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ar

CAPITULO 11

AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE
5-HIDROXITRIPTAMIN A

Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer

Este capítulo se dedica a las diversas fonciones fisiológicas de la ó-hidroxitriptamina (5-

HT, serotonina) como neurotransmisor en el sistema nervioso central, como regulador de la

r
.a
función del músculo liso en los aparatos cardiovascular y digestivo, y como regulador de
la función plaquetaria. La clonación molecular ha revelado una diversidad inesperada

m
de subtipos de receptores (15 hasta lafecha), que encajan en cuatrofami/ias estructurales y
foncionales. Tres subtipos de familias (5-HT¡, 5-HT2 Y 5-HT,) se acoplan por medio de pro­

.co
teínas G a diversos sistemas efectores enzimáticos y eléctricos; el receptor 5-HT3, en con­
traste notable, sin'e como canal de iones de compuerta de la 5-HT. Este capítulo se ocupa
de los agonistas y antagonistas de los receptores de 5-HT, incluyendo los nuevos que están

s
descubriéndose por medio del empleo de receptores recombinantes como instrumentos para
co
investigar los agentes selectivos de subtipo. Se describen también los modelos experimenta­
les utilizados para someter a prueba los fármacos que alteran conductas complejas, como
i
compulsión, agresividad, ansiedad, depresión y ciclos de vigilia y sueño. Los nuevos agonis­
ed

tas de los receptores de 5-HT selectivos de subtipo han mostrado eficacia terapéutica en el
tratamiento agudo de las jaquecas (migrañas) (cap. 21) y la ansiedad (cap. 18). Se pueden
m

regular también las acciones de la seratonina in vivo mediante agentesfarmacológicos que

controlan su disponibilidad como neurotransmisor, como inhibidores selectivos de la
es

recaptación neuronal de la serotonina. Estos fármacos han tenido eficacia para tratar la
depresión, y se describen en el capítulo 19.
nt
pu

La 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) se ha reconoci­ Historia. En el decenio de 1 930. Erspamer empezó a estudiar
.a

do durante casi 50 años corno efector en diversos tipos de la distribución de las células enterocromafines que se teñían con
músculo liso y, a continuación, como medicamento que un reactivo para los indoles. Las concentraciones más altas se
w

fomenta la agregación plaquetaria y corno neurotransmi­ encontraron en la mucosa del tubo digestivo, seguida de las pla­
quetas y el SNC; de aquí que el indol aún no identificado se
sor del sistema nervioso central (SNC). La 5-HT se en­
ww

denominara enteramina (Erspamer, 1966a,b). Page y colabora�

cuentra en grandes concentraciones en las células entero­
cromafines de todo el tubo digestivo, las plaquetas y
regiones específicas del SNC. Aunque implicada en la re­
gulación de diversos procesos fisiológicos y en su mal
funcionamiento, aún no han podido definirse los sitios pre­
cisos ni los modos de acción de la 5-HT, y siguen siendo
dificiles de entender. En gran parte, estas ambigüedades
tal vez sean consecuencia del gran número de subtipos de
receptores de la 5-HT que se definieron al principio por
medio de análisis farmacológicos y que se confirmaron
mediante clonación del cDNA. La disponibilidad de re­
ceptores clonados permitirá el desarrollo de fármacos se­
lectivos de subtipo, lo mismo que más conocimiento sobre
las diversas acciones de la 5-HT a nivel molecular. Más
aún, se puede buscar un número creciente de finalidades
terapéuticas mediante fánnacos que actúan en uno o más
de los subtipos de receptores de la serotonina.
dores, de la Cleveland Clinic, fueron los primeros en aislar y
caracterizar desde el punto de vista químico a una sustancia
vasoconstrictora liberada por las plaquetas en la sangre coagu­
lada (Rapport y coL, 1948). Esta sustancia se denominó serolo­
nina (Page, 1 976). La comparación de la serotonina con la
indolenteramina, que 'Je había aislado de 30 kg de glándulas sa�
livales de Octopus, mostró que estas sustancias eran idénticas
desde los puntos de vista químico y fannacológico. El descubri�
miento de las vías biosintética y degradadora (Udenfriend, 1959)
y el interés clínico por los efectos presores de la 5-HT (Sjoerdsma,
1959) dieron origen a la hipótesis de que los síntomas de los
pacientes con tumores de las células enterocromafines intesti�
nales (síndrome carcinoide) son resultado de producción anor­
malmente alta de 5-HT. Pueden excretarse varios cientos de mi­
ligramos de 5-HT y sus metabolitos en plazo de 24 h en sujetos
con tumores carcinoides. Los efectos manifiestos de la 5�HT ge­
nerada en exceso en el tumor carcinoide maligno indican las
acciones de esta sustancia. Por ejemplo, estos pacientes pueden

2b5
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266 Sección JI Fármacos CO/1 acciones en las ul/iones sinápticas y neumefectoras
manifestar conductas psicóticas semejantes a las originadas por
la dietilamida del ácido Iisérgico (LSD). Se identificaron diver­
sas sustancias alucinógenas naturales del tipo de la triptamina
en animales y plantas, lo cual sugiere que estas sustancias pue­
den formarse in vivo y que podrían explicar la conducta anormal
de los pacientes con neoplasia carcinoide.
Una explicación inicial de una acción de la 5-HT se relacionó
con la duela hepática parásitaFasciola hepatica (Mansour, 1969).
La exposición de esta duela del hígado a la 5-HT desencadenó
un incremento notable de la motilidad y un incremento conco­
mitante del cAMP de este parásito. El LSD bloqueaba ambos
efectos. En una serie extensa de estudios se demostró que el
incremento de la motilidad era mediado por regulación de la glu­
cólisis a nivel de su etapa limitante del ritmo, la fosfofructocinasa,
por vía de una fosforilación de la enzima dependiente del cAMPo
El receptor de la 5-HT participante parece estar relacionado con
los receptores del mamífero ligados a la adenilil ciclasa. Estas
explicaciones detalladas de los efectos neurohumorales de la
5-HT no se han encontrado aún en mamíferos.
A mediados del decenio de 1950, se sugirió que la 5-HT
podía funcionar como neurotransmisor en el cerebro (Brodie y
Shore, 1957). La 5-HT apareció muy temprano en la evolución
de los reinos vegetal y animal, a juzgar por el descubrimiento
de ésta en la duela hepática (véase antes), 1 0 que explicaría por
qué hay lanlos subtipos de receplores de la 5-HT (Peroulka y
Howell, 1994). La clonación reciente de los subtipos de recep­
i
tores de la 5-HT ha mostrado que algunos fármacos antes
ed
considerados selectivos de subtipo tienen grandes afinidades
por múltiples receptores definidos de manera molecular (cuadro
11-1); véase también Sjoerdsman y Palfreyman, 1990, para ma­
m
yor información sobre el descubrimiento y los efectos de la
5-HT).
es
Fuentes y propiedades qu ím icas . La 5-lIT, 3-(j3-aminoetil)-
nt
5-hidroxiindol, se encuentra distribuida con amplitud en los rei­
nos animal y vegetal (véanse las estructuras químicas en la figu­
pu
ra 11 -1). Se encuentra en vertebrados, tunicados, moluscos,
artrópodos y celenterados, y en frutas y semillas. Se le halla tam­
bién en venenos, entre ellos los de la ortiga ordinaria y los de
.a
avispas y escorpiones. Diversos congéneres sintéticos o natura­
les de la 5-HT manifiestan grados variables de actividad fanna­
w
cológica periférica y centraL Muchas de las indolaminas N- y
ww
O-metiladas, corno la N,N-dimetiltriptamina, poseen actividad
alucinógena. Corno estos compuestos alteran la conducta y
podrían sintetizarse por vías metabólicas identificadas, se han
considerado desde hace tiempo como posibles sustancias psico­
tomiméticas endógenas, con capacidad de causar conductas
psicóticas. Otra sustancia en relación estrecha con la 5-HT, la
melatonina (5-metoxi-N-acetiltriptamina) se forma por acetila­
ción N y metilación O secuenciales (fig. 1 1-2). La melatonina es
la indolamina principal de la glándula pineal (epífisis), en la cual
su síntesis se encuentra bajo el control de factores externos, en­
tre ellos la luz ambiente. La melatonina induce aclaramiento
de la pigmentación de las células cutáneas y suprime las funcio­
nes ováricas. Puede influir también en los ritmos biológicos y
parece promisoria en el tratamiento de trastornos temporales de
estos ritmos biológicos normales del cuerpo consecutivos a via­
jes aéreos a gran velocidad a través de varios meridianos te­
rrestres Uet lag, o diferencÍa de horarios) y otros trastornos del
sueño.
Síntesis y metabolismo. La 5-HT se sintetiza por una vía de
dos etapas a partir del aminoácido esencial triptófano (fig. 11 -2).
La hidroxilasa del triptófano, oxidasa de función mixta que re­
quiere oxígeno molecular y factor de pteridina reducido para
entrar en actividad, es la enzima limitante del ritmo en esta vía.
La captación activa de triptófano es la primera etapa en la sínte­
sis de 5-HT en el cerebro. A diferencia de la tiraminhidroxilasa,
la hidroxilasa del triptófano no se encuentra regulada por inhibi­
ción del producto tenninal, aunque la regulación por fosforila­
ción es común a ambas enzimas. La hidroxilasa del triptófano
cerebral no se encuentra saturada con sustrato; por tanto, la can­
tidad de triptófano existente en el cerebro influye en la síntesis
de 5-HT. El cerebro capta activamente al triptófano por medio
de un portador que también transporta a otros grandes aminoáci­
dos naturales y de cadena ramificada. Las concentraciones de
r
triptófano en el encéfalo se ven influidas no sólo por su concen­
.a
tración plasmática, sino también por las concentraciones plas­
máticas de otros aminoácidos que compiten por el portador de
m
captación cerebral.
La enzima que convierte al L-5-hidroxitriptófano en 5-HT, que
.co
es la descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, se encuentra
distribuida con amplitud y tiene amplia especificidad por los
sustratos. Se aclaró tras un debate prolongado, en el que se dis­
s
cutía si la descarboxilasa del L-5-hidroxitriptófano y la descar­
co
boxilasa de la L-dopa eran enzimas idénticas, cuando la clonación
del cDNA confinnó que un solo producto génico descarboxila a
ambos aminoácidos. E15-hidroxitriptófano no se identifica en el
cerebro, porque el aminoácido se descarboxila con rapidez. Por
tanto, no es posible alterar las concentraciones de 5-HT en el
cerebro mediante manipulación de las concentraciones de 5-
hidroxitriptófano.
La vía metabólica principal de la 5-HT abarca a la monoami­
nooxidasa (MAO), con formación de ácido 5-hidroxiindolacético
(5-HIAA) por un proceso de dos etapas (fig. 11-2). El aldehído
formado por acción de la MAO se convierte en 5-HIAA por ac­
ción de una enzima omnipresente, la deshidrogenasa del aldehído.
En condiciones normales es insignificante una vía alternativa, la
reducción del acetaldehído hasta un alcohol, 5-hidroxitroptofoL
El 5-HIAA se transporta de manera activa hacia el exterior del
cerebro por un proceso sensible al inhibidor inespecífico del trans­
porte, llamado probenecid. Como el 5-HIAA constituye casi
100% del metabolismo de la 5-HT en el cerebro, la velocidad de
recambio de la 5-HT cerebral se estima mediante medición de la
velocidad de incremento del 5-HIAA después de \a administra­
ción de probenecid. El 5-HIAA del cerebro y de los sitios perifé­
ricos de almacenamiento y metabolismo de la 5-HT se excreta
en la orina junto con pequeñas cantidades deI 5-hidroxitriptofol­
sulfato o de conjugados glucuronados. La excreción urinaria or­
dinaria de 5-HlAA por un adulto normal es de 2 a 1 0 mg/día.
Excretan cantidades mayores los pacientes con carcinoide ma­
ligno, lo cual brinda una prueba diagnóstica digna de confianza
de esta enfennedad. Las cantidades masivas de nucleótidos de
piridina y triptófano que se requieren para la síntesis de 5-HT en
pacientes con tumor carcinoide maligno pueden producir sínto­
mas de deficiencia de niacina y triptófano. La ingestión de alco­
hol etílico da por resultado incremento de la concentración de
NADH, que desvía al 5-hidroxiindolacetaldehído desde la vía
oxidativa hacia la vía reductiva (fig. 11-2). Este fenómeno tien­
de a incrementar la excreción de 5-hidroxitriptofol y reduce, en
correspondencia, la excreción de 5-HIAA.
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Cuadro 11-1. Subtipos de receptores de serotonina

Familias estructurales

5-HT" 5-HT2, 5-HT4-7 5-HT3

r
.a
Receptor acoplado a proteína G Canal de iones de compuerta de 5-HT

om
s.c
Estructura Señal de Agonista Antagonista selectivo
Subtipo génica transducción Localización Función selectivo

ico
5-HT IA Sin intrones Inhibición de la AC Núcleos del rafe Autorreceptor 8-0H-OPAT WAY 100 135 �
Hipocampo ª,
Autorreceptor O-

ed
5-HTlB* Sin intrones Inhibición de la AC Subículo
Sustancia negra
5-HTlD Sin intrones Inhibición de la AC Vasos sanguíneos Vasoconstricción Sumatriptán

sm
craneales �,
5-HTIE Sin intrones Inhibición de la AC Corteza ".

te
Cuerpo estriado �
5-HT1Ft Sin intrones Inhibición de la AC Encéfalo y periferia 'e

§
5-HT2A
(Receptor D)
Intrones Activación de la PLC Plaquetas
Músculo lisoun Agregación de plaquetas
Contracción
a-Metil-5-HT-DOI Ketanserina
LY53857
�,
ap
Corteza cerebral Excitación neuronal MOL 100907
:;:;'
5-HT2B Intrones Activación de la PLC Fondo gástrico Contracción a-Me,il-5-HT-OOI LY53857
�
a-Metil-5-HT-OOI LY53857
�
5-HT2e Intrones Activación de la PLC Plexo coroideo
w.

Mesulergina �,

Nervios periféricos Excitación neuronal 2-Metil-5-HT úndansetrón �

ww

5-HT} Intrones Canal de iones ope-

(Receptor M) rado por el ligando Area postrema Tropisetrón �
5-HT. Intrones Activación de la AC Hipocampo Excitación neuronal Renzaprida GR 113808 {j
"
Tubo digestivo
Se ignora
�
5-H TsA Intrones Se ignora Hipocampo
e
5-HTsB Intrones Se ignora
'7"
5-HT6 Intrones Activación de la AC Cuerpo estriado Se ignora �

5-HT7 Intrones Activación de la AC Hipotálamo Se ignora �

"
Intestino
s
-s
* Llamado también 5-HT lDb "
t Llamado también 5-HT1Eb �
AC, adenililciclasa; PLC, fosfolipasa C; 8-0H-DPAT,8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina; DOI, 1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)isopropilamina.

N
'"
-'
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268 Sección IJ Fármaco.\' ("(1fI acciones en las Uf,;ones sinápticas.'\

Ocr6-6���2
H3C' .... CH3
N

oÓ
HH I

�
L-TRIPTOFANO ' ,

H,
N

!
H
"o� O N" H
Tetrahidroptendlna
O, Hldroxllasa
del tnpt6fano
H

H°
TAIPTAMINA 5-HIDROXI TRIP- N,N-DIMETI LTRIP-
TAMINA TAMINA

tODr6-6��� 2
HH I '
(SEROIDNINA) L-5-HIDROXI-
,

!
H,
3
9H TAIPTOFANO
H3C' .... CH3 H·.. .... C=O N
N N

Descarboxllasa
VItamina 86 d e los aminoáCidos
Ho'OÓ H'CO�

H
L-aromátlCOS

H° C-C-NH2
H

H tODr

r
"� OH H H 5-HIDROXI-
I H H

.a
TRIPTAMINA
N N -acetilasa de

H
5-HIDROXI-N,N-DI- 5,7-DIHIDROXI- MELATONINA (SEROTONINA• 5. HT ) Ja 5-HT
I
METllTRIPTAMINA TRIPTAMINA

m
(BUFOTENINA)
AO

.co
Fig. 11-1.. Estructuras de indQlalquilaminas representativas.

Hb tODr��-C,P
V

ACETALDEHIDO D E L
O I H H
s
5-HIDROXINDOl
Al principio se distinguieron dos isoformas de la rnonoarni­
�
H� NADH
nooxidasa (MAO-A y B) con base en las especificidades de sus­
co AldehidOde - �Idehidorre-
�ctasa
hidrogenasa NAO

H0'rAr---or- H" -C O HH
trato e inhibidor. Ambas isoformas se clonaron hace poco, y las 0

(A
'rAr---or-
) �-�-OH
i
propiedades de las enzimas clonadas resultaron compatibles con
(A.) � :OH
H0 ' ,
ed

los márgenes farmacológicos establecidos con anterioridad (Shih,

H, H,
1991 ; cap. 10). La MAO-A metaboliza de manera preferencial a
la 5-HT y a la noradrenalina; la c/orgilina es un inhibidor espe­
m

cífico de esta enzima. La MAO-B manifiesta preferencia por la ACIDO 5- 5-HIDROXI-

HIDROXIINDOlACETICO TRIPTOFOl
es

¡3-feniletilamina y la benzilamina como sustratos; la selegilina

(ELDEPRYL) es un inhibidor selectivo. Ambas 1soformas metabo­
lizan con igual eficacia a dopamina y triptamina. Las neuronas
nt

contienen ambas iso formas de la MAO, localizadas ante todo en

la membrana exterior de las mitocondrias. La MAO-B es la H
C-C-NH-C�p
pu

isoforma principal en las plaquetas, que contienen grandes can­

tidades de 5-HT. °tODr H
O I
N
�
I
H
I

�
'eH 3

!
Se han sugerido otras vías menores de metabolismo de la 5-HT,
H N-ACETI L-HT
.a

como la sulfatación y la 0- o N-metilación. Esta última reacción

Q-metil transferasa
w

podría formar una sustancia psicotrópica endógena, la 5-hidroxi­ del hidroxlindol

� H CO
N,N-dimetiltriptamina (bufotenina; fig. 1 1 - 1 ). Sin embargo, son
H3CO tODrC C-
ww

fánnacos alucinógenos mucho más activos otras indolaminas

metiladas, como N,N-dimetiltriptamina y 5-metoxi-N,N-dimetil­ I
H �'eH �
I
H
-
I
N - '

3
triptamina, y es más probable que se trate de compuestos psicoto­ N
miméticos endógenos. H MELATONINA

Además del metabolismo por acción de la MAO, existe un

proceso de captación mediado por un portador dependiente del Fig. 11�2. Síntesis e inactivación de la serotonina.

Na-!- que participa en la terminación de la acción de la 5-HT. El
transportador de 5-HT se encuentra localizado en la membrana
exterior de las terminaciones axonianas serotoninérgicas (sitio
en el que interrumpe la acción de la 5-HT a nivel de la sinapsis)
y en la membrana exterior de las plaquetas (sitio en el que capta
a la 5-HT de la sangre). Este sistema de captación es la única vía
por la que las plaquetas adquieren la 5-HT, puesto que no cuenta
con las enzimas requeridas para la síntesis de ésta. Hace poco se
clonó el transportador de la 5-HT, lo mismo que otros transpor­
tadores de monoaminas (cap. 12). La secuencia de aminoácidos
deducida y la topología pronosticada de la membrana colocan a
los transportadores de aminas en una familia distinta de las pro-
Las enzimas sintéticas se muestran en color azul, y los cofactorcs en
letras bajas negras.
teínas de transporte que concentran a las ami nas en sitios de
almacenamiento intracelular. Más aún, el transportador vesÍCu­
lar es un portador de aminas inespecífico, en tanto que el trans­
portador de 5-HT y los otros transportadores de aminas son muy
específicos. Ni los estudios fannacológicos ni la clon3ción del
cDNA aportan pruebas a favor de la existencia de transportado­
res múltiples de 5-HT.
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Capltulo 11
FUNCIONES DE LA SEROTONINA
Receptores múltiples de la 5-HT
Los estudios iniciales de los tejidos periféricos dieron fun­
damento a la hipótesis de que las acciones múltiples de la
5-HT se explican por la interacción con más de un subtipo
de receptor de ésta. Han brindado evidente apoyo a esta
hipótesis caracterizaciones farmacológicas extensas, lo
mismo que la clonación presente de los cDNA receptores.
Los múltiples subtipos de receptores de la 5-HT clonados
hasta la fecha constituyen la más grande de todas las fami­
lias co"\ocidas de receptores de neurotransmisores. Los
subtipos de receptores de la 5-HT se expresan en patrones
distintos, pero a menudo sobrepuestos (Palacios y col.,
1990), y se encuentran acoplados a diferentes mecanis­
mos transmembrana de señalización (cuadro ll- l). En la
actualidad, se reconocen cinco familias de receptores de
5-HT con funciones definitivas, 5-HT¡ a 5-HT,. Las fami­
lias de receptores S-HT¡, 5-HT, y 5-HT,., son miembros
de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G,
con una topología esperada de membrana compuesta por
un segmento N-terminal extracelular enlazado con una ter­
i
minación C intracelular por siete segmentos de amplitud
ed
transmembrana (caps. 2 y 12). El receptor de 5-HT 3, por
otra parte, es un canal de iones de compuerta de ligando
m
que da paso a Na+ y K+, Y tiene una topología esperada de
membrana compatible con la del receptor colinérgico ni­
es
cotínico (cap. 12).
nt
Historia de los subtipos de receptores de la 5-UT. En
un estudio precursor de Gaddum y Picarelli (1957), se pro­
pu
puso la existencia de dos subtipos de receptor de la 5-HT,
que fueron denominados subtipos M y D. Se pensaba que
los receptores M estaban localizados sobre las terminacio­
.a
nes nerviosas parasimpáticas, y que controlaban la des­
w
carga de acetilcolina, en tanto que los receptores D se con­
sideraban localizados en el músculo liso. Aunque los
ww
resultados de estudios subsecuentes, tanto en la periferia
como en el cerebro, resultaron compatibles con el criterio
de múltiples subtipos de receptores de la 5-HT, los estu­
dios de fijación de radioligandos, efectuados por Peroutka
y Snyder ( 1 979), brindaron las primeras pruebas definiti­
vas de dos sitios definidos de reconocimiento de la 5-HT.
Los receptores 5-HT¡ tenían gran afinidad por la ['H]-5-
HT, en tanto que los receptores 5-HT, manifestaron una
afinidad baja por la [3H]-5-HT, y alta por la [3H]-espipe­
rona. A continuación, se recurrió a la gran afinidad por la
5-HT como criterio primordial para clasificar al subtipo
de receptor como miembro de la familia de receptores
5-HT¡. Esta estrategia y esta clasificación resultaron in­
válidas; por ejemplo, un receptor expresado en el plexo
coroideo se denominó receptor 5-HT¡e porque era el ter­
cer receptor en el que se demostraba gran afinidad por la
5-HT. Sin embargo, con base en sus propiedades farmaco-
Agonistas y antagonlstas de lus receptnn:.\' dr: 5-húb-oxitriptamlll(l 269
lógicas, la función de segundo mensajero y la secuencia
de aminoácidos deducida, el receptor 5-HT¡e pertenecía
evidentemente a la familia de receptores 5-HT" y se ha
designado en fecha reciente como receptor 5-HT,e. El es­
quema de clasificación actual, de aceptación general (Ho­
yer y col., 1994), propone siete subfamilias de receptores
de la 5-HT (cuadro 1 1- 1 ), aunque es probable que se re­
quieran modificaciones ulteriores a este esquema. Por ejem­
plo, se cuenta con pruebas convincentes de que el receptor
5-HTIDB es el homólogo humano del receptor 5-HT¡B ca­
racterizado en un principio, y clonado de manera subse­
cuente a partir del cerebro de roedores. La designación
actual de las especies de homólogos de la misma proteína
r
receptora es motivo de confusión, la cual tiende a resol­
.a
verse también en el futuro. Tiene interés que, aunque las
secuencias de aminoácidos del receptor 5-HT¡B de la rata
m
y el receptor HTID humano manifiestan una homología
.co
mayor de 95%, estos dos receptores tienen propiedades
farmacológicas diferentes. En órdenes de magnitud, el re­
ceptor 5-HTIB de la rata muestra por los antagonistas f3-
s
adrenérgicos (p. ej., pindololol y propranolol) una afini­
co
dad dos a tres veces superior a la del receptor 5-HTID
humano. Esta diferencia parece deberse a un solo aminoáci­
do en la séptima región de amplitud transmembrana, en el
cual la treonina presente en el receptor 5-HT¡o humano
está sustituida por una asparagina en el receptor 5-HT lB
del roedor.
Receptores 5-UT1• Los cinco miembros de la subfamilia
de receptores 5-HT¡ están acoplados de manera negativa
con adenilil ciclasa. Por lo menos un subtipo de· receptor
5-HTlo la 5-HT¡A' activa también a un canal de K+ operado
por receptor e inhibe a un canal de Ca'+ de compuerta de
voltaje, propiedad común a todos los receptores acoplados
con la familia de proteínas G, G/G" sensibles a la toxina
de la tos ferina (Limbird, 1988). El receptor 5-HT¡A se en­
cuentra en los núcleos del rafe del tallo encefálico, sitio en
el que funciona como autorreceptor somatodendrítico so­
bre los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas
(fig. 11-3). Otro subtipo, el receptor 5-HTID (y su homólo­
go de especie, 5-HT¡B), funciona como autorreceptor so­
bre las terminaciones axonianas, e inhibe la descarga de
5-HT. Los receptores 5-HTID, que se expresan de manera
abundante en la sustancia negra y en los ganglios basales,
pueden regular la velocidad de activación de las células
que contienen dopamina, y la descarga de ésta a nivel de
las tenninaciones axonianas.
Receptores 5-HT,. Los tres subtipos de receptores 5-HT,
están enlazados con la fosfolipasa C, con generación de
dos segundos men sajeros, diacilglicerol (que activa a la
proteincinasa C) y trifosfato de inositol (que descarga las
reservas intracelulares de Ca'+). Muchos de los subtipos
de receptores 5-HT, se acoplan con las proteinas G insensi-
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270 Sección 11 Fármacos con acCÍones en las uniones sinápticas y neuroefecloras
Autorreceptores Autorreceptores
somatodendríticos (5-HT,.1 presinápticos (5-HT101
Fig. U-3. Dos clases de autorreceptores de la 5-HT, con localizacio­
nes diferenciales.
Los autorreceptores 5-HT1A somatodendríticos disminuyen la rapi­
dez de activación (estimulación) de las células del rafe cuando las
activa la 5-HT descargada desde las colaterales axonianas de la mis­
ma neurona, o de las neuronas adyacentes. El subtipo de receptor del
autorreceptor presináptico de las terminaciones axonianas del cere­
bro anterior tiene propiedades farmacológicas distintas, y se ha cla­
sificado como 5-HTlD (en el ser humano) o 5-HTIH (en los roedores).
Este receptor modula la descarga de 5-HT. Se indican también los
receptores 5-HTI posinápticos.
i
bies a la toxina de la tos ferina, como Gq• Sin embargo, en
ed
el caso del subtipo de receptor 5-HT 'A, varía el acopla­
miento a las proteínas sensibles a la toxina de la tos ferina
m
(G/Go) en relación con las proteínas insensibles (Gq,
¿otras?) en los diferentes preparados celulares; los recep­
es
tores 5-HT'A están distribuidos con amplitud por el SNC,
primordialmente en las zonas de las tenninaciones seroto­
nt
ninérgicas. Se encuentran receptores 5-HT2A en corteza pre­
frontal, claustro y plaquetas. Estos receptores en el tubo
pu
digestivo se consideran correspondientes al subtipo D del
receptor de 5-HT descrito por Gaddum y Picarelli (1957).
Los receptores 5-HT'B se describieron en un principio en
.a
el fondo gástrico. Hasta ahora no se han encontrado en el
w
SNC sitios de fijación de los receptores 5-HT2B. Los recep­
tores 5-HT2C tienen una gran densidad en el plexo coroideo,
ww
tejido epitelial que es el sitio primario de producción de
líquido cefalorraquídeo. Pero a pesar de la alta densidad
de los receptores 5-HT,c en el plexo coroideo, no ha podi­
do dilucidarse aún su función. Una observación no expli­
cada hasta ahora es el nivel alto de expresión del mRNA
de los receptores 5-HT2C que se encuentran por todo el
cerebro, en ausencia de una correspondiente densidad alta
de sitios de fijación cerebral de estos mismos receptores.
Poco después de la clonación de esta clase de receptor,
Julius y colaboradores ( 1989) informaron que la expre­
sión ectópica del receptor en los fibroblastos desencade­
naba la mitogénesis y transformación maligna. Estas ob­
servaciones sugieren la posibilidad de que la 5-HT actúe
como factor de crecimiento, además de su función, más
clásica, como neurotransmisor y como agente de contrac­
tilidad.
Receptores 5-HT,. El receptor 5-HT, es particular, pues
es el único receptor de monoaminas neurotransmisoras que
se sabe funciona como canal de iones operado por ligan­
dos. El receptor 5-HT, corresponde al receptor M de
Gaddun y Picarelli (Richardson y col., 1985). La activa­
ción de los receptores 5-HT, desencadena una despolariza­
ción rápidamente desensibilizante mediada por las com­
puertas de cationes. Estos receptores están situados sobre
terminaciones parasimpáticas en el tubo digestivo, e in­
cluyen las vías nerviosas aferentes vagales y esplácnicas.
En el SNC se encuentran receptores 5-HT, con gran den­
sidad en el núcleo del haz solitario y en el área postrema.
Los receptores 5-HT, tanto del tubo digestivo como del
SNC participan en la reacción emética, y brindan una base
r
anatómica para la propiedad antiemética de los antagonis­
.a
tas de los receptores 5-HT,. La mayor parte de los canales
m
de calcio operados por ligando están compuestos por
subunidades múltiples; sin embargo, hasta la fecha sólo se
.co
ha identificado un receptor 5-HT, por medio de clonación
molecular. Esta subunidad es capaz de formar canales fun­
cionales que actúan con compuertas de cationes cuando se
s
expresan en oacitos o en células cultivadas de Xenopus.
co
Aun así, pruebas farmacológicas extensas obtenidas en
tejidos y en muchas especies animales intactos sugieren
con claridad la existencia de componentes múltiples de los
receptores 5-HT ,.
Receptores 5-HT,. Estos receptores se encuentran dis­
tribuidos por todo el cuerpo. En el SNC se encuentran so­
bre las neuronas de los cuerpos cuadrigéminos anteriores
y posteriores, y en el hipocampo. En el tubo digestivo, los
receptores 5-HT, se localizan en neuronas (p. ej., plexo
mientérico), lo mismo que en el músculo liso y las células
secretoras. Se cree que el receptor 5-HT, estimula la se­
creción en el tubo digestivo y facilita el reflejo peristáltico
en el mismo. Estos receptores activan a la adenilil ciclasa,
lo que incrementa las concentraciones intracelulares de
cAMPo Es posible que la subfamilia de receptores 5-HT,
tenga subtipos múltiples, como la mayor parte de las otras
familias de los receptores 5-HT.
Otros receptores 5-HT clonados. Se clonaron hace poco tres
nuevas subfamilias de receptores 5-HT (5-HT" 5-HT,y 5-HT,),
pero no se han identificado sus funciones y no se han reconoci­
do aún como receptores verdaderos. El fánnaco antipsicótico
atípico clozapina tiene una gran afinidad por los receptores 5-
HT6 Y 5-HT7• Aún falta saber si esta propiedad se relaciona con
el empleo eficaz de la clozapina como agente terapéutico para
tratar la esquizofrenia resistente (cap. 18).
Sitios de acción de la 5-HT
La 5-HT cumple una función de primer orden en la regu­
lación de la motilidad gastrointestinal; la almacenan y se­
cretan las células enterocromafines y las plaquetas. Aun-
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Capitulo 11
que las reservas periféricas constituyen la mayor parte de
la 5-HT del cuerpo, esta monoamina actúa también como
neurotransmisor en el SNC.
Células enterocromafines. Estas células, identificadas desde
el punto de vista histológico, están localizadas en la mucosa del
tubo digestivo, con mayor densidad en duodeno. A partir del
triptófano estas células sintetizan 5-HT y la almacenan junto con
otros autacoides, como el péptido vasodilatador sustancia P y
otras cininas. La descarga basal de 5-HT intestinal se incremen­
ta por estiramiento mecánico, como el causado por los alimen­
tos o por la administración de solución salina hipertónica, lo
mismo que por la estimulación vagal eferente. La 5-HT tiene, tal
vez, la función adicional de estimular la motilidad por rriedio de
la redecilla mientérica de neuronas localizada entre las capas de
músculo liso (Gershon, 1991). La secreción muy incrementada
de 5-HT y otros autacoides en el carcinoide maligno produce
una diversidad de anomalías cardiovasculares, gastrointestina­
les y del SNC. Asimismo, la síntesis de grandes cantidades de 5-
HT por los tumores carcinoides puede dar por resultado defi­
ciencias de triptófano y niacina (pelagra).
Plaquetas. Las plaquetas difieren de los demás elementos fi­
gurados de la sangre en que expresan mecanismos para la capta­
i
ción, el almacenamiento y la descarga endocitótica de 5-HT. Esta
ed
no se sintetiza en las plaquetas, sino que es captada de la circu­
lación y almacenada en gránulos secretores por medio de trans­
porte activo, de modo semejante a la captación y al almace­
m
namiento de noradrenalina por las terminaciones nerviosas
es
simpáticas (caps. 6 y 12). Por tanto, el transporte dependiente
del Na+ a través de la membrana superficial de las plaquetas va
seguido de captación en gránulos centrales densos por medio de
nt
un gradiente electroquímico generado por una ATPasa de trans­
locación del H+. Las plaquetas pueden conservar un gradiente
pu
w .a
ww
Representación esquemática de las
Fig. 11-4.
influencias locales de la 5-HT plaquetaria.
La agregación desencadena la descarga de
5-HT almacenada en las plaquetas. Las
acciones locales de la 5-HT consisten
en acciones de retroalimentación sobre
de
las plaquetas (cambios de forma y acelera­
ción de la agregación), mediadas por inte­
racción con los receptores 5-HTlA plaque­
acelerada
j D,,,,,,, d,
tario s, descarga del factor de relajación
endotelial (EDRF) mediada por los recep­
tores del tipo de los 5-HT 1 sobre el endote­
lio vascular, y contracción del músculo liso
vascular, mediada por receptores 5-HT2A• TROMBO
Estas influencias actúan en concierto con
otros muchos mediadores (que no se ilus­
tran), pard promover la formación de trom­
bo y la hemostasia.
�{
Agonistas y antagonistas de los receptores dI' 5-hidro.\itripramlllo 271
de 5-HT hasta de 1 000: 1 con concentración interna de 0.6 M en
las vesículas centrales densas de almacenamiento. La medición
de la velocidad de captación de 5-HT dependiente del Na' por
las plaquelas ofrece una prueba sensible de los inhibidores de la
captación de 5-HT.
La función principal de las plaquetas consiste en obturar ori­
ficios en los endotelios lesionados. A la inversa, la integridad
funcional del endotelio es un aspecto critico para la acción de
las plaquetas (Furchgott y Vanhoutte, 1989). La superficie endo­
telial está expuesta constantemente a las plaquetas porque las
fuerzas de fricción de la sangre circulante favorecen la estrati,
ficación centrífuga de éstas (Gibbons y Dzau, 1 994). La descar­
ga de factor de relajación derivado del endotelio (EDRF; óxido
nítrico y quizás otros componentes) antagoniza la acCÍón vaso�
r
constrictora del tromboxano y la 5-HT (Furchgott y Vanhoutte,
.a
1 989; fig. 1 1 -4). El efecto neto de la agregación plaquetaria de­
pende de manera crítica del estado funcional del endotelio
m
(Hawiger, 1 992; Ware y Heistad, 1 993). Cuando las plaquetas
establecen contacto con endotelio lesionado, descargan sustan­
.co
cias que promueven la adherencia plaquetaria y la liberaCÍón de
5-HT, incluyendo ADP. trombina y tromboxano A, (caps. 26 y
54). La fijación de 5-HT a los receptores plaquetarios 5-HT2A
s
desencadena una reacción de agregación débil que se intensifica
co
en grado notable en presencia de colágena. Si el vaso sanguíneo
dañado se encuentra lesionado hasta una profundidad en la que
queda expuesta el músculo liso vascular, la 5-HT ejerce un efec­
to constrictor directo y, por tanto, promueve la hemostasia. Los
autacoides liberados a nivel local (tromboxanoA2, cininas y pép­
tidos vasoactivos) fomentan esta acción. En caso de aterosclero­
sis, la fonnación de trombo es potenciada por destrucción del
endotelio y, por tanto, por deficiencia de EDRF. Se induce un
ciclo de amplificación que hace intervenir a la 5-HT en la for­
mación del trombo. Además de la aterosclerosis puede partici­
par un ciclo de este tipo en otras enfermedades vasculares, entre
ellas fenómeno de Raynaud y vasospasrno coronario.
Lesión
vascular
t
AgregaCió
n
� r e plaquetas
iniCial
Descarga
de EDRF. etc.
.
� t
"CATAC'DN
VASOCONSTRICClON
HEMOSTASIA
OCLUSION VASCULAR
}J
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272 SCCCU)1l Il Fármacos con acciones en las uniones sinclpticas y neuroefectoras

Aparato cardiovascular. La reacción clásica de los vasos san­
guineos a la 5-HT consiste en contracción, en particular a nivel
de los vasos esplácnicos, renales, pulmonares y cerebrales. Esta
reacción se produce también en el músculo liso bronquiaL La 5-
HT induce, además, diversas reacciones del corazón que resul­
tan de activación de subtipos del receptor 5-HT, estimulación o
inhibición de la actividad autonómica o predominio de las res­
puestas reflejas a la 5-HT (Saxena y Villalón, 1990). Por tanto,
la 5-HT tiene acciones inotrópicas y cronotrópicas positivas en
"
el corazón que pueden quedar "embotadas por la estimulación
simultánea de nervios aferentes de los barorreceptores y los qui­
miorreceptores. Un efecto en las terminaciones del nervio vago
desencadena el reflejo de Bezold-Jarisch, con producción de bra­
dicardia e hipotensión extremas. La reacción local de los vasos
sanguíneos arteriales a la 5-HT puede ser también inhibidora,
desempeñan una función de primer orden en la emesis (Grunberg
y Hesketh, 1993). Se han descrito terminaciones serotoninérgicas
en el plexo mientérico. Ocurre descarga de 5-HT intestinal en
respuesta a la acetilcolina, la estimulación de los nervios noradre­
nérgicos, los incrementos de la presión intraluminal y el pH dis­
minuido (Gershon, 1991), lo cual desencadena la contracción
peristáltica.
Sistema nervioso central. La 5-HT influye en una gran varie­
dad de funciones cerebrales, entre ellas sueño, función cognos­
citiva, percepción sensorial, actividad motora, regulación de la
temperatura, nocicepción, apetito, conducta sexual y secreción
de hormonas. Se expresan en el cerebro 14 de los 1 5 receptores
de 5-HT clonados, en muchos casos en áreas sobrepuestas. Aun­
que no se han definido los patrones de expresión de los recepto­

r
resultado de la descarga de EDRF y prostaglandinas y bloqueo res de 5-HT en los diversos tipos de neuronas, es probable que

.a
de la descarga de noradrenalina desde los nervios simpáticos. en algunas de ellas se expresen múltiples subtipos de receptores
de 5-HT con acciones semejantes u opuestas, 10 cual ocasiona la

m
Por otra parte, la 5-HT amplifica la <j.cción constrictora local de
la adrenalina, la angiotensina II y la histamina, lo cual refuerza enorme diversidad de efectos.

.co
la reacción hemostática a esta sustancia (Gershon, 1991). Los principales cuerpos celulares de las neuronas de la 5-HT
se localizan en los núcleos del rafe del tallo encefálico, y se
Tubo digestivo. Al parecer, las células enterocromafines de la proyectan por todo el cerebro y la médula espinal (cap. 12). Ade­

mucosa del tubo digestivo son los sitios de síntesis y de la ma­
yor parte del �lmacenamiento de 5-HT en el cuerpo y son la
fuente de la 5-HT circulante. La 5-HT descargada por estas cé­
lulas entra en la sangre de la vena porta y se metaboliza a conti­
i
nuación en el hígado por acción de la MAO-A (Gillis, 1985). El
ed
s
más de descargarse a nivel de sinapsis definidas, las pruebas
con que se cuenta sugieren que se produce también liberación
co
de serotonina en los sitios de tumefacción axoniana, denomina­
dos varicosidades, que no forman contactos sinápticos defini­
dos (Descarries y col., 1990). La 5-HT descargada en las varico­

endotelio de los capilares pulmonares retira con rapidez a la 5- sidades no sinápticas parece difundirse hacia blancos exteriores,
HT, que escapa de la oxidación en el hígado, y a continuación es más que actuar en objetivos sinápticos definidos: esta liberación
m

inactivada por la MAO. La descargada por estimulación mecá­ no sináptica con influencia generalizada subsecuente de la 5-
nica o vagal actúa también a nivel local para regular la función HT es compatible con la hipótesis sostenida desde hace tiempo,
es

del tubo digestivo. La motilidad del músculo liso gástrico e in­ de que la 5-HT actúa como neuromodulador lo mismo que como
testinal puede intensificarse o inhibirse (Dhasmana y coL, 1993) neurotransmisor (cap. 12).
a través de, por lo menos, seis subtipos de receptor de 5-HT Las terminaciones nerviosas serotoninérgicas contienen todas
nt

(cuadro 11-2). La reacción estimuladora ocurre a nivel de las las proteínas necesarias para la síntesis de 5-HT a partir del L­
terminaciones nerviosas en el músculo intestinal, longitudinal y triptófano (fig. 11-2). La 5�HT recién formada se acumula con
pu

circular (5-HT4), a nivel de las células posinápticas de los gan­ rapidez en las vesículas sinápticas, sitios en los que la protege la
glios intestinales (5-HT, y 5-HT¡p), Y por efectos directos de la MAO. La que se descarga por flujo de impulsos nerviosos se
.a

S-HT en las células musculares (5-HT2A en el intestino, y 5-HT2B reacumula en la terminación presináptica gra cia s a la acción de
en el fondo gástrico). En el esófago, la 5-HT que actúa a nivel de un portador dependiente del Na., el transportador de 5-HT. La
w

los receptores 5-HT4 produce relajación o contracción, según la recaptación presináptica es un mecanismo muy eficaz para su­
especie. Los abundantes receptores 5-HT) en las neuronas vaga­ primir la acción de la 5-HT liberada por el flujo de impulsos
ww

les y otras de tipo aferente, y en las células enterocromafines, nerviosos. Además, la MAO localizada en los elementos posináp-

Cuadro 11-2. Algunas acciones de la 5-HT en el tubo digestivo

Sitio Reacción Receptor

Células enterocromafines Descarga de 5-HT 5-HTJ

Inhibición de la descarga de 5-HT 5-HT4
Células ganglionares intestinales Descarga de ACh 5-HT4
(presinápticas) Inhibición de la descarga de ACh 5-HTIP,5-HTIA
Células ganglionares intestinales Despolarización rápida 5-HTJ
(posinápticas) Despolarización lenta 5-HTIf>
Músculo liso intestinal Contracción 5-HT2A
Músculo liso del fondo gástrico Contracción 5-HTm
Músculo liso del esófago Contracción 5-HT4

Ach, acetilcolina.
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Capítulo 11
ticos y las células circundantes inactiva con rapidez a la 5-HT
que escapa de la recaptación.
Electrojisiología. Las consecuencias fisiológicas de la libera­
ción de 5-HT varían según la región del cerebro y el elemento
neuronal participante, 10 mismo que con la población de subti­
pos de receptores de la 5-HT que se expresa (Andrade y Chaput,
1991). La 5-HT tiene acciones excitadoras e inhibidoras direc­
tas (cuadro 11-3), que pueden ocurrir en la misma preparación
pero con patrones temporales diferentes. Por ejemplo, en las neu­
ronas del hipocampo, la 5-HT desencadena hiperpolarización
mediada por receptores 5-HTIA, a lo que sigue una despolariza­
ción lenta mediada por receptores 5-HT4•
La hiperpolarización y la reducción de la resistencia a los es­
tímulos recibidos inducidas por el receptor 5-HT lA son resulta­
do de aumento de la conductancia de K+. Estos efectos iónicos,
bloqueados por ta toxina de la tos ferina, son independientes del
cAMP, lo cual sugiere que los receptores 5-HT'A se acoplan di­
rectamente por medio de proteínas G del tipo Gl a los canales
del K' operados por el receptor (Andrade y col., 1986). Los re­
ceptores 5-HTIA somatodendriticos de las células del rafe des­
encadenan también hiperpolarización dependiente del K+. La pro­
teína G que participa es sensible a la toxina de la tos ferina, pero
la corriente de K+ parece ser distinta de la que se desencadena a
nivel de tos receptores 5-HTIA posinápticos del hipocampo. No
se ha dilucidado el mecanismo preciso de señalización (trans­
i
ducción de señales) que participa en la inhibición de la IiberaM
ed
ción de 5-HT por el autorreceptor 5-HTIO•
La despolarización lenta inducida por la activación de los re­
m
ceptores 5-HT2A en zonas como la corteza prefrontal, el núcleo
accumbens y el núcleo motor facial incluye disminución de la
es
conductancia de K' (Aghajanian y col., 1987). Un segundo me­
canismo diferente, que incluye corrientes de membrana activa­
das por el Ca2"', intensifica la excitabilidad neuronal y potencia
nt
la reacción a las señales excitadoras, como el glutamato. No ha
podido aclararse la función de la cascada de señales de la
pu
hidrólisis del fosfoinosítido en estas acciones fisiológicas de
los receptores 5-HT2A• Parece ser que, en regiones donde co­
.a
existen receptores 5-HT, y 5-HT'A' el efecto de la 5-HT refleja
una combinación de las dos reacciones oponentes, con hiperpo­
w
larización relevante mediada por el receptor 5-HT 1 Y despola­
rización oponente mediada por el receptor HT2A. La hiperpolari­
ww
zación se intensifica cuando quedan bloqueados los receptores
5-HT2A• En la corteza pirifonne, los receptores 5-HT2A se locali­
zan en las interneuronas GABAérgicas. La activación de estas
interneuronas intensifica la descarga de GABA (ácido garnma-
Cuadro 11-3. Efectos fisiológicos de los receptores de serotonlna
Subtipo Reacción
5-HT1A.B Incremento de la conductancia de K+
Hiperpolarización
Disminución de la conductancia de K+
Despolarización lenta
Compuerta de Na+ y K+
Despolarización rápida
5-HT, Disminución de la conductancia de K+
Despolarización lenta
Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina 273
aminobutírico), lo que disminuye de manera secundaria la rapi­
dez de activación de las células piramidales. Se ha demostrado
que los receptores 5-HT2e deprimen la corriente de K'" en los
oocitos de Xenopus que expresan al receptor clonado mRNA;
no se ha identificado de manera definitiva una acción similar en
el cerebro. El receptor 5-HT4, acoplado con activación de la
adenilil ciclasa, desencadena también una despolarización neu­
ronal lenta mediada por disminución de la conductancia de K....
No está claro por qué dos familias de receptores de la 5-HT dis­
tintas, enlazadas con vías de señalización diferentes, son capa­
ces de desencadenar una acción neurofisiológica común. Hay
aún otro receptor, el 5-HTIP, que desencadena despolarización
lenta. Este, que se acopla con la activación de la adenilil ciclasa,
se encuentra restringido al sistema nervioso intestinal y tiene un
r
margen farmacológico único (Gershon, 1991).
.a
La despolarización rápida desencadenada por los receptores
5-HT3 refleja acción de compuerta directa de canal de iones
m
un
intrínseco a la propia estructura del receptor. La corriente del
.co
interior inducida por el receptor 5-HT3 posee las características
de un canal selectivo de cationes operado por el ligando. La
despolarización de la membrana es mediada por incremen­
tos simultáneos de la conductancia de Na+ y K+ (Higashi y Ni­
s
shi, 1982). Los análisis de parchado y pinzado confirmaron que
co
el receptor 5-HT3 funciona como un complejo de canal iónico y
de receptor equivalente al receptor colinérgico nicotínico. Los
receptores 5-HT, se han identificado en el SNC y en los gan­
glios simpáticos, en nervios parasimpáticos y simpáticos afe­
rentes primarios, en neuronas intestinales y en líneas c10nales
de células derivadas de las neuronas, como las células NG 108-
15. Las propiedades fannacológicas de los receptores 5-HT3, que
son diferentes de las de otros receptores de la 5-HT, sugieren
que tal vez existen muchos subtipos de receptores 5-HT3 y que
pueden corresponder a diferentes combinaciones de subunidades
(cap. 12).
Conducta. Son diversas en extremo las alteraciones de la con­
ducta desencadenadas por los fánnacos que interactúan con los
receptores de 5-HT. Muchos modelos animales de conducta crea­
dos para la valoración de las propiedades agonistas y antagonis­
tas de los fármacos dependen de reacciones motoras o reflejas
aberrantes, como los reflejos de sobresalto, la abducción de las
extremidades caudales, las fasciculaciones de la cabeza y otras
conductas estereotípicas: Los paradigmas de conducta operante,
como la discriminación de fánnacos, brindan modelos de acti­
vación de receptores específicos de la 5-HT que resultan útiles
para evaluar las acciones de los fánnacos activos sobre el SNC,
entre ellos los compuestos que interactúan con la 5-HT. Por ejem­
plo, las investigaciones del mecanismo de acción de los fánna­
cos alucinógenos se han basado, en gran medida, en la discrimi­
nación farmacológica (como se describe más adelante). La
descripción que sigue se concentra en modelos animales que
pueden relacionarse con trastornos patológicos en el ser huma­
no, y no se intentará abarcar el abundante material publicado
sobre la 5-HT y la conducta (Glennon y Lucki, 1988; Zifa y
Fillion, 1992; y Koek y col., 1992).
Ciclo de sueño y vigilia. El control del ciclo de sueño y vi­
gilia es una de las primeras conductas en las que se identificó
una función de la 5-HT. A finales de 1960, despúés del trabajo
primicio efectuado en gatos por Mouret y col. ( 1967), se demos­
tró en muchos estudios que el agotamiento de la 5-HT mediante
isquemia desencadenada por p-clorfenilalanina, se corregía con
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274 Sección JJ Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras
la administración del precursor de 5-HT denominado 5-hidroxi­
triptófano. A la inversa, el tratamiento con L-triptófano O con
agonistas no selectivos de la 5-HT aceleraba el inicio del sueño
y prolongaba la duración total de éste. Se informó que los anta­
gonistas de la 5-HT incrementan y también disminuyen el sueño
de ondas lentas, lo cual quizá manifieste interacción o funciones
oponentes de los subtipos de receptores de 5-HT (Wasquier y
Dugovic, 1990). Un dato que se informa con relativa constancia
en seres humanos, 10 mismo que en animales, es el aumento del
sueño de ondas lentas después de la administración de un anta­
gonista selectivo del receptor 5-HT2A12C como la ritanserina.
Agresividad e impulsividad. Resultados de estudios efectua­
dos en animales y en seres humanos sugieren que la 5-HT tiene
una función crítica en la agresividad y la impulsividad. En di­
versos estudios realizados en sujetos humanos se informa una
correlación entre el 5-HIAA del líquido cefalorraquídeo y los
suicidios violentos, lo cual puede significar una correlación con
los actos violentos impulsivos más que con la ideación suicida
(Brown y Linnoila, 1990). En relación con los muchos efectos
de la 5-HT, los estudios farmacológicos de la conducta agresiva
en animales no han sido definitivos, aunque se sugiere una fun­
ción de esta sustancia efectora. En dos estudios genéticos re­
cientes se reforzó y amplificó este criterio. El receptor 5-HT1B es
el primer receptor de 5-HT que se investigó con una estrategia
genética que elimina al gen que codifica a la proteína receptora
5-HTIB en el ratón (Saudau y col., 1994), Estos ratones desarro­
llan agresividad extrema, lo que sugiere una función de los re­
ed
ceptores 5-HTlB en el desarrollo de las vías neuronales impor­
tantes en la agresividad, o una función directa en la mediación
m
de la conducta agresiva. En un estudio genético reciente en se­
res humanos, se identificó una mutación de punto en la MAO-A
es
que se relacionó con agresividad extrema y retraso mental
(Brunner y col., 1993). Estos dos estudios genéticos añaden cre­
dibilidad al postulado de que las anomalías de la 5-HT se corre­
nt
lacionan con conductas agresivas.
Ansiedad y depresión. En modelos animales de ansiedad y
pu
depresión, los fármacos relacionados con la 5-HT producen efec­
tos variables según el paradigma experimental y otras variables,
.a
como la especie y la cepa. Incluso la buspirona (BUSPAR), un
agonista del receptor 5-HT1A empleado en clínica como agente
w
ansiolítico (cap. 18), no reduce la ansiedad en los paradigmas
clásicos de aproximación y evitación, que fueron de importan­
ww
cia básica en la creación de las benzodiazepinas ansiolíticas. La
buspirona y otros agonistas de los receptores 5-HT1A son efica­
ces en otras pruebas de conducta empleadas en animales para
evaluar los efectos ansiolíticos (Barrett y Vanover, 1993). Se ha
postulado también la participación de otros receptores de la 5-
HT, entre ellos los receptores 5-HT2A, 5-HT2C Y 5-HT3, como
mediadores de los efectos ansiolíticos de los agonistas de los 5-
HT. Asimismo, se ha implicado a estos subtipos de receptores
de los 5-HT en modelos animales de depresión, como el desam­
paro aprendido. Un dato clínico impresionante en pacientes de­
primidos es la corrección radical de la reacción terapéutica a los
fánnacos antidepresores mediante tratamientos que reducen la
concentración de 5-HT en el encéfalo. Estos tratamientos con­
sisten en la administración de p-c1orfenilalanina o una dieta baja
en triptófano (Delgado y col., 1990). Esta reacción clínica añade
crédito a resultados neuroquímicos un tanto menos convincen­
tes, que sugieren una función de la 5-HT en la patogenia de la
depresión (Siever y col., 1991).
Modificación farmacológica de la cantidad
de 5-hidroxitriptamina en los tejidos
Las estrategias experimentales para valorar la función de
la 5-HT dependen de técnicas que modifican las concen­
traciones tisulares de esta sustancia o que bloquean a sus
receptores. Hasta hace poco, la estrategia empleada con
mayor frecuencia era la modificación de las concentracio­
nes de 5-HT endógena, porque no se conocían bien los
efectos de los antagonistas de esta hormona.
La hidroxilasa del triptófano, enzima limitante del rit­
mo en la síntesis de 5-HT, es un sitio vulnerable. La dieta
baja en triptófano reduce la concentración de 5-HT cere­
bral; a la inversa, la ingestión de una dosis de saturación
r
de triptófano incrementa las concentraciones de 5-HT en
.a
el encéfalo. Es más, la administración de un inhibidor de
m
dicha enzima produce agotamiento profundo de la 5-HT.
El inhibidor selectivo de esta enzima que más se utiliza es
.co
la p-clorfenilalanina, cuya acción es irreversible. La p­
clorfenilalanina agota intensamente y por mucho tiempo
las concentraciones de 5-HT, sin cambios en las cifras de
s
catecolaminas.
co
La p-cloranfetamina y otras anfetaminas halogenadas
promueven la descarga de 5-HT desde las plaquetas y las
i
neuronas. La descarga rápida de 5-HT va seguida de agota­
miento prolongado y selectivo de ésta en el encéfalo. Las
anfetaminas halogenadas son instrumentos experimenta­
les valiosos, y uno de ellos, lafenfluramina (PONMIDIN) se
emplea en clínica para reducir el apetito, Sin embargo, es
motivo de controversia el mecanismo de acción de este
tipo de fármacos. La reducción profunda de las concentra­
ciones de 5-HT en el encéfalo dura semanas, y conlleva
una pérdida equivalente de proteínas que se localizan de
manera selectiva en las neuronas con 5-HT (transportador
de 5-HT e hidroxilasa del triptófano), lo cual sugiere que
las anfetaminas halogenadas tienen acción neurotóxica. A
pesar de sus déficit bioquímicos de larga duración, no son
fácilmente manifiestos los signos neuroanatómicos de
muerte neuronal. Los compuestos de otra clase, derivados
de la triptamina de sustitución anular como la 5,7-dihidroxi­
triptamina (véase la estructura en la fig. 1 1 - 1 ), producen
degeneración inequívoca de las neuronas que contienen 5-
HT. En los animales adultos, la 5,7-dihidroxitriptamina des­
truye de manera selectiva a las tenninales axonianas seroto­
ninérgicas; los cuerpos celulares intactos restantes permiten
la regeneración final de estas tenninaciones. En animales
neonatos, la degeneración es permanente, porque la 5,7-
dihidroxitriptamina destruye los cuerpos celulares seroto­
ninérgicos, 10 mismo que sus tenninaciones axonianas.
Otro mecanismo muy específico para alterar la dispo­
nibilidad sináptica de 5-HT es la inhibición de la rea­
cumulación presináptica de la hormona que descargan
las neuronas. Los inhibidores selectivos de la recapta­
ción de 5-HT, como flu oxetina (PRoZAe), potencian la
acción de la 5-HT liberada por la actividad neuronal. Cuan-
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Capitulo 11
do se coadministran con L-5-nidroxitriptófano, los inhibi­
dores selectivos de la recaptación de 5-HT desencadenan
una activación profunda de las reacciones serotoninérgicas.
Estos inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT
constituyen un grupo de los agentes terapéuticos más mo­
dernos y empleados con mayor frecuencia para tratar la
depresión endógena (cap. 1 9).
Los tratamientos no selectivos que alteran las concen­
traciones de 5-HT incluyen inhibidores de la MAO y re­
serpina. Los primeros bloquean la vía principal de degra­
dación y, por tanto, incrementan las concentraciones de
5-HT, en tanto que el tratamiento con reserpina descarga
las reservas intraneuronales con agotamiento subsecuente
de la serotonina. Estos tratamientos alteran en grado pro­
fundo las concentraciones de 5-HT de todo el cuerpo. Sin
embargo, ocurren cambios equivalentes en las cifras de
catecolaminas, de modo que reserpina e inhibidores de la
MAO tienen utilidad l imitada como instrumentos de in­
vestigación. Ambas han resultado útiles en algún momen­
to para tratar enfermedades mentales: la reserpina como
fármaco antipsicótico (cap. 1 8), y los inhibidores de la
MAO como antidepresores (cap. 1 9).
i
ed
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR DE 5-HT
m
Agonistas de los receptores de 5-HT
es
Los agonistas de la 5-HT de acción directa tienen estruc­
nt
turas químicas bastante diferentes, lo mismo que propie­
dades farmacológicas diversas (cuadro 1 1 -4). No sorpren­
pu
de esta diversidad, ante el número de subtipos de receptores
de la 5-HT. Los agonistas selectivos del receptor 5-HT'A
.a
han ayudado a aclarar la función de este receptor en el
encéfalo, y han dado por resultado una nueva clase de me­
w
dicamentos contra la ansiedad que incluyen buspirona
ww
(BUSPAR), gepirona e ipsaperona (cap. 1 8). Los agonistas
selectivos del receptor 5-HTID, como sumatriptán (IMI­
TREX), tienen propiedades únicas que dan por resultado
constricción de los vasos sanguíneos intrarrenales. El
sumatriptán es el fármaco más nuevo y eficaz con que se
cuenta para tratar las crisis agudas de migraña (cap. 2 1 ).
Cuadro 1 1-4. Fármacos serotoninérgicos: acciones primarias y aplicaciones clínicas
Receptor Acción Ejemplos defármacos
5-HT¡A Agonista parcial Suspirona, ipsaperona
5-HTm Agonista Sumatriptán
5-HT2MC Antagonista Metisérgida, risperidona, ketanserina
5-HT3 Antagonista Ondansetrón
5-HT4 Agonista Cisaprida
Transportador de 5-HT Inhibidor Fluoxetina, sertralina
AgonisTas .", antagonistas de los r('c('pfm·('� dl' .'-/¡idroxirriptamillil 275
Una gran serie de agonistas selectivos del receptor 5-HT,
[p. ej., cisaprida (PROPULSID)] se encuentran en diversas
etapas del desarrollo para el tratamiento de los trastornos
del tubo digestivo (cap. 38). Estas clases de agonistas se­
lectivos de la 5-HT se describen con mayor detalle en los
capítulos directamente relacionados con el tratamiento de
los trastornos patológicos importantes.
Dietilamida del ácido D-lisérgico (LSD)_ De los muchos
fármacos que son antagonistas no selectivos de la 5-HT, la
LSD es el más sobresaliente. Este derivado del cornezuelo
del centeno altera en grado profundo la conducta humana
r
y desencadena trastornos psíquicos y alucinaciones aun a
.a
dosis de sólo 1 �g/kg. Los potentes efectos de alteración
del estado mental que produce la LSD explican su abuso
m
por el ser humano (cap. 24), lo mismo que la fascinación
.co
de los científicos experimentales por el mecanismo de ac­
ción de esta droga. Hé aquí su estructura química.
s
co
LSD
La LSD fue sintetizada en 1943 por Albert HofTman, investi­
gador que descubrió sus peculiares propiedades al ingerirla de
manera accidental. Su precursor químico, el ácido Iisérgico, se
encuentra en estado natural en un hongo que crece sobre el trigo
y el centeno, pero que carece de efectos alucinógenos. La LSD
contiene una mitad indolalquilamina embebida dentro de su es­
tructura, y los primeros investigadores postularon que interac­
tuaría con los receptores de la 5-HT. Estudios iniciales en los
que se empleó íleon de cobayo mostraron que la LSD era un
antagonista potente de la 5-HT. Desde entonces se puso de
manifiesto que la LSD interactúa con los receptores cerebrales
de la 5-HT como agonista. LA LSD imita a los autorreceptores
5-HT y 5-HT" en los cuerpos de las células del rafe, y produ­
ce disminución notable de la rapidez de activación de las neuro­
nas serotoninérgicas. En el rafe, LSD y 5-HT son equieficaces;
Trastorno clínico
Ansiedad, depresión
Migraña
Migraña, rlepresión, esquizofrenia
Emesis inducida por quimioterapia
Trastornos gastrointestinales
Depresión, trastorno obsesivo compulsivo
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276 Sánón JI Fármacos ('(/// acciones en las uniones sinápticas y neuroe.fectoras

sin embargo, en las zonas de proyecciones axonianas seroto­ m-Clorfenilpiperazina (mCPP). Las acciones in vivo
ninérgicas (como los centros de relevo visual), la LSD es mucho de la mCPP manifiestan, de manera primordial, la activa­
menos eficaz que la 5-HT (Aghajanian y col., 1987). Esta ac­ ción de los receptores 5-HT'B' 5-HT2Al2C o ambos, aunque
ción no uniforme en el cuerpo celular y las zonas blanco puede este compuesto no es selectivo de subtipo en los estudios
explicar las reacciones visuales anormales que produce la
de fijación de radioligandos in vitro. La mCPP (estructura
LSD. En estudios de distinción de fármacos -un modelo de
siguiente) es un metabolito activo del fármaco antidepresor
conducta animal que se consideró manifestaba los efectos sub­
jetivos de drogas diversas-, los efectos de estímulo discrimi­
trazodona (DESYRELl.
nativo de la LSD y otros fármacos alucinógenos se encuentran
mediados por la activación de los receptores 5-HT2A (Glennon,
1 990). En congruencia con estos resultados de estudios con­
ductuales, los análisis de la hidrólisis del fosfoinosítido enlaza­
da con los receptores ponen de manifiesto que la LSD y otros
fármacos alucinógenos actúan como agonistas parciales o
completos a nivel de los receptores 5-HT2A y 5-HT2c• Una pre­

r
.a
gunta importante que falta por responder es si \a propiedad
agonista de los fármacos alucinógenos sobre los receptores 5-

m
HT2c contribuye a las alteraciones de la conducta. Además, la
LSD muestra una potente interacción con otros receptores de mCPP

.co
la 5-HT, entre ellos algunos receptores de clonación reciente,
cuyas funciones no se han establecido aún, Por otra parte, los La mCPP es uno de los pocos antagonistas de la 5-HT
derivados alucinógenos de la feniletilamina, como 1-(4-bromo- aprobados para estudio clínico, y se ha empleado con am­

s
2,5-dimetoxifenil)-2-aminopropano. son agonistas selectivos de plitud para investigar la función de la 5-HT cerebral en el
co
los receptores 5-HT2/zc, Uno de los signos más promisorios ser humano. El fármaco altera diversos aspectos neuroen­
de progreso en el conocimiento de las acciones de los alucinó­ docrinos y desencadena efectos profundos en la conducta,
genos es la reanudación reciente de las investigaciones clínicas con ansiedad como síntoma más destacado (Murphy, 1 990).
i
ed

sobre estas sustancias (Strassman y col., 1 994). En la actualidad
es posible someter a prueba en seres humanos las hipótesis de­
sarrolladas en modelos animales.
m
La mCPP incrementa la secreción de cortisol y prolactina,
tal vez por una combinación de activación de los recepto­
res 5-HT, y 5-HT2Al2C ' Incrementa también la secreción de

hormona del crecimiento, al parecer por un me9anismo

8-hidroxi-(2-N,N-dipropilamino)-tetralina (8-0H-DPAT).
es

Este agonista del receptor 5-HTIA selectivo prototípico es un ins­ independiente de la 5-HT. Quizá los receptores 5-HT2MC
trumento experimental valioso. A continuación se ilustra su es­ median, al menos en parte, los efectos ansiógenos de la
mCPP, puesto que los antagonistas del receptor 5-HT2A!2c
nt

tructura.
atenúan la ansiedad inducida por la mCPP. Los estudios en
pu

animales sugieren una mayor participación del receptor 5-

HT,c en las acciones equivalentes de la mCPP.
.a

Antagonistas del receptor de 5-HT

w

8·0H-DPAT
ww

Las propiedades de los antagonistas del receptor de 5-HT

La 8-0H-OPAT no interactúa con otros miembros de la subfa­
mitia de los receptores 5-HT1 o con los receptores 5-HT2, 5-HT3
o S-HT4. Reduce la velocidad de activación de las células del
rafe al activar a los autorreceptores 5-HTIA, e inhibe la activa­
cÍón neuronal en los campos de las terminaciones (p. ej. , hipocam­
po) por interacción directa con los receptores 5-HTIA posinápti­
coso Los miembros de una serie de arilpiperazinas de cadena
larga, como buspirona, gepirona e ipsapirona, son agonistas se­
lectivos parciales a nivel de los receptores 5-HTIA• Otras arilpipe­
razinas estrechamente relacionadas actúan como antagonistas
de los receptores 5-HTIA• La buspirona, primer fármaco de esta
serie disponible en clínica, ha mostrado alguna eficacia en el
tratamiento de la ansiedad. Se ha postulado que las propiedades
sedantes de las benzodiazepinas, que carecen de buspirona, pue­
den explicar por qué los pacientes prefieren los primeros fárma­
cos. Se están creando otras arilpiperazinas (gepirona e ipsapirona)
para el tratamiento de la depresión. lo mismo que de la ansiedad.
varían también ampliamente. Los alcaloides del cornezuelo
del centeno y compuestos relacionados tienden a ser anta­
gonistas inespecíficos de la 5-HT; sin embargo, algunos
de los derivados del cornezuelo, como metergolina, se fi­
jan de manera preferencial sobre miembros de la familia
de los receptores 5-HT2• Se dispone en la actualidad de
diversos antagonistas selectivos de los receptores 5-HT2AI
2C Y 5-HT3· Los miembros de estas clases de fármacos tie­
nen estructuras químicas muy diferentes, sin un moti­
vo estructural común que permita pronosticar afinidad
alta. La ketanserina es el prototipo de antagonista de los
receptores 5-HT'A (véase más adelante). Está en investi­
gación una gran serie de antagonistas del receptor 5-HT,
para el tratamiento de diversos trastor.os del tubo diges­
tivo (cap. 38). El ondansetrón (ZOFRAN), antagonista pro­
totípico del receptor 5-HT), ha sido muy eficaz para tratar
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Capítulo J I
la náusea inducida por la quimioterapia (Grunberg y Hes­
keth, 1993).
Con frecuencia es importante el retraso en el inicio de
los efectos clínicos de los fármacos relacionados con la 5 -
HT. Tal es el caso de los fármacos utilizados en la terapéu­
tica de los trastornos afectivos c"mo ansiedad y depresión
(caps. 1 8 y 19). Este retraso ha generado interés conside­
rable, por los cambios adaptativos potenciales en la densi­
dad y sensibilidad de los receptores de 5-HT después de
tratamientos farmacológicos a largo plazo. Estudios de la­
boratorio han mostrado subsensibilidad de los receptores
promovida por los agonistas, y regulación decreciente de
los subtipos de receptores de 5-HT, reacción compensadora
común a muchos sistemas neurotransmisores. Sin embar­
go, en la rata y el ratón ocurre un proceso adaptativo poco
común -regulación decreciente de los receptores 5-HT,c
inducida por los antagonistas-, después de tratamiento
a largo plazo con antagonistas de estos receptores (San­
ders-Bush, 1 990). Hasta ahora sin dilucidar, el mecanismo
de esta regulación paradój ica de los receptores 5-HT2Ai2C
ha generado interés considerable, puesto que muchos fár­
macos eficaces en clínica, como clozapina, ketanserina y
amitriptilina, manifiestan esta peculiar propiedad. Estos fár­
macos, lo mismo que otros antagonistas del receptor 5-
i
ed
HT2A/2C, poseen una actividad intrínseca negativa que re­
duce la actividad constitutiva (espontánea) del receptor en
una linea celular que expresa al cONA del receptor 5-HT2C
m
(Barker y col., 1 994). Esta propiedad de actividad intrín­
es
seca negativa se opone a los conceptos clásicos, que con­
sideran que los antagonistas de los receptores bloquean la
acción de un agonista pero no tienen efecto por sí solos.
nt
Se encontró que otro grupo de antagonistas de los recepto­
res 5-HT'Am: actúa de la manera clásica. No se sabe si tie­
pu
nen importancia clínica las diferencias en las propiedades
de estos antagonistas del receptor 5-HT2MC'
.a
Ketanserina. La ketallserina (SUFREXAL) (la estructura se
w
ilustra enseguida) abrió una nueva época en la farmacolo­
ww
gía de los receptores de 5-HT. La ketanserina bloquea de
manera poderosa a los receptores 5-HT'A' lo hace con
menor potencia en los receptores 5-HT2C , Y carece de efecto
importante sobre los receptores 5-HT, o 5-HT4 o sobre
cualesquiera de los miembros de la familia de receptores
de 5-HT,. Es importante señalar que la ketanserina tiene
gran afinidad por los receptores a-adrenérgicos y los re­
ceptores de histamina H, (Janssen, 1983).
KETANSERINA
Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptaminIJ 277
La ketanserina disminuye la presión arterial en pacien­
tes hipertensos y produce una reducción equivalente a la
que se observa con los antagonistas del receptor ¡'l-adre­
nérgico o los diuréticos. Este fármaco parece disminuir el
tono de los vasos tanto de capacitancia como de resisten­
cia. Este efecto se relaciona, probablemente, con su blo­
queo de los receptoresa,-adrenérgicos, pero no con su blo­
queo de los 5-HT'A' Inhibe la agregación plaquetaria
inducida por la 5-HT, pero no disminuye en gran medida
la capacidad de otros fármacos para producir agregación.
Aún no se lanza al mercado en Estados Unidos, pero ya
existe en Italia, Holanda y Suiza. No se han comprobado
efectos indeseables graves después del tratamiento Con
r
ketanserina. Su biodisponibilidad oral es de casi 50%, y su
.a
vida media plasmática, de l O a 25 h. El mecanismo princi­
pal de eliminación es el metabolismo hepático.
m
Los congéneres químicos de la ketanserina, como ritanserina,
.co
son antagonistas más selectivos del receptor 5-HT2A con baja
afinidad por los receptores a¡-adrenérgicos. Sin embargo , la
ritanserina, al igual que la mayor parte de los otros antagonistas
s
de los receptores 5-HT2A, antagoniza también de manera poderosa
co
a los receptores 5-HT2c. No se ha dilucidado la importancia fi­
siológica del bloqueo de los receptores 5-HT le. El MDL 100 507
es el prototipo de una nueva serie de antagonistas potentes de
los receptores 5-HT2A• con gran selectividad por estos últimos a
diferencia de los receptores 5-HT2(" Han sido promisorias las
primeras pruebas clínicas del MDL 100 507 para tratar la esquizo­
frenia.
Clozapina. La c/ozapina (Clozaril), antagonista de los
receptores 5-HT2A!2C, representa una nueva clase de fár­
macos antipsicóticos atípicos. con menor incidencia de
efectos extrapiramidales adversos que los neurolépticos
clásicos, y mayor eficacia para reducir los sintomas nega­
tivos de la esquizofrenia. Tiene, además, gran afinidad por
los subtipos de receptores de la dopamina (cap. 1 8).
Risperidona. Una de las estrategias más recientes en el
diseño de fármacos antiesquizofrénicos atípicos adiciona­
les consiste en combinar en la misma molécula las accio­
nes de bloqueo de los receptores 5-HT2Al2C Y de la dopami­
na O2 (Leysen y col., 1993). La risperidona (RISPERDAL),
por ejemplo, es un antagonista potente de los receptores 5-
HT2A Y O2, Se ha informado que las dosis bajas de este
fármaco atenúan los síntomas negativos de la esquizofrenia,
con baja incidencia de efectos extrapiramidales adversos,
Sin embargo, en muchos casos se observan efectos extrapi­
ramidales con dosis de risperidona que pasan de 6 mg/día.
Este fármaco fue aprobado en fecha reciente por la Food
and Orug Administration para el tratamiento de la esqui­
zofrenia en Estados Unidos, y ya existe en otros países.
Metisergida. La metisergida (SAN SERT; butanolamida del
ácido l -metil-d-lisérgico) es un congénere de la LSO y de
la metilergonovina. Esta es su estructura:
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278 Secciún 1I Fármacos con ucc/unes en {as uniones sinópticas y neuroefectoras
HO-CH, O
I 11
"CH,
C,H5�7 " C N
H ""
o N
I
H Ciproheptadina.
METISERGIDA
La metisergida bloquea a los receptores 5-HT'A y 5-
HT2C, pero parece tener actividad agonista parcial en al­
gunos preparados_ La metisergida inhibe los efectos vaso- .
constrictores y presores de la 5-HT, lo mismo que las
acciones de ésta sobre diversos tipos de músculo liso ex­
travascular. Se ha observado que bloquea, a la vez que
imita, los efectos centrales de la 5-HT_ No es selectivo (in­
teractúa también con los receptores 5-HT,), pero sus efec­
tos terapéuticos parecen reflejar ante todo el bloqueo de
los receptores 5-HT,. Aunque la metisergida es un deriva­
do del cornezuelo del centeno, su actividad vasoconstric­
tora y oxitócica es débiL
Se ha empleado en el tratamiento profiláctico de la
migraña y otras cefalalgias vasculares, entre ellas el sín­
drome de Hartan (cap. 2 1 ). Carece de beneficios cuando
se administra durante las crisis de jaquecas o de migraña
m
agudas. El efecto protector tarda uno o dos días en desarro­
llarse y desaparece con lentitud cuando se interrumpe el
es
tratamiento. Se ha empleado también para combatir la dia­
rrea y la malabsorción en pacientes con tumores carcinoi­
nt
des, y puede ser beneficioso en el síndrome de vaciamien­
to rápido subsecuente a gastrectomía. Ambos trastornos
pu
tienen un componente mediado por la 5-HT. Sin embargo,
la metisergida es ineficaz contra otras sustancias (p. ej .,
.a
cininas) que descargan también los tumores carcinoides.
Por este motivo, el medicamento preferido para tratar la
w
malabsorción en pacientes con tumor carcinoide es un aná­
logo de la somatostatina, acetato de octreótido, que inhibe
ww
la secreción de todos los mediadores descargados por los
tumores carcinoides (cap. 55).
Los efectos adversos de la metisergida suelen ser leves y tran­
sitorios, aunque con poca frecuencia se requiere suprimir su admi­
nistración para corregir las reacciones más graves. Los efectos
adversos más comunes consisten en trastornos gastrointestina­
les como pirosis, diarrea, retortijones, náusea y vómito. Los efec­
tos atribuibles a sus acciones centrales son falta de estabilidad,
somnolencia, debilidad, sensación de cabeza hueca, nerviosis­
mo, insomnio, confusión, excitación, alucinaciones e incluso
crisis psicóticas evidentes. Puede incrementarse con su admi­
nistración la pérdida de peso. Se han observado reacciones su­
gerentes de insuficiencia vascular en unos cuantos pacientes, lo
mismo que exacerbación de la angina de pecho. Una complica­
ción poco frecuente pero potencialmente grave del tratamiento
prolongado es la fibrosis inflamatoria. Según el sitio, el trastor-
no produce diversos síndromes, entre ellos fibrosis retroperito­
neal, fibrosis pleuropulmonar y fibrosis coronaria y endocárdi­
ca. Por lo general, la fibrosis muestra regresión después de inte­
rrumpir la administración del fármaco, aunque se ha informado
lesión valvular cardiaca persistente. A causa de este peligro, se
prefieren otros fármacos para el tratamiento profiláctico de la
migraña. Si se emplea metisergida a largo plazo, el tratamiento
debe interrumpirse durante tres semanas o más, cada seis meses.
La estructura de la ciproheptadina
(PERIACTIN; véase más adelante) es similar a la de los anta­
gonistas de la histamina H, del grupo de la fenotiazina y,
en realidad, es un bloqueador H, eficaz. La ciproheptadina
tiene también importante actividad de bloqueo de la 5-HT
en el músculo liso, en virtud de su fijación sobre los recep­
r
tores 5-HT,. Además, genera actividad anticolinérgica dé­
.a
bil y sus propiedades depresivas centrales son leves.
m
.co
s
co
N
I
CH,
i
ed
CIPROHEPTADINA
La ciproheptadina tiene propiedades y aplicaciones si­
milares a las de otros antagonistas H, (cap. 25). Resulta
eficaz para controlar las alergias cutáneas, en particular el
prurito concomitante, y parece ser útil en la urticaria cau­
sada por frío. En los trastornos alérgicos, la acción de la
ciproheptadina como antagonista de la 5-HT carece de im­
portancia, puesto que en las reacciones alérgicas humanas
no participan los receptores 5-HT'A' Algunos médicos re­
comiendan la ciproheptadina para contrarrestar los efec­
tos sexuales adversos de los inhibidores selectivos de la
recaptación de 5-HT como fluoxetina y sertralina (cap. 19).
Las acciones de bloqueo de la 5-HT de la ciproheptadina
explican su utilidad en el síndrome de vaciamiento rápido
subsecuente a gastrectomía, en la hipermotilidad intesti­
nal de los carcinoides y en la profilaxia de la jaqueca o
migraña. Sin embargo, la ciproheptadina no es el agente
terapéutico preferente en estos trastornos.
Entre los efectos adversos de la ciproheptadina están
los que son comunes a otros antagonistas H 1 , como som­
nolencia. Se ha observado aumento de peso y aceleración
del crecimiento en niños, fenómenos que se atribuyen a
interferencia con la regulación de la secreción de hormo­
na del crecimiento.
PERSPECTIVAS
La existencia de reactivos moleculares, como las clonas
de cDNA que codifican los subtipos de receptores de la 5-
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Capitulo 1 1
HT Y los transportadores de los neurotransmisores selecti­
vos de la 5-HT (cap. 1 9), incrementarán el desarrollo de
agentes terapéuticos más selectivos. Se sabe ahora que los
subtipos de receptores de la 5-HT tienen grados diferentes
de actividad independiente de los agonistas. Más aún, hay
antagonistas de los receptores de 5-HT que sólo bloquean
la ocupación de los receptores por agonistas (antagonistas
negativos) o estabilizan las conformaciones no producti­
vas de los receptores, además de bloquear la ocupación de
los agonistas (agonistas inversos). Por tanto, el desarrollo
de fármacos se puede refinar en mayor grado aún si se
concentra en la reducción de la actividad neuronal consti­
tutiva preexistente, en oposición al bloqueo de la acción
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Agonistas y antagonistas de los receptores de 5+hidroxitriptamina 279
neurotransmisora excesiva. Los modelos experimentales
mejorados de disfunciones de la conducta de origen com­
plejo, como ansiedad, depresión, agresividad, compulsivi­
dad y otras, han mostrado resultados terapéuticos que se
pueden lograr mediante el bloqueo simultáneo de pobla­
ciones múltiples de receptores. El desarrollo de modelos
animales que manifiesten mecanismos fisiológicos como
los de sueño, actividad sexual, apetito, emociones, percep­
ción sensorial y del dolor, control motor y digestión en el
ser humano, permitirán aclarar en mayor grado aún las
subpoblaciones de receptores sobre los que se puede diri­
gir el tratamiento para aliviar las disfunciones en estos pro­
cesos complejos.
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