Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.

ar

CAPITULO 7

AGONISTAS Y A NTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS

Jaan Heller Brown y Palmer Taylar

La acetilcoUna es el neurotransmisor endógeno, a nivel de la sinapsis y las uniones

neuroefectoras colinérgicas, en los sistemas nerviosos central y periférico. Las acciones de
la acetilcolina son mediadas por receptores colinérgicos nicotinicos y muscarínicos, que

r
.a
traducen las señales por mecanismos distintos. Los receptores muscarÍnicos se encuentran
primordialmente sobre las células efectoras vegetativas que es/1m inervadas por nervios

om
parasimpáticos posganglionares. El término parasimpaticomimético se refiere a los efectos
de los agonistas a estos niveles. Los receptores muscarínicos se ubican también en encéfalo,
ganglios y algunas células, como las de los vasos sanguíneos, que reciben poca o ninguna

s.c
inervación colinérgíca. Los agonistas colinérgicos imitan los efectos de la acetilcolina en
estos sitios.
En la primera sección de este capítulo se describen las propiedades farmacológicas y

ico
aplicaciones terapéuticas de los agonistas que estimulan a los receptores muscarÍnicos,
entre ellos los alcaloides colinomiméticos que se encuentran en el medio natural. Muchos
de estos agentes se entrecruzan y manifiestan actividad sobre los receptores tanto nicotÍnicos
ed
como muscarinicos. En general, estos agonistas muestran escasa selectividad por los diver­
sos subtipos de receptores muscarinic[ls que se describen más adelante. Aquí, y también en
los capitulas 37, 38 Y 65, se describirán las aplicaciones clinicas de los agonistas de los
sm

receptores muscarinicos, primordialmente en las enfermedades gastrointestinales y oftalmo­

lógicas. La última sección de este capítulo se dedica a los antagonistas de los receptores
te

muscarÍnicos. Estos fármacos inhiben los efectos de la acetilcolina en los sitios efectores
autonómicos inervados por nervios colinérgicos posganglionares. Los inhiben también en
los receptores muscarinicos presinápticos y posinápticos de las neuronas, en los receptores
un

muscarínicos ganglionares, y en sitios que carecen de inervación colinérgica. Excepto por

los compuestos que contienen amonio cuaternario, los antagonistas de los receptores
ap

muscarinicos son muy selectivos de los receptores muscarínicos en detrimento de los

nicotínicos. Además, hay un número creciente de antagonistas que manifiestan selectividad
w.

por suhtipos particulares de receptores muscarinicos; estos agentes parecen promisorios

para el bloqueo de sólo algunas reacciones a la acetilcolina, por lo que reducen los efectos
ww

adversos. Las principales aplicaciones terapéuticas de los antagonistas de los receptores

muscarínicos radican en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales (caps. 37 y 38),
las alteraciones respiratorias especificas (cap. 28), la enfermedad del viajero, los síntomas
parkinsonianos (cap. 22) y de la intoxicación con inhibidores de la colinesterasa (cap. 8);
su empleo en oJialmología se describe de manera global en el capitulo 65.

I. AGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
Los agonistas de los receptores muscarínicos coIínérgícos
se pueden clasificar en dos grupos: t) acetilcolina y diver­
sos colinésteres sintéticos, y 2) alcaloides colinomiméticos
naturales (en particular pilocarpina, muscarina y arecolina)
y sus congéneres sintéticos. Además, tienen efectos para­
simpaticomiméticos las anticolinesterasas (cap. 8) y los
estimulantes ganglionares (cap. 9); sus importantes efec-
tos pueden ser indirectos u originarse en ubicaciones dis­
tintas al sitio efector colinérgico posganglionar.
COLINESTERES
La acetilcolina (ACh) carece virtualmente de aplicaciones
terapéuticas, por lo difuso de su acción y su hidrólisis rá­
pida, tanto por la acetilcolincsterasa (AChE) como por la

149
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
! 50 SeCó(!1I ¡¡ Fármacos con acciol/es el/ las ul/iol/es sil/ápticas y neuroefectoras
butirilcolinesterasa plasmática. En consecuencia, se ha sin­
tetizado un gran número de derivados, con objeto de obte­
ner fármacos con acciones más selectivas y prolongadas.
Historia. Baeyer fue el primero en sintetizar, en 1867, laACh.
En el capítulo 6, se de�criben las investigaciones que culmina­
ron en su identificación como transmisor neurohonnonal.
De los varios cientos de derivados sintéticos de colina que se
han estudiado, sólo han hallado aplicación clínica metacolina,
carbacol y betanecol. En la figura 7-1, se ilustran las estructuras
de estos compuestos. Hunt y Taveau habían estudiado en 1911 a
la metacoJina, compuesto ¡S-metílico de la ACh. En el decenio
de 1930 se sintetizaron e investigaron el carbacol, éster carba­
mítico de la colina, y el betanecol, su análogo p-metílico.
Mecanismo de acción. En el capítulo 6 se describen los
mecanismos de acción de la ACh endógena a nivel de las
membranas posinápticas de las células efectoras, y las neu­
ronas que corresponden a los cuatro tipos de sinapsis
colinérgicas. De manera recapitulativa, estas sinapsis se
encuentran en 1) sitios efectores autonómos inervados por
fibras parasimpáticas posganglionares, 2) células ganglio­
nares simpáticas y parasimpáticas de la médula suprarre­
nal inervadas por fibras autonómicas preganglionares, 3)
icode la estimulación nicotínica. Todas las acciones de laACh
placas motrices terminales del músculo esquelético ¡ner­
ed
vadas por los nervios motores somáticos y 4) algunas si­
napsis dentro del sistema nervioso central (SNC). La ACh
sm
actúa también sobre receptores presinápticos en los siste­
mas nerviosos periférico y central. Cuando se administra
ACh por vía general, tiene la habilidad de actuar en todos
te
estos sitios; sin embargo, como compuesto del amonio
un
ap
o
+ 11
(CH3hNCH2CH20CCH3
w.
ACETILCOLlNA
o de estos agonistas son inciertas, y no se cuenta con pruebas fir­
ww
+ 11
(CH3hNCH2CHOCCH3
1 muscarínico (Caulfield, 1993). Sin embargo, estudios subsecuen­
eH,
METACOLlNA
o nico pirenzepina se fija con gran avidez a sitios de la corteza
+ 11
(CH3hNCH2CH20CNH2
CARBACOL
o mediadas por receptores muscarínicos en los ganglios simpátiN
+ 11
(CH3hNCH2CHOCNH2
1 riores a las requeridas para bloquear las reacciones que resultan
eH,
BETANECOL
Fig. 7·1. Fórmulas estructurales de la acetilcolintl y los calin/steres
q ue se emplean en ctin;co.
cuaternario, es limitada su penetración en el SNC, y la
butiri1colinesterasa del plasma reduce las concentraciones
de ACh que llegan a las zonas de la periferia con el flujo
sanguíneo.
Dado que en un principio la muscarina se caracterizó
como un agente que actuaba de manera relativamente se­
lectiva a nivel de las células efectoras autonómicas para
producir, en ténninos cualitativos, los mismos efectos que
la ACh, las acciones de esta última y sustancias afines a
estos niveles se conocen como muscarinicas. Por tanto,
las acciones muscarínicas, o parasimpaticomiméticas, de
los fármacos que se consideran en este capítulo equiva­
r
len prácticamente a los efectos de los impulsos nervio­
.a
sos parasimpáticos posganglionares que se resumen en el
cuadro 6-1; las diferencias entre las acciones de los ago­
om
nistas muscarínicos clásicos son cuantitativas en gran me­
dida, con selectividad limitada por un sistema orgánico u
otro. Los receptores muscarínicos se encuentran también
s.c
en las células ganglionares autonómicas y en la médula
suprarrenal. La estimulación muscarínica de los ganglios
y de la médula suprarrenal suele considerarse modulatoria
y sus congéneres en los receptores muscarínicos se pue­
den bloquear con atropina. Las acciones nicotinicas de los
agonistas colinérgicos se refieren a su estimulación ini­
cial, y a menudo a grandes dosis, para el bloqueo subse­
cuente de las células ganglionares autonómicas y de la
unión neuromuscular, acciones que son comparables a las
de la nicotina.
Propiedades y subtipos de los receptores muscarínicos. Los
receptores muscarínicos se identificaron al principio en la peri­
feria y en el SNC mediante análisis de las reacciones de células
y tejidos. Los efectos diferenciales de dos agonistas muscarínicos,
betanecol y McN-AN343, sobre el tono del esfínter esofágico
inferior, hicieron que en un principio se designara a los recepto­
res muscarínicos como MI (ganglionares) y M2 (de las células
efectoras) (Goyal, 1988; cap. 6). Las bases para la selectividad
mes de que los agonistas distingan entre los subtipos de receptor
tes de enlace de radioligandos mostraron además la existencia
de más de una sola población de sitios de fijación (Hammer y
col., 1980). En particular, se demostró que el antagonista muscafÍ­
cerebral y de los ganglios simpáticos (MI), pero que tenía menor
afinidad por sitios en músculo cardiaco, músculo liso y diversas
glándulas. Estos datos explican la propiedad de la pirenzepina
para bloquear las reacciones inducidas por agonistas que son
cos y mientéricos, a concentraciones considerablemente infe­
de la estimulación directa de los receptores en diversos órganos
efectores. Hoy se cuenta con nuevos antagonistas, que permiten
distinguir en mayor grado aún entre los di"¡ersos subtipos de re­
ceptores muscarínicos. Por ejemplo, la metoctramina manifiesta
mayor selectividad por los receptores muscarínicos M2 que por
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capitulo
los M3, en tanto que el hexahidrosiladifenidol es más selectivo
de los receptores M3 que de los M2 glandulares y del músculo
liso (Melchiorre y col., 1990; Ladinsky y col., en Symposium,
1988).
La clonación de Jos cDNA que codifican a los receptores
muscarínicos ha permitido identificar hasta ahora cinco produc­
tos génicos distintos (Bonner y col., 1987; cap. 6). Cuando estos
cDNA se expresan en células, las propiedades de cuatro de los
receptores expresados, designados mi a m5, corresponden a las
definidas desde el punto de vista farmacológico, que se desig­
nan M" M2, M] Y Mol (Dorje y col., 1991; Caulfield, 1993). Aún
falta aclarar las relaciones del producto génico m, con recepto­
res definidos desde el punto de vista farmacológico.
Todos los subtipos de receptores muscarínicos interactúan con
miembros de un grupo de proteínas reguladoras de fijación de
nucleótido de la guanina (proteínas G), las cuales regulan diver­
sas proteínas efectoras dentro de las células (cap. 2). Se han de­
finido regiones dentro del receptor encargado de la especifici­
dad del acoplamiento o con la proteína G, primordialmente por
mutagénesis y estudios de quimera de subtipo de receptor. En
particular, se ha implicado una región, a nivel del extremo ter­
minal carboxílico de la tercera asa intracelular del receptor, en
la especificidad del acoplamiento con la proteína G, y pone de
manifiesto gran homología dentro de Jos receptores mI< rn] y IDs
Aunque la selectividad no es absoluta, la estimulación de los
ico
y dentro de los receptores m2 y m4 (Wess, 1993; Caulfield, 1993).
receptores MI o M] produce hidrólisis de los polifosfoinosítidos
ed
y movilización del Ca2+ intracelular, como consecuencia de la
interacción con una proteína G (Gq) que activa a la fosfolipasa C
(cap. 6); este efecto da por resultado, a su vez, diversos sucesos
sm
mediados por el Caz+, ya sea de manera directa o como conse­
cuencia de fosforilación de las proteínas precondicionadas. En
contraste, los receptores muscarínicos M 2 y M4 inhiben a la
te
adenilil ciclasa y regulan canales específicos de iones (p. ej.,
intensificación de la conductancia del K + en el músculo auricu­
un
lar cardiaco) por medio de subunidades descargadas desde las
proteínas G sensibles a la toxina de la tos ferina (GI y Go) que
son distintas de las proteínas G empleadas por los receptores MI
ap
y M, (caps. 2 y 12).
Relaciones entre estructura y actividad. Se han descrito en
w.
detalle las relaciones entre estructura y actividad de los agonisw
tas colinérgicos (Bebbington y Brimblecombe, 1965). Aquí se
ww
limitará la atención a los fármacos de interés terapéutico.
Cuadro 7-1Algunas propiedades farmacológicas de
Muscarínicas
Sensibilidad
de las Cardio- Gastro-
Colinester co/ínesterasas vasculares intestinales
Acetilcolina +++ ++ ++
Metacolina + +++ ++
earbaco! - + +++
Betanecol - ± +++
7 Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 151
La acetíl-p-metifcolina (metacolina) se distingue de la ACh
principalmente por la mayor duración y sele<:tividad de su ac­
ción. Su efecto es más prolongado porque la hidroliza la AChE a
una tasa bastante menor que la de la ACh, y es resistente casi
por completo a la hidrólisis de colinesterasa ¡nespecífica o
butirilcolinesterasa. Su selectividad se manifiesta por acciones
nicotínica leve y predominantemente muscarínica. esta última
más notable en el aparato cardiovascular (cuadro 7-1).
El carbacol y betanecol, que son carb:}moilésteres no sustitui­
dos, son resistentes por completo a la hidrólisis de la AChE o de
las colinesterasas inespecíficas; sus semidesintegraciones son,
por tanto, lo bastante prologadas para que se distribuyan hacia
regiones de flujo sanguíneo bajo. El betanecol tiene acciones
principalmente muscarínicas, pero ambos fármacos actúan con
cierta selectividad en la motilidad de tubo digestivo y vejiga uri­
r
.a
naria. El carhaco! conserva una actividad nicotínica importante,
en particular sobre los ganglios autonómicos. Es probable que
om
sus acciones tanto periférica como ganglionar se deban, al me­
nos en parte, a la descarga de ACh endógena desde las termina­
ciones de las fibras colinérgicas.
s.c
Propiedades fa rm a cológicas
Aparato cardiovascular. La ACh tiene cuatro principa­
les efectos en el aparato cardiovascular: vasodilatación,
disminución de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico
negativo), reducción de la velocidad de conducción en los
tejidos especializados de los nodos sinoauricular (SA) y
auriculoventricular (AV) (efecto dromotrópico negativo),
y disminución de la fuerza de la contracción cardiaca (efec­
to inotrópico negativo). El último efecto tiene menor im­
portancia en el músculo ventricular que en el auricular.
Algunos de los efectos mencionados pueden enmascarar­
se por el embotamiento de las acciones directas de la ACh
a causa de reflejos barorreceptores y de otro tipo.
Aunque rara vez se administraACh por vía general como
fármaco, sus acciones cardiacas tienen importancia por la
participación de los impulsos vagales colinérgicos en las
acciones de los glucósidos cardiacos, los agentes antiarnt­
micos y otros muchos fármacos, lo mismo que después de
la estimulación aferente de las vísceras durante las ¡nter-
105 colinésteres
Acciones farmacológicas
Antagonismo
Vejiga Ojo parla
urinaria (locales) atropina Nícotínicas
++ + +++ ++
++ + +++ +
+++ ++ + +++
+++ ++ +++ -
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
152 Sec,'/(!/II/ FarIllUC(),\ ('(111 accionc.\' en las ul/ir)!!es sinóplicas y
venciones quirúrgicas. La inyección intravenosa de una
dosis pequeña de ACh produce una disminución evanes­
cente de la presión arterial a causa de vasodilatación ge­
neralizada, casi síempre aunada a taquicardia refleja. Se
requiere una dosis mucho mayor para desencadenar bra­
dicardia o bloqueo de la conducción nodal AV por acción
directa de la ACh en el corazón. Si se inyectan grandes
dosis de ACh después de la administración de atropina, se
observará un incremento de la presión arterial; este au­
mento se debe a la estimulación de la descarga de cateco­
laminas desde la médula suprarrenal, lo mismo que a la
activación de los ganglios simpáticos.
La ACh produce, en esencia, dilatación de todos los le�
chos vasculares, incluso de los pulmonares y coronarios.
Se puede desencadenar vasodilatación coronaria por me­
dio de reflejos eardiovasculares o por estimulación eléc­
trica directa del vago (Feigl, 1975). Sin embargo, ni el tono
vasodilatador parasimpático ni el tono vasoconstrictor sim­
pático desempeñan una función de primera importancia
en la regulación del flujo sanguíneo coronario, en compa­
ración con los efectos de la tensión local de oxígeno y de
factores metabólicos autorreguladores, como la adenosina
(Beme y Levy, 1992).
La dilatación de los lechos vasculares por los colinésteres
se debe a la presencia de receptores muscarínicos, primor­
dialmente del tipo M, (Bruning y col., 1994), a pesar de la
falta de una inervación colinérgica manifiesta en la mayor
sm
parte de los vasos sanguíneos. Los receptores muscarínicos
encargados de la relajación se encuentran en las células
endoteliales de los vasos sanguíneos; cuando se estimulan
te
estos receptores, las células endoteliales descargan factor
de relajación derivado del endotelio, u óxido nítrico (Man­
un
cada y col., 1991), que se difunde hacia las células de
músc.ulo liso adyacentes y las hace relajarse (Furchgott,
ap
1984; cap. 6). También puede generarse vasodilatación,
de manera secundaria, al inhibir la ACh la descarga de
nmadrenalina de las terminaciones nerviosas adrenérgi­
w.
caso Si se lesiona el endotelio, la ACh puede estimular a
los receptores que se encuentran en las células de músculo
ww
liso vascular y producir vasoconstricción.
La estimulación colinérgica afecta directamente a la
función cardiaca, lo mismo que por inhibición de los efec­
tos de la activación adrenérgica. Esto ú1timo depende del
nivel del impulso simpático hacia corazón. Como las fi­
bras parasimpáticas colinérgicas se distribuyen de manera
extensa hacia los nodos SA y AV Y el músculo auricular,
los impulsos vagales ejercen efectos de importancia críti­
ca en la mayor parte de los tipos de células cardiacas espe­
cializadas. La inervación colinérgica del miocardio ven­
tricular es escasa, y las fibras parasimpáticas tenninan
predominantemente en tejido de conducción especializa­
do, como las fibras de Purkinje (Kent y col., 1 974; Levy y
Schwarlz, 1994).
En el nodo SA, cada impulso cardiaco nonnal se inicia
por despolarización espontánea de las células del rnarca-
n€UrUCfcl'IOr<ls
paso (cap. 35). A un nivel crítico, que es el potencial um­
bral. esta despolarización inicia un potencial de acción.
Este se conduce en la trayectoria de las fibras musculares
auriculares hacia el nodo AV y, desde ahí, por el sistema
de Purkinjc hacia el músculo ventricular. La ACh dismi­
nuye la frecuencia cardiaca al reducir el ritmo de la despo­
larización diastólica espontánea (corrÍentc del marcapa­
so) y al incrementar la corriente repolarizante a nivel del
nodo SA; esta acción retrasa el logro del potencial umbral
y los acontecimientos sucesivos en el ciclo cardiaco (Di­
Franccsco, 1993).
En el músculo auricular, la ACh disminuye la potencia
de la contracción, y acorta también las duraciones del po­
r
tencial de acción y el periodo refractario efectivo. La ve­
.a
locidad de conducción en la aurícula nonnal no se ve afec­
tada, o puede incrementarse. Este aumento se debe a la
om
activación de canales adicionales del Na+, por reacción a
la hiperpolarización inducida por la ACh. La combinación
de estos factores es la base para que se perpetúen o exa­
s.c
cerben los efectos de los impulsos vagales sobre el flúter
auricular o la fibrilación que se originan como focos
ico
ectópicos. En contraste, primordialmente en el nodo AV, y
en mucho menor grado en el sistema de conducción de
Purkinje, la ACh retarda la conducción e incrementa el
ed
periodo refractario. La disminución de la conducción nodal
AV suele ser la causa del bloqueo cardiaco completo que
puede observarse cuando se dan por vía general grandes
cantidades de agonistas colinérgicos. Al incrementarse el
tono vagal, como sucede cuando se administran glucósidos
de la digital, el incremento del periodo refractario puede
contribuir a reducir la frecuencia con que se transmiten
los impulsos auriculares aberrantes hacia el ventrículo y,
por tanto, disminuir la frecuencia ventricular durante el
flúter o la fibrilación auriculares.
En el ventrículo, la ACh, ya sea descargada por estimu�
lación vagal o aplicada directamente, tiene también un efec­
to inotrópico negativo, aunque mucho menor que el obser­
vado en la aurícula. El efecto resulta más manifiesto cuando
se intensifica la contractilidad mediante estimulación
adrenérgica (Higgins y col., 1973: Levy y Schwartz, 1994).
Se suprime la automaticidad de las fibras de Purkinje, y se
incrementa el umbral para la fibrilación ventricular (Kent
y col., 1974; Kent y Epstein, 1 976). Las terminaciones de
los nervios simpáticos y vagales se encuentran en proxi­
midad estrecha, y se cree que ex.isten receptores musca­
rínicos a nivel presináptico, lo mismo que en sitios presi­
nápticos (Wellstein y Pitschner, 1988). La inhibición de la
estimulación adrenérgica del corazón se origina en la ha­
bilidad de la ACh para modular o deprimir la reacción
miocárdica a las catecolaminas, lo mismo que en la propie­
ded para suprimir la descarga de noradrenalina desde las
tenninaciones nerviosas simpáticas. El primer efecto se
explica, en parte, por la acción inhibidora de los agonistas
muscarínicos en la actividad de la adenilil ciclasa, y por la
activación de los procesos contrarreguladores, asi como
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo
por la activación de las corrientes de K+ efectuada por el
receptor.
La hipotensión y bradicardia que produce la adminis­
tración intravenosa sostenida de dosis altas de metacolina
son idénticas a las causadas por la ACh, pero sólo se re­
quiere una ducentésima parte de la dosis. Después de una
dosis subcutánea de 20 mg, sobrevienen una disminución
transitoria de la presión arterial y taquicardia compen­
sadora. Los efectos cardiovasculares del carbacol y el
betanecol son, de ordinario, menos notorios después de
las dosis subcutáneas u orales ordinarias que afectan a las
vías gastrointestinales y urinarias; consisten, en general,
en una disminución apenas transitoria y leve de la presión
diastólica, aunada a taquicardia refleja leve.
La actividad vagal parece ofrecer un efecto protector
después de isquemia miocárdíca aguda, al disminuir el
consumo miocárdico de oxígeno y las arritmias recurren­
tes. Se intuye una posible aplicación de los agonistas se­
lectivos M2 en el tratamiento de la isquemia miocárdica
(De Ferrari y col., 1994).
Tubo digestivo. Todos los compuestos de este tipo pue­
den producir incremento del tono, de la amplitud de las
contracciones y de la actividad peristáltica de estómago e
ico
ed
intestinos, 10 mismo que aumento de la actividad secretora
del tubo digestivo. La mayor motilidad puede ocasionar
náusea, eructo, vómito, cólicos y defecación.
sm
Vías urinarias. El carbacol y el betanecol, a diferencia
te
deACh y metacolina, estimulan a las vías urinarias, lo mis­
mo que al tubo digestivo, de manera bastante selectiva.
un
Los colinésteres de colina aumentan el peristaltismo ure­
teral, contraen el músculo detrusor de la vejiga urinaria,
incrementan la presión máxima de la micción voluntaria y
ap
disminuyen la capacidad de la vejiga. Relajan también al
trígono y esfinter externo. En animales con lesiones expe­
w.
rimentales de médula espinal o raíces sacras, estos f;:inna­
cos originan evacuación satisfactoria de la vejiga neu­
ww
rógena.
Efectos diversos. La ACh y SUS análogos estimulan la secre­
ción de todas las glándulas que reciben inervación parasimpáti­
ca, incluso las lagrimales, traqueobronquiales, salivales, diges­
tivas y sudoríparas exocrinas. Los principales efectos en el
aparato respiratorio son, además del incremento de la secreción
traqueobronquial, broncoconstricción y estimulación de los qui­
miorreceptores de los cuerpos carotídeos y aórtico; cuando se
instilan en el ojo, producen miosis (cap. 65).
En el. capítulo 9 se describen los efectos de la ACh en los
ganglios autonómicos y la unión neuromuscular del músculo es­
quelético. tie encuentran también receptores muscarínicos en
sitios presinápticos y, cuando se estimulan, inhiben la descarga
de noradrenalina o ACh (cap. 6).
Sinergismos y antagonismos. La AChE hidroliza a la
ACh y a la metacolina, y sus efectos se intensifican de
I AgOllisf<l,\ j' illI!clKIllIiSI<lS <1" In"� n'{'('!'/()!',',\ 1ll1i.\( ¡lr/I/I( 0\ 153
manera notable con la administración previa de anticoli­
nesterasas. Los últimos fámlacos generan sólo efectos adi­
tivos con los análogos estables carbaco! y betanecol.
La atropina bloquea de manera selectiva los efectos
muscarínicos de todos los fánnacos de este tipo, por ocu­
pación competitiva de los sitios receptores colinérgicos en
las células efectoras autonómicas, y en los receptores
muscarínicos de las células ganglionares autonómicas.
El hexametonio y medicamentos relacionados bloquean
las acciones nicotínicas de la ACh y de sus derivados a
nivel de los ganglios autonómicos; la tubocurarina y otros
agentes de bloqueo competitivos antagonizan sus efec­
tos a nivel de la unión neuromuscular del músculo esque­
r
lético.
.a
om
Aplicaciones terapéuticas
s.c
El cloruro de betanecol (cloruro de carbamilmetilcolina;
URECHOLlNE, otros preparados), disponible en comprimi­
dos y en una presentación inyectable, se emplea como es­
timulante del músculo liso del tubo digestivo y, en particu­
lar, de la vejiga; es una alternativa de la pilocarpina para
promover la salivación. El carbacol no suele emplearse
con estas finalidades, por su componente relativamente
mayor de acción nicotínica a nivel de los ganglios autonó­
micos. Lo impredecible de la intensidad de la reacción ha
eliminado de un modo virtual el empleo de la metacolina y
de otros agonistas colínérgicos como vasodilatadores y
agentes vagomirnéticos cardiacos. El cloruro de metacoli­
na (cloruro de acetil-jJ-metilcolina; PROVOCHOLlNE) puede
seguir utilizándose para el diagnóstico de la hiperreac­
tividad bronquial y los trastornos asmáticos.
Trastornos gastrointestinales. El betanecol puede ser útil en
algunos casos de distensión abdominal posoperatoria, y de atonía
y retención gástrica o gastroparesia. Se prefiere la vía oral. La
dosificación ordinaria es de lOa 20 mg tres o cuatro veces al
día. El betanecol se proporciona por vía oral antes de cada comi­
da principal en sujetos con retención completa; cuando la reten�
ción gástrica es completa y no pasa nada hacia duodeno, se re­
quiere la vía subcutánea porque el fármaco no se absorbe de
manera adecuada en estómago. Asimismo, se ha empleado con
buenos resultados el betanecol en algunos pacientes con íleo
adinámico causado por estados tóxicos. Puede ser necesario in­
sertar una cánula rectal para facilitar la evacuación de la tlatu�
lencía. El fármaco es también útil en ciertos casos de megacolon
congénito.
En algunos estudios se ha demostrado que el betanecol es be­
neficioso para tratar el reflujo esofágico (Thanik y coL, 1982).
Se incrementan la presión del esfinter esofágico inferior y la mo­
tilidad esofágica, y disminuye el reflujo ácido hacia esófago; sin
embargo, la mejoría sintomática no se correlaciona por fuer­
za con estos fenómenos. Su empleo en este trastorno y en la
gastroparesia ha sido sustituido por el de agentes procinéticos
con actividad agonista colinérgica y antagonista de la dopamina
(metoclopramida), o con actividad agonista de la serotonina
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
154 Sección Il Fármacus con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
(cisaprida) (cap. 38). Este último fármaco parece también efi­
caz en trastornos de la motilidad de la parte baja de las vías
gastrointestinales (Langa y Vemaca, 1993).
Trastornos de la vejiga. El betanecol puede resultar útil para
combatir la retención urinaria y el vaciamiento insuficiente de la
vejiga cuando no hay obstrucción orgánica, como en caso de
retención urinaria posoperatoria y posparto, y en algunos
de vejiga hipotónica, miógena o neurógena (Wein, 1991). Se ha
informado que los antagonistas a-adrenérgicos son auxiliares
útiles para reducir la resistencia ofrecida a la salida de orina
por el esfinter interno (cap. 10). El betanecol intensifica las con­
tracciones del músculo detrusor después de lesión raquídea,
cuando está intacto el reflejo vesical, y se han observado algu­
nos beneficios en la parálisis sensitiva o motora parcial de la
vejiga. Por tanto, puede evitarse el sondeo. En la retención agu­
da, se inyectan por vía subcutánea 2.5 rng del fármaco; esta do­
sis puede repetirse después de 15 a 30 min si es necesario. El
estómago debe estar vacío al momento de inyectar el fármaco.
En los casos crónicos, se administran por vía oral IOa 50 mg del
fármaco dos a cuatro veces al día con las comidas, para evitar
náusea y vómito, hasta que se inicie el vaciamiento voluntario o
automático; a continuación se suprime con lentitud su adminis­
tración. Una dosis demasiado grande ocasiona disinergia entre
detrusor y esfinter.
ed
Xerostomía. Se ha propuesto utilizar betanecol y metacolina,
en vez de pilocarpina para tratar la disfunción de las glándulas
salivales (Epstein y col., 1994).
sm
Aplicaciones en oftalmología. En el capítulo 65 se analizan
las aplicaciones oftalmológicas de estos compuestos.
te
Precauciones, toxicidad y contraindicaciones. LaACh y sus
un
análogos agonistas deben administrarse sólo por las vías oral o
subcutánea con objetivos de lograr efectos generales; se aplican
también directamente en el ojo. Si se administran por vía intra­
ap
venosa o intramuscular, perderán su selectividad relativa de ac­
ción, y se incrementarán en gran medida la incidencia y grave­
dad de sus efectos tóxicos. Si sobreviene una reacción tóxica
w.
grave a estos fármacos, debe aplicarse sulfato de atropina (0.5 a
1.0 mg) por vía subcutánea o intravenosa. También es útil la
ww
adrenalina (0.3 a 1.0 mg por vía subcutánea o intramuscular)
para suprimir las respuestas cardiovasculares o broncoconstric­
toras graves.
Entre las contraindicaciones principales del empleo de los
colinésteres destacan asma, hipertiroidismo, insuficiencia coro­
naria y enfermedad ulcerosa péptica. El efecto broncoconstrictor
tiende a desencadenar crisis asmáticas, y los pacientes hiperti­
roideos pueden desarrollar fibrilación auricular. La hipotensión
inducida por estos compuestos puede reducir intensamente el
flujo sanguíneo coronario, sobre todo si está alterado de ante­
mano. Es menos probable que el betanecol tenga efectos cardio­
vasculares adversos en comparación con lo que sucede con los
otros colinésteres. La secreción ácida gástrica producida por los
colinésteres puede agravar los síntomas de la enfennedad ulce­
rosa péptica. Otros posibles efectos adversos de los agonistas de
la colina son bochornos, sudación, cólicos, eructo, sensación de
opresión en la vejiga, dificultad para la acomodación visual,
cefalalgia y salivación.
ALCALOIDES COLINOMIMETICOS
NATURALES y ANALOGOS SINTETICOS
Los tres alcaloides naturales principales de este grupo,
pilocarpina, muscarina y arecolina, tienen los mismos si­
tios principales de acción que los colinésteres que se han
descrito. La muscarina actúa casi exclusivamente a nivel
de los sitios receptores muscarínicos, hecho al cual deben
éstos su nombre. La arecolina actúa también a nivel de
los receptores nicotínicos. La pilocarpina genera un efec­
to muscarínico dominante, pero produce reacciones car­
diovasculares anómalas, y las glándulas sudoríparas son
r
particulannente sensibles a este fánnaco. Aunque estos
.a
alcaloides naturales tienen gran utilidad como agentes far­
macológicos, su empleo clínico actual se restringe en gran
om
medida al uso de la pilocarpina como agente sialagogo y
miótico (cap. 65).
La comprobación de la existencia y distribución tisular
s.c
definida de diversos subtipos de receptores muscarÍnicos
ha renovado el interés por análogos sintéticos que fomen·
tan la selectividad tisular de los agonistas rnuscarínicos en
ico
la periferia.
Historia y fuentes. La pilocarpina es el principal alcaloide ob­
tenido de las hojas de arbustos sudamericanos del géneroPi/ocar­
pus. Aunque desde hace mucho tiempo los nativos sabían que al
mascar las hojas de las plantas del género Pi/ocarpus se produ­
cía salivación, al parecer fue un médico brasileño llamado
Coutinhou quien efectuó los primeros experimentos en 1874. El
alcaloide fue aislado en 1875, y poco después Weber describió
las acciones de la pilocarpina sobre la pupila y las glándulas
sudoríparas y salivales.
Se conocen desde tiempos remotos los efectos venenosos de
algunos especies de hongos, pero no fue hasta que Schmiedeberg
aisló al alcaloide muscarina de Amanita muscaria cuando se in­
vestigaron de manera sistemática sus propiedades. En el capítu­
lo 6 se recopila la función que desempeñó la muscarina en el
desarrollo de la teoría neurohumoral.
La arecolina es e! principal alcaloide de las nueces de areca o
betel, semillas de Areea eatechu. Desde la antigüedad, la nuez
de betel roja ha sido consumida como euforético por los nativos
del Subcontinente Indio y el ArChipiélago Malayo, en una mez·
cla para mascar conocida como betel y compuesta por nuez, polvo
de conchas de mariscos y hojas de Piper betle, especie trepado­
ra de pimienta.
Relaciones entre estructura y actividad. Los alcaloides mus­
carínicos manifiestan diferencias notables, lo mismo que rela­
ciones interesantes, en su estructura (fig. 7-2).Arecolina y pilocar­
pina son aminas terciarias. La musearina, compuesto del amonio
cuaternario, muestra una absorción más limitada. La oxotre­
morina es un compuesto sintético que se emplea como sustan·
cia de investigación. En la periferia, actúa como agonista musca­
rínico o agonista parcial a concentraciones bajas. Sus efectos
centrales de tipo parkinsoniano comprenden temblor, ataxia y
espasticidad, que al parecer resultan de activación de los recep­
tores muscarínicos en los ganglios basales y otros sitios (Cho y
col., 1962). Bebbington y Brimblecombe (1965) han revisado la
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 7
química y farmacología de muchos compuestos muscarínicos
nAturales y sintéticos.
El McN-A-343 (fig. 7-2) estimula a los receptores M¡ con cierta
selectividad. Tras la inyección general de McN-A-343, la pre­
sión arterial y la resistencia vascular periférica se incrementan
como consecuencia de estimulación de los ganglios simpáticos,
en ausencia de estimulación de los receptores muscarínicos car­
diacos y vasculares pos ganglionares (Roszkowski, 1961). El
McN-A-343 estimula también a los receptores muscarínicos que
existen sobre las neuronas inhibidoras del plexo mi entérico
(Symposium, 1988).
Los agonistas que muestran selectividad funcional por los re­
ceptores MI, de preferencia sobre los M2, se encuentran en in­
vestigación clínica para utilizarlos en el tratamiento del deterio­
ro intelectual vinculado con la enfermedad de Alzheimer. La
ventaja potencial de un subtipo de agonista selectivo se debe a
la estimulación de los receptores MI posinápticos en el SNC, sin
estimulacíón concomitante de los receptores M2 presínápticos
que inhiben la descarga de ACh endógena.
Propiedades farmacol ógic as
Músculo liso. Cuando se aplica de manera local en el ojo, la
pilocarpina produce constricción pupilar, espasmo de la acomo­
dación e incremento transitorio de la presión intraocular, a lo
i co
ed
que sigue una disminución más persistente. La miosis dura des­
de varias horas hasta un día, pero el efecto en la acomodación
desaparece en plazo aproximado de dos horas (cap. 65). Los
m
alcaloides muscarínicos estimulan al músculo liso del tubo
intestinal y, por tanto, incrementan su tono y su motilidad; las
s
grandes dosis generan espasmo notable y tenesmo. Se estimula
te
también la musculatura bronquial. Los pacientes asmáticos re­
accionan de manera uniforme a la pilocarpina, con reducción de
un
la capacidad vital, y este fármaco puede desencadenar un ataque
asmático característico. La pilocarpina y la muscarina intensifi­
can también el tono y la motilidad de los uréteres, vejiga urina­
ap
ria, vesícula biliar y conductos biliares.
Glándulas exocrinas. La pilocarpina (lOa 15 mg por vía sub­
w.
cutánea) genera diaforesis notable en el ser humano; éste puede
ww
"'"
CH ? HO-CH-CH 2
H 2C "'C-COCH3
1 1
H2C' /CH2
N
I CH,
CH,
ARECOLlNA PILOCARPINA
McN·A·343
Fig. 7-2. Fórmulas estructurales de los alcaloides colinomiméticos naturales y de los análogos sintéticos.
Agonistas y antagonistas de los receptores muscaTÍnicos 155
secretar 2 a 3 L de sudor después de su administración. Se incre­
menta también de manera notable la salivación. Por vía oral, la
pilocarpina parece producir saliva de manera más sostenida. La
muscarina y la arecolina son también agentes diaforéticos po­
tentes. Efectos adversos concomitantes pueden ser hipo, saliva­
ción, náusea, vómito, debilidad y, en ocasiones, colapso. Estos
alcaloides estimulan también a las glándulas lagrimales, gástri­
cas, pancreáticas e intestinales, y a las células mucosas de las
vías respiratorias.
Aparato cardíovascular. Los efectos cardiovasculares más im­
portantes después de la inyección intravenosa de dosis muy pe­
quefias (0.0 1 a 0.03 .ug/kg) de muscarina en diversas especies
consisten en disminución notable de la presión arterial y retardo
r
o interrupción temporal del latido cardiaco. La inyección intra­
.a
venosa de 0.1 mgikg de pilocarpina produce decremento breve
de la presión arterial. Sin embargo, si esta inyección es precedi­
om
da por una dosis apropiada de un agente de bloqueo nicotínico,
la pilocarpina causará un incremento notable de la presión. La
atropina previene las reacciones tanto vasodepresora como
s.c
presora; este último efecto queda abolido también por los agen­
tes de bloqueo a-adrenérgico; no se han explicado de manera
cabal tales efectos de la pilocarpina, pero pueden originarse por
estimulación ganglionar y adrenomedular.
Sistema nervioso central. La inyección intravenosa de dosis
relativamente pequeñas de pilocarpina, muscarina y arecolina
desencadena una estimulación cortical o una reacción de activa­
ción característica en el gato, semejante a la producida por la
inyección de anticolinesterasas o estimulación eléctrica de la
formación reticular del tallo encefálico. La respuesta de excita­
ción a todos estos fármacos se reduce o bloquea cuando se ad­
ministran atropina y compuestos relacionados (Krnjevié, 1974).
Aplicaciones terapéuticas
La pilocarpina se proporciona por vía oral a dosis de 5 a 10 mg
en el tratamiento de la xerostomía que sobreviene tras la radio­
terapia de cabeza y cuello, y de la que ocurre en el síndrome de
Sjogren. Este último es un trastorno autoinmunitario que afecta
I I +.....CH3
H3C -CIi. ....CH-CH2 - N.....
O I CH3
MUSCAR1NA
o
Ii
H2C-C CH2-CH2
I � CH2C::=CCH2 � I
H2C-CH2 CH2-CH2
OXOTREMORINA
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
156 SI'CC/¡)11 1/ Fármacos CO/l acclOncs en las uniones siniÍplicas l" lIeuroejá'to/'as
primordialmente a mujeres; están alteradas las secreciones, en
particular la de las glándulas salivales (Johnson y col.. 1993;
Fax y col.. 1991). Se logran aumento de la secreción salival,
facilidad para deglutir y mejoría subjetiva de la hidratación de la
cavidad bucal, en tanto el parénquima salival conserve una fun­
ción residual. Los efectos adversos son los característicos de la
estimulación colinérgica, y la sudación es la molestia más fre­
cuente. El betanecol es un fármaco oral alternativo que, en opi­
nión de algunos investigadores, produce menos diaforesis.
La pilocarpina se utiliza también para tratar el glaucoma, en
cuyo caso se instila en solución en el ojo, a una concentración
de 0.5 a 4.0%; se dispone de una solución al 10%. Suele tolerar­
se mejor que las anticolinesterasas, y es el agente colinérgico
estándar en el tratamiento inicial del glaucoma de ángulo abier­
to. Se produce reducción de la presión intraocular en plazo de
unos cuantos minutos, y dura cuatro a ocho horas. En el capítulo
65, se explica la administración oftálmica de pilocarpina, sola y
en combinación con otros medicamentos. La acción miótica de
la pilocarpina es de utilidad para superar la midriasis originada
por la atropina; alternada con midriáticos, se emplea para disol­
ver las adherencias entre iris y cristalino.
Toxicología
La intoxicación con pilocarpina, muscarina o arecolina se ca­
ed
racteriza sobre todo por intensificación de sus efectos parasim­
paticomiméticos diversos y es similar a la producida por el con­
sm
sumo de hongos del género Inocybe (véase más adelante). El
tratamiento consiste en administrar por vía parenteral atropina a
dosis suficientes para que crucen la barrera hematoencefálica, y
en aplicar medidas adecuadas para apoyar la respiración y cir­
te
culación, y contrarrestar el edema pulmonar.
un
Intoxicación por hongos (micetismo). Se conoce desde hace
siglos la intoxicación o envenenamiento por hongos. Se dice que
el poeta griego Eurípides (siglo v a. C) perdió a su esposa y a
ap
tres hijos por esta causa. En años recientes, se ha incrementado
el número de casos de envenenamiento por hongos, como resul­
w.
tado del entusiasmo actual por el consumo de hongos silvestres.
Diversas especies de hongos contienen muchas toxinas, y las
especies de un mismo género pueden contener varias distintas.
ww
Aunque Amanita muscaria es el hongo del que se aisló la
muscarina, su contenido del alcaloide es tan bajo (cerca de
0.003%) que no pueden atribuirse a la muscarina efectos tóxicos
importantes. Se encuentran concentraciones mucho más gran­
des de muscarina en diversas especies de lnoeyhe y Clitocybe.
Los síntomas de intoxicación atribuibles a la muscarina se de­
sarrollan con rapidez, en plazo de 30 a 60 min después de la
ingestión; éstos consisten en sialorrea, epífora, náusea, vómito,
cefalalgia, trastornos visuales, cólicos, diarrea, broncospasmo,
taquicardia, hipotensión y choque. Estos efectos se bloquean efi­
cazmente mediante tratamiento con atropina (1 a 2 mg por vía
intramuscular cada 30 min) (K6ppel, 1993).
La intoxicación producida por A. muscaria y las especies re­
lacionadas de Amanita se origina en las propiedades neurológi­
cas y alucinógenas del muscinol, el ácido iboténico y otros deri­
vados del isoxazo\. Estos compuestos estimulan a los receptores
de aminoácidos excitadores e inhibidores. Los síntomas varían
entre irritabilidad, inquietud, ataxia, alucinaciones y delirio, y
somnolencia con sedación. El tratamiento es principalmente de
sostén; están indicadas las benzodiazepinas cuando predomina
la excitación, en tanto que la atropina suele exacerbar el delirio.
Los hongos de las especies de Psilocybe y Panaeolus contie­
nen psilocibina y derivados relacionados de la triptamina. Pro­
ducen también alucinaciones de duración breve. Los miembros
de Gyromitra sp. (solanos falsos) originan trastornos gastrointes­
tinales y hepatotoxicosis retrasada. El principio tóxico es el ace­
taldehído de metilformilhidrazona, que se convierte en el cuer­
po en hidrozinas reactivas. Aunque se han informado defunciones
por insuficiencias hepática y renal, son mucho menos frecuen­
tes que por el consumo de hongos que contienen amatoxina, los
cuales se describen a continuación (Michelot y Toth, 1991).
r
La forma más grave de micetismo es la producida por Amanita
.a
phaloides, otra especie de Amanita, y las especies de Lepiota y
Galerina (Goldfrank, 1994). Estas especies constituyen casi 90%
om
de todos los casos letales. Puede serlo la ingestión de apenas 50
g de A. phalloides (st:ta mortífera). Las toxinas principales son
las amatoxinas (a y j3-amanitina), grupo de octapéptidos cícli­
cos que inhiben a la polimerasa 11 del RNA y, por tanto, blo­
s.c
quean la síntesis de mRNA. Esto produce muerte celular, que se
manifiesta particularmente a nivel de mucosa gastrointestinal,
hígado y riñón. Los síntomas iniciales, que a menudo pasan in­
ico
advertidos o, cuando los hay, se deben a otras toxinas, consisten
en diarrea y cólicos. Se produce un periodo asintomático que
dura hasta 24 h, seguido de mal funcionamiento hepático y re­
na\. La muerte sobreviene en cuatro a siete días, a causa de insu­
ficiencias renal y hepática (Goldfrank, 1994). El tratamiento es
principalmente de sostén; como antídotos, pueden ser eficaces
penicilina, ácido tiótico y silibinina, pero las pruebas se basan
ante todo en estudios anecdóticos (K6ppel, 1993).
Como la gravedad de la toxicosis y las estrategias terapéuti­
cas en la intoxicación por hongos dependen de la especie ingeri­
da, debe lograrse su identificación. A menudo los síntomas se
retrasan, por lo que resultan de valor limitado el lavado gástrico
y la administración de carbón activado. Los centros regionales
de control de intoxicaciones de Estados Unidos llevan un regis­
tro actualizado de la incidencia de estos problemas de salud en
las diversas regiones, y brindan información sobre los procedi­
mientos terapéuticos apropiados.
11. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
MlJSCARINICOS
La clase de fármacos a los que se ha llamado aquí antago­
nistas de los receptores muscarínicos abarca atropina. su
miembro mejor conocido, y otros compuestos, la mayor
parte de los cuales generan efectos similares desde el pun­
to de vista cualitativo. Los antagonistas de los receptores
muscarínicos impiden los efectos de laACh al bloquear su
fijación a los receptores colinérgicos muscarínicos a nivel
de los sitios neuroefectores en músculo liso, músculo car­
diaco y células glandulares, lo mismo que en ganglios pe­
riféricos y sistema nervioso central. En general, los anta­
gonistas de los receptores muscarínicos producen poco
bloqueo de los efectos de la ACh en los sitios nicotínicos
receptores. Por tanto, a nivcl de los ganglios vegetativos,
en los cuales la transmisión incluye de manera primordial
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capitulo /'
una acción de la ACh sobre dichos receptores, la atropina
genera bloqueo parcial sólo a dosis relativamente altas. A
nivel de la unión neuromuscular, sitio en el que los recep­
tores son principal o exclusivamente nicotínicos, se requie­
ren dosis muy altas de atropina o fármacos relacionados
para producir algún grado de bloqueo. Sin embargo, los
análogos del amonio cuaternario de la atropina y los fár­
macos relacionados manifiestan, por lo general, un grado
más alto dc actividad bloqueadora nicotínica y, por tanto,
tienden a interferir en la transmisión ganglionar o neuro­
muscular a dosis que se aproximan más a las que originan
bloqueo muscarínico. En el SNC, la transmisión colinérgi­
ca parece ser predominantemente nicotínica en la médula
espinal, y tanto muscarÍnica como nicotínica a niveles
subcortical y cortical en encéfalo (cap. 12). Los estudios
autorradiográficos han mostrado una distribución genera­
lizada de los receptores muscarÍnicos por todo el encéfalo
humano. En estudios más recientes, en los que se emplea­
ron anticuerpos de los receptores muscarÍnicos específi­
cos de subtipo, se demostró la ubicación definida de estos
subtipos dentro de regiones encefálicas (Levey en Sym­
posium, 1993; Yasuda y col., 1993). Muchos de los efec­
tos producidos sobre el SNC, o la mayor parte de los mis­
mos, por las dosis terapéuticas de fármacos del tipo de la
ico
ed
atropina, se pueden atribuir a su bloqueo muscarínico cen­
traL A dosis altas o tóxicas, los efectos centrales de la atro­
pina y los fármacos relacionados consisten, en general, en
sm
estimulación, seguida de depresión. Como los compuestos
cuaternarios penetran mal por la barrera hematoencefálica,
te
los antagonistas de este tipo ejercen poco o ningún efecto
en el SNC.
un
Las uniones neuroefectoras parasimpáticas de los dife­
rentes órganos no son sensibles por igual a los antagonis­
tas de los receptores muscarínicos (cuadro 7-2). Las dosis
ap
pequeñas de antagonistas de los receptores muscarÍnicos
deprimen las secreciones salival y bronquial, y la suda­
\
w.
ción. A dosis mayores se dilata la pupila, se inhibe la aco­
modación del cristalino para la visión de cerca y se blo­
quean los efectos vagales sobre el corazón, de modo que
ww
se incrementa la frecuencia cardiaca. Dosis mayores inhi­
ben el control parasimpático de la vejiga urinaria y el tubo
digestivo y, por tanto, inhiben la micción y disminuyen el
tono, así como la motilidad del intestino. Se requieren do­
sis aún mayores para suprimir la secreción y motilidad
gástricas. Por tanto, las dosis de atropina y de la mayor
parte de los antagonistas de los receptores muscarÍnicos
relacionados que reducen el tono gastrointestinal y depri­
men la secreción gástrica afectan también, casi de manera
invariable, la secreción salival, la acomodación ocular y
la micción. Tal vez esta jerarquía de sensibilidades relati­
vas no sea consecuencia de las diferencias en la afinidad
de la atropina por los receptores muscarÍnicos en estos si­
tios, puesto que esta sustancia no mánifiesta selectividad
por distintos subtipos de receptores muscarínicos. Los as­
pectos determinantes más probables son el grado en que el
Agonistas r (llIfa¡;UllisliI,' d(' II!I' !·l'c'L'/){{¡}"cs IIIl1scan'nicoy 157
Cuadro 7-2. Efectos de la atropina en relación con la dosis
Dosis EJectos
0.5 mg Disminución leve de la frecuencia cardiaca;
cierta sequedad bucal; inhibición de la suda­
ción
1.0 mg Sequedad bucal definida; sed; incremento de la
frecuencia cardiaca, en ocasiones precedido
de disminución; dilatación pupilar leve
2.0 mg Frecuencia cardiaca rápida; palpitaciones; se­
quedad bucal notable; pupilas dilatadas; vi­
sión cercana un tanto borrosa
5.0 mg Todos los síntomas mencionados, pero en grado
notable; dificultad para hablar y deglutir; in­
r
quietud y fatiga; cefalalgia; piel seca y ca­
.a
liente; dificultad para orinar; reducción del
penstaltismo intestinal
10.0
om
mg y más Los síntomas mencionados, pero más notables
aún; pulso rápido y débiL iris prácticamente
obliterado. Visión muy borrosa; piel enroje­
cida, caliente, seca y de tonalidad escarlata;
s.c
ataxia, inquietud y excitación; alucinaciones
y delirio; coma
tono parasimpático regula las funciones de los diversos
órganos terminales, y la participación de las neuronas y
los reflejos intramurales.
Las acciones y los efectos de la mayor parte de los anta­
gonistas de los receptores muscarínicos con que se cuenta
en clínica difieren sólo en un sentido cuantitativo de los de
la atropina, la cual más adelante se considera en detalle
como prototipo del grupo. Sin embargo, se encucntran sub­
tipos de receptores muscarínicos tanto en cI SNC como en
los órganos periféricos (véase el texto previo sobre subti­
pos de receptores muscarÍnicos, lo mismo que el cap. 6;
Symposium, 1988, 1993, 1 995). Ningún antagonista úni­
co, incluso la pirenzepina, es totalmente selectivo (es de­
cir, tiene afinidad distintiva por un subtipo en relación con
todos los otros subtipos de receptores); se requieren cons­
tantes de fijación de diversos antagonistas para definir el
subtipo presente en un tejido o que es mediador de una
reacción (Caulfield, 1993). Sin embargo, los adelantos re­
cientes en la comprensión de la estructura molecular de
los receptores muscarÍnicos habrán de facilitar el desarro­
llo futuro de antagonistas mucho más selectivos.
Historia. Los antagonistas de los receptores muscarínicos na­
turales son los alcaloides de las plantas del grupo de la belladona;
los más importantes son atropina y escopolamina. Los antiguos
hindúes conoCÍan los preparados de la belladona, y sus médicos
los emplearon durante muchos siglos. En tiempos del Imperio
Romano y en la Edad Media, la mortífera belladona se empleó a
menudo para producir un envenenamiento de lenta evolución y
origen indescifrable. Esto hizo que Linneo denominara a esta
planta Atropa belladonna, en referencia a Atropos, la más anti­
gua de las tres Parcas, cortadora del hilo de la vida. El nombre
belladonna deriva del empleo supuesto de este preparado por
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
158 Seccíón 11 Fármacos con accíones en las uníones s{napticas y neuroefectoras
las mujeres italianas para dilatarse las pupilas; se sabe que algu­
nos fotógrafos de modas emplean este mismo recurso hoy en día
para aumentar el atractivo visual de sus modelos. En la India se
quemaban la raíz y las hojas de la planta llamada estramonio
(Datura stramonium) para tratar el asma mediante inhalación
del humo. Los colonizadores ingleses observaron este ritual e
introdujeron los alcaloides de la belladona en la medicina occi­
dental a principios del siglo XIX.
El estudio preciso de las acciones de la belladona data del
aislamiento de la atropina en fonna pura por Mein, en 1 83 1 . En
1867, Bezold y Bloebaum demostraron que la atropina bloquea­
ba los efectos cardiacos de la estimulación vagal, y cinco años
después Heidenhain encontró que prevenía la secreción salival
producida por la estimulación de la cuerda del tímpano. Se han
preparado muchos congéneres semisintéticos de los alcaloides
de la belladona, por lo general derivados del amonio cuaterna­
rio, y gran número de antagonistas sintéticos de los receptores
muscarínicos, primordialmente con la finalidad de cambiar la
actividad gastrointestinal sin producir boca seca o dílatación
pupilar.
ATROPINA, ESCOPOLAMINA y
ALCALOIDES DE LA BELLADONA
RELACIONADOS
Orígenes y miembros. Los fármacos del grupo de la belladona
están distribuidos con amplitud en la naturaleza, sobre todo en
m
las plantas de la familia Solanaceae. Atropa belladonna produce
principalmente el alcaloide atropina (dl-hiosciamina; véase más
s
adelante). Se encuentra el mismo alcaloide en Datura stra­
te
monium, conocida también como chamico y estramonio, y hier­
ba de Jamestown o de Jimson, hierba hedionda, manzana espi­
nosa y manzana del diablo. El alcaloide escopolamina (hioscina)
un
se encuentra sobre todo en la hierba Hyoseyamus niger (beleño)
y en Scopolia camia/iea.
ap
Propiedades químicas. Atropina y escopolamina son ésteres
orgánicos fonnados por la combinación de un ácido aromático,
w.
el ácido trópico, y bases orgánicas complejas, ya sean tropina
(tropanol) o escopina. Esta última se distingue de la tropina s610
ww
en que tiene un puente de oxígeno entre los átomos de carbono,
designados con los números 6 y 7 en las fónnulas estructurales
que se ilustran en la figura 7-3. La homatropina es un compues-
ATROPINA
Fig. 7-3. FÓrmula�· e.Hructurales de atropina, escopo/amina Y homatropina.
to semisintético producido por la combinación de la base tropina
con ácido mandé\ico. Los derivados correspondientes del amo­
nio cuaternario, modificados por la adición de un segundo gru­
po metilo al nitrógeno, son nitrato de metilatropina, bromuro de
metilescopolamina y metilbromuro de hematropina.
Relaciones entre estructura y actividad. El éster intacto de
la tropina y el ácido trópico es esencial para la acción antimus­
carínica de la atropina, porque ni el ácido libre ní la base mani­
fiestan actividad antimuscaTÍnica importante. La presencia de
un grupo hidroxilo libre en la porción ácida del éster es otro
aspecto importante para su actividad. La sustitución del ácido
trópico por otros ácidos aromáticos modifica \a acüvidad anti­
muscarínica, pero no necesariamente la suprime. Cuando éstos
r
.a
se administran por vía parenteral, los derivados del amonio cua­
ternario de la atropina y la escapo lamina son, en general, más
om
potentes que sus compuestos originarios tanto en la actividad de
bloqueo de los receptores muscarínicos como ganglionar; care­
cen de actividad sobre el SNC a causa de su penetración defi­
ciente en el encéfalo. Cuando se administran por vía oral se ab­
s.c
sorben mal y de manera poco confiable, como sucede con otros
compuestos del amonio cuaternario (Ali-Melkkila y col., 1 993).
Tanto el ácido trópico como el ácido mandélico cuentan con
i co
un átomo de carbono asimétrico (e negrita en las fórmulas de la
figura 7-3). La escopolamina es l-hioscina, y es mucho más ac­
tiva que la d-hioscina. La atropina presenta transformacíón
ed
racémica durante la extracción, y consiste en una mezcla de par­
tes iguales de d- y l-hiosciamina, pero su actividad antimusca­
rínica se debe casi por completo a la forma / de origen natural.
Mecanismo de acción. Atropina y compuestos relacio­
nados son antagonistas competitivos de las acciones de la
ACh y otros agonistas muscarínicos; compiten con dichos
agonistas por un sitio común de fijación sobre el receptor
muscarínico (Yamamura y Snyder, 1 974). El sitio de fija­
ción para los antagonistas competitivos y la acetilcolina es
una hendidura que se cree forman diversas espirales trans­
membrana del receptor. Se cree que una molécula de áci­
do aspártico que se encuentra en la tercera espiral trans­
membrana de los cinco subtipos de receptor muscarínico
forma un enlace iónico con el nitrógeno cuaternario catió­
nico en la acetilcolina, y se ha demostrado por mutagénesis
que se requiere para la fijación de los antagonistas en el
ESCOPOLAMINA HOMATROPINA
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 7
receptor Caulfield, 1993). Como el antagonismo produ­
cido por la atropina es competitivo, se puede superar si se
incrementa en cantidad suficiente la concentración deACh
a nivel de los sitios receptores del órgano efector. La atro­
pina bloquea todos los receptores muscarínicos, tanto los
de las glándulas exocrinas como los de músculos liso y
cardiaco, ganglios y neuronas intramurales. Los antago­
nistas de los receptores muscarínicos inhiben las reaccio­
nes a la estimulación nerviosa colinérgica posganglionar
con menor facilidad que las reacciones a los colinésteres
inyectados. La diferencia puede deberse a descarga deACh
desde las terminaciones nerviosas colinérgicas, tan cerca
de los receptores que logran acceso concentraciones muy
grandes del transmisor hacia los receptores en la unión
neuroefectora. También la difusión y otros factores limi­
tan la concentración del antagonísta que puede lograrse en
estos sitios receptores.
Propiedades farmacológicas
La atropina y escopolamina difieren desde el punto de
vista cuantitativo en sus acciones antimuscarínicas, sobre
ico
todo en su habilidad para afectar al SNC. La atropina ca­
ed
rece casi de efecto perceptible sobre el SNC a las dosis
que se aplican en clínica. En contraste, la escopolamina
sm
tiene efectos centrales muy notables a dosis terapéuticas
bajas. La base de esta diferencia es, probablemente, la
mayor permeación de la escopolamina a través de la ba­
te
rrera hematoencefálica. Como la atropina tiene efectos li­
mitados sobre el SNC, se administra de preferencia a la
un
escopolamina en la mayor parte de las aplicaciones tera­
péuticas.
ap
Sistema nervioso central. A dosis terapéuticas (0.5 a
1.0 rng), la atropina produce sólo excitación vagal leve,
w.
como resultado de estimulación del bulbo raquídeo y de
los centros cerebrales superiores. Con dosis tóxicas de atro­
ww
pina, se vuelve más notable la excitación central, y esto da
por resultado inquietud, irritabilidad, desorientación, alu­
cinaciones o delirio (véase la descripción del envenena­
miento con atropina). Con dosis aún mayores, la estimula­
ción va seguida de depresión, que culmina en colapso
circulatorio e insuficiencia respiratoria después de un pe­
riodo de parálisis y coma.
A dosis terapéuticas, la escopolamina genera, en condi­
ciones normales depresión del SNC que se manifiesta por
somnolencia, amnesia, fatiga e incapacidad de ensoñación,
con reducción de la etapa de sueño de movimientos ocula­
res rápidos. También produce euforia y, por tanto, es moti­
vo de cierto abuso. Antes se buscaban los efectos depresi­
vos y amnésicos cuando se administraba escopolamina
como auxiliar de los agentes anestésicos O en la medica­
ción preanestésica. Sin embargo, en presencia de dolor
intenso las mismas dosis de escopolamina originan a ve-
Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos 159
ces excitación, inquietud, alucinaciones o delirio. Estos
efectos excitadores, que semejan a los de las dosis tóxicas
de atropina, se producen con regularidad después de ad­
ministrar grandes dosis de escopolamina.
Otros efectos. Los alcaloides de la belladona y los antago­
nistas del receptor muscarínico relacionados se han empleado
desde hace mucho tiempo para tratar el parkinsonismo. Estos
compuestos pueden ser auxiliares eficaces en el tratamiento re­
comendado con levodopa (cap. 22). Los antagonistas de los re­
ceptores muscarínicos se emplean también para tratar los sínto­
mas extrapiramidales que suelen producirse como efecto adverso
de la terapéutica con fármacos antipsicóticos (cap. 18). Algunos
r
fármacos antipsicóticos (p. ej., tioridazina), que son también an­
.a
tagonistas de los receptores muscarínicos, generan pocos efec­
tos extrapiramidales adversos. La escapo lamina es eficaz para
om
prevenir el mal del viajero (mareo por movimiento, o cinetosis).
Esta acción se origina probablemente sobre la corteza o a nivel
más periférico sobre el aparato vestibular. La cinetosis es indi­
s.c
cación para el empleo de la escopolamina en parche transdérmico.
Ganglios y nervios autonómicos. La neurotransmisión
colinérgica en los ganglios autonómicos es mediada por
activación de los receptores colinérgicos nicotínicos, lo que
da por resultado generación de potenciales de acción (caps.
6 y 9). En los ganglios simpáticos, los agonistas colinérgicos
producen también generación de potenciales posinápticos
excitadores lentos mediados por los receptores musca­
rínicos MI y colinérgicos posganglionares. Esta reacción
es particularmente sensible a la pirenzepina. Hay también
una reacción excitatoria mediada por los receptores musca­
cínicos sensibles a la pirenzepina en los ganglios parasim­
páticos del plexo mientérico. Es dificil valorar el grado en
que la reacción excitadora lenta puede trastornar la trans­
misión de impulsos por los ganglios, pero los efectos de la
pirenzepina sobre las reacciones de los órganos termina­
les sugieren una función modulatoria fisiológica para el
receptor ganglionar M, (Caulfield,
1993).
La pirenzepina inhibe la secreción de ácido gástrico a dosis
que tienen poco efecto sobre la salivación o la frecuencia car­
diaca. Como los receptores muscarínicos de las células parie­
tales no parecen tener gran afinidad por la pirenzepina, se ha
postulado que el receptor M I encargado de los cambios en la
secreción de ácido gástrico se encuentra ubicado en los ganglios
intramurales (Goyal, 1988). Al parecer, el bloqueo de los recep­
tores ganglionares (más que el de la unión neuroefectora) es un
fenómeno subyacente a la habilidad de la pirenzepina para inhi­
bir la relajación del esfínter esofágico inferior. Hay pruebas de
que las neuronas posganglionares de pulmón y corazón pueden
ser también sitios de importancia fisiológica para la acción de
ciertos antagonistas de los receptores muscarínicos (Bames en
Symposium, J 993; Wellstein y Pitschner, 1 988).
Se encuentran también receptores muscarínicos en las termi­
naciones nerviosas simpáticas y parasimpáticas. El bloqueo de
estos receptores presinápticos suele incrementar la descarga del
transmisor. Estos receptores presinápticos son de subtipos va­
riables. Los agentes de bloqueo muscarínico no selectivos pue-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Ión \"('(" lu!! JI F,I"!!I¡/('U\ ,

( O!l (/,', /()1l(',1 , ' 1 1 /(11' 1/!l101l('\ ,1'IIl<il" inj\" _ 1 ' 1I<'lIrot'fet'!d!'iI,\'

den bloquear estos receptores y, con ello, incrementar la descar­ cambios de la presión arterial o del gasto cardiaco. En una
ga de ACh, lo cual contrarresta en parte los efectos del bloqueo ocasión se consideró que este efecto paradójico se debía a
del receptor posináptico. estimulación vagal central; 3in embargo, se observa tam­
Como los antagonistas de los receptores muscarínicos pue­ bién disminución de la frecuencia cardiaca con los anta­
den alterar la actividad autonómica a nivel del ganglio y de la
gonistas de los receptores muscarÍnicos que no entran con
neurona posganglionar, es dificil predecir la reacción final de
facilidad en el encéfalo. En estudios recientes efectuados
los órganos tenninales al bloqueo de los receptores muscarínicos.
Por tanto, aunque al parecer el bloqueo directo de los sitios en seres humanos, se ha aemostrado que la pirenzepina es
neuroefectores revierte los efectos ordinarios en el sistema ner­ equipotente con la atropina para disminuir la frecuencia
vioso parasimpático, la inhibición concomitante de los recepto­ cardiaca; su administración previa puede prevenir cual­
res ganglionares o presinápticos puede producir respuestas pa­ quier disminución ulterior generada por la atropina. Los
radójicas. datos con que se cuenta sugieren que la reducción de la
frecuencia cardiaca puede ser resultado de bloqueo de los

r
Ojo. Los antagonistas de los receptores muscarínicos bloquean receptores MI sobre las neuronas parasimpáticas posgan­

.a
las reacciones del músculo del esfinter del iris y del músculo glionares, que alivia los efectos inhibidores de la ACh
ciliar del cristalino a la estimulación colinérgica (cap. 65). Por sináptica sobre la descarga del transmisor (Wellstein y

om
tanto, dilatan la pupila (midriasis) y paralizan la acomodación
Pitschner. 1 988).
(cicloplejía). La gran dilatación pupilar da por resultado fotofo­
Las dosis mayores de atropina originan taquicardia pro­
bia; el cristalino queda fijo para la visión de lejos y los objetos
gresivamente creciente, al bloquear los efectos vagales

s.c
cercanos se ven borrosos o incluso más pequeños de lo que son.
Queda abolida la constricción refleja pupilar nonnal a la luz o a sobre los receptores M2 del marcapaso nodal SAo La fre­
la convergencia de los ojos. Estos defectos pueden producirse cuencia cardiaca en reposo aumenta en cerca de 35 a 40
latidos por minuto en varones jóvenes que reciben 2 mg
después de administración local o general de los alcaloides. Sin
embargo, las dosis generales ordinarias de atropina (0.6 mg) tie­
nen poco efecto ocular, a diferencia de las dosis iguales de esco­
ico
de atropina por vía intramuscular; la atropina no trastorna
la frecuencia cardiaca máxima (p. ej., por reacción al ejer­
polamina, que producen midriasis definida y pérdida de la aco­ cicio). La influencia de la atropina es más notable en varo­
ed
modación. Tanto la atropina como la escopolamina aplicadas de nes adultos jóvenes, en los cuales es considerable el tono
manera local generan efectos oculares de duración considera­ vagal. En la lactancia y senectud, las dosis incluso gran­
sm

ble; quizá no se recuperen por completo la acomodación y los

des de atropina quizá no incrementen la frecuencia car­
reflejos pupilares durante 7 a J 2 días. Los antagonistas de los
diaca. La atropina genera a menudo arritmias cardiacas,
receptores muscarínicos que se emplean como midriáticos di­
pero sin síntomas cardiovasculares importantes.
te

fieren de los agentes simpaticomiméticos en que los últimos pro­

ducen dilatación pupilar sin pérdida de la acomodación. Pilo­ La disminución de la frecuencia cardiaca es mayor con
carpina, ésteres de colina, fisostigmina e isofluorofato (DFP) dosis bajas de escopolamina (0.1 o 0.2 mg) que con atro­
un

pueden corregir en parte o por completo los efectos oculares de pina. Con las dosis más altas, ocurre cardioaceleración al
la atropina si se administran a concentraciones suficientes. principio, pero dura poco y va seguida en plazo dc 30 min
ap

Los antagonistas de los receptores muscarínicos administra­ de retomo a la frecuencia normal o de bradicardia. Por
dos por vía general tienen poco efecto sobre la presión intraocu­ tanto, salvo durante un periodo breve, las dosis de escopo­
lar, salvo en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, en lamina que producen efectos oculares no incrementan la
w.

quienes la presión puede incrementarse de manera peligrosa. El frecuencia cardiaca. En el caso de la atropina, los efectos
aumento de la presión ocurre cuando es estrecha la cámara ante­
oculares conllevan taquicardia.
rior y el iris obstruye la entrada del humor acuoso en las trabé­
ww

Las dosis adecuadas de atropina pueden abolir muchos

culas, 10 cual interfiere en el drenaje del humor acuoso. Estos
fármacos pueden desencadenar una primera crisis en casos no tipos de retardo cardiaco vagal reflejo o asistolia; por ejem­
reconocidos de este infrecuente trastorno. En pacientes con glau­ plo, por inhalación de vapores irritantes, estimulación del
coma de ángulo abierto es poco habitual el incremento agudo de seno carotídco, presión sobre los globos oculares, estimu­
la presión. Por lo general, fármacos del tipo de la atropina pue­ lación peritoncal o inyección de material de contraste du­
den emplearse con seguridad en este último trastorno, sobre todo rante cateterismo cardiaco. Previene o interrumpe de ma­
si el paciente se está tratando también de manera adecuada con nera repentina la bradicardia o la asistolia causadas por
un agente miótico apropiado. colinésteres, inhibidores de la acetilcolinesterasa u otros
fánnacos parasimpaticomiméticos, lo mismo quc el paro
Aparato cardiovascular. Corazón. El efecto principal cardiaco por estimulación eléctrica del vago.
dc la atropina en el corazón consiste en alterar la frecuen� La eliminación de la influencia vagal sobre el corazón
cia cardiaca. Aunque la reacción dominante es taquicar­ causada por la atropina puede facilitar también la conduc­
dia, cl ritmo cardiaco suelc disminuir de manera transito­ ción AY. Este fánnaco acorta, además, el periodo refracta­
ria con dosis clínicas promedio (OA a 0.6 mg). La reducción rio funcional del nodo AV, y pucde aumentar la frecuencia
de la frecuencia cardiaca, que casi nunca es notable (cua­ ventricular en pacientes con fibrilación o flúter auricula­
tro a ocho latidos menos por minuto), no suele observarse res. La atropina disminuye el grado del bloqueo cn algu­
después dc inyección intravenosa ráp ida. N o concurren nos casos de bloqueo cardiaco de segundo grado (p. l!j. ,
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 7
bloqueo AV de Wenckebach), en los cuales la actividad
vagal es un factor causal (como sucede en caso de intoxi­
cación por digital). En algunos pacientes con bloqueo car­
diaco completo, la atropina puede incrementar la frecuen­
cia idioventicular; en otros, ésta se estabiliza. La atropina
y escopolamina mejoran el estado clínico de los pacientes
que tienen infarto incipiente de miocardio, al aliviar la bra­
dicardia sinusal o nodal grave o el bloqueo AY.
Circulación. A dosis clínicas, la atropina contrarresta por
completo la vasodilatación periférica y la disminución
aguda de la presión arterial que producen los colinésteres.
En contraste, cuando se da de manera aislada, no es ni
sobresaliente ni constante su efecto sobre los vasos san­
guíneos y la presión arterial. Cabe esperar este resultado,
porque la mayor parte de los lechos vasculares probable­
mente carezcan de inervación colinérgica importante, y
las fibras simpáticas colinérgicas vasodilatadoras de los
vasos que irrigan el músculo esquelético no parecen parti­
cipar en grado considerable en la regulación normal del
tono.
Las cantidades tóxicas de atropina, y en ocasiones las
dosis terapéuticas, dilatan los vasos sanguíneos cutáneos,
sobre todo en las superficies cutáneas proclives al enroje­
cimiento (bochornos por atropina). Esta puede ser una re­
ico
ed
acción compensatoria que permite que la radiación de ca­
lor supere el incremento de la temperatura inducido por la
atropina que puede acompañar a la inhibición de la suda­
sm
ción. No ha sido posible dilucidar el mecanismo de esta
respuesta vascular anómala.
te
Vías respiratorias. El sistema nervioso parasimpático
desempeña una función de primer orden en la regulación
un
del tono broncomotor. Un grupo diverso de estímulos ge­
nera incrementos reflejos de la actividad parasimpática que
ap
contribuye a la broncoconstricción. Las fibras vagales ha­
cen sinapsis con los receptores nicotínÍl'os y muscarÍnicos
M1 de los ganglios parasimpátieos ubicados en las vías res­
w.
piratorias, y los activan; las fibras posganglionares cortas
descargan acetilcolina, que actúa sobre los receptores
ww
muscarÍnicos M3 del músculo liso de las vías respiratorias.
Las glándulas submucosas están inervadas también por las
neuronas parasimpáticas y tienen receptores M3 de mane­
ra predominante (Sames en Symposium, 1993). Aunque
algunos agentes anticolinérgicos se emplearon con ampli­
tud como broncodilatadores antes del advenimiento de la
adrenalina en el decenio de 1920, los sustituyeron a conti­
nuación los agentes adrenérgieos y las metilxantinas. El
tratamiento anticolinérgieo de la enfermedad de vías res­
piratorias se reactivó en gran medida gracias a la apari­
ción del bromuro de ipratropio (Symposiurn, 1987; Gross,
1 988; Chapman, 1 990).
Los alcaloides de la belladona inhiben las secreciones
de nariz, boca, faringe y bronquios y, por tanto, desecan
las mucosas de las vías respiratorias. Esta acción resulta
especialmente notable cuando la secreción es excesiva y
Agonistas y antagonistas de lo.\" receptores mU.I"(·urínicos 161
es la base para el empleo de atropina y escopolarnina en la
premedicación preanestésica. La propiedad de estos com­
puestos para reducir la frecuencia de aparición de larin­
gospasmo durante la anestesia general parece deberse a
inhibición de las secreciones de las vías respiratorias, que
pueden desencadenar laringospasmo reflejo. Sin embar­
go, la depresión de la secreción mucosa y la inhibición de
la depuración mucoeiliar son efectos adversos indeseables
de la atropina en pacientes con enfennedad de vías respi­
ratorias.
Los antagonistas muscarínicos tienen eficacia particu­
lar contra la broneoeonstricción producida por fármacos
parasimpaticomiméticos como metacolina y anticolines­
r
terasas. También antagonizan en parte la broncoconstric­
.a
ción inducida por histamina, bradieinina y prostaglandina
om
F2a. lo cual manifiesta al parecer la participación de las
vías eferentes parasimpáticas en los reflejos bronquiales
desencadenados por estos compuestos. La habilidad para
s.c
bloquear de manera indirecta los efectos broncocons­
trietores de los mediadores inflamatorios que se liberan
durante las crisis de asma constituye la base para el em­
pleo de agentes anticolinérgicos, junto con agonistas 13-
adrenérgieos, en el tratamiento de esta enfermedad (Gross,
1988; cap. 28).
Thbo digestivo. El interés por las acciones de los anta­
gonistas de los receptores muscarÍnicos en estómago e in­
testino culminó en su empleo como agentes antiespasmó­
dicos en el control de trastornos gastrointestinales y de la
úlcera péptica. Aunque la atropina puede abolir por com­
ple to los efectos de la ACh (y de otros fármacos para­
simpaticomiméticos) del tubo digestivo, inhibe sólo de
manera incompleta los efectos de los impulsos vagales.
Esta diferencia es particularmente notable con respecto a
los efectos de la atropina sobre la motilidad del intestino.
La sinapsis intestinal está inervada por fibras vagales pre­
ganglionares, no sólo con fibras colinérgicas posganglio­
nares, sino también con una redecilla de neuronas intramu­
rales no colinérgieas. Estas neuronas, que constituyen el
plexo entérico, recurren a una gran diversidad de neuro­
transmisores, entre ellos 5-hidroxitriptamina (5-HT) y do­
pamina. Como las dosis terapéuticas de atropina no blo­
quean las reacciones a las hormonas gastrointestinales o
a los transmisores neurohumorales no colinérgicos, la
descarga de estas sustancias desde las neuronas intra­
murales puede seguir produciendo cambios de la moti­
lidad. Asimismo, aunque la actividad vagal modula la
descarga de histamina y la sccreción de ácido gástrico
desencadenadas por la gastrina, las acciones de csta últi­
ma pueden ocurrir de manera independiente al tono vagaL
Los antagonistas de los receptores de histmnina 1 12 selec­
tivos, y los antagonistas de los receptores muscafÍnicos
MI selectivos, han sustituido a la atropina y a otros anta­
gonistas no selectivos como inhibidores de la secreción de
ácido (cap. 37).
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
162 SecCIón 11 Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras
Secreción. La secreción salival es muy sensible a la inhibi·
ción por los antagonistas de los receptores muscarínicos, que
pueden abolir por completo la abundante secreción acuosa indu·
cida de manera parasimpática. La boca se seca, y quizá se tor·
nen dificiles la deglución y el habla.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos reducen tam·
bién la secreción gástrica. Estos antagonistas reducen en grado
notable la secreción durante las fases cefálica y de ayunos. En
contraste, sólo se inhibe en parte la fase intestinal de la secre·
ción gástrica. No necesariamente se reduce la concentración de
ácido, puesto que se bloquea la secreción de HCOJ-, lo mismo
que la de H+. Las células gástricas que secretan mucina y enzi­
mas proteolíticas se encuentran bajo una influencia vagal más
directa que las células secretoras de ácido, y la atropina dismi­
nuye su función secretora.
Motilidad. Los alcaloides de la belladona tienen efectos nota­
bles sobre la motilidad del tubo digestivo. Esto manifiesta el
control motor parasimpático predominante del intestino; los im­
pulsos nerviosos simpáticos tienen una función de menor im­
portancia en la regulación fisiológica del tono y la motilidad.
Los nervios para<;impáticos intensifican tanto el tono como la
motilidad y relajan los esfinteres, con lo que favorecen el paso
del quimo por el intestino. Sin embargo, el intestino posee un
sistema complejo de plexos nerviosos intramurales que regulan
la motilidad de manera independiente al control parasimpático;
ico En lactantes y niños pequeños, dosis moderadas de alcaloides
los impulsos del SNC modulan sólo los efectos de los reflejos
ed
intrínsecos. Algunas de las neuronas terminales de los plexos
intramurales son neuronas colinérgicas excitatorias; otras son
no colinérgicas que contienen aminas biógenas, péptidos y otros
sm
neurotransmisores.
Tanto en sujetos normales como en pacientes con enfermedad
gastrointestinal, las dosis terapéuticas completas de atropina pro­
te
ducen efectos inhibidores definidos y prolongados sobre la acti­
vidad motora de estómago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, que
un
se caracteriza por disminución del tono, de la amplitud y de la
frecuencia de las contracciones peristálticas. Se requieren dosis
relativamente grandes para producir esta inhibición, al parecer
ap
porque el bloqueo concomitante de los receptores muscarínicos
del plexo mientérico puede tener efectos opuestos a los genera­
w.
dos por el bloqueo de los receptores del músculo liso. La atropi­
na bloquea con eficacia el exceso de actividad motora del tubo
digestivo inducida por los fánnacos parasimpaticomiméticos y
ww
los agentes anticolinesterásicos.
Otros tipos de músculo liso. VEas urinarias. Los estudios uro­
gráficos intravenosos indican que la atropina (1.2 mg por vía
intravenosa) dilata pelvis renal, cálices, uréteres y vejiga e in­
crementa la visibilidad de los riñones en el ser humano. La atro­
pina disminuye el tono y la amplitud normales de las contrac­
ciones de uréter y vejiga y a menudo elimina la intensificación
del tono ureteral inducida por fármacos.
Vías biliares. La atropina ejerce una acción antiespasmódica
leve sobre la vesícula biliar y los conductos biliares en el ser
humano. Sin embargo, este efecto no suele bastar para superar o
impedir el espasmo notable y el incremento de la presión de los
conductos biliares que inducen los opioides. Los nitritos son más
eficaces que la atropina a este respecto. La atropina no genera
un efecto sostenido sobre el mecanismo del esfinter del colédoco
en el ser humano. El vaciamiento de la vesícula biliar humana
por reacción a una comida grasa se retrasa si previamente se
administra atropina. Hay pocas bases para el empleo de la atro­
pina sola como antiespasmódico biliar.
Utero. El músculo liso uterino se encuentra inervado por
fibras parasimpáticas, pero es variable el efecto de los impul­
sos colinérgicos sobre la contractilidad de este órgano. De aquí
que la atropina y escopolamina tengan por lo general efectos
insignificantes sobre el útero humano. Aunque estos fármacos
cruzan la barrera placentaria, al nacer el feto, éste no es afectado
de manera adversa, y tampoco se deprime la respiración del
neonato.
Glándulas sudoríparas y temperatura. Las dosis pequeñas
de atropina o escopolamina inhiben la actividad de las glándulas
r
sudoríparas, y la piel se toma caliente y seca. La sudación puede
.a
deprimirse lo suficiente para que se eleve la temperatura corpo­
ral, pero sólo después de grandes dosis o a temperatura ambien­
om
te alta. Se consideró durante muchos años que la acción anhi­
drótica de la atropina y la estimulación del sudor por los agentes
muscarínicos era una anomalía farmacológica, puesto que las
glándulas sudoríparas se encuentran inervadas sólo por nervios
s.c
simpáticos desde el punto de vista anatómico. De hecho, sin
embargo, las fibras posganglionares son principalmente coli­
nérgicas.
de la beIIadona pueden inducir "fiebre por atropina". En caso de
intoxicación del lactante por atropina, la temperatura puede lle­
gar a 43°C o más. Es indudable que la supresión del sudor es un
factor de importancia en la producción de fiebre, sobre todo cuan­
do es alta la temperatura ambiente.
Absorción, destino y eliminación. Los alcaloides de la
belladona se absorben con rapidez en el tubo digestivo.
Ingresan también a la circulación cuando se aplican de
manera local en las superficies mucosas del cuerpo. Es
limitada la absorción por la piel intacta, aunque se produ­
ce absorción eficaz en la región posauricular. Es mínima
la absorción general de los antagonistas de los receptores
muscarÍnicos que se administran por inhalación. Los deri­
vados del amonio cuaternario de los alcaloides de la bella­
dona se absorben mal después de una dosis oral (Ali­
Melkkila y col., 1993); no obstante, algunos de estos
compuestos pueden producir midriasis y cicloplejía cuan­
do se aplican de manera local. La atropina tiene una vida
media cercana a cuatro horas; el metabolismo hepático se
encarga de la eliminación de cerca de la mitad de la dosis,
y la parte restante se excreta sin cambios por la orina. Se
encuentran indicios de atropina en diversas secreciones,
entre ellas la leche de la madre.
Intoxicación por antagonistas de los receptores m usca­
rínicos y otros fármacos anticolinérgicos. La ingestión
deliberada o accidental de alcaloides de la belladona o de
otras clases de fármacos con propiedades atropínicas es
una causa de primera importancia de intoxicación o enve­
nenamiento. Muchos agentes de bloqueo de los receptores
HI de la histamina, lo mismo que fen0tiazinas y antide­
presores tricíc1icos tienen actividad de bloqueo de los re-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capitulu
ceptores muscarÍnicos y, a posología suficiente, pueden
producir síndromes que incluyen aspectos de la intoxica­
ción con atropina.
Entre los antidepresores tricíclicos, protriptilina y ami­
triptilina son los antagonistas más potentes de los recepto­
res muscarínicos, con una afinidad por éstos que es aproxi­
madamente la décima parte de la informada en el caso de
la atropina. Como estos fánnacos se dan en dosis terapéu­
ticas mucho más altas que la dosis eficaz de atropina, con
frecuencia se observan desde el punto de vista clínico efec­
tos antimuscarÍnicos (cap. 19). Además, la sobredosifi­
cación por intento suicida es un peligro para la población
de pacientes que están recibiendo antidepresores. Por for­
tuna, la mayor parte de los antidepresores de aparición más
reciente y los inhibidores de la recaptación selectiva de
serotonina son mucho menos anticolinérgicos (Cusack y
col., 1 994).
Lactantes y niños pequeños son sensibles en particular
a los efectos tóxicos de los fármacos atropínicos. De he­
cho, muchos casos de intoxicación en niños han sido re­
sultado de instilación conjuntival de fármacos atropínicos
co
para la refracción oftálmica y en busca de otros efectos
oculares. Estos son absorbidos por vía general desde la
mucosa nasal después de haber atravesado el conducto
i
ed
naso lagrimal, o desde el tubo intestinal si se degluten. Se
ha informado, en adultos, delirio o psicosis tóxicas, sin
manifestaciones periféricas importantes, después de la ins­
m
tilación de gotas oftálmicas de atropina. En la bibliografla
pediátrica se informa con amplitud de casos de intoxica­
s
ción o envenenamiento con los compuestos de difenoxilato
te
y atropina (LoMOTlL) que se emplean para tratar la diarrea.
Se ha registrado, del mismo modo, que los preparados
un
transdénnicos de escapo lamina que se emplean para tratar
la cinetosis producen psicosis tóxicas, sobre todo en niños
ap
y ancianos (Wilkinson, 1987; Ziskind, 1988). Puede ocu­
rrir intoxicación grave en niños que ingieren bayas o se­
millas que contienen alcaloides de la belladona. Los infor­
w.
mes de envenenamiento por ingestión de té de semillas de
estramonio datan de 1676 en Estados Unidos, y se descri­
ww
bieron en ediciones anteriores de esta obra. No es infre­
cuente en la actualidad encontrar casos de envenenamien­
to por haber ingerido o fumado hojas de estramonio o de
higuera loca (chamico).
Son infrecuentes las defunciones a causa de intoxicaciÓn.con
atropina y escopolamina, pero ocurren ocasionalmente en niños,
en quienes pueden ser letales las dosis de 10 mg o menos. Las
reacciones idiosincrásicas son más frecuentes con la escopola­
mina que con la atropina y, en ocasiones, dosis terapéuticas or­
dinarias producen efectos alannantes. El metilbromuro de homa­
toprina se tolera bien a dosis mucho mayores que las empleadas
para el tratamiento, y su toxicidad es apenas una quinta parte de
la de atropina. En el cuadro 7-2, se encuentran las dosis de atro­
pina que generan reacciones adversas o síntomas de sobre­
dosificac ión. En los casos de gran envenenamiento con atropi­
na, el síndrome puede durar 48 h u más. Además de los efectos
7 Agonistas y antagO/listus de lus receptores muscurinicos 163
descritos en el cuadro 7-2, pueden ocurrir convulsiones. La de­
presión y el colapso circulatorio SOn manifiestos sólo cuando la
intoxic&ción es grave ; disminuye la presión arterial, la respira­
ción se vu�lve insuficiente y sobreviene peligro de muerte por
insuficiencia respiratoria después de un periodo de parálisis y
coma.
Sugiere el diagnóstico de intoxicación por atropina la paráli­
sis generalizada de los órganos inervados por los nervios parasim­
páticos. A fin de confirmar el diagnóstico, puede emplearse la
anticolinesterasa fisostigmina a la dosis de 1 mg en inyección
intramuscular. Si no sobrevienen salivación, sudación e hiper­
actividad intestinal características, será casi segura la intoxica­
ción por atropina o por un compuesto relacionado.
Deben iniciarse medidas para limitar la absorción intestinal
r
sin retraso si el veneno se ingirió. En el tratamiento sintomático,
.a
un fármaco razonable es la fisostigmina. La inyección intrave­
nosa lenta de 1 a 4 mg de fisostigmina (0.5 mg en niños) elimina
om
con rapidez el delirio y el coma causados por las grandes dosis
de atropina. Como la fisostigmina se metaboliza con rapidez, el
paciente puede caer otra vez en coma en plazo de una a dos
s.c
horas, por lo que quizá se requieran dosis repetidas (cap. 8). Si
hay excitación notable y no se dispone de tratamiento más espe­
cífico, el medicamento más adecuado para la sedación y el con­
trol de las convulsiones será el diazepam. Deben evitarse las
grandes dosis, porque la acción depresora central puede coinci­
dir con la depresión que ocurre de manera tardía en caso de en­
venenamiento atropínico. No deben administrarse fenotiazi­
nas, porque su acción antimuscarínica tiende a intensificar la
toxicidad. Quizá se requiera respiración artificial. Las bolsas de
hielo y las fricciones con alcohol ayudan a reducir la fiebre, so­
bre todo en niños.
SUSTITUTIVOS SINTETICOS
y SEMISINTETlCOS DE LOS ALCALOIDES
DE LA RELLADONA
Son varias las diferencias en las propiedades farmacológi­
cas de los antagonistas de los receptores muscarínicos de
tipo cuaternario, respecto de los alcaloides de la bclJadona
descritos antes. Los compuestos con estructura de amonio
cuaternario se absorben mal, y de manera errática, des­
pués de la administración oral (Ali-Melkkila y c ol. . 1993).
Es también mala su penetración por la conjuntiva, de modo
que la mayor parte de los compuestos del amonio cuater­
narÍo tienen poca utilidad en oftalmología. Carecen por lo
general de efectos centrales, porque no cruzan con facili­
dad la barrera hematoencefáJica. Los compuestos del amo­
nio cuaternario suelen tener una acción un tanto más pro­
longada que los alcaloides de la belladona; se sabe poco
sobre el destino y la excreción de la mayor parte de estos
compuestos. Como la tasa entre la actividad de bloqueo
ganglionar (nicotínica) y la de bloqueo muscarínico es
mayor en el caso de los compuestos del amonio cuatcr-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
164 Sección JI Fármacos con acciunes en las uniones sinápticas y neuroefecturas
nario que en el de las aminas terciarias, pueden ocurrir
efectos adversos atribuibles al bloqueo ganglionar, como
impotencia e hipotensión postural. La intoxicación con an­
tagonistas de los receptores muscarínicos del grupo del
amonio cuaternario quizá genere también bloqueo neuro­
muscular curariforrne que da por resultado parálisis respi­
ratoria.
Se tiene la impresión clínica de que los compuestos del
amonio cuaternario tienen un cfecto relativamente mayor
en la actividad gastrointestinal, y de que las dosis necesa­
rias para tratar los trastornos del tubo digestivo se toleran,
en consecuencia, con mayor facilidad que las de otros
medicamento de este tipo; se ha atribuido tal efecto al ele­
mento adicional del bloqueo ganglionar. De todas mane­
ras, la mayor parte de estos fármacos, al igual que la atro­
pina, por 10 común controlan la secreción gástrica o la
motilidad gastrointestinal sólo a dosis que producen tam­
bién efectos adversos importantes a causa del bloqueo
muscarínico en otros sitios.
Ipratropio. El bromuro de ipratropio (ArRovENr) es un
compuesto del amonio cuaternario formado por la in­
troducción de un grupo isopropilo en el átomo N de la atro­
pina. En Europa se cuenta también con una sustancia si­
ed
milar, el bromuro de oxitropio; éste es un derivado del
amonio cuaternario de la escopolamina formado por la in­
troducción de un grupo etilo. De esta familia, el miembro
sm
de creación más reciente y de acción más broncoselecti­
va es el bromuro de tiotropio; de acción más duradera, en
te
la actualidad éste es sometido a pruebas clínicas (Disse y
col., en Symposium, 1993; Maesen y coL, 1993). A conti­
un
nuación, se muestran las estructuras del ipratropio y del
tiotropio.
ap
w.
ww
IPRATROPIO
TIOTROPIO
Propiedades farmacológicas. Se han publicado revisio­
nes extensas de las propiedades farmacológicas del bro­
muro de ipratropio (Symposium 1986, 1987; Gross, 1988),
Este fármaco produce efectos semejantes a los de la atro­
pina cuando se administra cada uno de estos compuestos
por vía parenteral. Tales efectos consisten en bronco­
dilatación, taquicardia e inhibición de la secreción salival.
Aunque un poco más potente que la atropina en estas ac­
ciones, el ipratropio carece de efecto apreciable sobre el
SNC y tiene mayores efectos inhibidores de la transmi­
sión ganglionar, semejantes a los de los otros antagonis­
tas de los receptores muscarÍnicos del grupo del amonio
cuaternario. Una propiedad inesperada y de importancia
r
.a
terapéutica del ipratropio es la falta relativa de acción so­
bre la depuración mucociliar, a diferencia del efecto inhi­
om
bidor de la atropina; esta diferencia es manifiesta tras la
administración local o parenteral y no ha podido ser expli­
cada (Gross, 1988). De aquí que el empleo de ipratropio
s.c
en pacientes con enfermedad de vías respiratorias se evite
tanto que se incremente la acumulación de secreciones en
las vías respiratorias inferiores, como el antagonismo de
ico
la intensificación de la depuración mucociliar inducida por
los agonistas fJ-adrenérgicos que produce la atropina.
Cuando se inhalan soluciones de este fármaco, sus ac­
ciones se confinan casi por completo a la boca y las vías
respiratorias. Incluso cuando se administra en cantidades
muy superiores a la recomendada, ocurren muy pocos cam­
bios o ninguno en frecuencia cardiaca, presión arterial,
función vesical, presión intraocular o diámetro pupilar. Esta
selectividad es resultado de la absorción muy ineficaz del
fármaco desde los pulmones o el tubo digestivo. El grado
de broncodilatación producida por el ipratropio parece
manifestar el nivel del tono parasimpático, complementa­
do por la activación refleja de las vías colinérgicas produ­
cida por diversos estímulos. En individuos normales, la
inhalación de ipratropio puede generar una protección vir­
tualmente completa contra l a broncoconstricción que ori­
gina la inhalación subsecuente de sustancias como dióxi­
do de azufre, ozono, ácido cítrico nebulizado o humo de
cigarrillo.
Sin embargo, quedan menos protegidos los pacientes con
asma o hiperreactividad bronquial demostrable. Aunque
el ipratropio reduce de modo notable la sensibilidad a la
metacolina en sujetos asmáticos, se logra una inhibición
más moderada de las reacciones a las cargas de histamina,
bradicinina o prostaglandina F2"" y es poca la protección
que ofrece contra la broncoconstricción inducida por
5-HT o los leucotrienos. La principal aplicación clínica
del ipratropio está en el tratamiento de la enfenlledad pul­
monar obstmctiva crónica; es menos eficaz en la mayoría
de los pacientes asmáticos (Gross, 1988; Chapman, J 990).
En el capítulo 28, se estudia el empleo terapéutico del
ipratropio.
Absorción, destino y eliminación. Se absorbe hacia el
interior del organismo menos de 1 % de la dosis inhalada
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capítulo 7
de bromuro de ipratropio. Como sucede con la mayor par­
te de los fármacos que se proporcionan en aerosol, se de­
glute cerca de 90% de la dosis; el fánnaco no se absorbe
en su mayor parte y aparece en el excremento. La escasa
proporción absorbida desaparece del plasma con una vida
media de casi tres horas. Después de la inhalación, suelen
desarrollarse reacciones máximas en plazo de 30 a 90 min,
y Jos efectos importantes pueden persistir durante más
de cuatro horas. Se analizan las propiedades farmacoci­
néticas del ipratropio en diversas revisiones y simposios
citados con anterioridad. Al igual que el ipratropio, el tio­
tropío tiene efectos generales mínimos porque su estructu­
ra cuaternaria limita la absorción por las mucosas de las
vías respiratorias y digestivas. Además, el tiotropio se di­
socia con lentitud extrema desde los receptores musca­
rínicos, lo cual da por resultado una vida media prolonga­
da del complejo fijo (Bames en Symposium, 1995), Esto
se manifiesta por actividad broncodilatadora prolongada y
persistente.
Metilbromuro de escopolamina. El metilbromuro de esco­
polamina (metescopolamina, PAMINE) es un derivado del amo­
nio cuaternario de la escopolamina y, por tanto, carece de las
acciones centrales de esta última. Es menos potente que la atro­
ico
ed
pina y se absorbe mal; sin embargo, su acción es más prolonga­
da, y la dosis oral ordinaria (2.5 mg) actúa durante seis a ocho
horas. Su empleo se ha limitado sobre todo a las enfermedades
sm
del tubo digestivo.
Metilbromuro de homatropina. El metilbromuro de homatro­
te
pina es el derivado cuaternario de la homatropina. Es menos
potente que la atropina en su actividad antimuscarínica, pero lo
un
es cuatro veces más como agente de bloqueo ganglionar. Se sur­
te en ciertos preparados de combinación cuya finalidad es ali­
viar el espasmo gastrointestinal.
ap
Metantelina. El bromuro de metantelina (BANTHINE) se dis­
w.
tingue de la atropina en que tiene una tasa particularmente alta
de actividad de bloqueo ganglionar en relación con la actividad
ww
antimuscarínica. Su fónnula estructural es la siguiente:
METANTELlNA
Las dosis altas pueden generar impotencia, efecto causado rara
vez por los fármacos puramente antimuscarínicos y que indica
bloqueo ganglionar. Las dosis tóxicas pueden paralizar la reac­
ción por bloqueo neuromuscul�r. En algunos pacientes se han
observado inquietud, euforia, fatiga o, casi nunca, crisis psicóticas
agudas a pesar de la penetración relativamente deficiente del
Agonistas y antagonistas de los receptores muscarinicos 165
fánnaco al SNC. La duración de la acción de la metantelina es
levemente más prolongada que la de la atropina, y los efectos de
una dosis terapéutica (50 a 100 mg) duran seis horas. Una mani­
festación tóxica adicional no relacionada con las acciones de
bloqueo es la aparición ocasional de erupciones cutáneas, entre
ellas dennatitis exfoliativa.
Propantelina. El bromuro de propantelina (PRO-RANTHJNE) es
similar, desde el punto de vista químico, a la metantelina (los
sustitutivos etilo del átomo N cuaternario están sustituidos por
grupos isopropilo). Sus propiedades farmacológicas son también
semejantes a las de la metantelina, pero es dos a cinco veces
más potente. De los antagonistas sintéticos de los receptores
muscarínicos, es de los de mayor uso. Las dosis muy altas blo­
r
quean la unión neuromuscular esquelética. La dosis clínica or­
.a
dinaria (15 mg) actúa durante cerca de seis horas.
om
Otros compuestos. Otros fármacos de esta categoría son metil­
bromuro de anisotropina (VALP1N), bromuro de c!inidio (QUAR­
ZAN; también en combinación con clordiazepóxido como LlBRAX
s.c
y otros productos), g/ucopirrolato (RORiNUL; también adminis­
trado por vía parenteral en conjunto con anestésicos), yoduro de
isopropamida (DARBID), bromuro de mepenzolato (CANTIL) y clo­
ruro de tridihexitilo (PAfHILON). Un preparado que no se consi­
gue en Estados Unidos es el metilsulfato de hexociclio (TRAL).
Sus fórmulas estructurales aparecieron en ediciones anteriores
de esta obra. Muchos de estos fármacos, al igual que los alca­
loides de la belladona, se encuentran en gran número de produc­
tos que contienen sedantes, en algunos casos combinados con
otros compuestos.
Antagonistas de los receptores muscarínicos
de aminas terciarias
Algunos fármacos de este tipo son de utilidad particular en of·
talmología; se incluyen en esta categoría bromhidruw de homa­
tropina (ISOPTO HOMATROPlNE) (derivado semisintético de la atro·
pina; fig. 7-3), c!orhidratu de ciclopentolato (CYCLOGYL), y
tropicamida (MYDRIACYL). Estas sustancias son preferidas en lu­
gar de la atropina o de la escopolamina por su acción más breve.
En el capítulo 65, se ofrece infonnación adicional sobre las pro­
piedades oftalmológicas y los preparados de éstos y otros fár­
macos.
Los antagonistas de los receptores muscarínicos de aminas
terciarias logran acceso al SNC y, por tanto, se recurre a estos
fárnlacos anticolinérgicos para tratar el parkinsonismo y los efec­
tos adversos extrapiramidales de los fánnacos antipsicóticos. Los
compuestos específicos que se emplean de manera pril1lonlial
en estos trastornos sonmesilato de benztropina (COGENTIN) y clor­
hidrato de trihexifenidilo (ARTANE, otros compuestos). En el ca­
pítulo 22 se describen estos fánnacos.
Las ami nas terciarias que se emplean por sus propiedades
antiespasmódicas son clorhidrato de dicic!omina (BENTYL y
otros), clorhidrato de ox(fenciclimina (DAKICON), clorhidrato de
flavoxato (URISPAS) y cloruro de oxihulinin(J (DITROPAN). Los dos
últimos compuestos están indicados de manera específica en los
trastornos urológicos. Estos productos parecen ejercer cierto efec­
to relajante directo inespecífico sobre el músculo liso. A dosis
terapéuticas disminuyen el espasmo de tubo digestivo. vias bi-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

166 Sección II Fármacos con acciones en fas uniones sinápticas y neuroefecloras

liares, uréter y útero; con la oxibutinina se observan también
efectos característicos de tipo atropínico sobre las glándulas sa­
livales y el ojo.
Antagonistas selectivos de los receptores
muscarínicos
La pirenzepina es un fánnaco tricíclico de estructura semejante
a la de la imipramina. La pirenzepina tiene selectividad por los
receptores muscarínicos M I en relación con los receptores M2 y
M, (Dorje y coL, 1991; Caulfield, 1993). La telenzepina es un
análogo de la pirenzepina que cuenta con mayor potencia y una
HexahidrosiladifenidoJ y 4-DAMP son los compuestos de ma­
yor selectividad por los receptores M3, según los estudios de
receptores clonados expresados en células CHO (Dorje y coL,
1 99 1 ; Caulfield, 1 993).
La himbacina es el fármaco de mayor utilidad para definir los
subtipos de receptores muscarínicos M4. Los otros fármacos
mencionados, entre ellos la pirenzepina, no distinguen a los re­
ceptores M4 de los subtipos, de los cuales son, por lo demás,
selectivos (Caulfield, 1993).
APLICACIONES TERAPEUTICAS DE LOS
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES

r
selectividad semejante por los receptores muscarínicos MI. MUSCARINICOS

.a
Ambos fánnacos se emplean en el tratamiento de la úlcera pép­
tica en Europa, Japón y Canadá, pero ya no en Estados Unidos. Estos antagonistas se han empleado en gran variedad de

Con dosis terapéuticas de pirenzepina, hay una incidencia rela­
tivamente baja de boca seca y visión borrosa. No se observan
efectos centrales por la escasa solubilidad de este fánnaco en
om
situaciones clínicas, sobre todo para inhibir los efectos de
la actividad del sistema nervioso parasimpático. La limi­
tación principal del uso de los fármacos no selectivos sue·

s.c
los lípidos y su penetración limitada en el SNC. En algunos es­
le ser el fracaso en lograr las reacciones terapéuticas de­
tudios se ha demostrado, además, que pirenzepina y telenzepina
tienen valor terapéutico en la bronquitis obstructiva crónica, al seadas sin efectos adversos concomitantes. Estos últimos
parecer por bloqueo de la broncoconstricción mediada de mane­
ra vagal (Cazzola y col., 1990). Se cree que el sitio de antagonis­
mo de los receptores MI, tanto en el tubo digestivo como en las
ico
no suelen ser graves, pero trastornan lo suficiente al pa­
ciente para disminuir su obediencia a la prescripción, en
particular durante la administración a largo plazo.
ed
vías respiratorias, se encuentra en los receptores de los ganglios. En general. los sustitutivos sintéticos de la belladona se
El AF-DX 116 es un análogo de la pirenzepina que difiere no­ emplean con mayor amplitud que los alcaloides naturales,
tablemente de ésta en sus propiedades fannacológicas. Su ma­ aunque esta preferencia no encuentra siempre apoyo en
sm

yor afinidad es por los receptores muscarínicos cardiacos (M2).
Manifiesta también cardioselectividad en seres humanos, y se
encuentra en investigación para el tratamiento de las arritmias
te
las pruebas clínicas. Los antagonistas de los receptores
muscarÍnicos selectivos de subtipo, con los que probable­
mente se seguirá contando, parecen los más promisorios

bradicárdicas (Schulte y coL, 1991). Las fónnulas estructurales

para tratar síntomas clínicos específicos.
de la pirenzepina y el AF-DX 116 son las siguientes:
un

H O Tubo digestivo. Los antagonistas de los receptores musca­

\ #
rínicos solían ser los fánnacos más utilizados en el tratamiento

(Q(:)g
de la úlcera péptica. Aunque estos compuestos pueden reducir
ap

la motilidad gástrica y la secreción de ácido por el estómago, las

N dosis antisecretoras producen efectos adversos intensos, como
w.

boca seca, pérdida de la acomodación visual, fotofobia y di­

oJ¡ ficultad para orinar. Como consecuencia, ha sido muy mala la

()
obediencia del paciente que recibe estos fármacos en el trata­
ww

miento de los síntomas de úlcera péptica durante tiempo prolon­

N gado.
I
CH, AF·DX 1 1 6 El empleo de antagonistas del receptor H2 de la histamina y
de la bomba de protones ha mejorado notablemente la eficacia
PIRENZEPINA
de la terapéutica de la úlcera péptica (cap. 37). Estos compues­
tos producen pocos efectos indeseables y se consideran, por lo
La metroctamina (véase más adelante) manifiesta mayor po­
general, los más adecuados para inhibir la secreción de ácido
tencia que el agente AF�DX 1 1 6 sobre los receptores cardiacos
gástrico. Hace poco se desarrolló una aplicación potencial de la
Me, y es muy selectivo de receptores M2 en relación con los M3
pirenzepina para tratar la úlcera. Por su selectividad por los re­
(Melchiorre, 1 990). Un derivado de este fármaco, la tripitamina,
ceptores muscarínicos MI. la pirenzepina ofrece con claridad una
tiene la ventaja de distinguir también entre los receptores musca­
mejora notable sobre la atropina. En la actualidad, sin embargo,
rínicos M2 y M4 (Maggio y col., 1 994).
tiene mayor utilidad comparar la eficacia y los efectos adversos
de este medicamento con los de los agentes antagonistas de los
receptores H2.
�NH-(CH2)6-NH-(CH,)8-NH-(CH2)6-NH�
La mayor parte de los estudios indican que la pirenzepina (100
a ISO mg al día) produce, aproximadamente, el mismo porcen­
OCH3 CHaO
taje de cicatrización de úlceras duodenales que los bloqueado­
METROCTAMINA res H2 cimetidina o ranitidina; puede ser también eficaz para
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
Capirulo 7
prevenir la recurrencia de úlceras. Aunque se dispone de datos
menos extensos, se han obtenido resultados semejantes en el
tratamiento de las úlceras gástricas. Ocurrió boca seca en 14% y
visión borrosa en 2 a 5% de los pacientes tratados con piren­
zepina, pero estos efectos adversos requirieron que se interrum­
piera la administración del fánnaco en menos de 1 % de los pa­
cientes. Los estudios en seres humanos han mostrado que la
pirenzepina es más potente para inhibir la secreción de ácido
gástrico que se produce como resultado de los estímulos neurales
que inducen los agentes muscarínicos, lo cual se inclina a favor
de la ubicación postulada de los receptores MI a niveles gan­
glionares. Cannine y Brogden ( 1 985) han revisado la eficacia
terapéutica y las propiedades farmacológicas de la pirenzepina.
Se han empleado y recomendado también los alcaloides de la
belladona y sus sustitutivos sintéticos en gran variedad de tras­
tornos que se sabe, o se supone, influyen en el tono ("espastici­
dad") o la motilidad del tubo digestivo. Estos fármacos pueden
reducir el tono y la motilidad cuando. se administran a las dosis
máximas toleradas, y cabria esperar que fueran eficaces si el
trastorno en cuestión se debiera, en realidad, a contracción ex­
cesiva del músculo liso, aspecto que suele quedar en duda. Se
utilizan a menudo antagonistas de los receptores muscarínicos
en el tratamiento del síndrome de colon irritable. Hay algunas
dudas de que estos fármacos, a las dosis toleradas, sean más
eficaces que el placebo; sin embargo, se están desarrollando ico
antagonistas selectivos M3 para este trastorno, con la finalídad
de lograr mayor selectividad de acción (Wallis en Symposium,
ed
1 995).
Con fánnacos del tipo de la atropina, a menudo se controlan
sm
bien la hipermotilidad intestinal y el aumento de la frecuencia
de las evacuaciones que acompañan a la administración de agen­
tes antihipertensores, como guanetidina. Quizá reaccione al tra­
tamíento de este tipo la diarrea que en ocasiones acompaña a los
te
trastornos irritativos de la parte baja del intestino, como las
disenterías leves y la diverticulitis, Sin embargo, la respuesta es
un
mala en alteraciones más graves, como disenterías por salmo­
neIas, colitis ulcerosa y enteritis regional.
ap
Los alcaloides de la belladona y los sustitutivos sintéticos de
éstos son muy eficaces para reducir la salivación excesiva, como
la que ocurre en la intoxicación con metales pesados y el parkin­
w.
sonismo. Son también útiles para bloquear la salivación en pa­
cientes incapaces de deglutir a causa de obstrucción esofágica
ww
por tumores o estrecheces. La posología debe ajustarse con mu­
cho cuidado para evitar que se reduz.ca la secreción a un punto
en el que la boca seca se convierta en un problema.
Aplicaciones en oftalmología. Se logran efectos limitados al
ojo mediante administración local de antagonistas de los recep­
tores muscarínicos para producir midriasis y cic1oplejía. No se
logra la cíc10plejía sin idríasís, y requiere concentraciones más
altas o aplicación más prolongada de un compuesto detennina­
do. Con frecuencia se necesita midriasis para el examen con­
cienzudo de la retina y el disco óptico, 10 mismo que para tratar
la iridociclitis y la queratitis. Los midriáticos de la belladona se
pueden combinar con mióticos para romper las adherencias en­
tre iris y cristalino, o para prevenir su desarrollo. Quizá se re­
quiera cicloplejía completa para tratar la iridociclitis y la coroi­
ditis, lo mismo que para la medición precisa de los errores de
refracción. Cuando se requiere cic10plejía completa, se prefie­
ren sustancias como atropina o escopolamina, que son más efi-
Agonistas y antagonistas dI! lo.\' receptores mu.\'carÍmco'\ 167
caces, a fármacos como el cic1opentolato y la tropicamida. En el
capítulo 65, se ofrecen detalles sobre los fármacos empleados a
menudo y la duración de su acción.
Vías respiratorias. La atropina y otros alcaloides de la bellado­
na y sus sustitutivos reducen la secreción de las vías respirato­
rias tanto superiores comO inferiores. Este efecto sobre la naso­
faringe puede brindar cierto alivio sintomático a la rinitis agudé
que conlleva coriza o fiebre del heno, aunque este tratamiento
no afecta la evolución natural del trastorno. Es probable que la
contribución de los antihistamínicos empleados en las combina­
ciones "contra el resfriado" se deba, de manera primordial, a sus
propiedades antimuscarínicas, salvo en los trastornos que tienen
una base alérgica. Los alcaloides de la belladona pueden indu­
r
cir dilatación bronquial, y antes se empleaban a menudo como
.a
remedios contra el asma bronquial. Parecen tener efectos be­
neficiosos cuando la ebstrucción de las vías respiratorias es
om
un fenómeno relacionado con la bronquitis crónica o el enfi­
sema. Sin embargo, cuando se administran por vía general, la
mayor parte de los antagonistas de los receptores muscarínicos
s.c
reduce el volumen de la secreción bronquial, lo cual puede dar
por resultado disminución de la fluidez y espesamiento subse­
cuente de las secreciones residuales. Este material viscoso es
dificil de retirar del árbol respiratorio, y su presencia puede obs­
truir en grado peligroso el flujo de aire y predisponer a infec­
ción.
El bromuro de ipratropio no genera efectos adversos en la de­
puración mucociJiar, a diferencia de la atropina y otros antago­
nistas muscarinicos. Por tanto, se pueden explotar con seguri­
dad sus propiedades anticolinérgicas al tratar la enfermedad
reversible de las vías respiratorias. En muchos casos el bromuro
de ipratropio resulta más eticaz que los agonistasfJ-adrenérgicos
en el tratamiento de los pacientes con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (en quienes el único componente reversible
suele ser el tono colinérgico), pero menos eficaz que los agonis­
ta<; ,B-adrenérgicos para tratar el asma (en la que se producen
otros broncoconstrictore:s) (Chapman, 1990). El bromuro de
ipratropío puede ser útíl como broncodilatador en nebulizaciones
en caso de exacerbaciÓn aguda del asma, pero siempre se debe
dar junto con un agonista /J-adrenérgico. En el capítulo 28 se
describe con mayor profundidad el empleo terapéutico del bro­
muro de ipratropio.
Aparato cardiovascular. Los efectos cardiovasculares de los
antagonistas de los receptores muscannicos tienen aplicación
clínica limitada. Por 10 general, estos compuestos se emplean 'en
las unidades de cuidados coronarios para intervenciones breves.
La atropina es un antídoto específico del colapso cardiovascular
que puede resultar de la administración imprudente de un colin­
éster, o de un inhíbidor de la colinesterasa. Se emplea también
para antagonizar la disminución vagal retleja de la frecuencia
cardiaca.
La atropina puede ser útil en la terapéutica inicial de pacien�
tes que sufren infarto agudo del miocardio en quienes el tono
vagal excesivo produce bradicardia sinusal o noda!: La bradi.
cardia sinusal es la arritmia que más se observa durante el infar�
to agudo de miocardio, sobre todo el de las paredes inferior o
posterior. Ciertas pruebas experimentales y clínicas sugieren que
la bradicardia puede ser beneficiosa para limitar el tamaño del
infarto, y proteger al miocardio isquémico de las arritmias y la
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
168 Sección 11 F,írmacos con acciones en las uniones sinó.pticas y neuraefecloras
fibrilación ventriculares (De Ferrari y col., 1 994). Por otra parte,
la bradicardia grave quizá genere hipotensión, y los pacientes
con tono vaga! muy alto pueden desarrollar bloqueo AV La atro­
pina previene el deterioro clínico ulterior en estos casos, al res­
tablecer la frecuencia cardiaca a un nivel suficiente para conser­
var el estado hemodinámico suficiente, y eliminar el bloqueo
nodal AV La posología debe ajustarse con mucho cuidado; las
dosis demasiado bajas pueden producir bradicardia paradójica
(véase antes), en tanto que las excesivas producirán taquicardia
que puede extender el infarto al incrementar la demanda miocár­
dica de oxígeno.
En ocasiones, la atropina resulta útil para reducir la bradicar­
dia grave y el síncope que acompañan al reflejo hiperactivo del
seno carotídeo. Tiene poco efecto sobre la mayor parte de los
ritmos ventriculares. En algunos pacientes puede eliminar las
contracciones ventriculares prematuras ca.racterísticas de una fre­
cuencia auricular muy baja. Reduce también el grado de blo­
queo AV cuando el tono vagal incrementado es un factor de pri­
mer orden en el defecto de la conducción, como el bloqueo AV
de segundo grado que origina a veces la digital. La atropina se
emplea también con fines diagnósticos para valorar el control
autonómico de la función de los nodos SA y AY.
Sistema nen:ioso central. Durante muchos años, los únicos
fármacos útiles para el tratamiento del parkinsonismo eran los
alcaloides de la belladona y, a continuación, los sustitutivos sin­
téticos de aminas terciarias_ En la actualidad, la terapéutica pre­
ferida consiste en administrar levodopa o ésta junto con carbi­
dopa, pero en algunos pacientes puede requerirse un tratamiento
alternativo o concurrente con antagonistas de los receptores
muscarínicos (cap. 22). Se ha demostrado que los fármacos de
actividad central, como la benztropina, son eficaces para preve­
te
nir las distonías o los síntomas parkinsonianos en pacientes tra­
tados con farmacos antípsicóticos (A rana y col., 1988; cap. 18).
un
Se ha informado que la instilación de una dosis baja del antago­
nista rnuscarínico tropicamida �n los ojos de los sujetos con pro­
bable diagnóstico de enfermedad de Alzheimer pone de mani­
ap
fiesto hipersensibilidad notable para la dilatación pupiíar (Scinto
y col., 1994). Este inexplicable "detector" de la enfermedad, aún
por probar pero con la ventaja de no ser lesivo, puede brindar
w.
indicios relacionados con los cambios en la sensibilidad de los
rer;eptores que caracterizan al trastomo. � ga en trastornos en los que la irritación ha originado hiperto­
ww
Los alcaloides de la beHudona se encuentran entre los prime­
ros fármacos que se emplearon para prevenir cinetosis (mal del
viajero). La escopolamina es el agente profiláctico más eficaz
para tTatar exposiciones breves (cuatTo a seü, horas) a movimiento
intenso, y probablemente para exposiciones de hasta varios días.
Todos los fármacos empleados para combatir la cinetosis deben
administrarse de manera profiláct;ca ; son. mucho menos efica­
ces después que se desarrolla náusea o vómito. Ha resultado muy
útil para prevenir este trastorno un preparado para la administra­
ción transdérmica de escopolamina (TRANSDERM SCOP). El fár­
maco se incorpora en una unidad adherente de muchas capas
que se aplica sobre la región mastoidea posauricular. La absor­
ci.ón del fármaco es especialmente eficaz en esta región. Para
lograr efectos óptimos, la aplicación debe efectuarse por lo me­
nos cuatro horas antes que se requiera el efecto antiemético. La
duración de la acción de este preparado es de cerca de
durante las cuales se liberan aproximadamente 0.5 mg de esco­
polamina. Es frecuente la boca seca, no es rara la somnolencia,
y se produce visión borrosa en algunos individuos. Se han infor­
mado también crisis psicóticas infrecuentes, pero graves (Wil­
kinson. 1987� Ziskind, 1988).
Está disminuyendo el empleo de la escapolamina como tran­
quilizante y para la amnesia en diversas circunstancias, entre
ellas el trabajo de parto. Cuando se administra en presencia de
dolor o ansiedad intensos, por sí sola puede inducir crisis de
conducta incontrolable.
Aplicaciones en anestesia. Los alcaloides de la belladona se
emplearon a menudo para inhibir la salivación y las secreciones
excesivas de las vías respiratorias, inducidas por la administra­
ción de anestésicos generales; también era útil su acción bronco­
dilatadora concomitante. El uso creciente de anestésicos relati­
r
vamente no irritantes ha eliminado, de hecho, esta aplicación de
.a
los antagonistas de los receptores muscarínicos_ La escopolami­
na puede contribuir a tranquilizar al paciente y a la amnesia. A
om
menudo se da atropina para prevenir los reflejos vagales induci­
dos por la manipulación quirúrgica de los órganos viscerales. Se
emplea también con neostigmina para contrarrestar los efectos
s.c
parasimpaticomiméticos cuando este último fármaco se utiliza
para anular la relajación muscular después de una intervención
quirúrgica (cap. 9). En ocasiones, se han producido arritmias
ico
cardiacas graves, quizás a causa de la bradicardia inicial genera­
da por la atropina combinada con los efectos colinomiméticos
de la neostigmina.
ed
Vias genitourinarias. Se ha utilizado con frecuencia atropina
con un opioide para tratar el cólico renal, con la esperanza de
sm
que relaje al músculo liso ureteral; sin embargo, como sucede
en el cólico biliar, probablemente no contribuya en mayor grado
a aliviar el dolor. Los alcaloides de la belladona y diversos sus­
titutivos sintéticos pueden disminuir la presión intravesical, in­
crementar la capacidad de la vejiga, y reducir la frecuencia de
las contracciones de esta última al antagonizar el control parasim­
pático de este órgano. El bloqueo es menos completo que en
muchos otros órganos, pero se ha tomado como base para el
empleo de estos compuestos en caso de enuresis en niños, sobre
todo cuando se pretende lograr un incremento progresivo de la
capacidad vesical para reducir la frecuencia urinaria en caso de
paraplejía espástica, y para incrementar la capacidad de la veji­
nicidad (Wein, 1991). Sin embargo, no se ha establecido que los
antagonistas de los receptores muscarínicos hagan una contri­
bución importante al tratamiento de ninguno de estos trastornos.
La oxibutinina parece eficaz para tratar diversos padecimientos
caracterizados por vejiga inestable (Kirkali y Whitaker, 1 987),
pero tiene una actividad anticolinérgica relativamente menor, y
mayor actividad antiespasmódica que la atropina.
Anticolinesterasas e intoxicación por hongos. En el capítu­
lo 8 se analiza el empleo de la atropina a grandes dosis paTa
tratar la intoxicación por insecticidas organofosforados anticoli­
nesterásicos. La atropina se puede emplear también para anta­
gonizar los efectos parasimipaticomiméticos de la neostigmina
u otras anticolinesterasas que se utilizan en la terapéutica de la
miastenia grave, No interfiere con sus convenientes efectos a
72 h, nivel de la unión neuromuscu\ar esquelpüca, y üene utilidad
particular al principio del tratamiento, antes que se desarrolle
tolerancia a los efectos muscarínicos colaterales.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

Capitulo 7 Agonistas y antagonistas de (os receptores muscarínico.\ 169

Como ya se mencionó, la atropina tiene sólo utilidad como
antídoto contra los síntomas de la intoxicación por hongos a causa
del alcaloide colinomimético muscarina que se encuentra en al­
gunas especies de éstos.
PERSPECTIVAS
La disponibHidad de cDNA que codifican cinco subtipos
distintos de receptores muscarínicos ha facilitado el desa­
rrollo de agentes selectivos de subtipo. En la actualidad,
se encuentran en pruebas clínicas los agonistas musca­
rínicos selectivos desde el punto de vista funcional, para
su empleo en el tratamiento del trastorno intelectual pro­
pio de la enfennedad deAlzheimer; estos compuestos pue­
den carecer de los efectos adversos de la estimulación con­
comitante de los receptores muscarínicos presinápticos que
inhiben la descarga endógena de accti1colina. Asimismo,
los antagonistas de los receptores muscarínicos selectivos
de subtipo parecen promisorios en diversos terrenos tera­
péuticos; por ejemplo, como broncodilatadores y para el
tratamiento del síndrome de colon irritable.

r
.a
BIBLIOGRAFIA

om
Ali-Melkkila. A. • Kanto, l, and I\o;;al('\. E. Pharmacokinetics ·,m.d related Kem, K.M . Epstein, S.E., Cooper, T.. and Jacobwi.tL, D.M. Ch(,lincrgic
pharrnacodynamics of anticholinergic drugs. Acta Al1estheSiol. Seand.. innervation of the canine anó human ventricular conducting sys!cm.
1993, 37; 633-642. Anatomic and ele(;\rophy�iulogi(; correlations. Circularion. 1974, 50

s.c
Arana, a.w, Goff. D.C., Baldessarini. RJ .. and Kl:epcrs. a.A. Efficacy 948-955.
of anllcholinergic prophyla¡¡is for nl:uro[eptic-induced acule dyslOnia. KirkaJi, Z.. and Whitaker. R.H. The use of oxybutynin in urological pra(,:.
Am. 1. Psvchiatry, 1988, 145: 993-996. lice. Inl. Urol. Nephrol.. 1987, 19: 385-39 1 .
Bonner,

527-531 .
TI.. Buckley. N.1., Young, A.e.,

Bruning. TA. Hendrik,s, M,G.C., Chango

and Brann. M.R. Identifica­
tíon of a family of muscarinic receptor genes. Science. 1987, 237:

P.c.. Kuypers. E.A.P.. and van

i co
Maesen, EP.V. Smeels. JJ.. Costongs. M.A.L. Wald, ED.M.. and Cor­
nelissen, P.1.G. Ba 679 Br, a new long-acting antimuscarinic bron·
chodílator: a pilot dose-escalation stua)' in COPD. Eur. Rnpir. J. 11}()3,
ed
6: 1 0 3 1 - 1 036.
Zwie'en, PA. In vivo characterization of vasodilating muscarinic-re· Maggio. R., Barbier. P., Bolognesi. M.L, Mínarini, A., Tedeschi. D.. and
ceptor subtypes in humans. Circ. Res., 1994, 74: 912-919. Me-khiorre. e. Binding profile of the se1ective muscarini:: receptor an­
Cazzola, M., O'Amalo, a.. Guidetti, E" Staudinger. H.. Steinijan�. v.w, tagonist Iripitramine. Eur. 1. Pharmocol.. 1994, 268: 459-462
m

and Kilian, U. An Mrselectíve muscarinic receptor antagonist telen­ Roszkowski. A.P. An unusual type of gangliomc stimulant. 1. Pharma"
zepíne improves lung function in patients with chronic obstructive col. t;xp. rller.. 1961, /32; 156-1 70.
s

bronchitis. Pulm. Pharmacol .. 1990, 3: 185- 1 89. Schultc. B .. Vo[z·Zang, c.. Mutsch1cr. E.. Home. c., Palm. D .. Wellstein.
te

Chapman, K.R. The role of antichulinergic bronchodilawrs in adult A .. and Pilschner, H.F AF-DX 1 1 6, a cardioselective mus':arini.: an­
asthma and chronic obstructive pulmonar)' disease. l-lmí!, 1990, IMi tagonist il] hU!TUm�: pharmac,'dynamic and pharmacol<.inelic proper.
295-303. 372-378.
un

Suppi.: tie�, e/in, Phrmnarol. Tht'f.. 1991, 50:

Cho. AK.. H�.slett, W.L, and Jenden. DJ. The peripheral action� oí" 01(­ Scinlo. LFM., Daffner. K,R.. Dncs,ler. O,. Ransil, BJ., Rentz. D., Wein­
otremorine. a metabolite of tremorine. 1. Pharmm 'ot. b.p. Ther., 1962, traub, S .. Mcsulam. M .. and Pottcr. 11. A potential noninvasive neu­
249-257. 266:
ap

138: robiologlCal test for A]zhómer's disease. Science. 1994,

Cusack, B., Ne1son. A., and Richelson, E. Binding of antidepres�anf', tu [05 1 - 1 054.
human brain receptor.>: focus on newer generation ..:ompounds. Psy· Thanik. K., Chey. w'K .. Shak, A., Hamilton. D .. and Nadelson, N.
w.

choplulnnacology, 1994, 114: 559-565. Bethanechol or cimctidine in the treatment 0f symptomatic renex
Dorje, F.. Wess. l. Lambrecht, G., Tacke, R.. Mutschler, E.. and Brann, esophagilis. A double-blind control sludy. An:h. bz/t'Tn. Med.. 1982,
M.R. Antagonisl binding profiles of five doned human mllscarinic re­ 142: 1479- 1481.
ww

ceptor subtypes. J. Plulrmarol. Exp. Ther., 1991, 256: 727-733. Wellstein, A, and Pitschner, H.F Complex dose-response curves ofatropine
Epslein. lB., Burchcll, J.L.. Emerton, S.. Le, N.D., and Silverman. S. Jr in man cxplained by different functiuns of MI and M2 chol\noceptors.
A clinical trial of hethanechol in patients with ¡¡erostomia after radia­ Nautl)'n Schmiedehergs A1l'h PlulrrTUlCOI.. 1988,338: 19-27.
tior. therapy. A pilot study. Oral Sur!? Oral Med. Oral Pathol.. 1994, Wilkin.,on. lA. Siue effects oftransdermal scopo[amine, 1. Emerg. Med.,
77: 610-614. L987 , 5 : 389-392
Feigl, E.G. Reflex parasympathetic coronary vasodilation elicited from Yamamura, H.I., and Snyuer. S,H. Muscarinic cholinergic receptor bind·
cardiac receptors in Ihe dog, Cin,,·. Res., 1975, 37: 175-182. ing in Ihe longitudinal muscle oí' Ihe guinea pig ileurn with [.lHJquin­
Fm. P.C.. Atkinson, J.e., Macynski. AA., Wolff, A,. Kung, D.S" Valdez, uclidinyl benzilate. Mol. Pharmacol., 1974, 10: 861-867.
I.H.. Jackson. W, Dalapenha, R.A., Shiroky, J .. and Baum. BJ. Pilo­ Yasuda. R.P., Cie�la. W, F[ores, L.R.. Wall, S.1., Li. M., Satkus. S.A..
carpine treatment of salivary g[and hypofunction and dry mouth (xe· Wcisstein, J.S., Spagnola, B.V., and Wolfe, B.B. Development of an­
rostomia). Arch. lntern. Med.. 1991, 15/: 1 149- 1 1 52. tisera selective for M4 and M5 muscarinic cholinergic receptors: dis­
Hammer, R .. Berrie, c.P., Birdsall, N.J .. Burgen, AS.V.. and Hulme. E.C. tribulÍon of M4 and M5 receptors in rat brain. Mol. Pharmaw! , 1993,
Pirenzepine distinguishes betweeo different '>ubc1asses of mu-"carinic 43: 149-157
receptors. Nature. 1980, 283: 90-92 . Zi�kind. A.A. Transdermal scopolamine-induced psychosis. Postgrad.
Johnson. lL Ferretti. O.A., Nethery. WJ., Valdez. I.H., Fax. P.e.. Ng, Med.. 1988, 84: 73-76.
D .. Muscaplat, Cc.. and aallagher. S.C. Oral pilocarpine for post-ir­
radiation xerostomia in patients with head anJ neck cancel. N. Eng/. MONOGRAFIAS y REVISIONES
J. Med., 1993, 329: 390-395.
Kent, K.M., and Epslein. SE Neural basis for the genesis and control of Bebbington, A., and Brimblecombe. R.W. Muscarini..: receptor.> in Ihe pe­
arrhythmias associated with myocardia[ infarction. Canij%��gro 1976, ripheral and central nervotl S systems. Adv. Druí! Res.. 1965, 2:
61: 61-74. 143-172.
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar

170 Sección JI Fármacos ('(JII acciones en {w uniones sinápticas y neuroeféctoras

Beme, R.M., and Levy, M.N. Cardiovascular Physiology, 6th ed. Mosby­
Yearbook, St. Louis, 1992.
Carmine, A.A, and Brogden, R.N. Pirenzepine: a review of its pharma­
codynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in
peplic ulcer disease and other allied diseases. Drugs, 1985, 30: 85-126.
Caulfield, M.P. Muscarinic receptors-characterization, coupling and
function. Pharmacol. Ther., 1993, 58: 3 19-379,
De Ferrari, G.M., Vanoli, E., and Schwartz, P.1. Vagal activity and ven­
tricular fibrillalion. In, Vagal Control of the Heart: Experimental Ba­
sis and Clinical Implications. (Levy, M.N., and Schwartz, P.J., eds.)
Futura Publishing Co., Annonk, NY, 1994, pp. 61 3-636.
DiFrancesco, D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue. Annu. Rev,
Physiol., 1993, 55: 455-472.
Furchgotl, R.F. The role of endothelium in the responses of vascular
smooth muscle lo drugs. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 1984, 24:
Longo, W.E., and Vemaca, A.M., n. Prokinetic agents for lower
gastrointestinal rnotility disorders. Dis. Colon Rectum, 1993, 36:
696-708.
Melchiorre, C. Polyrnethylene tetraamines: a novel class of cardioselec­
tive M2-antagonists. Med. Res. Rev., 1990, 10: 327-349.
Michelot, D., and Toth, B. Poisoning by Gyromitra esculenta-a review.
1. Appl. Toxicol. . 1991, 1 1 : 235-243.
Moneada, S" Palmer, R.M.J., and Higgs, E.A Nitric oxide: physiology,
palhophysiology and pharmacology. Phannacol. Rev., 1991, 43:
109-142.
Symposiurn. (Various aulhors). Anlicholinergic therapy-Ihe state of the
arto (Higenbottam, T.W., Hoffbrand, B.I., Howell, lB.L., and Morgan,
S.A., eds.) Postgrad. Med. J., 1987, 63 Suppl. 1: 1-86.
Syrnposium. (Various authors). Cholinergic pathway in obstructive air­
ways disease. (Bergofsky, E.H., ed.) Am. J. Med., 1986, 81 Suppl. 5A:

r
175-197. 1 -102.

.a
Goldfrank, L.R. In, Toxicologie Emergencies. (Goldfrank, L.R., Flomen­ Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic receptors III.
baurn, N.E., Lewin, N.A .. Weisman, R.S., Howland, M.A .. and Hoff­ (Levine, R.R., Birdsall, N.J.M., North, R.A., Holman, M" Watanabe.

om
man, R.S. eds.) Appleton and Lange, Norwalk, Connecticut. 1994. A., and lverson, LL, eds.) Trends Phannacol. Sci., 1988, Suppl. :
Goyal, R.K. Identification, localizalÍon and c1assification of muscannic 1-93.
receptor sublypes in the gul. Life Sci., 1988, 43: 2209-2220. Symposium. (Various authors). Subtypes of muscarinic receptors V.
Gross, NJ. Ipratropiurn bromide. N. Eng!. 1. Med., 1988,319: 486-494. (Levine, R.R., and Birdsall, NJ.M., eds.) Life Sci., 1993, 52: 405-

s.c
Higgins, CB .. Valner, S.F., and Braunwald, E. Parasyrnpathetic control 597,
of the heart. Phannacol. Rev., 1973, 25: 1 19-155. Symposiurn. (Vanous authors). Subtypes of rnuscarinic receptors VI.
Koppel, C. Clinical sympatomatology and managemenl ofmushroom poi­ (Levine, R.R., ed.) Lije Sci., 1995, 56: 801-1002.
soning. Toxican, 1993, 31: 1 5 1 3 - 1 540.
Kmjevié, K. Chernical nature of synaplic transmission in vertebrates.
Physiol. Rev., 1974, 54: 4 1 8-540.
icoWein, Al. Practica! uropharmacology. Uro!. CUno North Am., 1991, 18:
269-28 1 .
Wess, l. Molecular basis of muscarinic acelylcholine receptor function.
Levy, M.N" and Schwartz, P.J., eds. Vagal Control of the Heart: Exper­ Trends Phannacol. Sci., 1993, 14: 308-3 1 3 .
ed
imental Basis and Clinical Implica/ions. Fulura Publishing Co., Ar­
monk, NY, 1994.
sm
te
un
ap
w.
ww