un incremento
moderado de la descal:'ga de noradrenalina, Adenosina, acetit­
colina, dopamina, prostaglandinas y encefalinas inhiben la des­
carga de noradrenalina de mediación neural por medio de inte­
racciones con receptores presinápticos específicos (Starke, 1987;
Langer y Lehmann, 19R8), Probablemente estos receptores ejer­
cen sus efectos modulatorios, al menos en parte, al inhibir la
función de los canales del Ca2+ presinápticos (Tsien y col., 1 988).
Se encuentran también receptores muscarínicos presinápticos
a nivel de las sinapsis colinérgicas. Estos receptores median la
inhibición de la descarga evocada de ACh y, por tanto, la emi­
sión de esta última disminuye con la estimulación repetitiva. La
descarga evocada de ACh resulta también bloqueada por inhibi­
dores de la aceti!colinesterasa (AChE) y estimulada por los an­
tagonistas de los receptores musc<lrínicos (Wesler, 1992; caps. 7
y 8). Los receptores muscarínicos presinápticos influyen tam­
bién en la descarga de noradrenalina desde las neuronas adre­
nérgicas en el miocardio y los vasos sanguíneos, pero no se han
identificado en los nervios motores somáticos. De manera ca­
racterística, los receptores nicotínicos presinápticos de las neu­
ronas motores intensifican, al ser estimuladas, la descarga de
transmisores (Bowman y col., ¡ 990).
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122 Sección " Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y nellroefectoras

UJ

0 2. PPSE
--, <0:
Z + 1 . PAN 3. PAN
COMPLEJO DE ACOPLAMIENTO
<0: -
<0: o::
-
U al E O
z ::;; _
> 1\
+-+-'.--- 0
----­
Neurexina
UJ UJ
b ::;;
Il.
\. ../
r-___ _
Sintaxina --o (?
Aab3 ---"'O
Impulso

�
Sinaptobrevina
excitador
Sinaptotagmina
Transportadores

de la terll'linac
nerviosa y de la

vesícula sináptica
Canal del Ca2t­

r
sensible al voltaje

.a
Canal de iones
posináptico con

m
compuerta de "

.co
receptor

VESICULAS S INAPTICAS

s
Transmisor
1 . PAN 2. PPSI

(\
3. Inhibición
co excitador

x
Transmisor
inhibidor
i
ed
,-----

Fi
g. 6�2. Etapas de la neurotransmisión excitadora e inhibidora.
m

/. El potencial de acción nervioso (PAN) consiste en una inversión autopropagada transitoria de la carga sobre la membrana axoniana ( el
,

poten9ial interno, E¡, pasa desde un valor negativo a través del potencial cero, hasta un valor ligeramente positivo, sobre todo por incrementos
es

de la permeabilidad al Na., y a continuación vuelve a los valores de reposo mediante un aumento de la permeabilidad al K ' ) . Cuando el pOlencial
de acción llega a la terminación presináptica, inicia la descarga del transmisor excitatdor o inhibidor. La despolarización a niyel de la termina·
nt

__
:� ción nerviosa y la entrada del Cal> inician el acoplamiento y, a continuación, la fusión de la vesícula sináptica con la membrana de la terminación
nerviosa., Se ilustran las vesículas acopladas y fusionadas. 2. La combinación del transmisor excitador con los receptores posinápticos produce
despolarización local -el potencial posináptico excitador (PPSE)-, mediante un incremento de la permeabilidad a los cationes, de manera más
pu

notable Na·. El transmisor inhibidor genera un incremento selectivo de la permeabilidad a K' o el , lo que da por resultado hipcrpolarización
local -el potencial posináptico inhibdor (PPSI). 3. El PPSE inicia un PAN conducido en la neurona posináptica; sin embargo, esto puede
prevenirse mediante hiperpolarización inducida por el PPSI concurrente. El transmisor se disipa por destrucción enzimática, rccaptación en la
.a

terminación presináptica o las células gliales adyacentes, o por difusión (con autorización de De Eccles, 1 964, 1973; Katz, 1 966; Catterall, 1 992;
Jann y Südhof, 1994).
w
ww

2. Combinación del transmisor con los receptores po­
sinápticos y producción del potencial posináptico. El trans­
misor se difunde a través del surco sináptico o de unión, y
se combina con los receptores especializados sobre la mem­
brana posináptica; esto suele dar por resultado un incre­
mento local de la permeabilidad iónica, o conductancia,
de la membrana. Con ciertas excepciones, que se señalan
a continuación, puede ocurrir uno de los tres tipos de cam­
bio de l a permeabilidad: 1) incremento generalizado de la
permeabilidad a los cationes (en grado notable al Na', pero
en ocasiones al Ca2+), lo que da por resultado despola-
•
fización local de la membrana, es decir, potencial po-
sináptico excitador (PPSE); 2) incremento selectivo de la
,
permeabilidad a los aniones, por lo general al Cl-, el cual
origina estabilización o hiperpolarización real de la mem­
brana, lo que constituye un potencial posináptico inhibi-
dor (PPSI); o bien, 3) incremento de la permeabilidad al
K+. Como el K+ sale a continuación de la célula, se produ­
cen hiperpolarización y estabilización del potencial de
membrana (un PPSI).
Debe insistirse en que los cambios de potencial relacio­
nados con el potencial posináptico excitador y el potencial
posináptico inhibidor en la mayor parte de los sitios, son
resultado de flujos pasivos de iones en sentido decrecien­
te, a W largo de sus gradientes de concentración. Los cam­
bios en la permeabilidad de los canales que producen es­
tos cambios de potencial se regulan de manera específica
por acción de receptores posinápticos especializados para
el neurotransmisor que inicia esta reacción (cap. 2 y resto
de esta sección). En condiciones normales, estos recep�
tores pueden estar localizados sobre la superficie de la
célula efectora, como se observa a nivel de las uniones
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neuromusculares entre músculo estriado y otras sinapsis
definidas, o estar distribuidos de manera más uniforme,
corno sucede en el músculo liso.
Es posible registrar los fenómenos eléctricos que se relacio­
nan con un canal con compuerta de un solo neurotransmisor
mediante microelectrodos que forman sellos de alta resistencia
sobre la superficie celular (Hille, 1992). En presencia de un
neurotransmisor apropiado, el canal se abre con rapidez hasta
un estado de alta ce'hductancia, se conserva abierto durante cer­
ca de un milisegundo, y se cierra a continuación. Se observa un
pulso de onda periódica breve de corriente como resultado de la
abertura y el cierre del canal. La suma de estos sucesos micros­
cópicos origina el potencial posináptico excitador. La reacción
graduada a un neurotransmisor suele relacionarse con la frecuen­
cia de los sucesos de abertura más que con el grado de ésta o su
duración. Los canales de iones de alta conductancia con com­
puerta de ligando suelen permitir el paso del Na+ o de Cl-; parti­
cipan menos a menudo K+ Y Ca2+. Los canales con compuerta de
ligando mencionados pertenecen a una gran familia de proteínas
que incluye a los receptores nicotínicos y del glutamato, que
conducen primordialmente al Na+, producen despolarización y
son excitadores, y los receptores de ácido y-aminobutírico y gli­
ico
cina, que conducen al CI-, generan hiperpolarización y son inhi­
bidores. Los neurotransmisores pueden también modular de ma­
nera indirecta la permeabilidad de los canales de K+ y Ca2+. En
ed
estos casos, receptor y canal son proteínas separadas, y la infor­
mación se transmite entre ellos por medio de una proteína G
(cap. 2). Otros receptores de los neurotransmisores actúan al in­
sm
fluir en la síntesis de segundos mensajeros intracelulares y no
producen, por fuerza, un cambio en el potencial de membrana.
Los ejemplos mejor comprobados de regulación de los recepto­
te
res de los sistemas de segundo mensajero son la activación o la
inhibición de la adenilil ciclasa, y el incremento de las concen­
un
traciones intracelulares de Ca2+ que resulta de la descarga del
ion desde sus sitios de reserva interna por acción del trifosfato
de inositol (cap. 2).
ap
3. Inicio de la actividad posináptica. Si un potencial
w.
posináptico excitador excede de cierto valor umbral, ini­
cia un potencial de acción propagado en una neurona
posináptica o un potencial de acción muscular en el múscu­
ww
lo estriado o cardiaco. En el músculo liso, donde son mini­
mos los impulsos propagados� el potencial posináptico
excitador puede aumentar la tasa de despolarización es­
pontánea e incrementar el tono muscular; en las células
glandulares, comienza la secreción. El potencial posináp­
tiCó inhibidor, que Sé éncuéntra én las neuronas y el múscu­
lo liso pero no en el músculo estriado, tiende a oponerse a
lós potenciales excitadores iniciados por otros orígenes
neuronales en el mismo momento y mismo sitio. Que so­
brevenga un impulso propagado u otra reacción depende­
rá de la acumulación de todos los potenciales.
4. Destrucción o disipación del transmisor. Cuando se
pueden transmitir impulsos a través de las uniones a fre­
cuencias de varios cientos por segundo, es evidente que
debe existir un medio eficaz para deshacerse del transmi­
sor después de cada impulso. En la mayor parte de las unio-
Capifulo Ó NClIrotransmisióll 123
nes colinérgicas que participan en la neurotransmisión rá­
pida, se dispone de concentraciones grandes y localizadas
de AChE para esta finalidad. Al inhibirse la AChE, la eli­
minación del transmisor se efectúa principalmente por di­
fusión. En estas circunstancias, se potencian y prolongan
los efectos de la ACh descargada.
Es poco probable que participen directamente enzimas
en la tenninación rápida de la acción del transmisor adre­
nérgico a nivel inmediato del sitio receptor; esta acción es
efectuada, probablemente, por una combinación de difu­
sión simple y recaptación por las tenninaciones axonianas
de la mayor parte de la noradrenalina descargada (Iversen,
1975). La tenninación de la acción de los aminoácidos
r
.a
transmisores es resultado de su transporte activo hacia el
interior de las neuronas y las células de glia circundantes.
om
Los neurotransmisores peptídicos se hidrolizan por acción
de diversas peptidasas, y se disipan por difusión; no se han
demostrado mecanismos de captación específicos para es­
s.c
tas sustancias.
5. Funciones no electrógenas. La liberación sostenida
de cuantos de neurotransmisores en cantidades no sufi­
cientes para desencadenar una reacción posináptica tie­
ne importancia probable en el control transináptico de la
acción del neurotransmisor. La actividad y el recambio de
las enzimas que participan en la síntesis e inactivación
de los neurotransmisores, densidad de los receptores pre­
sinápticos y posinápticos, y otras características de las si­
napsis, se encuentran probablemente bajo el control de
acciones tróficas de los neurotransmisores u otras sustan­
cias que descargan las neuronas o las células precondi­
cionales (Hall y Sanes, 1 993).
Transmisión colinérgica
Dos enzimas, acetilcolintransferasa y acetilcolinesterasa
(AChE), participan en la síntesis y degradación, respecti­
vamente, de la ACh.
Acetilcolintransferasa. Esta sustancia cataliza la etapa
final en la síntesis de la ACh: la acetilación de la colina
con acetilcoenzima A (CoA; Parsons y coL, 1993). La es­
tructura primaria de la acetilcolintransferasa se conoció a
partir de clonación molecular, y ha sido de utilidad la lo­
calización inmunocitoquímica de la enzima para identifi­
car los axones y los cuerpos de las células nerviosas que
son colinérgicos.
La acetil-CoA para esta reacción se deriva del piruvato por
vía de la reacción del piruvato deshidrogenasa de etapa múlti­
ple, o se sintetiza por efecto de la tioacetatocinasa, que cataliza
la reacción del acetato con adenosintrifosfato (ATP) para formar
un aciladenilato ligado a enzima (acetil-AMP). La transacetila­
ción y la síntesis de acetil-CoA ocurre en presencia de CoA.
La acetilcolintransferasa, como otros constituyentes proteicos
de la neurona, se sintetiza dentro del pericarion y se transporta a
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124 Sección 11 Fármacos COIl acciones e n las uniunes sináptica.l" y neuroefecturas
continuación a todo lo largo del axón hasta su terminación. Las
vesículas sinápticas parecen formarse a nivel de esta termina­
ción, y las terminaciones axonianas contienen gran número de
mitocondrias, en las cuales se sintetiza la acetil-CoA. La colina
se capta desde el líquido extracelular hacia el axoplasma por
transporte activo. La etapa final de la síntesis se produce dentro
del citoplasma, después de lo cual se secuestra la mayor parte de
la ACh dentro de las vesículas sinápticas. Aunque existen inhi··
bidores moderadamente potentes de la acetilcolintransferasa, ca­
recen de utilidad terapéutica, en parte porque la captación de
colina es la etapa limitante del ritmo en la biosíntesis de ACh.
El transporte de colina desde el plasma hacia el interior de las
neuronas se efectúe. mediante sistemas definidos de transporte
de alta afinidad y de baja afinidad. El sistema de alta afinidad
1 a 5 ,uM)
(Km = es exclusivo de las neuronas colinérgicas, de­
pende del Na+ extracelular y es inhibido por el hemicolinio. Este
sistema es, al parecer, el encargado de la descarga de colina en
la terminación nerviosa colinérgica; gran parte de esta colina se
recicla después de la hidrólisis de la ACh por la AChE. Las con­
centraciones plasmáticas de colina se aproximan a 10 ,uM; por
tanto, la concentración de colina no limita su disponibilidad para
las neuronas colinérgicas, al menos en la periferia (en la cual no
se requiere el transporte de colina a través de la barrera hemato­
encefálica).
Después de su síntesis, la ACh se transporta hacia las vesícu­
ico
las sinápticas y se almacena en ellas. El vesamicol inhibe este
ed
sistema de transporte. Este fármaco bloquea la descarga evoca­
da de ACh sin afectar la entrada del Ca2+ en la terminación ner­
viosa, el transporte de colina ni la síntesis de ACh (Parsons y
sm
col., 1993).
Acetilcolinesterasa. A fin de que laACh funcione como
te
nellrotransmisor en la transmisión neuroefectora periféri­
ca, su éster debe retirarse o inactivarse dentro de los lími ·
un
tes de tiempo planteados por las características de reac­
ción de las uniones neuroefectoras viscerales, las placas
ap
motoras tenninales y los diversos tipos de neuronas. A ni­
vel de la unión neuromuscular, el mediador debe retirarse
de la sinapsis casi de inmediato, con "rapidez de relámpa­
w.
go", como 10 describió Dale. Los métodos biofisicos mo­
dernos revelan que el tiempo requerido para la hidrólisis
ww
de la ACh es menor de un milisegundo ( l ms). La colina
tiene sólo una potencia de 1 0-3 a 1 O-s en relación con la de
ACh.
La acetilcolinesterasa se encuentra en las neuronas colinérgicas
(dendritas, pericarion y axones), en la vecindad de las sinapsis
colinérgicas y en otros tejidos. Se concentra en un grado notable
a nivel de la unión oeuromuscular. Ocurre hidrólisis de la ACh
en la vecindad inmediattl. de la terminación nerviosa. La butiril­
colinesterasa (BuChE; llamada también colinesterasa, ChE o
seudo-ChE) se encuentra en diversos tipos de células gliales o
satélites, pero sólo en una cantidad limitada en los elementos
neuronales de los sistemas nerviosos central y periférico. Se halla
sobre todo en plasma e hígado; su probable tunción fisiológica
('.s la hidrólisis de los ésteres de origen vegetal ingeridos. Las
proporciones de AChE y BuChE cambian de manera Importante
durante el desarrollo del sistema nervioso central. Ambas pro­
teínas son codificadas por genes separados. La AChE y BuChE
se distinguen de manera característica por las tasas relativas de
hidrólisis de ACh y butirilcolina, y por los efectos de los inhibi­
dores electivos (Taylor y Radié, 1994; cap. 8). Casi todos los
efectos farmacológicos de los agentes anti-ChE se deben a la
inhibición de la AChE, con la acumulación consecuente de ACh
endógena.
A nivel de las placas motoras terminales del músculo estria­
do, la mayor parte de la AChE se localiza en la superficie y en
los repliegues de la membrana posináptica. Por tanto, está situa­
da de manera estratégica para la hidrólisis rápida de la ACh des­
pués de la producción de un potencial de placa terminal (PPT).
Existen diversas formas moleculares definidas de la enzima, y
la actividad de la misma parece localizarse en las membranas
presináptica y posináptica y en la lámina basal de la unión neu­
r
.a
romuscular. Taoto nervio como músculo tienen la propiedad de
sintetizar AChE, y la AChE sináptica se sintetiza en ambos tej i­
om
dos.
Almacenamiento y descarga de acetilcolina. Fatt y
Katz (1992) efectuaron registros a nivel de la placa moto­
s.c
ra terminal del músculo estriado y observaron que aleato­
riamente habría pequeñas despolarizaciones espontáneas
(0.1 a 3.0 mV) a una frecuencia aproximada de una por
segundo. La magnitud de estos potenciales miniatura de
placa motora (MEPP) está considerablemente por debajo
del umbral requerido para descargar el potencial de ac­
ción muscular; se concluye que se debe a la descarga de
ACh por la intensificación dada por la neostigmina (agen­
te anti-ChE) y su bloqueo por la tubocurarina (un antago­
nista que actúa a nivel de los receptores nicotínicos). Es­
tos resultados dieron pie a la hipótesis de que la ACh se
descarga desde las terminaciones nerviosas motrices en
cantidades constantes, o cuantos. Poco después se descu­
·
brió la probable contraparte morfológica de la descarga
cuántica, en la fOlma de vesículas sinápticas (De Robertis
y Bennett, 1955). El almacenamiento y la descarga de ACh
se han investigado con mayor amplitud a nivel de las pla­
cas motoras terminales; aun así, la mayor parte de los prin­
cipios descubiertos en este locus se aplican también a los
otros sitios de transmisión colinérgica, y en muchos as­
pectos, por añadidura, a la transIJisión no colinérgica
(Hille, 1992; Hall y Sanes, 1993).
Cuando un potencial de acción llega a la terminación
nerviosa motora, se produce una descarga sincrónica de
100 o más cuantos (o vesículas) de ACh (Katz y Miledi,
1965). La despolarización de esta terminación pennite la
entrada del Ca2+ a través de un canal dependiente del vol­
taje. Esta entrada del Ca2+ facilita, de alguna manera, la
fusión de las membranas axoniana y vesicular en las zo­
nas activas, lo que da por resultado expulsión del conteni­
do de las vesículas. Los ionóforos del Ca2>, que penniten
al Ca2+ extracelular permear la tenninación nerviosa, esti­
mulan también la descarga de ACh.
Las estimaciones del c.ontenido de ACh de las vesículas
sinápticas varían entre 1 000 Y cerca de 50 000 moléculas por
vesícula, y se ha calculado que una sola terminación nerviosa
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motora contiene 300 000 o más vesículas. Además, se encuentra
en el citoplasma extravesicular una cantidad incierta, pero posi­
blemente importante, deACh. El registro de los fenómenos eléc­
tricos relacionados con la abertura de canales únicos a nivel de
la placa motora terminal durante la aplicación continua de ACh
ha permitido estimar el cambio de potencial inducido por una
sola molécula de ACh (3 X 10-7 V); de estos cálculos, resulta
evidente que incluso la estimación más baja del contenido de
ACh por vesícula (1 000 moléculas) basta para explicar la mag­
nitud de los potenciales miniatura de la placa terminal (MEPP)
(Katz y Miledi, 1 972).
Las toxinas de Clostridium inhiben la descarga de ACh y otros
neurotransmisores, por exocitosis a través de la membrana
presináptica. Este microorganismo produce algunas de las toxi­
nas más potentes que se conocen. Las toxinas de Clostridium
inhiben a la sinaptobrevina y proteínas relacionadas, en la ter­
minación nerviosa. La especificidad de estas toxinas por ner­
vios particulares se debe a la subunidad de mayor tamaño del
heterodímero de la toxina, que se fija a las proteínas de superfi­
cie en el nervio, antes de pasar al interior ("internarse"). Este
paso al interior, o "internamiento", permite a su vez que la pe­
queña subunidad proteolice a la sinaptobrevina o a otras proteí­
nas blanco. La toxina A botulínica se fija a las terminaciones
nerviosas motoras colinérgicas, y origina parálisis fláccida. La
ico
toxina tetánica, también de Clostridium, se fija de manera selec­
tiva a las neuronas raquídeas y entra en ellas, y a este nivel blo­
quea la descarga de glicina y produce parálisis espástica. Una
ed
vez internada, la subunidad de mayor tamaño funciona como
proteasa selectiva dependiente del Znz+ e hidroliza a la proteína
sm
blanco. La toxina del veneno de la araña viuda negra (a-latro­
toxina) promueve la descarga masiva de vesículas, posiblemen­
te al fijarse a nivel de las neurexinas sobre la membrana neuro­
te
nal (Jahn y Südhof, 1 994).
un
Características de la transmisión colinérgica en diver­
sos sitios. De las comparaciones mencionadas se de­
duce que existen diferencias notables entre los diversos
ap
sitios de transmisión colinérgica con respecto a la arqui­
tectura y estructura fina, las distribuciones de la AChE y
w.
los receptores, y los factores temporales que participan en
la función normal. Por ejemplo, en el músculo estriado los
ww
sitios sinápticos ocupan una porción pequeña y definida
de la superficie de las fibras individuales, y se encuentran
aislados en grado relativo de los de las fibras adyacentes;
en el ganglio cervical superior, se hallan apiñadas cerca
de 100 000 células ganglionares dentro de un volumen de
unos cuantos milímetros cúbicos, y los procesos neurona­
les presinápticos y posinápticos forman redecillas com­
plejas. Por tanto, cabe esperar que varíen de manera nota­
ble los aspectos específicos de la transmisión colinérgica
en los distintos sitios.
Músculo estriado. La estimulación de un nervio motor da por
resultado descarga de ACh desde el músculo perfundido; la in­
yección intraarterial cercana de ACh produce una contracción
muscular semejante a la desencadenada por estimulación del
nervio motor. La cantidad de ACh (10. 17 mol) que se requiere
para desencadenar un potencial de placa motora, después de la
Capítulo 6 Neurolransmisión 125
aplicación microiontoforética en esta placa ubicada en la fibra
muscular diafragmática de la rata, equivale a la obtenida de cada
fibra después de la estimulación del nervio frénico (Kmjevié y
Mitchell, 1961).
La combinación de ACh con los llamados receptores coli­
nérgicos nicotinicos a nivel de la superficie externa de la mem­
brana posináptica induce un incremento notable inmediato en la
permeabilidad de ésta a los cationes. Al activar la ACh al recep­
tor, se abre su canal intrinseco durante cerca de un milisegundo;
en este intervalo atraviesan el canal cerca de 50 000 iones de
Naz+ (Katz y Miledi, 1972). El proceso es la base para el poten­
cial despolarizante dentro de la placa motora, que desencadena
el potencial muscular de acción. Este último, a su vez, produce
contracción. En el capítulo 9 se presentan mayores detalles en
r
cuanto a estos acontecimientos y su modificación por los agen­
.a
tes de bloqueo neuromuscular.
Después de la sección y la degeneración del nervio motor del
om
músculo estriado, o de las fibras posganglionares que van hacia
los efectores autonómicos, se produce una reducción notable en
las dosis umbral de los transmisores y de algunos otros fárma­
s.c
cos requeridos para desencadenar una reacción, es decir, ha ocu­
rrido supersensibilidad de desnervación. En el músculo estria­
do, este cambio se logra por diseminación de las moléculas del
receptor desde la región de la placa terminal hacia las porciones
adyacentes de la membrana sarcoplásmica, con lo que acaba por
abarcar toda la superficie muscular. El músculo embrionario
manifiesta también esta sensibilidad uniforme a la ACh antes de
la inervación. De ahí que la inervación reprima la expresión del
gen receptor por los núcleos que se encuentran en las regiones
extrasinápticas de la fibra muscular (Hall y Sanes, 1993).
Efecto,.es autonómicos. La estimulación o la inhibición de las
células efectoras autonómicas se produce con la activación de
los receptores colinérgicos muscarínicos (véase más adelante).
En este caso, el efector se acopla al receptor por medio de una
proteína G (cap. 2). En contraste con lo que sucede en el múscu­
lo estriado y las neuronas, el sistema de conducción del múscu­
lo liso y del corazón (nodo SA, aurícula, nodo AV y sistema de
His-Purkinje) manifiestan normalmente una actividad intrínse­
ca, tanto eléctrica como mecánica, que se modifica pero no es
iniciada por los impulsos nerviosos. En el estado basal, el múscu­
lo liso manifiesta ondas de despolarización, espigas o ambas
cosas, que se propagan de célula a célula a ritmos bastante más
lentos que los del potencial de acción de los axones o del músculo
estriado. Las espigas se inician, al parecer, como consecuencia
de fluctuaciones rítmicas en el potencial de la membrana en re­
poso. En el músculo liso intestinal, el sitio de actividad del mar­
capaso cambia de manera continua, pero en el corazón las
despolarizaciones espontáneas se originan normalmente en el
nodo SA; sin embargo, en ciertas circunstancias pueden origi­
narse en cualquier parte del sistema de conducción (cap. 35).
La aplicaCión deACh (0.1 a 1 ,uM) al músculo intestinal aisla­
do produce disminución del potencial en reposo (es decir. el po­
tencial de membrana se vuelve menos negativo) e incremento
de la frecuencia en la producción de espigas, 10 que conlleva a
aumento en la tensión. Una acción primaria de la ACh al iniciar
estos efectos a través de los receptores muscarímcos es, proba­
blemente, la despolarización parcial de la membrana celular, efec­
tuada por un incremento del Na+ y, en algunos casos, de la con­
ductancia del Ca2•• La ACh puede producir también contrncción
de algunos músculos lisos cuando se ha despolarizado por com-
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126 Sección 11 Fármacos eOIl acciones ell fas uniones sinápticas )' neumefectoras
pleto la membrana mediante concentraciones altas de K+, en tanto
se encuentre presente Ca2+. La ACh estimula el flujo de iones a
través de las membranas, moviliza al Ca2+ intracelular, o ambas
cosas, para generar contracción.
En el sistema de conducción cardiaco, particularmente en los
nodos SAy AV, la estimulación de la inervación colinérgica o la
aplicación directa de ACh produce inhibición, aunada a hiper­
polarización de la membrana y disminución notable en la tasa
de despolarización. Estos efectos se deben, al menos en parte, a
un incremento selectivo de la permeabilidad al K+ (Hille, 1992).
Ganglios autonómicos. La vía primaria de la transmisión co­
linérgica en los ganglios autonómicos es semejante a la que co­
rresponde a la unión neuromuscular del músculo estriado. Las
células ganglionares se pueden descargar mediante inyección
de cantidades muy pequeñas de ACh en el ganglio. La despola­
rización inicial es resultado de activación de los receptores
colinérgicos nicotínicos, que son canales de cationes con com­
puerta de ligando de propiedades semejantes a las observadas a
nivel de la unión neuromuscutar.
La transmisión ganglionar es un proceso muy complejo. Di­
versos transmisores o moduladores secundarios fomentan o dis­
minuyen la sensibilidad de la célula posganglionar a la ACh.
Esta sensibilidad parece estar relacionada con el potencial de
membrana del cuerpo de la célula nerviosa posináptica o de sus
ramas dendríticas. En el capítulo 9 se estudia con mayor detalle
la transmisión ganglionar.
ico
ed
Acciones de la acetilcolina en los sitios presinápticos. Se
ha prestado atención considerable a la posible participación de
sm
los sitios receptores de colina presinápticos en la transmisión
tanto colinérgica como no colinérgica, y en las acciones de di­
versos fármacos. Aunque es limitada la. inervación colinérgica
te
de los vasos sanguíneos, parece haber receptores muscarínicos
colinérgicos presinápticos sobre los nervios vasoconstrictores
un
simpáticos (Steinsland y col., 1973). No está clara la función de
estos receptores, pero su activación inhibe la descarga de nora­
drenalina de mediación neural (cap. 7). Como laACh se hidroliza
ap
con rapidez por acción de las esterasas locales y circulantes, es
poco probable que desempeñe una función análoga a la de la
adrenalina como hormona circulante.
w.
La dilatación de los vasos sanguíneos por reacción a los éste­
res de colina administrados abarca varios sitios de acción, entre
ww
ellos sinapsis inhibidoras previas a la unión sobre las fibras sim­
páticas, y receptores colinérgicos inhibidores en los vasos san­
guíneos que no están inervados. El efecto vasodilatador de la
ACh sobre los vasos sanguíneos aislados requiere un endotelio
intacto. La activación de los receptores muscarinicos da por re­
sultado liberación de una sustancia vasodilatadora (factor de re­
lajación derivado del endotelio, u óxido nítrico) que se difunde
hacia el músculo liso y produce su relajación (véase más ade­
lante; Furchgott, 1984).
Receptores colinérgicos y transducción de señal. Henry
Dale observó que los diversos ésteres de la colina desen­
cadenaban reacciones semejantes a las de la nicotina o la
muscarina, según el preparado fannacológico (Dale, 1 9 1 4).
Se observó también una semejanza en la reacción entre la
muscarina y la estimulación nerviosa en los órganos iner­
vados por las divisiones craneosacras del sistema nervio-
so autónomo. Por tanto, Dale sugirió que la ACh era un
neurotransmisor en el sistema nervioso autónomo; tam­
bién afinnó que el compuesto tenía acciones dobles, que
denominó acción nicotínica y acción muscarinica.
Las habilidades de la tubocurarina y la atropina para
bloquear los efectos nicotínicos y muscarínicos de laACh,
respectivamente, brindaron mayor apoyo aún a la propuesta '
de los dos tipos distintos de receptores colinérgicos. Aun­
que Dale tenía acceso sólo a los alcaloides vegetales bru­
tos, de estructura hasta entonces desconocida, de Amanita
muscaria y Nicotiana tabacum, esta clasificación se con­
serva como la principal subdivisión de los receptores
colinérgicos. Su utilidad ha sobrevivido al descubrimiento
r
de diversos subtipos diferentes de receptores colinérgicos
.a
nicotínicos y muscarínicos.
om
Aunque la ACh y algunos otros compuestos pueden es­
timular a los receptores tanto muscarínicos como nico­
tínicos, hay gran número de otros agonistas y antagonistas
s.c
que son selectivos para uno de los dos tipos principales de
receptor, lo cual p.one de relieve sus propiedades muy di­
ferentes. La propia ACh es una molécula flexible, y las
pruebas indirectas con que se cuenta sugieren que las con­
formaciones del neurotransmisor son diferentes cuan­
do éste se encuentra fijo en receptores nicotínicos o mus­
carínicos.
Los receptores nicotínicos son canales iónicos con com­
puerta de ligando, y su activación produce siempre un in­
cremento rápido (milisegundos) de la penneabilidad celu­
lar al Na+ y al Ca2+, despolarización y excitación. En
contraste, los receptores muscarínicos pertenecen a la cla­
se de los denominados receptores acoplados con proteína
G. Las reacciones a los agonistas muscarínicos son más
lentas; pueden ser excitadoras o inhibidoras, y no por fuerza
se relacionan con cambios en la penneabilidad a los iones.
Las estructuras primarias de las diversas especies de
receptores nicotínicos (Numa y col., 1983) y muscarÍnicos
(Kubo y col., 1 986) se dedujeron de las secuencias de sus
genes respectivos. Ahora no es de extrañar que estos dos
tipos de receptores pertenezcan a familias distintas de pro­
teínas, en vista de sus diferencias definidas en especifici­
dad química y función.
Los receptores nicotínicos existen corno distribuciones
pentaméricas de una a cuatro subunidades definidas, que
son de secuencia homóloga; las subunidades están distri­
buidas de tal modo que rodean a un canal interno. Una de
las subunidades, designada con la letra a, se encuentra por
lo menos en dos copias, y los sitios múltiples de fijación
para la ACh se forman en una de las interfases de la
subunidad a con la subunidad vecina. Cada una de las
subunidades atraviesa la membrana un gran número de
veces. Los límites del canal están fonnados por una se­
cuencia helicoidal a que abarca toda la membrana de cada
subunidad (Changeux, 1993; caps. 9 y 12).
Los receptores muscarínicos pertenecen a la superfamilia
de las proteínas receptoras cuyas funciones son mediadas
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por la interacción con proteínas G. En los capítulos 2 y 7,
se describen las propiedades generales del acoplamiento
del receptor muscarínico con proteínas G y las caracterís­
ticas del sitio de fijación de Jjgando.
Subtipos de receptores nicotínicos. Desde hace mucho
tiempo es evidente, con base en las acciones definidas de
ciertos agonistas y antagonistas que interactúan con re­
ceptores nicotínicos del músculo estriado y los ganglios,
que no todos los receptores nicotínicos son idénticos. La
heterogeneidad de este tipo de receptor resultó aún más
clara a la luz de estudios de clonación molecular. Por ejem­
plo, el receptor muscular contiene cuatro subunidades de­
finidas en un complejo pentamérico (ai3Óy o a2{3de). Los
receptores del músculo embrionario desnervado contienen
una subunidad y, en tanto que hay una subunidad e que
sustituye a la y en el músculo inervado del adulto. Esto
origina pequeñas diferencias en la selectividad del ligan­
do, pero el cambio de subunidades puede ser más impor­
tante para el establecimiento de las tasas de recambio de
los receptores o de su localización tisular. Los receptores
nicotínicos del SNC se encuentran también en forma de
pentámeros. Ante la diversidad de las subunidades recep­
toras nicotínicas neuronales, se han designado corno los
subtipos a yp. Son ocho los subtipos dea (a2-a9) y cuatro
ico
los de fJ (fJr{3s) en el sistema nervioso del mamífero. Aun­
ed
que no todas las combinaciones de a y {3 son funcionales,
el número de permutaciones de a y {3 que producen recep­
sm
tores funcionales es suficiente para impedir una clasifica­
ción farmacológica de todos los subtipos. En el cuadro 6-2
se enumeran las distinciones entre los receptores nico­
te
tínicos; en el capítulo 9 se describen en mayor detalle es­
tructura, función y subtipos de los receptores nicotínicos.
un
Subtipos de receptores muscarínicos. Se han identifica­
do mediante clonación molecular cinco subtipos de recep­
ap
tores colinérgicos muscarínicos. Al igual que las fonnas
diferentes de receptores nicotínicos, estas variantes tienen
localizaciones anatómicas y especificidades químicas de­
w.
finidas. A diferencia de los receptores nicotínicos, los
muscarínicos actúan por dos sistemas de señales de se­
ww
gundo mensajero claramente distintos (véanse la descrip­
ción que sigue y el cuadro 6-2).
No se sospechaba la diversidad de los receptores muscarínicos
hasta que, a fines del decenio de 1970, se examinó la farmacolo­
gía de la pirenzepina. Del gran número de antagonistas mus­
carínicos que se han estudiado durante muchos decenios, sólo la
pirenzepina puso de manifiestv la peculiar propiedad de bloquear
la secreción gástrica de ácido a concentraciones que no afecta­
ban a otras diversas reacciones a los agonistas muscarínicos. Estas
observaciones, y el estudio subsecuente de otros agonistas y an­
tagonistas, a los que siguieron adelantos rápidos en la clonación
de diversos cDNA que codifican los receptores muscarínicos, han
hecho que se identifiquen cinco subtipos de estos receptores. Se
han designado MI a Ms, con base en su especificidad farmacoló­
gica. Esto corresponde a la designación mi a m5 para los que se
identificaron por clonación molecular (Bonner, 1989; cap. 7).
Capi/ulv Ó Nellrolnlfl.l'misiólI 127
Hay receptores MI en los ganglios de diversas glándulas se­
cretoras; los receptores M2 predominan en el miocardio y pare­
cen encontrarse también en el músculo liso; por último, se en·
cuentran receptores M} y M4 en éste y en las glándulas secretoras.
Los cinco subtipos se hallan en el SNC. Diversos tejidos pueden
contener varios subtipos de receptores muscarínicos, y la com­
plejidad de la neurotransmisión muscarínica se incrementa por
la presencia de ganglios parasimpáticos dentro de los tejidos.
Las interacciones con los miembros de la familia de proteínas
G y, por tanto, los cambios inducidos por estas proteínas en las
funciones de las distintas moléculas efectoras ligadas a la mem�
brana, median las funciones básicas de los receptores mus·
carínicos. Los subtipos MI' M3 Y Ms activan a la proteína G de­
nominada Gq/11, que es la encargada de la estimulación de la
r
actividad de fosfolipasa C; el resultado inmediato es la hidrólisis
.a
de polifosfatos del fosfatidilinositol (que son componentes de la
membrana plasmática) para que se formen polifosfatos de ino·
om
sito1. Algunos de los isómeros de fosfato de inositol (principal­
mente inositol- l ,4,5-trifosfato) producen descarga del Ca2+ in­
tracelular desde sus sitios de almacenamiento en el retículo
endoplásmico. Por tanto, estos receptores median los fenóme­
s.c
nos dependientes del Ca2+ mencionados, como contracción del
músculo liso y secreción (cap. 2; Berridge, 1993). El segundo
producto de la reacción de fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa
a la proteincinasa C (en conjunto con el Ca2+). Esta rama de la
vía actúa en la modulación de la función y durante las fases ulte­
riores de la reacción funcional (Nishizuka, 1 992; Tanaka y Nishi­
zuka, 1994).
Una segunda vía para la mediación de las reacciones a los
agonistas muscarínicos es la evocada por la activación de los
receptores M2 y M4' Estos receptores interactúan con un grupo
definido de proteínas G (en particular las denominadas G I y
G,,) con inhibición resultante de la adenilil ciclasa, activación de
Jos canales del Ki- operados por receptores (p. ej., en el corazón)
y supresión de la actividad de los canales del Ca2+ con compuer­
ta de voltaje en ciertos tipos de células (cap. 2). Las consecuen­
cias funcionales de estos efectos son más claras en el miocardio,
donde la inhibición de la adenilil cidasa y la activación de las
conductancias del K explican tanto los efectos cronotrópico
t
como ¡notrópico negativos de la ACh.
De la activación de receptores muscarínicos pueden re­
sultar otros acontecimientos celulares, como la descarga
de ácido araquidónico y la activación de la guanilil cic1asa;
de manera característica, estas reacciones son secundarias
a la producción de otros mediadores.
Transmisión adrenérgica
Bajo este encabezado general se incluyen noradrenali­
na, transmisor de la mayor parte de las fibras simpáticas
posganglionares y de ciertas vías del SNC, y dopamina,
transmisor predominante del sistema extrapiramidal del
mamífero y de diversas vías neuronales mesocorticales y
mesolímbicas, 10 mismo que adrenalina, hormona princi ­
pal de la médula suprarrenal.
En los últimos años se acumuló un volumen enonne de
infonnación sobre las catecolaminas y los compuestos re-
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128 Sección Il Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

Cuadro 6-2. Características de los subtipos de receptores colinérgicos*

Mecanismos
Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas moleculares

Nicotínico
Músculo Feniltrimetilamonio Tubocurarina Unión neuromuscu- Despolarización de Abertura del canal de
(NM) a-neurotoxinas de los la< la placa terminal, cationes en el recep-
elápidos contracción del tor NM •
(a-bungarotoxina) músculo estriado ¿Composiciones de al>
{JI. 6, r o e?

Neuronal Dirnetilfenilpiperazinio Trimetafán Ganglios autoná- Despolarización y

r
Abertura del canal de
Citisina

.a
(NM) micos disparo de la neu- cationes en el recep-
Epibatidina1 rona tor NN.
posganglionar Composiciones de a2 a

om
a9 y de {Jl a {34

Médula suprarrenal Secreción de cateco-

s.c
laminas

SNC No definidas

MuscaTÍnico
M, Oxotremorina Atropina
Pirenzepina1
ico
Ganglios autonó- Despolarización
(PPSE tardía)
Estimulación de PLC a
McN-A-3431 micos través de Gqil1 con
ed
fonnación de IP, Y
DAG; incremento del
SNC No definidas Ca2+ citosólico
sm

M, -
AF-DX 1161 Corazón
Nodo SA Despolarización es- Activación de los cana-
pontánea retarda- les del K+ a través de
te

da; hiperpolariza- las subunidades fJr

ción de G,; inhi6ición de
un

la adenilil ciclasa por

vía de G;
Aurícula Duración acortada
ap

del potencial de
a.:ción; disminu-
ción de la fuerza
w.

contráctil
Nodo AV Disminución de la
velocidad de con-
ww

ducción
Ventriculo Decremento leve de
la fuerza contráctil

M, -
Hexahidrosiladifenidol' Músculo liso Contracción) Semejante a M¡

Glándulas secretoras Incremento de la se-

creción

M. -
Himbacina - --
Semejante a M 2

M, - -- - -
Semejante a MI

• Las abreviaturas son: potencial posináplico excitador (PPSE); fosfolipasa C (PLC); inositol-I,4,5-trifosfato (Ir)); diacilglicerol (DAG).
1 Indica el agente más selectivo.
2 El sistema nervioso central (SNC) contiene todos los subtipos conocidos de receptores muscarínicos.
) Ocurre relajación en los esfínteres de las vías urinaria!> 'j digestivas. pero esto puede ser resultado de descarga de peptióos provenienles de los ganglios
intríusecos o los nelvios parasimpáticos; los vasos sangulneos se relajan a consecuencia de la descarga de factores provenien!es del endotelio (véase texto).
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lacionados con ellas, en parte por la importancia de las
interacciones entre las catecolaminas endógenas y muchos
de los fármacos empleados para tratar la hipertensión, los
trastornos mentales y otras alteraciones. En los capítulos
subsec uentes se encontrarán los deta1Jes de estas interac­
ciones y de la fannacología de las propias aminas sim­
paticomiméticas. Aquí se presentarán los aspectos fisioló­
gicos, bioquímicos y farmacológicos básicos.
Síntesis, almacenamiento y descarga de las catecolami­
nas. Slntesis. Blaschko propuso, en 1939, la síntesis de
adrenalina a partir de la tirosina, por las etapas que se ilus­
tran en la figura 6-3. Se han identificado, clonado y carac­
laminas (Zigmond y col., 1989) y que la tirosinhidroxilasa
se activa después de la estimulación de los nervios adre­
nérgicos o de la médula suprarrenal. La enzima es un sus­
trato de la proteincinasa y la proteincinasa e dependientes
del P. MP Y sensibles a Ca2+ y calmodulina; la fosforilación
catalizada por la cinasa puede ocasionar incremento de la
actividad de la hidroxilasa (Zigmond y col., 1989; Daubner
y col., 1992). Este es un mecanismo agudo importante para
incrementar la síntesis de catecolaminas ante un aumento
de la estirnulación nerviosa. Por añadidura, se produce un
incremento retrasado de la expresión del gen de la tirosin­
hidroxilasa después de la estimulación nerviosa. Estos dos
mecanismos sirven para conservar el contenido de cate­

r
terizado las enzimas participantes (Nagatsu, 1991). Es colaminas ante la descarga incrementada de dichos trans­

.a
importante señalar que estas enzimas no son completamen­ misores. Además, la tirosinhidroxilasa se ve sujeta a
te específicas; por tanto, en las diversas etapas entran en inhibición de la retroalimentación por los compuestos ca­

om
funcionamiento otras sustancias endógenas, lo mismo que tecólicos.
ciertos fátmacos. Por ejemplo, la 5-hidroxitriptamina (5- Los conocimientos actuales respecto de los sitios y me­
HT, serotonina) puede ser producida por la descarboxilasa canismos celulares de síntesis, almacenamiento y libera­

de los L-aminoácidos aromáticos (o dopadescarboxilasa) a
partir del 5-hidroxi-L-triptófano. La dopadescarboxilasa
convierte también la dopa en dopamina, y la metildopa se
conviert� en a-metildopamina, que a su vez se transfor­
ma, por acción de la ¡J-hidroxilasa de la dopamina, en el
"falso transmisor" a-metilnoradrenalina.
i co
ed
Se considera que la hidroxilación de la tirosina en gene­
ral es la etapa limitante de la tasa de biosíntesis de cateco-
m
s.c
ción de cateeolarninas derivan de estudios de órganos
inervados de manera adrenérgica. lo mismo que de tejido
de la médula suprarrenal. Casi todo el contenido de nora­
drenalina de los primeros se confina a las fibras simpáti­
cas posganglionares; desaparece en plazo de unos cuantos
días después de la sección de dichos nervios_ En la médula
suprarrenal las catecolaminas se almacenan en gránulos
cromafines (Winkler y col., 1986). Estas vesículas contie­

nen concentraciones extremadamente altas de catecolami­

nas (cerca de 2 1 % de peso seco), ácido ascórbico y ATP,
s

lo mismo que proteínas específicas, como cromograninas,

H
te

enzima {l-hidroxilasa de la dopamina (DBH) y péptidos,

HO --O-
� t--CH-NH2
, , TIROSINA entre ellos encefalina y nellropéptido Y. Se encuentran dos
COOH
un

H Tirosina-3-monooxigcrlaso
tipos de vesÍculas de almacenamiento en las terminacio­
tI
'-=o-
(tiroslllhldroXllaS8)

jO H Tetrahidrobiopterina
nes nerviosas simpáticas: grandes vesículas centrales den­
sas que corresponden a los gránulos cromafines, y peque­
ap

HO - ¿--CH--
O NH2
H, COOH
,
t
DOPA
L-aminoácidoaromático
ñas vesículas centrales densas que contienen noradrenalina,
ATP y P-hidroxi lasa de la doparnina tija a la membrana.
w.

descarboxilasa
En la figura 6-4 se resumen los aspectos principales de
Fosfato de piridoxaJ
los mecanismos de síntesis, almacenamiento y descarga

¡
ww

DOPAMINA de catecolaminas, y sus modificaciones por los fármacos.

Dopamin-{i-hidroxilasa
En el caso de las neuronas adrenérgicas, las enzimas que
participan en la formación de noradrenalina se sintetizan
Ascorbato
en los cuerpos celulares de las neuronas y, a continuación.

t
NORADRENALlNA
Feniletanoldmina
N-metil transferasa
se transportan a lo largo de los axones hasta sus temlina­
ciones. Durante la síntesis (lig. 6-3 J den tro del c i toplasma

,
HO> H S-adenosilmetionina
OCurren la hidroxilación de la tirosina hasta dopa y la dcs­
-" carboxilación de la dopa hasta dopamina. A continuación,
HO-{}-<¡I ADRENALINA cerca de 50% de la dopamina fonnada en el citoplasma se
OH transporta de manera activa hasta las vesículas de almace­
Pig. 6-3. Etapa... de la .�íntt!si.� enzimática de dopamina, noradrehalina
namiento que contienen {l-hidraxilas3 de la dopamin;:¡
y adrenalina. (DBH), donde se convierte en noradrenalina; el resto, que
escapó a la captura de las vesículas, se dcsamina hasta ácido
Los nombrcs de jtlS enzimas pmticipantes aparecen en azul; los co­
factores esenciales, en cursivas. La etapa final ocurre sólo en la mé­
3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) y. a continuación. se
dula suprarrenal y en algunas vías neuronales del tallo encefálico O-metita hasta ácido homovaní\i(�o (HVA). La médula su­
que contienen adrenalina. prarrenal tiene dos tipos de células diferentes que contie-
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¡30 ,,['l<-IOII Ji !-dl/lldU!., ,-'O}j ,1" ",'l/es I'!/ I,J\ IlIliulles \'/lliIj!IJUI.\ r !rClfrric!c['/orll,1

VARICOSIDAD
DEL NERVIO
SIMPATICO

TIROSINA CELULA
EFECTORA
F. ";

r
.a
R
e

om
a
e
e
i
Ó

s.c
n

--++-- NMN
ico R
e
ed
i
Ó
sm

n
UNION
NEURO­
EFECTORA
te
un

Fig. 6-4. Sitios supuestos de acción de losfármacos en la síntesis, la acción y el destino de la noradrenalina a nivel de las uniones neuroefectoras
simpáticas.
ap

Los acontecimientos que, según se postula, ocurren en este modelo de unión neuroefectora simpática son los siguientes. La tirosina se transporta
de manera activa hacia el interior del axoplasma (A) y se convierte en DOPA, y a continuación en dopamina (DA), por acción de las enzimas
citoplásmicas (B). La dopamina se transporta hacia las vesículas de la varicosidad, en las cuales (C) ocurren la síntesis y el almacenamiento de
w.

noradrenalina (NE). Un potencial de acción produce entrada del Ca"! en la tenninación nerviosa (no se ilustra), con fusión subsecuente de la
vesícula y la membrana plasmática, y exocitosis de la noradrenalina (O). A continuación, el transmisor activa a los receptores a y,B-adrenérgicos
en la membrana de la célula posináptica (E). Al parecer, la noradrenalina que penetra en estas células (captación 2) se inactiva con rapidez por
ww

acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT), hasta nonnetanefrina (NMN). El mecanismo más importante en la interrupción de la acción de
la noradrenalina en el espacio sináptico es la recaptación activa hacia el interior del nervio (captación 1) y las vesículas de almacenamiento (F).
La noradrenalina que se encuentra en el surco sináptico puede activar también a los receptores aradrenérgicos presinápticos (G), y reforzar la
inhibición de la descarga exocitótica de la noradrenalina (línea interrumpida). Pueden almacenarse otros neurotransmisores potenciales (p. ej. ,
ATP Y pépfidos [P]) en la misma población de vesículas o en una diferente.

nen catecolaminas: las que guardan noradrenalina y las
que tienen primordialmente adrenalina. Las células de esta
última población contienen la enzima fentolamina-N-me­
til transferasa. En dichas células, la noradrenalina forma­
da en los gránulos sale de éstos, posiblemente por difu­
sión, y se metila en el citoplasma hasta adrenalina. Esta
última reingresa en las glándulas cromafines, donde se al­
macena hasta su descarga. En el adulto, la adrenalina cons­
tituye aproximadamente 80% de las catecolaminas de la
médula suprarrenal, y,la noradrenalina confonna la mayor
parte del resto (von Euler, 1 972).
Un factor importante en la regulación de la síntesis de adrenali­
na y, por tanto, en el tamaño de las reservas disponibles para su
descarga desde la médula suprarrenal es la concentración de glu­
cocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las últimas
honnonas se transportan en alta concentración por el sistema
vascular portal intrasuprarrenal directamente hacia las células
cromafines de la médula suprarrenal, donde inducen la síntesis
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de feniletanolamina-N-metil transferasa (fig. 6-3). Se incremen­
tan las actividades tanto de tirosinhidroxilasa como de DBH en
la médula suprarrenal cuando se estimula la secreción de gluco­
corticoides (Carroll y col., 1991; Viskupic y col., 1 994). Por tan­
to, cualquier tensión que persista lo suficiente para estimular un
incremento de la secreción de corticotropina moviliza a las hor­
monas apropiadas, tanto de la corteza suprarrenal (de manera
predominante cortisol) como de la médula (adrenalina).
Esta notable relación se encuentra sólo en algunos mamífe­
ros, entre ellos el ser humano, en los cuales las células cromafines
suprarrenales están cubiertas por completo por células cortica­
les de esteroides. No se fonna adrenalina en el cazón, por ejem­
plo, en el cual las células cromafines y las células secretoras de
esteroides se encuentran localizadas en glándulas independien­
tes y no contiguas.
Además de la síntesis de novo, que se mencionó antes,
existe un segundo mecanismo importante en la restitución
de la noradrenalina almacenada en las porciones termina­
les de las fibras adrenérgicas, a saber: la recaptura por trans­
porte activo de la noradrenalina liberada en el líquido ex­
tracelular. Este proceso es la causa de la terminación de
los efectos de los impulsos adrenérgicos en la mayor parte
de los órganos. En los vasos sanguíneos, y en los tejidos
con uniones sinápticas de intersticio amplio, es menos im­
ico afinidad un tanto más baja por la adrenalina; el agonistap­
portante la recaptura de la noradrenalina descargada. E n
ed
estos sitios, una fracción relativamente grande del neuro­
transmisor liberado se inactiva por una combinación de
sm
captación extraneuronal (véase más adelante) y desdobla­
miento enzimático y difusión. Participan por 10 menos dos
sistemas de transporte mediados por portadores distintos
te
para efectuar la recaptación de noradrenalina en las termi­
naciones nerviosas adrenérgicas y conservar el gradiente
un
de concentración de esta hormona dentro de las vesículas:
uno a través de la membrana axoplásmica a partir del lí­
quido extracelular hacia el citoplasma, y desde el citoplas­
ap
ma hacia las vesÍCulas de almacenamiento.
w.
Almacenamiento de catecolaminas. Estas hormonas se alma­
cenan en vesículas para garantizar su descarga regulada; el al­
macenamiento en cuestión disminuye el metabolismo intraneu­
ww
ronal de estos transmisores, lo mismo que su fuga hacia el exterior
de la célula. La amina transportadora se ha caracterizado en gra­
do extenso (Schuldiner, 1 994). La captación de catecolaminas y
ATP en los gránulos cromafines aislados parece ser impulsada
por el pH y por gradientes de potencial que establece una
translocasa de protones dependiente del ATP (Winkler y col.,
i 986). Por cada m01écuia de amina captada se expulsan dos iones
H+ (Brownstein y HofIman, 1994). Los transportadores de mo­
hoaminas son relativamente promiscuos o pueden transportar,
por ejemplo, dopamina, noradrenalina, adrenalina y serotonina.
Además, la meta-yodobenzilguanidina, que se emplea en clíni­
ca para obtener imágenes de los tumores de células cromafines,
es un sustrato para este sistema de transporte (Schuldiner, 1 994).
La reserpina es un fánnaco que inhibe el transporte de mo­
noaminas hacia el interior de estas vesículas, lo que culmina por
último en agotamiento de las catecolaminas de las terminacio­
nes nerviosas simpáticas y del cerebro. Se han identificado di-
('upíllllo () .Vel/rlJlrul1smisiól1 131
versos cDNA d e transporte vesicular con técnicas d e clonación
molecular. Estos cDNA muestra estructuras de lectura abiertas
que permiten predecir proteínas con 12 dominios transmembrana
putativos, con semejanza estructural a otras proteínas de trans­
porte, como los transportadores de la resistencia bacteriana a los
fármacos (Schuldiner, 1994).
Cuando se inyectan catecolaminas, como la noradrenali­
na, en la sangre de animales de experimentación, éstas se
acumulan con rapidez en los tejidos que tienen inervación
simpática extensa, como corazón y bazo; las catecolami­
nas marcadas se concentran en las terminaciones nervio­
sas simpáticas y la captación tisular desaparece después
r
de la desnervación (este aspecto fue revisado por Bro­
.a
wnstein y Hoffman, 1994). Estas y otras pruebas sugieren
la presencia de transportadores de la membrana plasmáti­
om
ca de neuronas simpáticas que podrían captar las catecola­
minas. El sistema de transporte de aminas a través de las
membranas axoplásmicas depende del Na ¡, y 10 bloquean
s.c
de manera selectiva diversos fármacos, entre ellos la co­
caína y antidepresores tricíclicos como la imipramina. Este
transportador tiene gran afinidad por la noradrenalina, y
adrenérgico sintético isoproterenol no es un sustrato para
este sistema. El proceso de captación neuronal se ha deno­
minado captación 1 (Iversen, 1975). Se han identificado
diversos transportadores de neurotransmisores altamente
específicos por técnicas de purificación de proteínas o de
clonación de la expresión. Se han hallado transportadores
de gran afinidad, por ejemplo, para dopamina, noradrena­
lina, serotonina y diversos aminoácidos transmisores (Ama­
ra y Kuhar, 1993; Brownstcin y Hoffman, 1 994). Estos
transportadores son miembros de una familia extensa que
comparte motivos estructurales comunes, en particular las
espirales transmembrana 12 putativas . Estos transportado­
res de la membrana plasmática parecen tener mayor espe­
cificidad por los sustratos que los transportadores vesicu­
lares. En realidad, estos sistemas de transporte pueden
considerarse como blancos ("receptores") de fármacos
específicos como la cocaína (transportador de dopamina)
o la fluoxetina (transportador de serotonina).
Ciertos fármacos simpaticomiméticos (p. ej. , efedrina,
tiramina) producen algunos de sus efectos de manera indi­
recta, sobre todo al desplazar a la noradrenalina desde los
sitios de fijación en las terminaciones nerviosas hacia el
líquido extracelular, sitio en el que el transmisor endóge­
no liberado actúa, a continuación, a nivel de los lugares
receptores de las células efectoras. Son complejos los me­
canismos por medio de los cuales las aminas simpaticomi­
méticas de acción indirecta descargan noradrenalina a partir
de las terminaciones nerviosas. Todos estos agentes son
sustratos para la captación 1 . Como resultado del trans­
porte a través de la membrana neuronal y su descarga en
el axoplasma, ponen al transportador disponible a nivel de
la superficie interior de la membrana para el transporte de
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132 Sec('Í/jn Jl Fármacos eO/1 acdon('s en las unio/les sinlÍpticas y IIcuroc.!ú'toras
noradrenalina hacia al exterior ("difusión de recambio fa­
cilitada"). Además, estas aminas movilizan a la noradre­
nalina almacenada en las vesículas al competir por el pro­
ceso de captación vesicular. La reserpina, que agota las
reservas vesiculares de noradrenalina, inhibe también su
mecanismo de captación pero, en contraste con las aminas
simpaticomiméticas de acción indirecta, entra en la termi­
nación nerviosa adrenérgica por difusión pasiva a través
de la membrana axoniana (Bonisch yTrendelenburg, 1988).
Estas activida.des de las aminas simpaticomiméticas de
acción indirecta concurren con el fenómeno detaquifilaxia.
Por ejemplo, la administración repetida de tiramina culmi­
na pronto en disminución de la eficacia, en tanto que la
administración repetida de noradrenalina no la reduce y,
en realidad, revierte la taquifilaxia a la tiramina. Aunque
estos fenómenos no han podido explicarse de manera sa­
tisfactoria, se han propuesto diversas hipótesis. Una posi­
ble explicación de la taquifilaxia a la tiramina, y a los agen­
tes simpaticomiméticos de acción semejante, consiste en
que la reserva de neurotransmisor disponible para el des­
plazamiento por estos fánnacos es pequeña en relación con
la cantidad total almacenada en la terminación nerviosa
simpática. Se piensa que esta reserva reside en proximidad
ico
estrecha con la membrana plasmática, y que la noradrena­
ed
lina de estas vesículas puede quedar sustituida por la amina
menos potente después de la administración repetida de la
sm
última sustancia. En todo caso, la descarga del neuro­
transmisor por desplazamiento no conlleva descarga de la
dopamín-f3-hidroxilasa, y no requiere Ca2+ extracelular; por
te
tanto, se supone que no se caracteriza por exocitosis.
Existe también un sistema extraneuronal de transporte
un
de aminas, denominado captación 2, que manifiesta una
afinidad baja por la noradrenalina, un poco mayor por la
adrenalina, y aún mayor por el isoproterenol. Este proceso
ap
de captación es omnipresente y se encuentra en las células
gliales, hepáticas, miocárdicas y de otro tipo. La capta­
w.
ción 2 no es inhibida por la imipramina o la cocaína. Al
parecer tiene una importancia fisiológica relativamente
ww
pequeña, a menos que se interrumpa el mecanismo de cap­
tación neuronal (lversen, 1975; Trendelenburg, 1980).
Puede ser de mayor importancia en la eliminación de las
catecolaminas circulantes que en el retiro de las aminas
que se han descargado desde las tenninaciones nerviosas
adrenérgicas.
Descarga de catecolaminas. No se ha esclarecido la se­
cuencia total de etapas por medio de las cuales el impulso
nervioso efectúa la descarga de noradrenalina desde las
fibras adrenérgicas. En la médula suprarrenal, el aconteci­
miento desencadenante es la liberación de ACh por las fi­
bras preganglionares y su interacción con los receptores
nicotínicos sobre las células croma fines para producir
despolarización localizada; una etapa sucesiva es la entra­
da del Ca2+ en estas células, que da por resultado expul­
sión del contenido granular por exocitosis y en el que se
incluyen adrenalina, ATP, algunos péptidos neuroactivos
o sus precursores, cromograninas y dopamín-f3-hidroxila­
sa (DBR) (Winkler y col., 1986). Asimismo, la entrada del
Ca2+ desempeña una función esencial en el acoplamiento
del impulso nervioso, la despolarización de la membra­
na y la abertura de los canales del Ca2+ con compuerta
de voltaje, con liberación de noradrenalina a nivel de las
terminaciones nerviosas adrenérgicas. La actividad inten­
sificada del sistema nervioso simpático conlleva un au­
mento de la concentración tanto de DBH como de cromo­
graninas en la circulación, lo cual inclina a favor que el
proceso de descarga después de la estimulación nerviosa
adrenérgica abarca también la exocitosis.
Las fibras adrenérgicas pueden conservar la excreción
r
.a
de noradrenalina durante periodos prolongados de estimu­
lación sin agotar sus reservas, en tanto que no se trastor­
om
nen la síntesis y captación del transmisor. Para satisfacer
las demandas incrementadas de noradrenalina, entran en
acción mecanismos reguladores que abarcan activación de
s.c
la tirosinhidroxilasa y de la dopamín-f3-hidroxilasa (véase
antes).
Terminación de las acciones de las catecolaminas.
acciones de noradrenalina y adrenalina terminan en: 1 )
Las
recaptación de las mismas en las tenninaciones nerviosas,
2) dilución por difusión hacia el exterior del surco del in­
tersticio y captación en sitios extraneuronales, y 3) trans­
formación metabólica. Son dos enzimas las importantes
en las etapas iniciales de la transfonnación metabólica de
las catecolaminas: monoaminooxidasa (MAO) y catecol­
O-metil transferasa (COMT; Axelrod, 1966; Kopin, 1 972).
Sin embargo, resulta evidente que se carece de una vía
enzimática poderosa, como la brindada por la AChE, en el
sistema nervioso adrenérgico. La importancia de la recap­
tación neuronal de las catecolaminas se pone de manifies­
to por las observaciones de que los inhibidorcs de este pro­
ceso (p, ej., cocaína, imiprami.na) potencian los efedos del
neurotransmisor; tienen poco efecto los inhibidores de la
MAO y de la COMT. Sin embargo, el transmisor que se
libera dentro de la terminación nerviosa es metabolizado
por la MAO. La COMT, particularmente la del hígado,
desempeña una función de primera importancia en el me­
tabolismo de las catecolaminas endógenas circulantes y
administradas.
Tanto la MAO como la COMT están distribuidas con amplitud
por todo el cuerpo, incluso el encéfalo; las concentraciones más
altas de cada una se encuentran en hígado y riñón. Sin embargo,
hay muy poca COMT o ninguna en las neuronas adrenérgicas.
Existen diferencias definidas en las ubicaciones citológícas de
ambas enzimas; en tanto la MAO se relaciona principalmente
con la superficie exterior de [as mitocondrias, aun de las que
están dentro de las terminaciones de las fibras adrenérgicas, la
COMT se localiza sobre todo en el citoplasma. Estos factores
tienen importancia tanto para identificar �as vías metabólicas
primarias que siguen las catecolaminas en diversas circunstan­
cias, como para explicar los efectos de algunos fármacos. Se
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Capítulo 6 ¡\'clIrotransmisión 133

encuentran dos isozimas diferentes de la MAO en proporciones
ampliamente variables en distintas células del SNC y en los teji­
dos periféricos. Se dispone de inhibidores selectivos de estas
dos isozimas (cap. 19).
Las mayores proporciones de adrenalina y noradrenalina que
entran en la circulación desde la médula suprarrenal o después
de administración, o que se liberan por exocitosis a partir de
fibras adrenérgicas, resultan metiladas por la COMT hasta
metaadrenalina o normetaadrenalina, respectivamente (fig.
6-5). La noradrenalina que se libera dentro de las neuronas
por acción de fármacos como reserpina, se desamina al prin­
cipio por acción de la MAO hasta 3,4-dihidroxifenilglicolal­
dehido (DOPGAL; fig. 6-5). El aldehído se reduce por acción de
la reductasa del aldehído hasta el glicol denominado 3,4-dihi­
droxifeniletilenglicol (DOPEG), o se oxida por acción de la al­
dehido deshidrogenasa para formar ácido 3,4-dihidroximandélico
(DOMA). El ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (llamado por
lo general, pero de manera incorrecta, ácido vanililmandélico
[VMAD es el principal metabolito de las catecolaminas que se
excretan por la orina. El producto correspondiente de la degra­
dación metabólica de la dopamina, que no contiene grupo hi­
droxilo en la cadena lateral, es el ácido homovanílico (HVA). En
la figura 6-5 se describen otras reacciones metabólicas. La me­
dición de las concentraciones de catecolaminas y sus metaboli­
tos en sangre y orina es útil para el diagnóstico de feocromocito­
ma, tumor secretor de catecolaminas de la médula suprarrenal.

r
"b- [ b- ] b-

.a
om
H0 H H0 H H
H MOA O MOA
I 11 I /
HO O � I
-CH2-NH2 ----. HO O �-C-H � HO a � -CH2- �
OH OH OH CH3

s.c
Noradrenalina DOPGAl Adrenalina

C7 7/
reduc����
'"�shi
��d6híddrogenaSa
O �
Alde
ico MT

"b- "b- :O-4

ed

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CH30

(
CH30 H H OH H H H
O
I I I "
HO -CH2-NH2 HO O C--C-H HO O <¡ - C - OH Ho -CH'-
sm

I I
OH H OH OH CH3
OH

COMT! !
Normetanefrina DOPEG DOMA Metanefrina
te

COMT
un

CH 'b- CH 'b-
ap

H OH H O
I I I "
HO O C-C-H
I I
HO O � - C - OH
OH H OH
w.

MOPEG VMA
ww

Alder,ído r€dUC�'" /..4'dehídD

< 0.0>0

d��hidrogenasa
MOA
[ :O-i:- ]
CH,o

Ho
H O
�- H
MOA

MOPGAl

Fig. 6-5. Etapas de la eliminación metabólica de las catecolaminas.

Tanto la noradrenalina como la adrenalina se desaminan primero de manera oxidativa, por acción de la rnonoaminooxidasa (MAO). hasta 3,4-
dihidroxifenilglicolaldehído (DOPGAL), y a continuación se reducen hasta 3,4-dihidroxifeniletilenglicol (DOPEG) o se oxidan hasta ácido 3,4-
dihidroximandélico (DOMA). De otra manera, se puedl,.n metilar inicialmente por acción de la catecol-O-metil transferasa (COMT) hasta
normetanefrina y metanefrina, respectivamente. La mayor parte de los productos de cualquier tipo de reacción se metabolizan luego por efecto
de otra enzima, para formar los productos excretorios principales 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol (MOPEG o MHPG) y ácido 3-metoxi-4-
hidroximandélico (VMA). El MOPEG libre se convierte en gran medida en VMA. Las aminas glic6licas, y en cierto grado las O-metiladas y las
catecolaminas, se pueden conjugar con los sulfatos o los glucur6nidos correspondientes (con autorización de Axelrod, 1966; y otros).
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Los inhibidores de la MAO (p. ej., pargilina, nialamida) pue­
den producir incremento en la concentración de noradrenalina,
dopamina y 5-HT en el encéfalo y otros tejidos, fenómeno que
conlleva diversas consecuencias farmacológicas. No se puede
atribuir acción farmacológica alguna sobresaliente a la inhibi­
ción de la COMT.
Clasificación de los receptores adrenérgicos. De im­
portancia crucial para comprender los efectos tan diversos
de las catecolaminas y los agentes simpaticomiméticos re­
lacionados es estar al tanto de la clasificación y las propie­
dades de los diferentes tipos de receptores adrenérgicos.
La identificación de las características de estos receptores
Ahlquist ( 1 948) postuló por primera vez la existencia
de más de un receptor adrenérgico; basó su hipótesis en un
estudio sobre las habilidades de adrenalina, noradrenalina
y otros agonistas relacionados para regular los diversos
procesos fisiológicos. Se sabía que estos fánnacos podrían
producir contracción y relajación del músculo liso según
el sitio, la dosis y el agente elegido. Por ejemplo, se cono­
cía que la noradrenalina ejerce efectos excitadores poten­
tes sobre el músculo liso, y actividad correspondientemente
baja como inhibidor; el isoproterenol puso de manifiesto
el patrón de actividad opuesto. La adrenalina podría tanto
excitar como inhibir al músculo liso. Por tanto, Ahlquist

r
y de las vías bioquímicas y fisiológicas que regulan ha propuso las designaciones a y {3 para los receptores ubica­

.a
incrementado el conocimiento sobre los efectos al parecer dos sobre el músculo liso, en el cual las catecolaminas pro­
contradictorios y variables de las catecolaminas sobre los

diversos sistemas orgánicos. Aunque relacionados desde
el punto de vista estructural (véase más adelante), son di­
ferentes los receptores adrenérgicos que regulan los diver­
om
ducen reacciones excitadoras e inhibidoras, respectivamen­
te (una excepción es el intestino, el cual casi siempre se
relaja por activación de los receptores a o p-adrenérgicos).
El orden de potencia de los agonistas es isoproterenol :::..

s.c
sos procesos fisiológicos al controlar la síntesis o la des­ adrenalina � noradrenalina para los receptores P adrenér­
carga de cierta variedad de segundos mensajeros (cuadros gicos, y adrenalina � noradrenalina » isoproterenol para
6-3 y 6-4).
ico los receptores a-adrenérgicos (cuadro 6-3). Esta clasifica-
ed
Cuadro 6-3. Caraderfsticas de los subtipos de receptores adrenérgicosél

Receptor Agonistas Antagonistas Tejido Respuestas

sm

a ,' Adr � Nor» Iso Prazosina Músculo liso vascular Contracción

Fenilefrina Músculo liso genitourinario Contracción
te

HígadoJ Glucogenólisis; gluconeogénesis

Músculo liso intestinal Hiperpolarización y relajación
Corazón Aumento de la fuerza contráctil; arrit-
un

mias

Yohimbina
ap

Adr � Nor» Iso Islotes pancreáticos (células f3) Disminución de la secreción de in-
Clonidina sulina
Plaquetas Agregación
w.

Terminaciones nerviosas Disminución de la descarga de Nor

Músculo liso vascular Contracción
ww

p, Iso > Adr = Nor Metoprolol Corazón Aumento de la fuerza y el ritmo de

Dobutamina CGP20712A contracción y de la velocidad de
conducción AV nodal
Células yuxtaglomerulares Aumento de la secreción de renina

p, Iso > Adr » Nor ICl 1 l 85 5 1 Músculo liso (vascular, bronquial, Relajación
Terbutalina gastrointestinal y genitourinario)
Músculo estriado Glucogenólisis; captación del K·
Higadol Glucogenólisis; gluconeogénesis

Iso = Nor > Adr ICI l 1 8 5 5 1 Tejido adiposo Lipólisis

BRL 37344 CGP 20712A

1 Este cuadro brinda ejemplos de los fármacos que actúan sobre los receptores adrenérgicos, y de la localización de los subtipos de rer,;eptores adrenérgicos.

Adrenalina, Adr; noradrenalina, Nor; isoproterenol, Iso.

1 Se conocen por lo menos tres subtipos de receptores a l y fi2-adrenérgicos, pero no se han definido con claridad las distinciones en su mecanismo de
acción y su localización tisular.
J En algunas especies (como la rata) las reacciones metabólicas en el hígado son mediadas por receptores u,-adrcnérgicos, en tanto que en otras (como el

perro) participan de manera predominante los receptores fi¡-adrenérgicos. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las reac(':ones en el ser humano.
4 Las reacciones metabólicas en los adipocitos y en algunos otros tejidos con características farmacológicas atípicas pueden ser mediadas por este subtipo

de receptor. La mayor parte de los antagonistas de los receptores fi-adrenérgicos (incluso el propranolol) no bloquean estas reacciones.
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Cuadro 6-4. Receptores adrenérgicos y sus sistemas efectores
Receptor
adrenérgico Proteína G
p, G,
p, G,
p, G,
Subtipos al
Subtipos a2 G" h 1 o l
G¡ (subunidades fJy)
G.
¿G¡lo?
s.c
ción inicial de los receptores adrenérgicos se corroboró al
identificar que algunos antagonistas producen bloqueo se­
lectivo de los efectos de los impulsos nerviosos adrenér­
gicos y de los agentes simpaticomiméticos a nivel de los
receptores a-adrenérgicos (p. ej., fenoxibenzamina), en
i co do por receptores a que desde el punto de vista farmacoló­
ed
tanto que otros producen bloqueo ,8-adrenérgico selectivo
(p. ej. , propranolol).
m
Los receptores ,8-adrenérgicos se subc1asificaron aún en
/31 (p. ej., los del miocardio) y fJ2 (músculo liso y la mayor
s
parte de los otros sitios) porque adrenalina y noradrenali­
te
na son, en esencia, equipotentes en los primeros sitios, en
tanto que la adrenalina es l O a 50 veces más potente que la
un
noradrenalina en los últimos (Lands y col., 1 967). De ma­
nera subsecuente, se desarrollaron antagonistas que dis­
tinguen entre los receptores{31 y fl2-adrenérgicos (cap. 10).
ap
Hace poco se aisló un gen humano que codifica un tercer
receptor fJ-adrenérgico (designado fJ3) (Emorine y col.,
w.
1989; Granneman y col., 1 993). Como el receptor f3, es
cerca de 1 0 veces más sensible a la noradrenalina que a la
ww
adrenalina, y relativamente resistente al bloqueo por anta­
gonistas como el propranolol, puede mediar reacciones a
las catecolaminas en sitios con características farmacoló­
gicas "atípicas" (r. ej. , tejido adiposo). Sin embargo, no se
ha dilucidado aún la función de este receptor en la regula­
ción de la lipólisis en el ser humano (Rosenbaum y col.,
1993; Kriefy col., 1993; Liinnqvist y col., 1 993).
En la actualidad se reconoce también heterogeneidad
entre los receptores a-adrenérgicos. La distinción inicial
se basó en consideraciones funcionales y anatómicas cuan­
do se percibió que la noradrenalina y otros agonistas a­
adrenérgicos podían inhibir en grado profundo la descar­
ga de noradrenalina desde las neuronas (Starke, 1987; fig.
6-4). De hecho, cuando se estimulan nervios simpáticos
en presencia de ciertos antagonistas a-adrenérgicos, se
incrementa en grado notable la cantidad de noradrenalina
liberada por cada impulso nervioso. Este efecto inhibidor
Ejemplos de algunos
efectores bioquímicos
f Adenilil dclasa,
f con canales del Ca1+ del tipo L
f Adenilil ciclasa
f Adenilil ciclasa
f Fosfolipasa C
f Fosfolipasa O
f Fosfolipasa A2
¿ f ? Canales del CaH
r
.a
� Adenilil ciclasa
f Canales del K+
� Canales del CaH (tipos L y N)
om
f PLC, PLA¡
de retroalimentación de la noradrenalina sobre su descar­
ga desde las terminaciones nerviosas se encuentra media­
gico son distintos de los receptores a posinápticos clásicos.
De conformidad con 10 anterior, estos receptores a pre­
sinápticos se designaron a2. en tanto que los receptores a
"excitadores" posinápticos se designaron a l (Langer y
Lehmann, 1988). Compuestos como la clonidina son ago­
nistas más potentes a nivel de los receptores a2 que de los
al; en contraste, fenilefrina y metoxamina activan de ma­
nera selectiva a los receptores a2 posinápticos. Aunque hay
pocas pruebas de que los receptores al-adrenérgicos fun­
cionen de manera presináptica en el sistema nervioso au­
tónomo, hoy está claro que los receptores a2-adrenérgicos
se encuentran también en sitios posinápticos o no sinápticos
en diversos tejidos. Por ejemplo, la estimulación de los
receptores a2 posinápticos en el encéfalo conlleva reduc­
ción de los impulsos simpáticos que salen del SNC, y pa­
rece ser la causa de un componente importante del efecto
antihipertensivo de fármacos como la clonidina (cap. 10).
Por tanto, se ha abandonado el concepto anatómico de re­
ceptores a2 presinápticos y al-adrenérgicos posinápticos,
a favor de una clasificación farmacológica y funcional (cua­
dro 6-3).
Pruebas recientes indican que hay heterogeneidad adi­
cional de los receptores tanto al como aradrenérgicos
(Bylund, 1992). Son tres los receptores a l-adrenérgicos
definidos desde el punto de vista farmacológico y clonados
(alA, alB, am; cuadro 6-5), y en estudios recientes se han
demostrado diferencias en la distribución tisular entre los
subtipos. De todas maneras, no se han aclarado en su ma­
yor parte las peculiares propiedades funcionales de los di­
ferentes subtipos de receptores al-adrenérgicos. Son tres
los receptores a2-adrenérgicos clonados (a 2A , a2B. a 2c;
cuadro 6-5). En el encéfalo existen patrones muy defini­
dos de distribución de los subtipos de receptores aradre-
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Cuadro 6-5. Subtipos de receptores a-adrenérgicos

Subtipo Gen localizado en el Agonistas Antagonistas Localización

farmacológico cromosoma humano núm: selectivos .�plprtivos tisular

8 5-metilurapidil (+)­ Corazón, hígado, cerebe­

niguldipina lo, corteza cerebral,
próstata, pulmón, con­
ducto deferente

a" 5 WB4101 (afinidad baja) Riñón, bazo, aorta, pul­

món, corteza cerebral

am 20 Aorta, corteza cerebral,

próstata, hipocampo

r
.a
a" \O Oximetazolina Plaquetas, corteza cere­
bral, /ocus ceruleus,

om
médula espinal

a" 2 Prazosina"': ARe 239t Hígado, riñón

s.c
a" 4 Prazosina"'; ARe 239t Corteza cerebral
�----

'" La prazosina es también un antagonista no selectivo de subtipo de los receptores a,-adrenérgicos.

t El ARe 239 bloquea al subtipo a28 con mayor potencia que al subtipo a¡c.
i co
ed
nérgicos, y parece que el subtipo a2A representa al autorre­ colocan catecolaminas en sentido horizontal (Strader y col.,
ceptor presináptico (Aantaa y col., 1 995). 1994) o perpendicular (Hutchins, 1 994) en la bicapa.
m

Receptores fJ-adrenérgicos. Los tres receptores p-adre­

Bases moleculares de la función de los receptores adre­ nérgicos comparten una identidad de secuencia de ami­
s

nérgicos. Las reacciones que ocurren después de la ac­ noácidos cercana a 60% dentro de los dominios supuestos
te

tivación de todos los tipos de receptores adrenérgicos de ampliación de la membrana, donde se encuentra el saco
parecen resultado de los efectos mediados por la proteína de fijación de ligandos para adrenalina y noradrenalina.
un

G sobre la generación de segundos mensajeros y sobre la Con base en los resultados de la mutagénesis dirigida ha­
actividad de los canales de iones. Como se describió en el cia el sitio (Strader y col., 1994; Ostrowski y col., 1992),
capítulo 2, estos sistemas abarcan tres proteínas de inte­
ap

se han identificado aminoácidos individuales en el recep­

racción: el receptor, la proteína G de acoplamiento y las tor P2-adrenérgico que interactúan con cada uno de los gru­
enzimas efectoras o canales de iones. Las vías coinciden pos funcionales sobre la molécula agonista de cateco­
w.

en gran medida con las descritas en el caso de los recepto­ lamina. Por tanto, el grupo amino protonado del ligando
res muscarínicos y se resumen en el cuadro 6-4. parece fonnar un puente salino con el aminoácido ASpl 13
ww

Estructura de los receptores adrenérgicos. Los recep­
tores adrenérgicos constituyen una familia de proteínas
sumamente relacionadas. Tanto en estructura como en fun­
ción, se relacionan también con los receptores de gran va­
ri edad de otras hormonas y neurotransmisores que se aco­
plan a proteínas G. Esta familia más amplia de receptores
incluye a los colinérgicos muscarínicos, e incluso al "re­
ceptor de fotones" visual llamado rodopsina (Dohlman y
col., 199 1 ; Slrader y col., 1 994; cap. 2). Fijación de ligan­
dos, marcación dirigida al sitio y mutagénesis han mostra­
do que las regiones de ampliación de membrana conser­
vadas tienen una participación crucial en la fijación de
ligandos (Slrader y col., 1 994; Hutchins, 1 994). Estas re­
giones parecen crear un saco de fijación de ligandos aná­
logo al formado por las regiones de ampliación de mem­
brana de la rodopsina para acomodar al retinal, cromóforo
fijado de manera covalente, con modelos moleculares que
en el tercer dominio de ampliación transmembrana. Este
residuo Asp se conserva en todos los receptores amino­
biógenos (es decir, adrenérgicos, dopaminérgicos, musca­
rínicos colinérgicos y serotoninérgicos). Resulta interesante
que, en la rodopsina, el retinal está ligado de manera
covalente con Lys296 en la espiral 7, pero que el contraión
supuesto para esta base de Schiff es aportado por la cade­
na lateral de Glull3, localizada sobre la vuelta helicoidal
por arriba de la posición de ASpl13 en el receptor p-adre­
nérgico en la espiral 3. Se ha encontrado que otros resi­
duos dentro de los dominios transmembrana participan de
manera particular en las interacciones antagonistas. Por
ejemplo, Asnm, en la espiral 7, parece interactuar con el
oxígeno fenoxílico que se encuentra en muchos de lQs an­
tagonistas p-adrenérgicos más potentes.
Todos los receptores p-adrenérgicos estimulan a la
adenilil ciclasa por interacción con G. (cap. 2; Taussig y
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-Gilman, 1 995). La estimuJación del receptor produce acu­
mulación de cAMP, activación de la proteincinasa depen­
diente del cAMP y trastorno de la función de gran número
de proteínas celulares, como resultado de su fosforilación
(véase más adelante). Por añadidura, Gs puede intensificar
directamente la activación de los canales del Ca2+ sensi­
bles al voltaje en la membrana plasm ática de los músculos
estriado y cardiaco (Brown y Bimbaumer, 1988); esta ac­
ción puede ofrecer un medio adicional para regular la fun­
ción de estos tejidos.
La proteincinasa dependiente del cAMP se considera, en ge­
neral, el principal receptor intracelular para el cAMP. Existe como
tetrámero (R2C2), constituido por dos subunidades regulado­
ras (R) y dos catalíticas (C). La fijación del cAMP produce di­
sociación de las subunidades reguladoras, como resultado de
una disminución de 10 000 a 100 000 veces en la afinidad de R
por e, con activación resultante de las subunidades catalíticas
(Taytor y col., 1992; Francis y Corbin, 1994). A continuación, la
fosforilación de diversas proteínas celulares produce reacciones
características de las que generan los agonistas ¡S-adrenérgicos.
Cuando se retira el estímulo, la desfosforilación de los diversos
Un ejemplo muy claro de estos mecanismos es la activación
de la fosforilasa hepática del glucógeno, enzima que promueve
ico
sustratos proteínicos es catalizada por fosfoprotelna fo!'<fataflas.
la fase limitante del ritmo en la glucogenólisis, o conversión del
ed
glucógeno en glucosa l -fosfato. Esta activación es, en sí misma,
resultado de una cascada de reacciones de fosforilación. La
sm
proteincinasa dependiente del cAMP cataliza la fosforilación de
la cinasa de la fosforilasa y, por tanto, la activa; a su vez, esta
cinasa fosforila y activa a la fosforilasa. Esta secuencia de fos­
te
forilaciones sucesivas pennite una amplificación considerable
de la señal inicial. Por tanto, sólo es necesario estimular a unos
cuantos receptores para activar a un gran número de moléculas
un
de fosforilasa en un periodo muy breve.
De manera concurrente con la activación de la fosforilasa he­
ap
pática del glucógeno, la proteincinasa dependiente del cAMP
cataliza también la fosforilación y la ¡nactivación de otra enzi­
ma, la sÍntetasa del glucógeno, que cataliza la transferencia de
w.
unidades glucosilo desde la UDP-glucosa hasta glucógeno. Este
efecto disminuye la tasa neta de síntesis de glucógeno a partir de
ww
la glucosa. Los efectos dobles del cAMP de intensificar la con­
versión de glucógeno en glucosa y disminuir la síntesis de glu­
cógeno a partir de glucosa, se suman al incremento de la excre­
ción de este azúcar desde el hígado.
Tipos semejantes de reacciones dan por resultado activación
de la triglicérido lipasa en tejido adiposo, con descarga incre­
mentada resultante de ácidos grasos libres. La lipasa se activa
cuando la fosforila la proteincinasa dependiente del cAMPo Las
catecolaminas' brindan una provisión incrementada de sustrato
para el metabolismo oxidativo por este mecanismo.
En corazón, la estimulación de los receptores ¡'1-adrenérgicos
produce reacciones inotrópicas y cronotrópicas positivas. Des­
pués de est\mulación ,B-adrenérgica se identifica un incremento
de las concentraciones intracelulares de cAMP y un aumento de
la fosfonlación de las proteínas comó troponina y fosfoJambán.
Aunque estos acontecimientos de fosforilación parecen influir
2
tanto en las acciones como en la eliminación del Ca + celular,
otros fenómenos pueden contribuir también a la reacción ino-
Cllpítulo Ó :Vcw·otrulJ.\·/Ii/I'ltÍn 137
trópica; por ejemplo, la activación directa de los canales del Ca2+
sensibles al voltaje por la proteína Gs•
Receptores a-adrenérgicos. Se han clonado seis genes
distintos de los receptores a-adrenérgicos: tres genes al
(alA, alB, a\D; Ford y col., 1 994) y tres genes a2 (a2A' a2B,
a2e; Bylund, 1 992). Todas las secuencias de aminoácidos
deducidas se ajustan al paradigma bien establecido de los
siete receptores acoplados con proteína G que abarcan la
membrana. Aunque no se han investigado tan a fondo como
los receptores ,B-adrenérgicos, los aspectos estructura­
les generales y su relación con la función .de la fijación
del ligando y la activación de proteína G parecen concor­
r
dar con los establecidos en el capítulo 2, y con lo señalado
.a
en párrafos previos sobre los receptores ,B-adrenérgicos.
Dentro de los dominios de amplitud de la membrana, los
om
tres receptores a 1 -adrenérgicos comparten una identidad
aproximada de 75% en cuanto a residuos aminoácidos, al
igual que los tres receptores aradrenérgicos, pero los sub­
s.c
tipos al Y az no son más semejantes que lo que son los
subtipos a y {J (de 30 a 40%).
Receptores arlldrenérgicos. Como se ilustra en el cuadro
4, Ios receptores aradrenérgicos se acoplan a diversos efectores
6-
(Aantaa y coL, 1995; Lomasney y col., 1991; Bylund, 1992). La
inhibición de la actividad de la adenilil ciclasa fue el primer efecto
observado, pero en algunos sistemas la enzima recibe estimula­
ción en realidad de los receptores a2, ya sea de unidades G; py
(tipos de adenilil ciclasa 11 y IV) o estimulación directa débil de
G•. No ha podido esclarecerse hasta hoy la importancia fisioló­
gica de estos últimos procesos. Los receptores a2-adrenérgicos
activan a los canales del K+ con compuerta de proteína G, lo que
da por resultado hiperpolarización de la membrana. En algunos
casos (p. ej., neuronas colinérgicas del plexo mientérico), esto
puede ser dependiente del Ca2+, en tanto que en otros (p. ej. ,
receptores muscarínicos de acetilcolina en los miocitos auricu­
lares) no lo es y resulta del acoplamiento directo mediado por
proteína G de los receptores en los canales del K.... Los recepto­
2
res a -adrenergicos pueden también inhibir a los canales del Ca +
2
con compuerta de voltaje; esto es mediado por las proteínas Go.
Otros sistemas de segundo mensajero relacionados con la acti­
vación del receptor al-adrenérgico incluyen acelerador del in­
tercambio de Na+ e H+, estimulaci6n de la actividad P2 de fosfo­
lipasa C, y movilización del ácido araquidónico, incremento de .­
la hidrólisis de la polifosfoinositida, e incremento de la dispo,ni­
bilidad intracelular del Ca2+. Este último fen6meno participa en
el efecto de contracción del músculo liso de los agonist�s a2 .
Aunque los receptores a2-adrenérgicos pueden activar diversas
vias de señalización, no está clara la contribución precisa de cada
una a los muchos procesos fisiológicos (Limbirt, 1988).
Receptores a¡-adrenérgicos. La estimulación de estos recepto­
res da por resultado regulación de, por lo menos, cuatro siste­
mas efectores (Lomasney y col., 1991; Bylund, 1992). El modo
primario de transducción de señales consiste en la movilización
del Ca2+ intraceJular desde Jos sitios endoplásmicos de almace­
namiento. Este ir.cremento del Ca2+ intracelular se considera, en
la actualidad, resultado de activación de isoforrnas de fosfolipa-
sa CIJ a través de la familia Gq de proteínas G. La hidrólisis de
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polifosfoinosítidos fijos a la membrana por vía de la fosfolipasa
C da por resultado generación de dos segundos mensajeros:
diacilglicerol (DAG) e inositol-I,4,5-trifosfato (lp) . El IP3 esti­
mula la descarga del Ca2• desde las reservas intracelulares, por
medio de un proceso específico mediado por receptores, en tan­
to que el DAO es un activador potente de la proteincinasa C
(Berridge, 1 993; cap. 2). Un componente de primera importan­
cia de las reacciones que ocurren después de la activación del
receptor consiste en la regulación de diversas proteincinasas.
Además de la proteincinasa C, activada por Ca2+ y diacilglicerol,
estas incluyen un grupo de proteincinasas sensibles a Ca2• y
calmodulina (Tanaka y Nishizuka, 1994; Schulman y col., 1992;
Nishizuka, 1992). Por ejemplo, los receptores aJ-adrenérgicos
regulan la glucogenólisis hepática en algunas especies anima­
les. Este efecto es resultado de activación de la cinasa y la fosfo­
rilasa por el Ca2• movilizado, auxiliado por la inhibición de la
sintetasa del glucógeno causada por la fosforilación mediada por
la proteincinasa C. Esta última fosforila muchos sustratos, in­
cluso proteínas de la membrana, como canales, bombas y pro­
teínas de intercambio iónico (p. ej., ATPasa de transporte del
Ca2+). Estos efectos producen, al parecer, regulación de diversas
conductancias de iones.
La estimulación a l-adrenérgica de la fosfolipasa A2 produce
descarga de araquidonato libre, que a continuación se desplaza
por las vías de la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa hasta las
ico
prostaglandinas y los leucotrienos con bioactividad, respectiva­
ed
mente (cap. 26). La estimulación de la actividad de la fosfolipa­
sa A2 por diversos agonistas (entre ellos adrenalina, que actúa a
sm
nivel de los receptores al-adrenérgicos) ocurre en muchos teji­
dos y en muchas líneas celulares, lo que sugiere que este efector
üene importancia fisiológica. La fosfolipasa O hidroliza la fos­
te
fatidilcolina para producir ácido fosfatídico (PA). Aunque por sí
solo el PA puede actuar como segundo mensajero al descargar
Ca2+ desde las reservas intracelulares, se metaboliza también
un
hasta el segundo mensajero DAG. En estudios recientes se ha
demostrado que la fosfolipasa D es un efector del factor ribo­
ap
silante de ADP (ARF), lo cual indica que la fosfolipasa D puede
desempeñar una función en el tránsito por la membrana. Por úl�
timo, algunas pruebas realizadas en el músculo liso vascular se­
w.
ñalan que los receptores al-adrenérgicos regulan al canal del
Ca2• por vía de una proteína G.
ww
En casi todos los tipos de músculo liso, las concentraciones
incrementadas del Caz. celular generan finalmente contracción,
como resultado de activación de proteincinasas sensibles al Cal..,
como la miosincinasa de cadena ligera dependiente de la calmo­
dulina: la fosforilación de la cadena ligera de la miosina conUe·
va desarrollo de tensión (Stutl y col., 1990). En contraste, las
concentraciones incrementadas del CaZ. intracelular resultantes
de la estimulación de los receptoresaJ-adrenérgicos en el múscu­
lo liso gastrointestinal producen hiperpolarización y relajación
al activar a los canales del K-1- dependientes del Ca2• (Bolton y
col., 1990; McDonald y col., 1994).
Localización de los receptores adrenérgicos. Los recepto­
res a2 Y p2-adrenérgicos localizados a nivel presináptico satisfa­
cen funciones importantes en la regulación y descarga de neuro­
transmisores desde las terminaciones nerviosas simpáticas. Los
receptores aradrenérgicos presinápticos pueden mediar también
la inhibición de la descarga de neurotransmisores distintos de la
noradrenalina en los sistemas nerviosos central y periférico. Los
receptores tanto a2 como Pradrenérgicos están también locali­
zados en sitios posinápticos; por ejemplo, sobre muchos tipos
de neuronas del cerebro. En los tejidos periféricos los receptores
aradrenérgicos posinápttcos se encuentran en células de músculo
liso vasculares y de otros tipos (en las que median la contrac­
ción), adipocitos y muchos tipos de células epiteliales secreto­
ras (intestinales, renales, endocrinas). Los receptores,82-adrenér­
gicos posinápticos se pueden encontrar en miocardio (donde
median la contracción) y también en células vasculares y de
músculo liso de otros tipos (donde median la relajación). Los
receptores tanto a2 como p2-adrenérgicos se ubican en sitios re­
lativamente remotos de las terminaciones nerviosas que descar­
gan noradrenalina. Estos receptores extrasinápticos se encuen­
r
tran, de manera característica, en las células de músculo liso
.a
vascular y en elementos sanguineos (plaquetas y 1eucocitos), y
se activan de manera preferente por acción de catecolaminas cir­
om
culantes, en particular la adrenalina.
En contraste, los receptores a 1 y P 1 �adrenérgicos parecen es­
tar localizados principalmente en la vecindad inmediata de las
s.c
terminaciones nerviosas adrenérgicas en órganos blanco perifé­
ricos, colocados de manera estratégica para que se activen du­
rante la estimulación de estos nervios. Estos receptores están
también muy difundidos en el encéfalo del mamífero.
Aún no han podido esclarecerse por completo las distribucio­
nes celulares de tres subtipos de receptores al-adrenérgicos Y
tres a2-adrenérgicos. Datos recientes obtenidos de estudios en
los que se efectúa hibridación in situ de mRNA receptor y anti­
cuerpos receptores especificos de subtipo indican que los recep­
tores a2A-adrenérgicos del encéfalo pueden ser tanto presinápticos
como posinápticos, y que este subtipo de receptor funciona como
su autorreceptor presináptico en las neuronas noradrenérgicas
centrales (Aantaa y col., 1995).
Refractariedad a las catecolaminas. Cuando las células
y tejidos sensibles a las catecolaminas se exponen a ago­
nistas adrenérgicos, se produce disminución progresiva de
su habilidad para reaccionar a dichos compuestos. Este
fenómeno se denomina, de manera variable, refractariedad,
desensibilización o taquifilaxia, y limita en grado impor­
tante la eficacia terapéutica y la duración de la acción de
las catecolaminas y otros agentes (cap. 2). Aunque son fre­
cuentes las descripciones de estos cambios adaptativos, no
se han dilucidado por completo los mecanismos. Se han
estudiado con mayor amplitud en células que sintetizan
cAMP por reacción a los agonistas fi-adrenérgicos.
Existen pruebas de puntos múltiples de regulación de la
reactividad, entre ellos receptores, proteínas G, adenilil
ciclasa y fosfodiesterasa de nucleótido cíclico (Benovic y
col., 1988). El patrón de refractariedad varía según el gra­
do en que se modifican los diversos componentes. En al­
gunos casos, sobre todo cuando se trastornan los propios
receptores, la desensibilización puede limitarse a las ac­
ciones de los agentes fI-adrenérgicos. Es lo que se deno­
mina desensibilización homóloga. En otros casos, la esti­
mulación por un agonista ,B-adrenérgico puede producir
disminución de la reactividad a gran variedad de estimula­
dores mediados por los receptores de la-síntesis del cAMPo
Aunque esta desensibilización heteróloga quizá se deba
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Capitulo 6 Neurotransmisión 139

a cambios en los receptores, a menudo incluye la pertur­

bación de elementos más distales en la vía de señaliza-
ClOno
"

Uno de los mecanismos más importantes en la regula­

ción expedita de la función de los receptores¡'l-adrenérgicos
es la estimulación agonista de la fosforilación del recep­
tor, que disminuye la sensibilidad a la estimulación ulte­
rior de las catecolaminas. Diversas proteincinasas pueden
fosforilar a los receptores, pero en todos los casos el resul­
tado final es el mismo: menor acoplamiento con G, y me­
nor estimulación de la adenilil ciclasa.
Mecanismos para la desensibilización he/eróloga. Una
proteincinasa que fosforila a los receptores acoplados con

r
.a
G, es la proteincinasa dependiente del cAMP (PKA), la
cual es estimulada por activación de la adenilil ciclasa

m
mediada por receptores ¡'l-adrenérgicos y la elevación sub­
secuente de las concentraciones intracelulares de cAMPo

.co
Por tanto, esta cinasa permite concluir un ciclo regulailor
de retroalimentación negativa, que fosforila y desen'sibiliza
al receptor encargado de su estimulación (Hausdorffy col.,

s
1 990). Los sitios de fosforilación de la PKA sobre los re­
ceptores ¡'l,-adrenérgicos se han identificado (en mapa)
co Fig. 6-6. Sitio de fosforilación en el receptor Pradrenérgico.
hasta la porción distal de la tercera asa citoplásmica y la
i
En el lado extracelular de este modelo del receptor, S-S representa
parte proximal de la cola citoplásmica carboxiterminal del
ed
los puentes disulfúricos supuestos en dos asas extracelulares. Hacia
receptor, y la desensibilización heteróloga ha sido parale­ la terminaci6n amino se ilustran los dos sitios de coincidencia para
la a la fosforilación del residuo en la tercera asa citoplás­ la glucosilación ligada a N (t/J). En el lado citoplásmico de este mo­
m

mica (Clark y col., 1 989; indicado con el símbolo P" fig. delo se ilustran los sitios de fosforilaci6n por la proteincinasa de­
6-6). Es posible que la fosforilación cambie la configura­ pendiente del cAMP (PKA; se señala como P en los círculos abier­
es

tos) y la cinasa del receptor p-adrenérgico (pARK; se indica como P

ción del receptor y, por tanto, altere el acoplamiento con
en los círculos negros). La fosforilación de la terminaci6n e del re­
G, (fig. 6-6). ceptor ,B-adrenérgico por la pARK da por resultado fijación subse­
nt

cuente de la p-arrestina y trastorno del acoplamiento funcional entre

Mecanismos para la desensibilización homóloga. Una pro­ los receptores p-adrenérgicos y G,. La fosforilaci6n de P por la
pu

teincinasa dirigida al receptor, denominada cinasa del receptor proteincinasa dependiente del cAMP media la desensibilizaci6n
,8-adrenérgico (jJARK), fosforila los receptores sólo cuando es­ heteróloga del receptor. La línea en zigzag indica la mitad pa1mitoil,
tán ocupados por un agonista (Benovic y col., 1 986). La pARK que está unida de manera covalente con Cys-341 en el receptor Pr
.a

adrenérgico. (con autorización de Collins et al., 1992).

es un miembro de una familia de por lo menos seis cinasas de
receptores acopladas con proteína G (GRK) que parecen f05-
w

forilar y regular a gran variedad de receptores acoplados con

ww

proteína G (Inglese y col., 1993). Por ejemplo, la función de la
rodopsina "receptora" de la luz visual se encuentra regulada por
una enzima relacionada, rodopsincinasa. Cuando el agonista
activa al receptor 'p-adrenérgico, interactúa con G" con 10 que se
disocia en subunidades a, y Pr (cap. 2). El complejo de sub­
unidades G¡Jy, que está unido a la membrana plasmática por un
grupo Iipido (geranilgeranil), parece propiciar o estabilizar el
enlace entre pARK y la membrana plasmática, lo cual facilita la
fosforilación del receptor ocupado y activado por el agonista
sobre residuos múltiples de serina localizados cerca de la termi­
nación carboxi de la cola citoplásmica del receptor (fig. 6-6).
diferencia de lo que ocurre con la fosforilación del receptor me­
diada PQr PKA, esta modificación covalente del receptor por la
{JARK. no basta, por sí sola, para desensibilizar por completo su
función. Más bien, debe haber una segunda reacción, en la cual
una proteína de "paro" se fija al receptor fosforilado e inhibe de
manera estérica su acoplamiento con Os' Esta proteína, denomi­
nada {J-arrestina, es una de una familia de proteínas que satisfa­
cen esta función en diferentes sistemas receptores (Lohse y col.,
1 990). La proteína homóloga en el sistema visual se denomina
arrestina ("paro"). La proteína arrestina se fij a con mucho ma­
yor rapidez a las fonnas fosforiladas por GRK de los recepto­
res que a las formas no fosforiladas. Como sólo las formas "ac­
tivadas" de los receptoresp-adrenérgicos y otros receptores ocu­
padas por agonistas son sustratos para las GRK, estas enzimas
ofrecen un mecanismo para lograr la desensibilización homólo­
ga o específica del agonista. Con excepción de la rodopsincinasa,
no se sabe con certeza cuáles de las ORK regulan a qué recepto­
res.
A Los agonistas promueven, además, un secuestro (internamien­
to) rápido (minutos) y reversible de sus receptores y una "regu­
lación decreciente" más lenta (horas) de los receptores, fenóme­
no en el cual disminuye el número real de receptores en la célu­
la. Aún no ha podido esclarecerse la función del secuestro de
receptores. Desde el punto de vista cuantitativo, quizá no contri­
buyan en grado importante los mecanismos de base a la desensi­
bilización, en particular porque hay un alto grado de amplifica­
ción entre la ocupación de los receptores p-adrenérgicos y las
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140 SeCi'U)1I JI Fármu,"(J\" c,)/J <lcdO/u!.\' 1'11 lus l/IIiones sinápticlJ.\' .í" 1IC/lrl!l:li:clOras
reacciones finales mediadas por el cAMPo De todas maneras,
ciertas pruebas sugieren que puede producir desfosforilación y
resensibilización de los receptores. La regulación decreciente
contribuye a la desensibilización a largo plazo de la función de
los receptores y, sin duda, está mediada por diversos procesos;
entre ellos, cambios en el ritmo de recambio de receptores, trans­
cripción del gen del receptor y recambio del mRNA del recep­
tor. Estos procesos son complejos y todavía no se conocen bien
(Collins y col., 1992).
RELACIONES ENTRE LOS SISTEMAS
NERVIOSO Y ENDOCRINO
El concepto de que en ciertos sitios se secretan "humores"
que actúan en otras partes del cuerpo se remonta hasta la
época de Aristóteles. En ténninos modernos, la teoría de
la transmisión neurohumoraI implica, por su propia desig­
nación, semejanzas por lo menos superficiales entre los
sistemas nervioso y endocrino. No obstante, en la actuali­
dad debe quedar claro que las semejanzas se extienden de
manera mucho más profunda, sobre todo con respecto al
sistema nervioso autónomo. En la regulación de la homeos­
tasia, este sistema es el encargado de la rápida adaptación
icomusculares, las parálisis (cap.
a los cambios del ambiente total, tanto a nivel de las sinap­
ed
sis ganglionares como al de las terminaciones posganglio­
nares, mediante liberación de agentes químicos que ac­
sm
túan de manera transitoria en sus sitios inmediatos de
descarga. En contraste, el sistema endocrino regula adap­
taciones más generalizadas y lentas, al liberar en la circu­
te
lación general honnonas que actúan en sitios distantes muy
diseminados durante periodos que duran minutos, horas o
un
días. Ambos sistemas tienen representaciones centrales de
primera importancia en el hipotálamo, lugar donde se
intregran entre sí y con las influencias subcorticales, corti­
ap
cales y raquídeas. Puede decirse, por tanto, que la teoría
neurohumoral brinda un concepto unitario del funciona­
w.
miento de los sistemas nervioso y endocrino, en el cual las
diferencias se relacionan en gran medida con las distan­
ww
cias que recorren los mediadores descargados.
CO'i5IDERACIONES FA RV1 ACOLOGICAS
Las secciones precedentes contienen múltiples referencias
a las acciones de fármacos considerados, primordialmen­
te, instrumentos para la "disección" y esclarecimiento de
los mecanismos fisiológicos. En esta sección, se presenta
una clasificación de los fármacos que actúan sobre el sis­
tema nervioso periférico y sus órganos efectores durante
alguna etapa de la neurotransmisión. En los capítulos in­
mediatamente sucesivos, lo mismo que en otras partes de
esta obra, se describe la farmacología sistemática de los
miembros importantes de cada una de estas clases,
Cada etapa de la neurotransmisión (fig. 6-2) constituye
un punto potencial de intervención terapéutica; así se ilus-
tra en el esquema de la terminación adrenérgica y su sitio
posimiptico (fig, 6-4). En el cuadro 6-6, donde se enume­
ran los compuestos representativos que actúan por los
mecanismos que se describirán a continuación, se resu­
men los fármacos que afectan a los procesos participantes
en cada etapa de la transmisión de las uniones tanto coli­
nérgica como adrenérgica.
Interferencia en la síntesis o la descarga del transmi­
sor. Fármacos colinérgicos. El hemicolinio (HC-3), com­
puesto sintético, "bloquea" al sistema de transporte por
medio del cual se acumula colina en las terminaciones de
r
las fibras colinérgicas, con lo que limita la síntesis de la
.a
ACh almacenada disponible para la descarga (Birks y
MacIntosh, 1957). El vesamicol bloquea el transporte de
om
ACh hacia el interior de las vesÍCulas de almacenamiento,
con 10 que previene su descarga. Se habló ya del sitia so­
bre la terminación nerviosa prcsináptica donde la toxina
s.c
botulínica inhibe la descarga de ACh; suele sobrevenir la
muerte por parálisis respiratoria. La toxina botulínica se
inyecta de manera local en el tratamiento de las distonías
9) y algunos trastornos of­
talmológicos que se caracterizan por espasmo de los múscu­
los oculares (cap. 65).
Fármacosadrenérgicos. Laa-metiltirosína (metirosina)
bloquea la síntesis de noradrenalina al inhibir a la tirosinhi­
droxilasa, enzima que cataliza la etapa limitante del ritmo.
Por otra parte, la metildopa, inhibidor del L-aminoácido
descarboxilasa, muestra -como la propia dopa-, des­
carboxilación e hidroxilación sucesivas en su cadena late­
ral para formar el "falso neurotransmisor" putativo a­
metilnoradrenalina. El bretilio y la guanetidina previenen
la descarga de noradrenalina por medio del impulso ner­
vioso. Sin embargo, tanto la guanetidina como el bretilio
pueden estimular de manera transitoria dicha descarga, por
su habilidad para desplazar a esta amina desde sus sitios
de almacenamiento. La guanetidina puede agotar también
en parte las reservas tisulares de catecolaminas al inhibir
el sistema de transporte vesicular para dichas aminas.
Promoción de la descarga del transmisor: Fármacos
colinérgicos. La propiedad de los agentes colinérgicos
para promover la descarga de ACh es limitada, quizá por­
que éstos y otros agentes colinomiméticos son compues­
tos del amonio cuaternario y no cruzan con facilidad la
membrana axoniana hacia la tenninación nerviosa. Se sabe
que el veneno de la araña viuda negra produce una descar­
ga transitoria de ACh.
Fármacos adrenérgicos. Se mencionaron ya diversos
fármacos que favorecen la descarga de mediador adrcnér­
gico. Predominará uno de dos efectos oponentes, según la
velocidad y duración de la descarga de noradrenalina des­
de las terminaciones adrenérgicas inducida por fármacos. .
Por tanto, tiramína, efedrina, anfetamina y compuestos
relacionados producen una liberación breve relativamente
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Cu/"ítlli,¡ () VellrolrUll mliliólI 141

Cuadro 6-6. Tipos de acción de los agentes representativos a nivel de las sinapsis colinérgicas y adrcnérgicas, y de las uniones
neuroefectoras en la periferia

Mecanismo de acción Sistema Agentes Efecto

---+l
1 . Interferencia e n la síntesis Colinérgico rnhibidores de la Agotamiento mínimo de la ACh
de transmisor acetilcolintransferasa _ , , __________,_
__ _______

Adrenérgico a-metiltirosina � �:
Agotamient d' la n n r cnalina
__ ______ _____�
2. Transfonnación metabólica Adrenérgico Metildopa Desplazamiento de la noradrenalina
por alguna vía, como pre-
cursora del transmisor 1, por el transmisor falso (a-
metilnoradrenalina)
._----

3. Bloqueo del sistema de Adrenérgico Cocaína, imipramina Acumulación de noradrenalina en

transporte de la membrana los receptores

r
-----
l-�
de la terminación nerviosa --

.a
Colinérgico I Vesamicol Bloqueo de la captación de colina
cmiCOliniO con agotamiento consecuente de la

om
ACh
_____�
4. Bloqueo del sistema de Adrenérgico Reserpina Destrucción de la noradrenalina por
I I
transporte de la membrana la MAO mitocondrial, y agota-

s.c
I
1
del gránulo de almacena- miento en las terminaciones adre·
miento nérgicas
---

--
. _ --

5. Desplazamiento del trans-

-
Colinérgico

Colinérgieo
ico
Vesamicol

Veneno de la araña viu-

Bloqueo del almacenamiento de ACh

Colinomimético seguido por

-
misor desde la terminal da negra anticolinérgico
ed
axoniana --
-
.._ .. .-- ---_..- ---
Adrenérgico Anletamina. tiramina Simpaticomimético
I
sm

6. Prevención de la descarga Colinérgieo Toxina botulínica Anticolinérgico

del transmisor - - ---

Adrenérgico Bretilio, guanetidina Antiadrenérgico

te

-- - ---
-- . _-

7. Imitación del transmisor a Colinérgico

un

nivel del receptor Muscarínico Muscarina, metacolina I Colinomimético

posináptico Nicotinico Nicotina Colinomimético
-- ----- - -
---- -- - ------
�--- . I -- .
-
- ---- -- -- --- - - ---
ap

Adrenerglco
a, Fenilefrina Simpaticomimético
a, Clonidina Simpaticomimético
w.

(periferia)
Reducción de la emisión de impulsos
simpáticos (SNC)
ww

,Bu Isoproterenol ,B-Adrenomimético no selectivo

P, Dobutamina Estimulacíón cardiaca selectiva
p, Terbutalina Inhibición selectiva de la contrac-
ción del músculo liso

8. Bloqueo del transmisor en­ Colinérgico

dógeno a nivel del receptor Muscarínico Atropina Bloqueo muscarinico
posináptico Nicotínico, NM Tubocurarina Bloqueo neuromuscular
loqu,o g,ngliona,
Nicotínico, N" Trimetafán
.�
.
_._
-" _ .
Adrenérgico
a Fenoxibenzamina
l Bloqueo a-adrenergico
fJl.2 Propranolol moqueo fJ-adrcnérgico
P, Mctoprolol Bloqueo adrenérgico selectivo (car-
, diaco)

(continúa)
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142 S'ec�'I(¡'j 1I hln/hlt'{/I' ,'()/I al ClO/lCS en fas uniones sinópticas y IIfUH¡c/cctoras
Cuadro 6-6. Tipos de acción de los agentes representativos a nivel de las sinapsis colinérgicas
neuroefedoras en la periferia (continuación)
Mecanismo de acción Sistema
9. Inhibición del desdobla­ Colinérgico
miento enzimático del
transmisor
Adrenérgico
MAO, monoaminooxidasa; ACh, acetilcolina
rápida del transmisor y un efecto simpaticomimético. Por
otra parte, la reserpina, al bloquear la captación vesicular
de aminas, origina un agotamiento lento y prolongado del
transmisor adrenérgico a nivel de las vesículas de alma­
cenamiento adrenérgico, donde se IIletaboliza en gran me­
dida por acción de la MAO intraneuronal. El agotamien­
to resultante del transmisor genera el equivalente del
bloqueo adrenérgico. La reserpina produce también ago­
tamiento de serotonina, dopamina, y tal vez de otras ami­
nas no identificadas en los sitios centrales y periféricos,
y muchos de sus efectos mayores pueden ser consecuen­
sm
cia del agotamiento de transmisores distintos de la nora­
drenalina.
Se ha descrito un síndrome causado por deficiencia de
te
dopamín-p-hidroxilasa; este síndrome se caracteriza por
ausencia de noradrenalina y adren¡llina, concentraciones
un
altas de dopamina, fibras aferentes barorreflejas e inerva­
ción colinérgica intactas, y concentraciones impercepti­
ap
bles de actividad plasmática de dopamín-p-hidroxilasa
(Man in 'tVeld y col., 1987; Biaggioni y Robertson, 1 987).
lR,'i':. pac\ente'i':. pre'i':.entan h\?Oten'i':.\ón �'i':.turat grave, alJ.n.a­
w.
da a otros síntomas. Se ha demostrado que la dihidroxi­
fenilserina (L-DOPS) reduce la hipotensión postural de este
ww
trastorno infrecuente. Este criterio terapéutico se basa en
la inespecificidad de la de los L-arninoácidos aromáticos
descarboxilasa, que sintetiza noradrenalina directamente
a partir de este fármaco en ausencia de dopamín-p-hidroxi­
lasa (Man in 't Veld y col., 1988; Robertson y col., 1991).
Acciones agonistas y antagonistas en los receptores.
Fármacos colinérgicos. Los receptores nicotínicos de los
ganglios autonómicos y del músculo estriado no son idén­
ticos; reaccionan de manera diferente a algunos agentes
estimulantes y bloqueadores, y contienen combinaciones
distintas de subunidades polipeptídicas (cuadro 6-2). El
dimetilfenilpiperazinio (DMPP) y el feniltrimetilamonio
(PTMA) son estimulantes selectivos de las células gan­
glionares autonómicas y de las placas terminales del múscu­
lo estriado, respectivamente. El tetraetilamonio, trimetafan
y adrenérgicas, y de las uniones
Agentes Efecto
Agentes anti-ChE Colinomimético
(fisostigmina,
diisopropilfosforo­
fluoridato
[DFP])
Inhibidores de la MAO POCO efecto directo sobre la noradre­
(pargilina. nialamida, natina o las reacciones simpáticas;
tranilcipromina) pOtenciación de la acción de la
tiramina
r
.a
om
y hexametonio son sustancias de bloqueo ganglionar rela­
tivamente selectivas. Aunque la tubocurarina bloquea con
eficacia la transmisión, tanto (1. nivel de las placas motoras
s.c
terminales como de los ganglios autonómicos, predomina
su acción sobre el primer sitio. E l decametonio, agente
ico
despolarizante, produce bloqueo neuromuscular selectivo.
La transmisión a nivel de los ganglios autonómicos y de la
médula suprarrenal se complica en mayor grado aún, por
ed
la presencia de receptores muscarínicos, además de los
receptores nicotínicos principales (cap. 9).
Diversas toxinas de los venenos de víboras manifiestan
un alto grado de especificida.d por el sistema nervioso
colinérgico. Las a-neurotoxinéls interactúan con el sitio de
fijación del agonista sobre el receptor nicotínico. Dentro
de este grupo, la a-bungarotoxina es selectiva para el re­
ceptor muscular, e interactúa con sólo algunos receptores
neuronales, como los que contienen las subunidades aJ.
La p-bungarotoxina, o bungarotoxina neuronal, muestra
márgenes más amplios de inhibición de los receptores neu­
ronales. Las toxinas de un segundo grupo, llamadasfascicu­
Unas, \n.hi..b.en a ta AChE. La'i':. de un. tercer grupo, ltamada'&
toxinas muscarinicas (MT 1 a MT4), son agonistas mus­
carÍnicos.
En la actualidad, los receptores muscarínicos, que me­
dian los efectos de la ACh a nivel de las células efectoras
autonómicas, pueden ser clasificadas en cinco subclases.
La atropina bloquea todas las reacciones muscarínicas a la
ACh inyectada y a los fármacos co1inomiméticos relacio­
nados, ya sean excitadores, como sucede en el intestino, o
inhibidores, como ocurre en el corazón. Los agonistas mus­
carínicos de identificación más reciente, pirenzepina para
MI> AF-DX 1 1 6 para M2 y hexahidrosiladifenidol para M3,
manifiestan selectividad comO agentes de bloqueo mus­
carínico. En el caso de la pirenzepina, la selectividad es
suficiente para que resulte útil en el tratamiento de la en­.
fermedad ulcerosa péptica (cap. 37).
Fármacos adrenérgicos. Gran número de compuestos
sintéticos que guardan semejanza estructural con las cate­
colaminas naturales pueden interactuar con los receptores
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a o p-adrenérgicos, y producir efectos simpaticomiméti­
cos (cap. 10). La fenilefrina actúa de manera selectiva a
nivel de los sitios receptores al-adrenérgicos, en tanto que
la clonidina es un agonista a2-adrenérgico selectivo. El
isoproterenol manifiesta actividad agonista a nivel de los
receptores tanto PI como P2-adrenérgicos. Ocurre estimu­
lación preferencial de los receptores PI-adrenérgicos car­
diacos después de la administración de dobutamina. La
terbutalina es un ejemplo de fármacos que muestran una
acción r,elativamente selectiva sobre los receptores {J2-
adrenérgicos; genera broncodilatación eficaz con efectos
mínimos en el corazón. Ya se mencionaron (cap. 10) los
aspectos principales del bloqueo adrenérgico, incluso la
selectividad de los diversos agentes de bloqueo respecto
de los receptores a y {J-adrenérgicos. En este caso tam­
bién se ha logrado disociación parcial de los efectos de
los receptores {JI y Pradrenérgicos, como lo ejemplifica
el agente de bloqueo PI-metoprolol, que suprime los efec­
tos cardiacos de las catecolaminas sin producir un grado
equivaiente de antagonismo a nivel de los bronquiolos.
Prazosina y yohimbina son representativas de los antago­
nistas a I y aradrenérgicos, respectivamente. Diversos fár­
macos importantes que promueven la descarga de no­
radrenalina o agotan a este transmisor se parecen, en sus
efectos, a los activadores o bloqueadores de los recepto­
i co
ed
res posinápticos (p. ej., tiramina y reserpina, respectiva­
mente).
m
Interferencia en la destrucción del transmisor. Fárma­
s
cos colinérgicos. Los agentes anti-ChE (cap. 8) consti­
te
tuyen un gran grupo de compuestos cuya acción primaria
es la inhibición de la AChE, con acumulación consecuente
un
de ACh endógena. La acumulación de ACh a nivel de la
unión neuromuscular produce despolarización de las pla­
cas terminales y parálisis fláccida. En los sitios efectores
ap
muscarínicoScposganglionares, la reacción consiste en es­
timulación excesiva que da por resultado contracción y
w.
secreción, o inhibición mediada por hiperpolarización. A
nivel de los ganglios se observan despolarización e incre­
ww
mento de la transmisión.
Fármacos adrenérgicos. La recaptación de noradrena­
bna por las terminaciones nerviosas adrenérgicas es, pro­
bablemente, el principal mecanismo de interrupción de su
acción transmisora. La interferencia con este proceso es la
base del efecto potenciador de la cocaína sobre las res­
puestas a los impulsos adrenérgicos y a las catecolaminas
inyectadas. Se ha sugerido, además, que las acciones
antidepresivas y algunos de los efectos adversos de la imi­
pramina y fármacos relacionados se deben a una acción
similar a nivel de las sinapsis adrenérgicas en el SNC (cap.
1 9). Los inhibidores de la catecol-O-metil transferasa
(COMT), como el pirogalol y tropolona, producen sólo un
leve incremento de los efectos de las catecolaminas, en
tanto que los inhibidores de la MAO, como la tranilcipro­
mina, potencian los de la tiramina.
OTROS ]\ E l'R()TRA]\S"I IS0RES
AUTO:-;O,"\ICOS
En los últimos años se han acumulado pruebas de que la
mayor parte de las neuronas de los sistemas nerviosos tan­
to central como periférico contienen más de una sustancia
con actividad potencial o demostrada en sitios posinápticos
importantes (Bartfai y col., 1988; Elfvin y col., 1993: cap.
12). En algunos casos, sobre todo a nivel de estructuras
periféricas, ha sido posible demostrar que existen dos o
más de estas sustancias dentro de terminaciones nerviosas
individuales y que se descargan de manera simultánea tras
la estimulación nerviosa. Aunque la separación anatómica
r
de los componentes parasimpático y simpático del sistema
.a
nervioso autónomo y las acciones de ACh y noradrenalina
(sus principales neurotransmisores) aún brindan la estruc­
om
tura esencial para el estudio de la función autonómica,
muchos otros mensajeros químicos, como purinas, eicosa­
noides y péptidos, modulan o median las reacciones que
s.c
ocurren tras la estimulación de las neuronas pregangliona­
res del sistema nervioso autónomo. Por tanto, el concepto
de la neurotransmisión autonómica se está ampliando para
incluir casos en los que se descargan sustancias distintas
de ACh o noradrenalina, y que pueden funcionar corno
cotransmisores, moduladores o incluso transmisores pri­
marios. Más aún, se está poniendo en claro que los tejidos
inervados por el sistema nervioso autónomo a menudo sin­
tetizan mensajeros químicos que pueden mediar todas las
reacciones a la estimulación de los nervios autonómicos,
o por lo menos una parte de ellas. El origen de estas sus­
tancias activas pueden ser neuronas "locales", como las
intestinales en el tubo digestivo o las interneuronas en los
ganglios, o las células que se encuentran en contacto di­
recto con las estructuras blanco, como las células del en­
dotelio vascular o las paracrinas del tubo digestivo.
Las pruebas a favor de la cotransmisión, o de la llamada
transmisión no adrenérgica y no colinérgica, en el sistema
nervioso autónomo suelen abarcar las siguientes conside­
raciones: 1) todas o una parte de las reacciones a la esti­
mulación de los nervios preganglionares o posgangliona­
res, o a la estimulación de campo de las estructuras blanco,
persisten en presencia de concentraciones máximas de
agentes de bloqueo muscarÍnico o adrenérgico; 2) la sus­
tancia probable se puede identificar dentro de las fibras
nerviosas que llegan a los tejidos blanco; 3) la sustancia se
puede recuperar en la sangre venosa o el líquido de perfu­
sión que se descarga después de estimulación eléctrica,
descarga que suele quedar bloqueada por la tetrodotoxina,
y 4) se imitan los efectos de la estimulación eléctrica al
aplicar la sustancia, y se inhiben en presencia de antago­
nistas (o anticuerpos) específicos. Cuando no se dispone
de estos antagonistas, a menudo se recurre a la desensibi­
!ización selectiva producida por la exposición previa a la
sustancia. Son varios los problemas que confunden la in­
terpretación de estas pruebas. Resulta particularmente di-
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144 Sr!ccjlin 11 hirmac".\' ('ml acciones ('11 1{{�
ticil establecer que las sustancias que satisfacen todos los
criterios señalados se originan dentro del sistema nervioso
autónomo. En algunos casos, es posible rastrear su origen
hasta las fibras sensoriales o hasta neuronas intrínsecas,
incluso en los vasos sanguíneos. Además, puede ocurrir
una sinergia notable entre la sustancia probable y los trans­
misores conocidos o no identíficados (Bartfai y col" 1988).
Por último, debe reconocerse que el cotransmisor putativo
puede tener una función primordialmente trópica para con­
servar la conectividad sináptica o para expresar a un re­
ceptor particular.
Desde hace mucho se sabe que existen tanto ATP como
ACh en las vesículas colinérgicas (Dowdall y col., 1 974),
y que se encuentran tanto ATP como catecolaminas dentro
de los gránulos de almacenamiento en los nervios y en la
médula suprarrenal (véase antes). La ATP se descarga jun­
to con los transmisores, y ésta o sus metabolitos pueden
tener una función de importancia en la transmisión sináptica
en algunas circunstancias (véase más adelante). Hace me­
nos tiempo se dirigió la atención hacia la lista rápidamente
creciente de péptidos que se encuentran en la médula su­
prarrenal, las fibras nerviosas o los ganglios del sistema
nervioso autónomo, o en las estructuras que éste inerva.
Esta lista incluye encefalinas, sustancia P, somatostatina,
hormona liberadora de gonadotropina, coleeistocinina,
péptido relacionado con el gen de la calcitonina, galanina,
péptido intestinal vasoactivo (VIP) y neuropéptido Y (NPY)
(Elfvin y col., 1993; Mione y col., 1990; Lindh y H6kfelt,
1990). Son importantes las pruebas de la función transmi­
sora de VIP y NPY en el sistema nervioso autónomo, por
lo que la descripción ulterior se concentrará en estos pép­
ti dos y el ATP.
Cotransmisión en el sistema nervioso autónomo. Tanto
ap
noradrenalina como ATP desencadenan excitación cuan­
do se descargan desde ciertas tenninaciones nerviosas adre­
w.
nérgicas, como las del conducto deferente y los vasos san­
guíneos. La reacción al ATP es rápida, y la que se produce
a la noradrenalina, más lenta (Sneddon y Westfall, 1 984).
ww
La simpatectomía .y los compuestos que agotan a las neu­
ronas adrenérgicas, como reserpina, eliminan ambas fases
de la reacción, lo cual es compatible con el almacenamiento
de ambas sustancias en la misma población de vesículas.
En otros casos, el metabolismo del ATP hasta obtener ade·
nosina en el espacio extracelular da por resultado efectos
moduladores importantes. Hay también pruebas de que la
adcnosina ejerce efectos inhibidores de la descarga de
transmisor, y de que la administración de antagonistas del
reccptor de adenosina, como teofilina, origina aumento de
las concentraciones de noradrenalina y dopamín-,B-hidroxi­
lasa en la circulación.
Los estudios iniciales de Hükfelt y colaboradores (Lund­
berg y col., 1979), que demostraron la existencia de VIP y
ACh en las neuronas autonómicas periféricas, despertaron
interés por la posibilidad de cotransmisión peptidérgica en
UlJiOIlCS sinápticas y IIcuIDt:!ecfora.\'
el sistema nervioso autónomo. La investigación ulterior
ha confirmado la relación frecuente de estas dos sustan­
cias en las fibras autonómicas, incluso las parasimpáticas
que inervan a los .vasos sanguíneos y a las glándulas
exocrinas y neuronas simpáticas colinérgicas que ¡nervan
a las glándulas sudoríparas (Lindh y H6kfelt, 1 990). Se ha
estudiado con mayor amplitud la función del VIP en la
transmisión parasimpática para la regulación de la secre­
ción salival. Las pruebas de cotransmisión incluyen des­
carga de VIP después de estimulación del nervio de la cuer­
da lingual, y bloqueo incompleto de la vasodilatación por
la atropina cuando se eleva la frecuencia de la estimula­
ción; esta última observación puede indicar descarga in­
r
.a
dependiente de ambas sustancias� lo cual es compatible
con las pruebas histoquímicas de almacenamiento de ACh
om
y VIP en poblaciones separadas de vesículas. Se ha des­
crito también sinergia entre ACh y VIP para estimular la
vasodilatación de la secreción. El VIP parece intervenir
s.c
en las reacciones parasimpáticas de la tráquea y del tubo
digestivo; en este último puede facilitar la relajación de
esfínteres (Fahrcnkrug, 1989).
ico La familia de péptidos del neuropéptido Y se encuentra
distribuida con amplitud por los sistemas nerviosos cen­
tral y periférico y está constituida por tres miembros: NPY,
ed
polipéptido pancreático y péptido YY. En el SNC, la fun­
ción del NPY se relaciona con la ingestión de alimentos y
sm
agua, la regulación del talante y el control autonómico cen­
tral. El NPY se ubica en grandes vesículas dentro de las
fibras nerviosas simpáticas y participa en la conservación
te
del tono vascular. Tiene una acción vasoconstrictora po­
tente y prolongada, y los vasos sanguíneos pequeños son
un
los más sensibles a esta acción. Su actividad parece ser
sinérgica con la de la noradrenalina. El NPY Y la noradre­
nalina están correlacionados, aunque la estimulación de
baja frecuencia puede favorecer la descarga de noradre­
nalina. Se han identificado y clonado subtipos múltiples
de receptores NPY; todos parecen funcionar por medio de
proteínas G (Grundemar y Hakanson, 1994; Wahlestedt y
Reis, 1 993).
Transmisión no adrenérgica y no colinérgica por las
purinas y el óxido nítrico. El músculo liso de muchos
tejidos inervados por el sistema nervioso autónomo se re­
laja después de la estimulación mediante electrodos de
campo. Como estas reacciones casi nunca disminuyen en
presencia de antagonistas adrenérgicos y colinérgicos
muscarínicos, estas observaciones se han tomado como
prueba de la existenci::t dc transmisión no adrcnérgica y no
colinérgica en el sistema nervioso autónomo.
Burnstock ( 1 969, 1986) ha recopilado gran número de
pruebas sobre la existencia de los llamados nervios puri­
nérgicos, en tubo digestivo, vías genitourinarias y algunos
vasos sanguíneos; el ATP ha satisfecho los criterios de
neurotransmisor ya señalados. Sin embargo, en ciertas cir­
cunstancias por lo menos, los axones sensoriales prima-
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rios pueden ser una fuente importante de ATP. Aunque se
genera adenosina a partir del ATP descargado por las
ectoenzimas, su función parece ser moduladora al produ­
cir inhibición de l a retroalimentación de descarga del trans­
misor.
La adenosina se puede generar por transporte desde e l
citoplasma celular para activar los receptores extracelula­
res sobre las células adyacentes. Contribuyen también a
su recambio rápido la captación eficaz por los transporta­
dores celulares y su tasa rápida de metabolismo hasta
inosina o hasta adeninnucleótidos. Se sabe que diversos
inhibidores del transporte y el metabolismo de la adenosi­
na influyen en las concentraciones extracelulares de ade­
nosina y ATP (Stone, 1 9 9 1 ) .
Los receptores purinérgicos que s e encuentran e n la su­
perficie celular se pueden clasificar en receptores de ade­
nosioa (A o P I ) y ATP (Pz). Las metilxaotioas, como cafeína
y teofilina, bloquean de manera preferencial a los recepto­
res de adenosina (cap. 28). Hay subtipos múltiples de es­
tos receptores en cerebro, tejidos periféricos y eritrocitos
circulantes. De manera característica, median sus reaccio­
nes por la vía de las proteínas G, aunque el receptor P x es
2
un canal de iones (Stone, 1 99 1 ; Fredholm y col., 1 994).
ico Se considera que una es constitutiva, y que reside en l a
Como se explica más adelante, se ha identificado al óxido
ed
nítrico como neurotransmisor no adrenérgico y no coli­
nérgico de importancia probable, por ejemplo, en las reac­
sm
ciones vasculares.
Modulación de las reacciones vasculares por los facto­
te
res derivados del endotelio. Furchgott y Zawadski de­
mostraron que se requería endotelio intacto para que se
un
produjera relajación vascular por respuesta a la ACh (Fur­
chgott, 1 9R4). En la actualidad se sabe que esta capa inte­
rior de los vasos sanguíneos modula los efectos autonómi­
ap
cos y hormonales sobre la contractilidad de estos vasos.
Por reacción a diversos agentes vasoactivos e incluso a lulas endoteliales vasculares. Sin embargo, en la vasodi­
w.
estímulos fisicos, las células endoteliales descargan un va­
sodilatador de vida breve y, con menor frecuencia, sustan­
ww
cias v<lsoconstrictoras denomi nadas factor relajador deri­
vado del endotelio (EDRF) y factor de contracción derivado
del endotelio. Los productos de la inllamación y de la agre­
gación plaquetaria, corno serotonina, histamina, bradici­
nina, purinas y trombina, ejercen la totalidad o una parte
de su acción al estimular la descarga de EDRF. Son impor­
tantes los mecanismos de relajación dependientes de la
célula endotclial en diversos lechos vasculares, entre ellos
la circulación coronaria (Moneada y col., 1 99 1 ). La acti­
vación de receptores específicos sobre las células endote­
liales promueve la descarga de EDRF, que es probable­
mente óxido nítrico. Esta sustancia se difunde con facilidad
C'u/,i/II/o t) \" 'llrOIUiIlII11ISlIj'l 1 4 ::;
hacia e l músculo liso subyacente, e induce rcJajación del
músculo liso vascular al activar a la guanilil cic1asa, que
incrementa las concentraciones de cGMP. los fármacos
nitrovasodilatadores que se emplean para disminuir la pre­
sión arterial o tratar la cardiopatía isquémiea comparten,
probablemente, un mecanismo de acción similar (cap. 32).
Se ha demostrado, además, que el óxido nítrico se descar­
ga en ciertos nervios que inervan a los vasos sanguíneos.
Tiene acción inotrópica negativa sobre el corazón.
Hace poco se puso de manifiesto que las alteraciones en
la descarga o la acción del óxido nitrico pueden tener im­
portancia en diversas situaciones clínicas importantes,
como la aterosc1erosis. Más aún, hay pruebas de que l a
r
.a
hipotensión d e l a endotoxemia o l a inducida por las cito­
cinas se encuentra mediada, al menos en parte, por in­
om
ducción de la descarga intensificada de óxido nítrico; por
tanto, la descarga incrementada de EDRF puede tener im­
portancia patológica en el choque séptico. El óxido nítrico
s.c
se sintetiza a partir de la L-arginina y del oxígeno molecu­
lar por acción de la sintetasa del óxido nítrico. Son por lo
menos tres las formas de la enzima (Bredt y Snyder, 1 994).
célula endotelial y descarga óxido nítrico durante perio­
dos breves por reacción a los incrementos del Ca2+ celular
mediados por el receptor (Lamas y col., 1992). Una se­
gunda forma es la causante de la descarga desde las neu­
ronas dependiente del Ca2+. La tercera forma de sintetasa
de óxido nítrico es inducida después de la activación de
células por citocinas y enclotoxinas bacterianas y, una vez
expresada, sintetiza óxido nítrico durante periodos prolon­
gados (Moneada y col., 1 99 1 ). Esta forma de descarga alta
independiente del Ca2+ es la causa de las manifestaciones
tóxicas mencionadas del óxido nítrico. Los glucocorticoi­
des inhiben la expresión de las formas inducibles, pero no
constitutivas, de la sintetasa del óxido nítrico en las cé­
latación e hiperpolarización de la célula de músculo liso
pueden participar también otros factores derivados del en­
dotelio.
Las respuestas contráctiles totales de las arterias ce­
rebrales requieren también que el endotelio esté intacto.
Hay una familia de péptidos, llamados endotelinas, que se
almacenan en las células del endotelio vascular. Su des­
carga en el músculo liso promueve la contracción al esti­
mular a los re..:: eptores de endotelina. Las endotelinas con­
tribuyen a la conservación dl' la homeostasia vascular
mediante su efecto de revertir la reacción al óxido nítrico
(Rubanyi y Polokoff, 1 994). El superóxido produce tam­
bién constricción vascular y puede actuar, en parte, como
depredador del óxido nítrico.
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146 Sección II Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

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