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ar

CAPITULO 20

FARM ACOS EFICACES PARA E L

TRATA MIENTO DE LAS EPILEPSIAS

James o. McNamara

Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores, que afectan a cerca de
2.5 millones de personas, tan sólo en Estados Unidos. Se han identificado más de 40 formas
diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilépticas suelen producir alteración transitoria
del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesión corporal y a menudo obstaculizan

r
las actividades de estudio y trabajo de éste. El tratamiento es sintomático, puesto que, si

.a
bien los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni

om
con métodos de curación. Para elpaciente, cumplir con el régimen prescrito es un problema
de primer orden, dada la necesidad de tratamiento a largo plazo, que en el caso de muchos
de los agentes terapéuticos conlleva efectos adversos.

s.c
Los mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivos encajan en tres categorías
principales. Los medicamentos eficaces contra las formas más frecuentes de crisis epilépti­
cas, que son las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria, parecen
co
actuar por uno de dos mecanismos. Uno consiste en limitar la activación repetitiva y soste­
nida de una neurona, efecto mediado por la promoción del estado inactivado de los canales
i
del Na+ activados por voltaje. El otro mecanismo parece consistir en un incremento de la
ed

inhibición sináptica mediada por ácido gamma-aminobutírico (GABA), efecto al que media
la acción presináptica de algunos fármacos y la posináptica de otros. Los fármacos eficaces
m

contra una forma menos frecuente de trastorno epiléptico, llamada crisis de ausencia, limi­
tan la activación de un canal del Ca2+ causada por voltaje de tipo particular, que se denomi­
es

na corriente T.
Aunque se cuenta con muchos recursos terapéuticos, hoy se presta gran atención a crite­
nt

rios novedosos. Muchos de éstos se ocupan de la dilucidación de los mecanismos celulares

y 11}oleculares de la hiperexcitabilidad, aspectos que parecen ofrecer objetivos específicos
u

para los nuevos tratamientos.

ap
w.

TERMINOLOGIA y CLASIFICACION central (SNC) como tálamo, tallo encefálico o cerebelo.

Las crisis epi�pticas se han clasificado en convulsiones
ww

DE LAS CONVULSIONES EPILEPTICAS

El término convulsión se refiere a un trastorno transitorio
de la conducta, causado por la activación desordenada, sin­
crónica y rítmica de poblaciones enteras de neuronas cere­
brales. Se denomina epilepsia a un trastorno de la función
cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e
impredecible de convulsiones. Estas pueden ser "no epi­
lépticas", cuando se evocan en un cerebro normal median­
te recursos como electrochoque o agentes convulsivos quí­
micos, o "epilépticas", cuando ocurren sin provocación
manifiesta. Los fármacos de uso actual inhiben las convul­
siones, por lo que se les aplica la denominación general de
fánnacos anticonvulsivos. No se ha establecido que ningu­
no de estos compuestos tenga valor profiláctico para pre­
venir el desarrollo de epilepsia (epileptogénesis).
Se considera que las convulsiones se originan en la cor­
teza cerebral, y no en otras estructuras del sistema nervioso
parciales, que se inician de manera focal en un sitio corti­
cal, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos he­
misferios desde el principio (Commission, 198 1). Las mani­
festaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen
de las funciones que ejerza normalmente el sitio de la corte­
za donde se originan las convulsiones. Por ejemplo, la crisis
convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona con
sacudidas clónicas de la parte del cuerpo controlada por esa
región de la corteza. Una convulsión parcial simple se vin­
cula con preservación del conocimiento o estado de con­
ciencia. Una convulsión parcial compleja conlleva un tras­
torno del conocimiento. La mayor parte de las convulsiones
parciales complejas se originan en el lóbulo temporal. Son
ejemplos de convulsiones generalizadas las de ausencia,
las mioclónicas y las tonicoclónicas. Del tipo de crisis epi­
léptica depende el fármaco que se elija para el tratamiento.
En el cuadro 20- 1, se ofrece información más- detallada.
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492 Sección I1f Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 20-1. Clasificación de las convulsiones epilépticas

Fármacos'
Anticonvulsivos anticonvulsivos de
Tipo de convulsión Características clásicos creación reciente

CONVULSIONES PARCIALES:
Parciales simples Diversas manifestaciones que dependen de la Carbamazepina, Gabapentina, lamotrigina
región de la corteza activada por la crisis fenilhidantoína,
convulsiva (p. ej.• si la corteza motora fenobarbital,
representa al pulgar izquierdo, se producen primidona,
sacudidas de dicho dedo; si la corteza valproato
somatosensorial representa al pulgar
izquierdo, se producirán parestesias del
pulgar izquierdo) que duran aproximadamente
20 a 60 s. El aspecto clave es la conservación

r
del conocimiento.

.a
Parciales complejas Pérdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min, Carbamazepina, Gabapentina, lamotrigina

om
en muchos casos aunada a movimientos fenobarbital,
propositivos, como chasquear los labios o fenilhidantoína,
agitar la mano. primidona,

s.c
valproato

Parciales con convulsiones
tonicoc1ónicas generalizadas de ma­
nera secundaria
La convulsión simple o parcial compleja Carbamazepina, Gabapentina, lamotrigina
co
evoluciona hasta convulsión tonicoclónica,
con pérdida del conocimiento y contracciones
sostenidas (tónicas) de los músculos de todo el
i fenobarbital,
fenilhidantoina,
primidona,
cuerpo, a lo que siguen periodos de contracción valproato
ed

muscular alternada con periodos de relajación

(convulsiones clónicas), que en su forma
caracterlsÍica duran urto a dos minutos.
m

CONVULSIONES GENERALIZADAS:
es

Crisis de ausencia Inicio repentino de pérdida del conocimiento, Clonazepam, Lamotrigina

aunado a mirada fija e interrupción de las acti­ etosuximida,
nt

vidades que se estaban efectuando, y que dura valproato

de manera característica menos de 30 segundos.
u

Convulsión mioc1ónica Contracción muscular breve (quizá de un Valproato

ap

segundo de duración) de tipo choque eléctrico,

ya sea circunscrita a parte de una extremidad, .
o generalizada.
w.

Convulsión tonicoclónica Lo mismo que en el caso de las convulsiones Carbamazepina,

ww

parciales con convulsiones tonicoclónicas fenobarbital,

generalizadas de manera secundaria, fenilhidantoína,
salvo que no van precedidas por una primidona,
convulsión parcial. valproato

Aparte de esta clasificación de las convulsiones epilép­
ticas, existe otra que especitica los síndromes epilépticos,
es decir, grupos de síntomas que suelen concurrir y que
incluyen tipo de convulsión, causa, edad de inicio y otros
factores (Commission, 1989). Se han identificado más de
40 tipos distintos de síndromes epilépticos, los cuales han
sido clasificados en epilepsias parciales y epilepsias gene­
ralizadas. Las parciales pueden consistir en cualquiera de
los tipos de convulsiones de esta clase (cuadro
constituyen cerca de 60% de todas las formas de epilep­
sia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en una le-
sión de alguna parte de la corteza, como tumor, malforma­
ción del desarrollo, lesión por traumatismo o choque, etc.
Estas lesiones suelen tomarse evidentes en estudios ima­
genológicos cerebrales, como la resonancia magnética. Con
menor frecuencia hay un origen genético. L9-s epilepsias
generalizadas suelen caracterizarse por unó o más de los
tipos de convulsiones generalizadas que se señalan en el
cuadro 20-1, Y constituyen casi 40% de todas las formas
20-1), Y de epilepsia. La causa suele ser genética. La epilepsia ge­
neralizada más común se denomina epilepsia mioclónica
juvenil, y representa cerca de 10% de todos los síndromes
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Capítulo 20
epilépticos. La edad de inicio suele ser el principio de la
adolescencia, y el trastorno se expresa de modo caracte­
rístico por copvulsiones mioclónicas y tonicoclónicas y,
en muchos casos, por crisis de ausencia. Al igual que la
mayor parte de las epilepsias de inicio generalizado, la
mioclónica juvenil es un padecimiento genético complejo,
causado tal vez por la herencia de múltiples genes mutan­
tes; hay,acumulación familiar de casos, pero el patrón he­
reditario no es mendeliano. Hasta la fecha, la clasificación
de los síndromes epilépticos ha tenido mayor efecto en la
orientación de la valoración clínica y el tratamiento, que
en la selección de los fármacos anticonvulsivos.
N�TURALEZA y MECANISMO
DE LAS CONVULSIONES Y
FJ\RMACOS ANTICONVULSIVOS
Epilepsi as parciales. Hace más de un siglo, Jobo Hug­
hlings Jackson, quien revolucionara los conceptos sobre
la epilepsia, postuló que las convulsiones eran causadas
por "descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas
y locales de la sustancia gris", y que sobrevenía una crisis
convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal
i
ed
se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un
foco anormal. Esta importante deducción brindó una es­
tructura muy valiosa a los conceptos sobre los mecanis­
m
mos de la epilepsia parcial. El advenimiento del electro­
es
encefalograma (EEG), en el decenio de 1930, permitió el
registro de la actividad eléctrica a partir de la piel cabellu­
nt
da del ser humano que sufría epilepsia, y demostró que las
diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades
u
de la excitabilidad neuronal.
ap
La función primordial de la sinapsis para mediar la comuni­
cación entre las neuronas en el cerebro del mamífero sugirió que
w.
la función sináptica defectuosa podría originar convulsiones. Es
decir, cabría esperar que la reducción de la actividad sináptica
ww
inhibidora y el fomento de la actividad sináptica excitadora desen­
cadenaran una crisis convulsiva; dieron cierto apoyo a este con­
cepto estudios farmacológicos acerca de las convulsiones. Los
neurotransmisores que median de manera global la transmisión
sináptic{en el cerebro del mamífero son aminoácidos, ácido y­
aminobutírico (GABA) y glutamato, como principales neuro­
transmisores �nhibidores y excitadores, respectivamente (cap.
12). Los estudios farmacológicos pusieron en claro que la mi­
croinyección de antagonistas del receptor GABAA o de los ago­
nistas en diferentes subtipos de receptores del glutamato (NMDA,
AMPA o ácido caínico; cap. 12) desencadenan convulsiones en
animales de experimentación in vivo. Los agentes farmacológi­
cos que estimulan la inhibición sináptica mediada por el GABA
inhiben las convulsiones en diversos modelos. Los antagonistas
del receptor del glutamato bloquean también las convulsiones
en diversos modelos, entre ellas las eVQcadas por electrochoque
y por convulsivos químicos como pent14:notetrazol.
Estos estudios parecen apoyar la idea de que la regulación
farmacológica de la función sináptica puede alterar la proclivi-
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 493
dad a las convulsiones, y brindan un marco teórico a los análisis
electrofisiológicos destinados a aclarar la función de los meca­
nismos tanto sinápticos como no sinápticos en la expresión de
aquéllas y de la epilepsia. El progreso en las técnicas de electro­
fisiología ha estimulado el refinamiento progresivo del nivel de
análisis de los mecanismos convulsivos, a partir del electroen­
cefalograma (EEG), las poblaciones de neuronas (potenciales
del campo), las neuronas individuales, las sinapsis individuales
y los canales individuales de iones de neuronas individuales.
Los estudios electrofisiológicos celulares de la epilepsia efec­
tuados durante casi dos decenios, a partir de mediados del dece­
nio de 1960, se centraron en la dilucidación de los mecanismos
de base al cambio de despolarización (CD), correlativo intrace­
lular de la "espiga interictaf' (fig. 20-1). La espiga interictal (en­
tre crisis) es la onda en forma de aguja registrada en el EEG de
r
pacientes epilépticos; es asintomática porque no conlleva cam­
.a
bios perceptibles en la conducta del sujeto. La localización de la
espiga interictal ayuda a localizar la región cerebral en la cual se
om
originan las convulsiones en un paciente determinado. El CD
consiste en una gran despolarización de la membrana neuronal,
aunada a una descarga de potenciales de acción. En la mayor
s.c
parte de las neuronas corticales, el CD es generado por una gran
corriente sináptica excitadora que puede intensificarse por acti­
co
vación de las corrientes intrínsecas de la membrana reguladas
por el voltaje (Dichter y Ayala, 1987). Aunque los mecanismos
que generan al CD se van conociendo mejor, aún no ha podido
dilucidarse si la espiga interictal desencadena una convulsión,
la inhibe o es un epifenómeno con respecto a la ocurrencia de
convulsiones en un cerebro epiléptico. Si bien no ha podido res­
ponderse a estas interrogantes, el estudio de los mecanismos de
la generación de los cambios de despolarízación estableció las
bases para investigar los mecanismos celulares de las convul­
siones.
El decenio precedente atestiguó el desarrollo de modelos in
vitro de convulsiones, en rebanadas aisladas de encéfalo donde
quedan preservadas muchas conexiones sinápticas. Se han pro­
ducido sucesos electro gráficos con aspectos semejantes a los
registrados durante las convulsiones in vivo, en rebanadas de
hipocampo, mediante muchos procedimientos, entre ellos alte­
ración de los constitutivos iónicos de los medios de baño en las
rebanadas de cerebro (McNamara, 1994), como Ca2+ bajo, Mg2+
de cero o K+ alto. La accesibilidad y el control experimental
obtenidos con estas preparaciones han permitido investigar los
procesos. El análisis de múltiples modelos in vitro confirmó la
importancia de la función sináptica para iniciar las convulsiones
y demostró que las reducciones sutiles (p. ej., 20%) de la fun­
ción sináptica inhibidora podrían desencadenar la actividad
epileptiforme, y que la activación de las sinapsis excitadora se­
ría un aspecto central en el inicio de estos fenómenos. Se identi­
ficaron otros muchos factores importantes, en especial las pro­
piedades intrínsecas de algunas neuronas, como las de canales
de iones regulados por voltaje que hacen de compuertas de K+,
Na+ y Ca2+ (Traynelis y Dingledine, 1988). La identificación de
estos diversos factores sinápticos y no sinápticos controladores
de las convulsiones in vitro señala objetivos farmacológicos
potencialmente valiosos para regular la sensibilidad convulsiva
in vivo.
Los estudios citados en el párrafo anterior se han centrado en
los mecanismos de las convulsiones evocadas, en rebanadas de
cerebro aisladas de animales normales. Aunque ha estado obte-
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494 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Componente
inicial de Segundo compo·
espigas nente de ondas
negativas (lentas)

r¡.-L,
EEG DE
SUPERFICIE : I

_oj' posictal
PERIODO.
SILENCIOSO
•

r
REGISTRO

.a
EXTRA­
CELULAR

m
s .co
REGISTRO
INTRA­ ... _-----
-
co
CELULAR CDP
i
ed
500ms
•

(EEG)
m

Fig. 20·1. Re/aciones entre los registros e/ectrocardiográficos corticales ex/race/u/ares e in.
tracelu/ares en un foco convulsivo inducido por aplicación local de un fármaco convulsivo en la
es

corteza de mamífero.

El registro extracelular se efectúa a través de un filtro de paso alto (paso de frecuencias altas). Obsér·
vese la activación de alta frecuencia de la neurona, manifiesto tanto en el registro extracelular como
nt

en el intracelular durante el cambio de despolarización paroxística (CDP). (Con autorización de Ayala

et al, 1973.)
pu
.a

niéndose información valiosa, estos estudios no han resuelto de mo que contribuye a la hiperexcitabilidad sostenida y a la igni­
w

manera directa el problema crítico de la epilepsia por sí sola, es ción es la función intensificada de las sinapsis excitadoras me·
decir, las bases celulares y moleculares del desarrollo de las con­ diante el subtipo NMDA de receptores del glutamato. Otro mo­
ww

vulsiones y la predisposición duradera a las mismas. Es de
importancia crucial comprender los mecanismos de la hiperexci·
tabilidad sostenida que predispone a un individuo a las convul·
siones periódicas, para desarrollar tratamientos racionales. El
desarrollo de modelos animales de epilepsia parcial ha permitido
el estudio de estas interrogantes. El modelo animal de epilepsia
parcial estudiado con mayor amplitud se denomina "de ignición"
o, de manera más explícita, de "activación inducida" (Goddard y
col., 1969; McNamara y col., 1993). El término "activación in­
ducida" se refiere a un proceso durante el cual la aplicación focal
repetida de estimulaciones eléctricas, al principio subconvulsivas,
en la amígdala o una parte relacionada del cerebro, acaba por
producir convulsiones parciales o generalizadas intensas. Una vez
establecida, esta sensibilidad incrementada persiste durante toda
la vida del animal. La esencia de este modelo consiste en que las
convulsiones focales producen una proclividad duradera a
las convulsiones más prolongadas y propagadas con mayor am­
plitud, y al umbral convulsivo disminuido. Un probable mecanis-
delo estudiado con amplitud de epilepsia parcial es el de las
convulsiones espontáneas que se originan después de convulsio­
nes repetidas (es decir, estado epiléptico) inducidas con quimio­
convulsivos como pilocarpina. Un mecanismo de la excitabili­
dad incrementada en este modelo puede ser la reducción duradera
de la función sináptica inhibidora a causa de muerte de las neuro·
nas que emiten estimulación sináptica excitadora a las neuronas
inhibidoras. Otro mecanismo puede ser la formación de un cir­
cuito patológico nuevo, constituido por sinapsis excitadoras re­
la excitabilidad y
currentes, que da por resultado incremento de""
activación repetitiva en un patrón convulsivo. Cada uno de estos
procesos contribuye, probablemente, al incremento de la excita­
bilidad en diferentes formas de epilepsia parcial en el ser humano
(McNamara, 1994, y Schwartzkroin, 1994).
Durante el último decenio se han obtenido datos importantes
sobre los mecanismos de acción de los fármacos que son efica­
ces contra las convulsiones parciales (MacDonald y Kelly, 1993;
Rogawski y Poner, 1990). Estas observaciones se deben en gran
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Capítulo 20
parte a los estudios electrofisiológicos de modelos in vitro rela­
tivamente simples, como las neuronas aisladas del SNe del
mamífero y conseJ;"Vadas en cultivo primario. El control experi­
mental y la accésibilidad de estos modelos, junto con la aten­
ción cuidadosa a las concentraciones clínicamente importantes
de los fármacos empleados, permitieron aclarar los mecanismos.
Aunque es difícil demostrar de manera inequivoca que el efecto
de un medicamento determinado observado in vitro sea tanto
necesario como suficiente para inhibir una crisis convulsiva en
un animal o un ser humano in vivo, son excelentes las probabili­
dades de que, en realidad, los procesos putativos identificados
sean subyacentes a los efectos anticonvulsivos de importancia.
Los análisis electrofisiológicos de neuronas individuales du­
rante una crisis convulsiva parcial muestran que las neuronas
presentan despolarización y potenciales de acción de activación
a frecuencias altas (fig. 20-1). Este patrón de activación neuro­
nal es caracteristico de las convulsiones, y es infrecuente duran­
te la actividad neuronal fisiológica. Por tanto, cabria esperar que
la inhibición selectiva de este patrón de activación redujera con­
vulsiones con efectos indeseables mínimos. earbamazepina,
lamotrigina, fenilhidantoína y ácido valproico inhiben la activa­
ción de alta frecuencia a concentraciones que se sabe son efica­
ces para limitar las convulsiones en el ser humano (McDonald y
Kelly, 1993). La inhibición de la activación de alta frecuencia se
considera mediada por el decremento de la capacidad de los ca­
nales del Na+ para recuperarse de dicha activación (fig. 20-2).
i
Esto es, se requiere la abertura desencadenada por la despolari­
ed
zación de los canales del Na+ en la membrana axoniana de una
neurona, para que se produzca un potencial de acción. Después
m
de su aberturarlos canales se cierran de manera espontánea, pro­
ceso que se denomina inactivación. Se piensa que esta inactiva­
es
ción da origen al periodo refractario, lapso breve después de un
potencial de acción durante el cual es imposible evocar otro po-
nt
u
ap
Abierto Inactivado
w.
Na+
ww
'
Carbamazepina --- Lamotrigina
Fenilhidantoína a+ Valproato
N La sincronía sobresaliente en la aparición de las descargas
Fig. 20-2. Inactivación del canal del Na+, intensificada por el fárma­
co anticonvulsivo.
Algunos fánnacos anticcnvulsivos (cuyos nombres se indican en texto
de color azul prolongan la inactivaci6n de los canales del Na+ y, por
tanto, reducen la capacidad de las neuronas para efectuar activaci6n
a frecuencias altas. Obsérvese que el propio canal inactivado parece
conservarse abierto, pero que queda bloqueado por la compuerta de
inactivaci6n (I). A, compuerta de activaci6n.
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 495
tencial. Al recuperarse de la inactivación, los canales del Na+
quedan de nuevo preparados para participar en otro potencial de
acción. eomo la activación a una velocidad baja da un tiempo
suficiente para que los canales del Na+ se recuperen de la inactiva­
ción, ésta tiene poco o ningún efecto en la estimulación de baja
frecuencia. Sin embargo, el decremento de la velocidad de recu­
peración de los canales de Na+ limitarla la capacidad de una neu­
rona para activar a frecuencias altas, efecto que tal vez sea sub­
yacente a los de carbamazepina, lamotrigina, fenilhidantoína y
ácido valproico contra las convulsiones parciales.
La información obtenida acerca de los mecanismos de las con­
vulsiones sugiere que el incremento de la inhibición sináptica
mediada por el GABA reduciria la excitabilidad neuronal y ele­
varía el umbral convulsivo. Se supone que diversos fármacos blo­
quean las convulsiones al regular la inhibición sináptica mediada
r
por GABA a través de una actividad en sitios distintos de la si­
.a
napsis (MacDonald y Kelly, 1993). El principal receptor posináp-
" tico del GABA descargado a nivel de la sinapsis se denomina
om
receptor GABAA• La activación de éste inhibe a la célula pos­
ináptica, al incrementar el flujo de iones de el- hacia el interior
de la célula, lo cual tiende a hiperpolarizar a la neurona. Las con­
s.c
centraciones clínicamente importantes tanto de benzodiazepinas
como de barbitúricos pueden intensificar la inhibición mediada
por el receptor GABAA a través de distintas acciones en dicho
co
receptor (fig. 20-3). Ese mecanismo tal vez sea subyacente a la
eficacia de estos compuestos contra las convulsiones parciales y
tonicoclónicas en el ser humano. A concentraciones más altas,
como las que se emplearían en caso de urgencia para tratar con­
vulsiones sostenidas, estos fármacos pueden inhibir también la
activación de alta frecuencia de los potenciales de acción. El y­
vinil GABA, anticonvulsivo que seguramente quedará a la dis­
posición clínica en Estados Unidos en el futuro próximo, parece
ejercer su acción anticonvulsiva al inhibir con carácter irreversi­
ble a una enzima que degrada al GABA, llamada GABA transa­
minasa; esto parece producir cantidades incrementadas de GABA
disponibles para la descarga sináptica. Un tercer mecanismo de
intensificación de la inhibición sináptica mediada por el GABA
parece ser subyacente al mecanismo anticonvulsivo de la gaba­
pentina; en algunas condiciones, esta sustancia puede incremen­
tar más que al triple la descarga de GABA desde las terminacio­
nes presinápticas (Honmou y col., 1995) (fig. 20-2).
Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A
diferencia de las convulsiones parciales, originadas en re­
giones circunscritas de la corteza cerebral, las convulsio­
nes de inicio generalizado se originan en la activación re­
cíproca del tálamo y de dicha corteza (Coulter, 1995). Entre
las diversas formas de convulsiones generalizadas estu­
diadas más a fondo están las llamadas crisis de ausencia.
convulsivas generalizadas en zonas diseminadas de la
neocorteza dio origen a la idea de que sincronizaba estas
descargas convulsivas una estructura situada en el tálamo,
el tallo encefálico ("centrencéfalo") o en ambos sitios
(Penfield y Jasper, 1947). Se prestó particular atención al
tálamo tras la demostración de que la estimulación de baja
frecuencia de las estructuras talámicas de la línea media
desencadenaba ritmos EEG en la corteza, semejantes a las
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496 Sección DI Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Vigabatrina-""W
Valproato
Benzo-
i co
ed
m
cr
es
nt
descargas de ondas en espiga características de las crisis
u
de ausencia (Jasper y Droogleever-Fortuyn, 1947). Los
ap
registros intracerebrales con electrodos en seres humanQ$
mostraron, de manera subsecuente, afección talámica y
w.
neocortical en la descarga de ondas en espigas de las crisis
de ausencia.
ww
Durante el último decenio, se aclararon muchas de las propie­
dades estructurales y funcionales del tálamo y de la neocorteza
que dan origen a las descargas generalizadas de espigas y ondas
(Coulter, 1995). La piedra angular del EEG de una crisis de au­
sencia consiste en las descargas generalizadas de espigas y on­
das a una frecuencia de tres por segundo. Estas descargas bilate­
ralmente sincrónicas de espigas y ondas, registradas a nivel local
con electrodos tanto en el tálamo como en la neocorteza. consti­
tuyen oscilaciones entre ambas estructuras. La comparación del
EEG y de los registros intracelulares revela que las espigas del
EEG concurren con la activación de potenciales de acción, segui­
dos de la onda lenta con bloqueo prolongado. Estos ritmos
reverberantes de baja frecuencia son posibles por una combina­
ción de factores, como conexiones sinápticas excitadoras recí­
procas entre neocorteza y tálamo, lo mismo que propiedades intrín­
secas de las neuronas del tálamo (Coulter, 1995). Una propiedad
intrínseca de las neuronas talámicas que posee una función cen­
tral en la generación de espigas y ondas con una frecuencia de
r
.a
om
Fig. 20-3. Transmisión sináptica incrementada del GABA.
s.c
En presencia de GABA, el receptor GABAA (estructura
del lado izquierdo) se abre, lo que permite la entrada de
Cl-, que a su vez incrementa la polarización de la mem­
17).
brana (cap. Algunos fármacos anticonvulsivos (cu­
yos nombres se ilustran en tipo de color azul y de mayor
tamaño) actúan mediante reducción del metabolismo del
GABA. Otros actúan a nivel del receptor GABAA e in­
crementan la entrada de Cl- por reacción al GABA. Como
se describió en el texto, la gabapentina tiene a nivel
presináptico el efecto de promover la descarga de GABA;
en la actualidad se investiga su objetivo. molecular.
GABA-T, transaminasa del GABA.
tres por segundo, es una forma particular de corriente de Ca2+
regulada por voltaje, la corriente de umbral bajo (';-T"). No obs­
tante su pequeño tamaño en la mayor parte de las neuronas, en
muchas de las del tálamo la corriente T es de gran !IDPlitud. De
hecho, las descargas de potenciales de acción de las neuronas
talámicas son mediadas por activación de la corriente T. Esta co­
rriente cumple una función amplificadora en las oscilaciones
talámicas, y una oscilación es la espiga y la onda con una fre­
cuencia de tres por segundo de la crisis de ausencia. Tiene impor­
tancia que el mecanismo principal por medio del cual parece ac­
tuar la mayor parte de los fármacos en las crisis de ausencia
(etosuximida, trimetadiona, ácido valproico) sea la inhibición de
la corriente T (fig. 20-4; MacDonald y Kelly, 1993). Por tanto, la
inhibición de los canales de iones regulados por voltaje es un
mecanismo frecuente de acción de los anticonvulsivos, de los
medicamentos contra las convulsiones parciales que inhiben a
los canales delNa+ activados por voltaje, y de los fármacos con­
tra las crisis de ausencia que bloquean a los canales del Ca2+ ac­
tivados por voltaje.
Criterios genéticos en las epilepsias. Epilepsias parcia­
les. Está empezando a aplicarse el poder de la genética en el
estudio de la epilepsia parcial en modelos animales -y en seres
humanos. Una pequeña minoría de los casos de epilepsia parcial
en el ser humano tiene un aspecto genético determinante reco­
nocido. Un modelo animal interesante y tal vez importante es el
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Ca2+
Valproato Dimetadiona
Etosuximida
Fi,. 20-4. R�duccló" tú '" corrie"t� por 106 ctllUlla d� Cr+ del tipo
inducidtl por los fármacos antlcolfvulsivos.
Algunos fármacos antiepilépticos (c�yos nombres aparecen en texto
de color azul reducen el flujo de Ca2+ a través de 108 canales de Ca2"
del tipo T (cl!P' 12), con lo que se reduce la corriente de mareapaso
subyacente al ritmo talámico en espigas y ondas que se registra en
las crisis de ausencia generalizadas.
ratón EL,que-surge de manera espontánea de una o varias muta­
ciones caracterizadas poi epilepsia parcial; la expresión de este
fenotipo parece requerir la herencia simultánea de genes múlti­
ples. La duplicación parcial de un gen que codifica a la proteina
de transporte del cobre,cerulbplasmina,puede ser wio de estos
m
aspectos deteritdnantes.·A diferéncia de esta mutación de gene­
ración espontánea relacionada con la epilepsia, el desarrolló do
es
la técnica de recombinación homóloga ha permitido la produc­
ción de cepas de ratones, en los cuales se ha Kanulado" un gen
nt
único identificado. Una cepa de esta cla$e, causada por muta­
ción nula del gen que codifica la subunidad a de la proteincinasa
u
II dependiente del Ca1+y la calmodulina, manifiesta epilepsia
parcial. Se ha identificado epilepsia de naturaleza indefinida en
ap
_ ratones, en los que se ha efectuado una mutación nula del gen
que codifica el subtipo S-HT2C del receptor de serotonina. No ha
w.
podido establecerse de qué manera el genotipo da origen al fe..
notipo epiléptico en estos ratones mutantes, pero la identifica­
ww
ción del punto de partida de un gen mutante habrá de abreviar la
búsqueda.
Casi todos los casos de epilepsia parcial en seres humanos
parecen ser adquiridos a través de una lesión focal de la corteza;
se han identificado determinantes genéticos en una minorla de
sujetos. Durante los últimos afios,se han identificado genealo­
gías aisladas,en las cuales la epilepsia parcial se hereda confor­
me a un patrón mendeliano; en la actualidad,estos sujetos pare­
cen constituir' un subgrupo relativamente pequeño de los casos
de epilepsia parcial en el ser humano. Los análisis de enlace de
una genealogía con una forma autosómica dominante de la epi­
lepsia parcial compleja manifiesta, ori�inada en el lóbulo fron­
tal, han localizado al gen mutante en el cromosoma 20q1 3.2
(Phillips y coL, 1 995); éste se encuentra en la misma vecindad
que el gen encargado de un sindrome diferente,las convulsiones
neonatales familiares benignas (véase más adelante),lo que plan­
tea la posibilidad de alelos distintos del mismo gen,productores
de fenotipos diferentes de epilepsia. Estudios semejantes de una
genealogía con una forma autosómica dominante de epilepsia
Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 497
parcial simple y compleja han permitido localizar al gen mutante
en el cromosoma IOq22-24 (Ottman y col., 1995). Señalar estas
regiones cromosómicas especificas conforma una etapa de gran
importancia en la búsqueda de los genes causales de este' pro­
blema.
EpilepslllS g�II""¡¡ZIIIIiu. A diferencia de las epilepsias par­
ciales,los determinantes genéticos parecen ser aspectos subya­
centes a la mayor parte de los casos de las epilepsias de inicio
generalizado más frcc\rentes. Con respecto a los modelos ani­
males, en el ratón,se han relacionado con un fenotipo epilépti­
co, 1 7 mutaciones de aparición espontánea,de un solo locus y al
parecer de un solo ¡en. Por lo menos cuatro de estas cepas ma­
nifiestan convulsiones que semejan crisis de ausencia en el ser
humano. Los loci cromosómicos de las mutaciones de estas cua­
T,
tro cepas (totterer,cromosoma 8; stargazer, cromosoma 1 5; mo­
r
cha, cromosoma 10,y lethargic, cromosoma 2) son definidos;
.a
en ningún caso se ha identificado al gen causal (Noebels, 1 986).
Se han logrado adelantos importantes en los análisis genéti­
om
cos de diversas epilepsias de inicio generalizado en el ser huma­
no. Pudo aclararse la causa molecular de una forma de epilepsia
humana. Se ha demostrado que la epilepsia mioclónica con en­
s.c
fermedad de fibras rojas rasgadas (MERRF),trastorno familiar
infrecuente,con miopatía y convulsiones tonicocl6nicas y mio­
clónicas, se deben a una mutación de punto en un gen mitocon­
co
dríal que codifica un tRNAIJI (Schoftber y col., 1 990). No está
cla.Qlla manera precisa en que el sen mutante origina la epilep­
i
sia, pero paroco probabl e que contribuya un defecto de la fosfo­
ed
rilac:ión o�va,que se ori¡ina en la función mitocondrial de­
fectuosa. Otra, fonpa de epilepsia de inicio generalizadO, las
convulsiones nconatales familiares benignas, se hereda con ca­
rácter autosómico dominante y está ligada al cromosoma 20q 1 3.2;
se han correlacionado las mutaciones del gen que codifica la
subunidada. del receptor de acetilcolina nicotinico neuronal con
los individuos afectados que experimentan este sindrome (Beck
y coL, 1 994). La forma más frecuente de epilepsia de inicio ge­
neralizado, la epilepsia mioclónica juvenil, parece ser una en­
fermedad poligénica, y la expresión de su fenotipo requiere la
heroncia simultánea de múltiples genes; se han presentado prue­
bas de enlace de uno de estos genes con 6p (Greenberg y col.,
1988)., �n compataCión con las dificultades para identificar ge­
nes Ql\UaQCe1l en los traatomos monoaénicos heredados con un
patrón inendeliano, la 'JlWticiR8Ci6n de senes múltiples compli­
ca notablemente la identifiCa<iión de tales mutaciones.
FARMACOS ANTICONVULSIVOS:
CONSIDERACIONES GENERALES
Historia. El fcnobarbital fue el primer compuesto orgánico sin­
tético en el que se reconoció actividad anticonvulsiva (Haupt­
mano, 1 912); sus propiedades sedantes llevaron a los investiga­
dores a someterlo a prueba y demostrar su eficacia para suprimir
las convuísiones. En un descubrimiento de importancia capital,
Merritt y Putnam ( 1938a) desarrollaron la prueba de convulsio­
nes por electrochoque en animales de experimentación,para in­
vestigar a los agentes quimicos con eficacia anticonvulsiva; du­
rante la investigación de diversos fármacos,descubrieron que la
fenilhidantoina suprimia las convulsiones sin generar efectos se­
dantes. La prueba de convulsiones por electrochoque es de utili-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
498 Sección ¡¡¡ Fármacos con acción en el sistema nervioso central
dad extrema, porque se ha demostrado que los fármaco�eficaces
contra la extensión de los cuartos traseros inducida en animales
por electrochoque son útiles contra las convulsiones parciales y
tonicoclónicas del ser humano. Otra prueba de investigación, la
de las convulsiones inducidas por el quimioconvulsivo pentilen­
tetrazol, es de utilidad para identificar fármacos eficaces contra
las crisis de ausencia en el ser humano. Estas pruebas de investi­
gación siguen siendo de utilidad hasta la fecha. Las estructuras
químicas de la mayor parte de los medicamentos que aparecieron
antes de 1965 guardaban relación estrecha con el fenobarbital;
entre ellas están las fenilhidantoínas, oxazolidindionas y succini­
midas. Las sustancias que aparecieron después de 1965 son ben­
zodiazepinas (clonazepam y clorazepato), un iminoestilbeno (car­
bamazepina), un ácido carboxílico de cadena ramificada (ácido
valproico), una feniltríazina (lamotrígina) y un análogo cíclico
del GABA (gabapentina).
Aspectos terapéuticos. El fármaco anticonvulsivo ideal
suprimiría todas las convulsiones, sin generar efectos ad­
versos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medi­
camentos de uso actual logran el control de la actividad
convulsiva en algunos pacientes, no sin causar, en muchos
casos, efectos adversos que varían en gravedad desde tras­
torno mínimo del SNC hasta muerte por anemia aplásica o
insuficiencia hepática. El médico que trata pacientes epi­
i
lépticos afronta, por tanto, el riesgo de seleecionar1el fár­
ed
maco apropiado o la combinación que logre el mejor con­
trol de las convulsiones en un paciente Wido, 3: más de un
m
nivel aceptable de efectos indeseábles. Por lo. general se
sostiene que se pueden suprimir por completo hls convul­
es
siones hasta en 50% de los pacientes, y que esta supresión
mejora en grado importante en una proporci6n adicional
nt
de 25%. Se obtienen mejores resultados en los pacientes
con diagnóstico reciente, lo cual depende de factores como
u
tipo de actividad convulsiva, antecedentes familiares y
ap
gravedad de las anomalias neuro1ógicas concomitantes
(Elwes y col., 1984).
w.
Para reducir la toxicidad, suele buscarse el tratamiento
con un solo fármaco (Wilder, en Symposium, 1987). Si no
ww
se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmá­
ticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere susti­
tuir al primer fármaco por un segundo, en vez de efectuar
administración concurrente de otra sustancia. Sin embar­
go, quizá se requiera terapéutica con fármacos múltiples,
en especial cuando ocurren dos o más tipos de convulsio­
nes en el mismo paciente.
La medición de las concentraciones plasmáticas del fár­
maco facilita en gran medida lograr una medicación anti­
convulsiva óptima, sobre todo cuando se inicia el trata­
miento, después de los ajustes poso lógicos, en caso de
fracaso de la terapéutica, cuando se manifiestan efectos
tóxicos, o cuando se instituye tratamiento con muchos me­
dicamentos. Sin embargo, los efectos clínicos de algunos
compuestos no se correlacionan bien con sus cifras plas­
máticas, y las concentraciones recomendadas son, por tan­
tQ, sólo guías de referencia para el tratamiento. El régimen
terapéutico final debe determinarse según la valoración
clínica del efecto y la toxicidad.
A continuación se resumen los principios generales de
la farmacoterapia de -las epilepsias, después de una des­
cripción de cada sustancia· por separado. Se encontrarán
detalles sobre el diagnóstico y el tratamiento en las mono­
grafias y revisiones que se enumeran en la bibliografía, al
final del capítulo.
HIDANTOINAS
Fenilhidantoína
r
Lafenilhidantoína (difenilhidantoína; DILANTIN; DIPHENY­
.a
LAN) es eficaz contra todos los tipos de convulsiones par­
om
ciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausen­
cia. Se ha estudiado en el laboratorio y en clínica, más a
fondo que cualquier otro anticonvulsivo.
s.c
Historia. Si bien Biltz sintetizó la fenilhidantoína en 1908, su
actividad anticonvulsiva no se descubrió hasta 1938 (Merritt y
co
Putnam, 1938a,b). En contraste con el descubrimiento �iden­
tal previo de las propiedades anticonvulsivas del bromuro y el
fenobarbital, la fenilhidantoína fue producto de la búsqueda de
compuestos capaces de suprimir las convulsiones por electro­
choque en animales de laboratorio entre las sustanci� no se­
dantes estructuralmente relacionadas oon e� fenobarbitaJ; en ese
·
mismo a.ño. enÍpez(l a administrarse para el tratamiento,_ sinto­
mático de la epilepsia. El descubrimiento de la fenilhidantoína
fue un hito importante en este campo. Como este fármaco llO es
sedante a dosis ordinarias, se estal?leció que los anticonvulsivos
no necesitan inducir somnolencia, y ello motivó la búsqueda de
sustancias con acción anticonvulsiva selectiva.
Relaciones entre estructura y actividad. La fórmula estruc­
tural de la fenílhidantoína es la siguiente:
OJ't
Oj-
NH
FENILHIDANTOINA
Parece esencial un sustitutivo 5-fenilu otro de tipo aromático
para la actividad contra las convulsiones tonicoclónicas genera­
lizádas. Los sustitutivos alquil en la posición S contribuyen a la
sedación, propiedad de que carece la fenilhidantoina. El carbo­
no en la posición 5 produce la asimetría, pero parece haber poca
diferencia en la actividad entre isómeros.
Efectos farmacológicos. Sistema nervioso central. La
fenilhidantoína ejerce actividad anticonvulsiva sin produ­
cir depresión general del SNC. A dosis tóxicas, puede ori­
ginar signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de
rigidez de descerebración.
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Capítulo 20
El efecto más importante de la fenilhidantoína es su ca­
pacidad para modificar el patrón de las convulsiones máxi­
mas por eleGotrochoque. La fase tónica característica se
puede abolir por completo, pero quizá intensifique y pro­
longue la fase convulsiva clónica residual. Esta acción
modificadora de las convulsiones se observa también con
otros fármacos anticonvulsivos que tienen eficacia contra
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas. En contras­
te, la fenilhidantoina no inhibe las convulsiones clónicas
evocadas por el pentilentetrazol. La fenilhidantoína admi­
ni�ada por via intravenosa inhibe las convulsiones en el
modelo de activación inducida (kindling).
Mecanismo de acción. La fenilhidantoína limita la acti­
vación repetitiva de los potenciales de acci6n evocados
por la despolarización sostenida de las neuronas de la mé­
dula espinal del ratón conservadas in vitro (McLean y Mac­
Donald, 1983). Este efecto es mediado por retraso en la
velocidad de recuperación de los canales del Na+ activa:"
dos por voltaje a partir de la inactivación. Estos efectos de
la fenilhidantoína son evidentes dentro del margen tera­
péutico de concentración del fármaco en el líquido cefalo­
raquídeo (LCR) del ser humano, valores que se correla­
co
cionan con la cifra de fenilhidantoína libre (o no fija) en
plasma. A estas concentraciones, los efectos en los cana­
i
ed
les del �a+ son selectivos, puesto que no se identifican
cambios de la actividad espontánea o reacciones al GABA
o al grutamato aplicados de manera iontoforética. A con­
m
centraciones cinco a 10 veces mayores, se ponen de mani­
es
fiesto . efectos múltiples de la fenilhidantoina, entre ellos
reducción de la actividad espontánea, intensificación de
nt
las reacciones alGABA y otros más; estos efectos pueden
ser subyacentes a cierta parte de la toxicidad indeseable
u
que conllevan las concentraciones altas de fenilhidantoína.
ap
Propiedades farmacocinétlcas. Las propiedades farma­
cocinéticas de la fenilhidantoína se ven influidas,. en gran
w.
medida, por su solubilidad acuosa limitada y su elimina­
ción dependiente de la dosis (véase, en Thompson y Bro­
ww
die, 1992, una revisión de la farmacocinética de la fenilhi�
dantoína y otros anticonvulsivos). Otros medicamentos
alteran la inactivación por el sistema enzimático microsó­
mico del hígado.
La fenilhidantoína es un ácido débil, con una pKa de
casi 8.3; su solubilidad en agua es limitada, incluso en el
intestino. Tras la inyección intramuscular el fármaco se
precipita en el sitio de inyección y se absorbe con lentitud,
y de manera impredecible; por tanto, no ha de darse nunca
por esta vía.
Por vía oral, la absorción de la fenilhidantoina es lenta,
a veces variable, y en ocasiones incompleta. Se han iden­
tificado diferencias importantes en la biodisponibilidad de
los preparados farmacéuticos orales. Puede ocurrir con­
centración plasmática tres horas después de administrar
una sola dosis, o de manera tardía, hasta 12 h después. La
absorción lenta durante la medicación crónica "embota"
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 499
las fluctuaciones de la concentración del fármaco entre
dosis. Después de su absorción, la fenilhidantoína se dis­
tribuye con rapidez por todos los tejidos.
Este fármaco se fija de manera extensa (casi 90%) en
proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. Una frac­
ción de mayor tamaño queda libre en el neonato, en pa­
cientes con hipoalbuminemia y en sujetos urémicos (apén­
dice 11). La fijación fraccionada en los tejidos, entre ellos
el cerebro, es aproximadamente la misma que la del plas­
ma. Por tanto, el volumen manifiesto de distribución de la
fenilhidantoína es de casi 0.6 L/kg, pero aproximadamen­
te 10 veces mayor cuando se calcula con base en el fárma­
co no fijo. La concentración en LCR es igual a la fracción
no fija del plasma.
r
.a
Menos de 5% de la fenilhidantoína se excreta por la ori­
na sin cambios. El resto se metaboliza primordialmente en
om
el retículo endoplásmico hepático. El metabolito princi­
pal, el derivado parahidroxifenílico, es inactivo. Constitu­
ye 60 a 70% de una sola dosis del fármaco, y una fracción
s.c
un poco más pequeña durante la medicación a largo plazo.
Se e�creta al principio por bilis, y a continuación por ori­
na, en gran parte como sal del ácido glucurónico. Otros
metabolitos, al parecer inactivos, son el dihidroxicatecol y
su derivado 3-metoxi, y el dihidrodiol. A concentraciones
plasmáticas menores de 10 l1g1ml, la eliminación es de pri­
mer orden; la vida media plasmática varia entre 6 y 24 h.
A títulos más altos, es evidente la eliminación dependien­
te de la dosis; la vida media plasmática se incrementa con
la concentración (dosis), quizá porque la reacción de hi­
droxilación se aproxima a la saturación o se inhibe a causa
de los metabolitos. A concentraciones terapéuticas suelen
obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h. Se ha identifi­
cado una limitación de origen genético en la capacidad
para metabolizar la fenilhidantoína.
Toxicidad. Los efectos tóxicos de la fenilhidantofna de­
penden de la vía de administración, el tiempo de exposi­
ción y el- régimen de dosificación. Cuando se da por vía
intravenosa con rapidez excesiva en el tratamiento urgente
del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son
arritmias cardiacas, cón hipotensión o sin ella, depresión
del SNC o diversas manifestaciones de esta clase juntas.
Aunque ocurre toxicosis cardiaca con mayor frecuencia en
los pacientes geriátricos y en quienes portan cardiopatía
diagnosticada, se puede desarrollar también en pacientes
jóvenes y sanos. Estas complicaciones se toman mínimas
si el fármaco se administra a un ritmo menor de 50 mgl
mino La sobredosificación oral aguda da por resultado sig­
nos relacionados con efectos en el cerebelo y el sistema
vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia
cerebelosa notable. Los efectos tóxicos vincUlados con la
medicación prolongada son también, primordialmente, efec­
tos cerebelosos y vestibulares relacionados con la dosis,
pero incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la con­
ducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, sín-
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500 Sección Ilf Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomala­
cia y anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto
adverso muy preocupante en mujeres jóvenes. Por lo gene­
ral, estos fenómenos pueden volverse tolerables mediante
ajuste apropiado del régimen de dosificación. Los efectos
adversos graves, entre ellos los de piel, médula ósea e hí­
gado, son probablemente manifestaciones de alergia al fár­
maco. Aunque infrecuentes, exigen interrumpir la admi­
nistración de este medicamento. En ocasiones, se observa
incremento moderado de las concentraciones plasmáticas
de las 'enzimas a las que se recurre para valorar la función
hepática; como estos cambios son transitorios y pueden
resultar, al menos en parte, de inducción de la síntesis de
enzimas, no obligan a interrumpir la administración del fár­
maco.
El efecto más sostenido de la sobredosificación de fenilhidan­
toina es de toxicidad para los sistemas nerviosos central y perifé­
rico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopia y vértigos, y otros
efectos cerebelosos y vestibulares. Se producen también visión
borrosa, midriasis y oftalmoplejia. Entre los cambios de la con­
ducta están hiperactividad, confusión, torpeza, somnolencia y alu­
cinaciones. Puede ocurrir un incremento de la frecuencia de con­
vulsiones en pacientes epilépticos que han recibido cantidades
excesivas de feniUúdantoina, pero la incidencia puede ser más
baja que lo que solfa pensarse. Aunque se ha atribuido a· la
fenilhidantoina la lesión cerebelosa irreversible observada en al...
m
gunos p�icntes epilépticos, se describieron datos semejantes
antes de que este compuesto se aplicara con fines terapéuticos.
es
Dicho trastorno puede ser, por tanto, consecuencia de las crisis
convulsivas repetidas. Quizás haya pruebas electrofisiológicas
nt
de neuropatia periférica hasta en 30% de los pacientes que reci­
ben fenilhidantoina, pero este fenómeno suele carecer de impor­
u
tancia clinica.
ap
Se produce hiperplasia gingival en casi 20% de todos los suje­
tos durante el tratamiento crónico, y tal vez sea la manifestación
más frecuente de la intoxicación por fenilhidantoina en nifios y
w.
adolescentes jóvenes; puede ser más frecuente en individuos que
desarrollan también rasgos faciales burdO$. El crecimiento exce­
ww
sivo de tejido parece caracterizarse por metabolismo trastornado
de la colágena. No se ven afectadas las porciones adóncicas de
las encias. El trastorno no necesita supresión forzosa de la medi­
cación, y se puede volver minimo mediante buena higiene bucal.
Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, 'incluso
náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia, mediante inges­
tión del medicamento con los alimentos o dividido en dosis más
frecuentes.
Son diversos los efectos endocrinos notificados. Se ha obser­
vado inhibición de la descarga de hormona antidiurética (ADH)
en pacientes con secreción inapropiada de esta h01'lDOlUL Hiper­
glucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secre­
ción de insulina. La osteomalacia, con hipocalcemia y aumento
de la actividad de la fosfatasa alcalina, se ha atribuido tanto a
trastorno del metabolismo de la vitamina D como a inhibición
de la absorción intestinal del Ca2+. La fenilhidantoína incremen­
ta el metabolismo de la vitamina K, y reduce la concentración
de proteínas dependientes de esta vitamina que son importantes
para-el metabolismo normal del Ca2+ en el hueso. Esto explica-
ría por qué no siempre mejora la osteomalacia con la adminis­
tración de vitamina D.
Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erup­
ción morbiliforme en 2 a 5% de los pacientes y, a veces, reaccio­
nes cutáneas más graves, entre ellas síndrome de Stevens­
Johnson. Se ha informado lupus eritematoso sistémico y necrosis
hepática potencialmente mortal. Entre las reacciones hematoló­
gicas están neutropenia y leucopenia. Se han registrado también
casos de aplasia eritrocítica, agranulocitosis y trombocitopenia
leve. La anemia aplásica se ha relacionado con las hidantoínas
distintas a la fenilhidantoína. La anemia megaloblástica se atri­
buye a trastorno de la absorción del folato, pero es probable que
abarque también alteración del metabolismo de éste; el fenóme­
no es infrecuente, y reacciona a la administración de ácido fólico.
Se han notificado efectos semejantes durante la medicación con
r
.a
fenobarbital, primidona y mefenilhidantoina. La linfadenopatia,
que remeda enfermedad de Hodgkin y linfoma maligno, conlle­
om
va una menor producción de,inmunoglobulinaA (IgA). Han ocu­
rrido hipoprotrombinemia y hemorragia en neonatos de mujeres
que recibieron fenilhidantoina durante el embarazo; el tratamiento
s.c
y la profilaxia con vitamina K son eficaces.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Suele observar­
co
se una buena correlaci6n entre la concentración total de fenilhi­
dantoína en plasma y su efecto cUnico. Por lo generál. se, logra
control de las convulsiones con concentraéibnes superiores a 1 0
i
ed
�glml. en tanto se desarroUan efectos tóxicos como ni�gmo
con cifras CCJ'(:8Jl1lS a 20 �glm l. La ataxia es evidente a �cen­
tracioocs de,3(), f&BI�, Y el �targo a las de 40 �glmI.
Pueden variar de un paciente a otro ol grado,de fijación de la
feniÍbid8ntoina en proteínas y, por tanto. la ��tración del
fármaco libre en el plasma a cualquier concentración total. Es­
tos factores pueden confundir la interpretación de las cifras me­
didas del fármaco. Tanto la eficacia como la toxicidad dependen
de la concentración del medicamento libre, de modo que algu­
nos pacientes lograrán control adecuado de las convulsiones sin
pruebas de intoxicación, sólo cuando la concentración total de
fenilhidantoina supere los limites terapéuticos ordi,parios. Con
mayor frecuencia, los pacientes presentarán intoxicación cuan­
do la cifra total de fenilhidantoina en plasma se encuentre den­
tro de los limites terapéuticos aceptados, porque está reducida la
fijación de este compuesto en proteínas plasmáticas (p. ej. , por
uremia, hipoalbumiJ;lemia o presencia de otros fármacos). En
estos casos, ha de medirse la cifra de fenilhidantolna libre, coko
base para efectuar ajuste del régimen de dosificación.
Interacciones farmacológicas. La administración concurrente
de cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o
algunas sulfonamidas puede incrementar la concentración de
fenilhidantoina �n plasma, al disminuir su tasa metabólica. Debe
sospecharse inhibición de la inactivacÍón de la fenilbidantoina
por otros fármacos que se hidroxilan también en el sistema enzi­
mático microsómico. Diversos compuestos, entre ellos sulfisoxa­
zol, salicílicos y tolbutamida, pueden competir poi los sitios de
fijación en las proteinas plasmáticas. Como esto incrementa la
depuración metabólica y disminuirse la concentración total de
fenilhidantoina, qui� sea pequefio el efecto en la cifra del fár­
maco libre en plasma en el estado sostenido o de meseta. En
contraSte, valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa meta­
bólica de la fenilhidantoína como su fijación a proteínas plas-
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Capítulo 20
máticas. Aunque esto suele tener poco efecto en la concentra­
ción plasmática total, puede incrementarse en grado importante
la fracción del fáJmaco libre.
La carbam�epina, que puede intensificar el metabolismo de
la fenilhidantoína, produce una disminución bien comprobada
de la concentración de este último fármaco. A la inversa, la
fenilhidantoína reduce la concentración de carbamazepina; in­
crementa la velocidad de depuración de la teofilina, y cuando se
administran de manera simultánea ambos fármacos, se reducen
también las cifras plasmáticas de fenilhidantoina. Este último
efecto puede deberse a incremento del metabolismo de esta últi­
ma o a disminución de su absorción.
La interacción entre fenilhidantoína y . fenobarbital es varia­
ble. 'El segundo puede incrementar la biotransforrnaeión de la
primera al inducir al sistema enzimático mlcrosómico hepático,
pero puede disminuir también su inactivación, al parecer por
inhibición competitiva. Además, el fenobarbital disminuye la
absorción oral de fenilhidantmna. A la inversá� en ocasiones,
ésta inéremeata la concentración de aquél. El etanol genera efec­
tos oponentes similares sobre la inactivación de la fenilhidan­
toína. .
Se ha demostrado que este fármaco intensifica el metabolis­
mo de los corticosteroides,. y que puede disminuir la eficacia de
los anticonceptivos orales. El meoanismo sugerido de este efec­
to es la inducción de las enzimas metabolizantes, aunque la
fenilhidantoína es sólo un inductor débil del sistema enzimático
i
microsómico hepático en el ser humano.
ed
Aplicaciones terapéuticas. Epilepsia. La fenilhidan­
m
toína �s uno de los anticonvulsivos más utilizados y resul­
ta eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclónicas,
es
pero no en las crisis de ausencia. El empleo de fenilllidan­
toína y otros compuestos para el tratamiento de las epilep­
nt
sias se describe con mayor amplitud al final de este ca­
pítulo.
u
ap
Diversos preparados de fenilhidantoína difieren en grado
importante tanto en su biodisponibilidad como en su tasa de ab­
w.
sorción y, por tanto, loS pacientes deben tratarse con el producto
farmacéutico de Un mismo fabricante.
ww
La elección y el ajuste del régimen de dosificación de fenilhi­
dantoína y la interpretación de las concentraciones medidas del
fármaco en el plasma deben dominarse mediante el reconoci­
miento de la cinética de eliminación del fármaco dependiente de
la dosis. Conforme se incrementa la dosificación, sucede lo mis­
mo con la vida media plasmática y el tiempo requerido para lo­
grar el estado sostenido o de meseta. La concentración plasmá­
tica del fármaco se inGl'ementa en grado despropo1'Cionado
conforme aumenta la dosificación. Las ooncentracioaes de
fenilhidantoina pueden incrementarse desde valores subterapéu­
ticos hasta los tóxicos con pequeños aumentos de la dosifica­
ción (p. ej. . 50 mg/dia).
La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El régi­
men posológico se ajusta de manera subsecuente, de preferencia
mediante vigilancia de la concentración plasmática, según se
requiera para el control de las conwlsiones o la limite la toxici­
dad. El régimen puede incrementarse a intervalos de una sema­
na de dosificación baja, pero a intervalos de dos semanas cuan­
do ésta pase de 300 mg/dia. Rara vez se toleran dosis mayores
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 501
de 600 mg/dia si se toman con regularidad, aunque quizá se re­
quieran en algunos pacientes. A causa de su semidesintegración
biológica relativamente larga y su absorción lenta, suele ser sa­
tisfactoria una dosis diaria única para los adultos, pero la intole­
rancia gástrica o el empleo de formulaciones de absorción rápi­
da suele exigir que se administre en dosis divididas. Este método
se recomienda en niños (4 a 8 mg/kg de peso corporal al dfa). Si
se considera necesaria una dosis oral de saturación inicial ("do­
sis de carga"), la administración de 600 a 1 000 mg, divididos en
porciones durante 8 a 1 2 h, brindará concentraciones plasmáti­
cas eficaces en plazo de 24 h en la mayor parte de los pacientes.
La administración intravenosa de fenilhidantofna no debe pasar
de 50 mg/min en adultos, y debe ir seguida de inyección de so­
lución salina para reducir la irritación venosa local resultante de
la alcalinidad de la solución. Se prefiere una tasa más lenta, so­
r
bre todo en sujetos geriátricos, pero casi nunca se recomienda la
.a
administración intravenosa continua. Las cargas intravenosas de
1 S a 1 8 mg/kg de peso producirán cifras terapéuticas de 20 a 30
om
�g/ml. No es apropiada la administración intramuscular, dada la
distribución errática y la absorción tisular que se produce en el
sitio de inyección.
s.c
Otras aplicaciones. Algunos casos de neuralgia del trigémino
y otras relacionadas parecen reaccionar a la fenilhidantoina, pero
co
en estos casos quizá sea preferible la carbamazepina. En el capi­
tulo 35, se analiza el empleo de la fenilhidantoína para tratar las
arritmias cardiacas.
Otras hidantoinas
Mefenilhidantoina. La mefenilhidantoína (MESANTOIN), 3-
metil-5,5-feniletilhidantoina, se N-desmetila hasta 5,5-feniletil­
hidantoina. Durante la administración prolongada de la mefenil­
hidantoína, el metabolito activo mencionado constituye la mayor
parte de las hidantoinas totales en plasma, y seguramente expli­
ca, al menos en parte, los beneficios terapéuticos y la toxicidad
de la medicación a largo plazo con mefenilhidantoina.
Efectos farmacológicos y metabolismo. La mefenilhidantoina
es activa en la mayor parte de las pruebas anticonwlsivas en
animales. A diferencia de la fenilhidantoina, antagoniza las ac­
ciones 4el pentilentetrazol, eleva el umbral conwlsivo y es se­
dante. También, a diferencia de la fenilhidantofna, se absorbe
con rapidéz después de la administración oral. Tanto mefenilhi­
dantoina como su metabolito N-desmetilado se convierten en
productos hidroxilados inactivos de manera estereoespecifica por
acción de las enzimas microsómicas hepáticas. Por efecto de la
hidroxilación, conjugación y excreción del S-enantiómero, se
acumula en plasma el R-enantiómero activo 5,5-feniletilhidan­
toina. Es posible que la intoxicación grave que acompaña a la
administración de mefenilhidantoína sea resultado de la forma­
ción de intermediarios del arenóxido durante la reacción de hi­
droxilación.
Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La mefenilhidantoina
apareció en el mercado en 1 945 para el tratamiento de la epilep­
sia. Su espectro antiepiléptico es semejante al de la fenilhidan­
toína y puede exacerbar las crisis de ausencia. La vida media del
metabolito activo es de casi 95 h en sujetos antes expuestos a
otros diversos anticonvulsivos. Aunque la mefenilhidantoína
genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gástrico e hirsutis-
1UO en menor grado que la fenilhidantoína, y menor sedación
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502 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central
que el fenobarbital, es habitual la intoxicación grave por este
compuesto. Entre los efectos adversos están erupción morbili­
forme (en 1 0% de los pacientes), fiebre, linfadcnopatia, anemia
aplásica, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosis, hepatotoxi­
cosis, periarteritis nodosa y lupus eritematoso. En consecuen­
cia, la mefenilbidantoina se emplea por lo general, sólo en pa­
cientes que no reaccionan a los medicamentos más seguros o no
los toleran.
La dosificación diaria tipica es de 200 a 600 mg en adultos y
de 100 a 400 mg en niños.
Etotoina. La etotoína (PEGANONE) es la 3-etil-S-fenilhidantoina.
Aparecida en 1957, se considero que tenia alguna utilidad para
tratar las convulsiones parciales complejas, lo mismo que las
tonicoclónicas generalizadas, y que estaba relativamente libre
de los efectos adversos caracteristicos de la fenilhidantoina. Sin
embargo, dada su baja eficllcia se empleó sólo en ocasiones, prin­
cipalmente como auxiliar de otros fánnacos, en la terapéutica de
las convulsiones tonicoclónicas generalizadas. La dosificación
diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g, divididos, en cuatro
a seis dosis.
Los efectos adversos frecuentes de la etotoína son erupción
cutánea, malestar gastrointestinal y somnolencia. Se ha infor­
mado también linfadenopatia. La vida media plasmática es casi
de cinco horas, y no parece cambiar al incrementar la dosis.
BARBITURICOS ANTICONVULSIVOS
m
En el capítulo 1 7, se estudia la farmacología de los barbi­
es
túricos como clase; en este capítulo, el análisis se limita a
los dos barbitúricos empleados en el tratamiento de las
epilepsias. Aunque aún en el mercado, un tercer barbitúri­
nt
co, metarbital, carece virtualmente de aplicación terapéu­
tica.
u
ap
Fenobarbital
w.
El fenobarbital (LUMINAL; otros preparados) fue el primer
ww
anticonvulsivo orgánico eficaz (Hauptmann, 1912). Tiene
toxicidad relativamente baja, es barato y se conserva como
uno de los fármacos más eficaces y de mayor uso con esta
finalidad.
Relaciones entre estructura y actividad. En el cuadro 17-4,
se ilustra la fórmula estructural del fenobarbital (ácido S-fenil-
5-etilbarbitúrico). Se han estudiado a fondo las relaciones entre
estructura y actividad de los barbitúricos. Se logra la actividad
anticonvulsiva máxima cuando el sustitutivo en la posición 5 es
un grupo fenil. El derivado 5,S-difenil tiene menos potencia
anticonvulsiva que el fenobarbital, pero carece virtualmente de
actividad hipnótica. En cambio, el ácido S,S-dibenzilbarbitúrico
produce convulsiones.
Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los bar­
bitúricos posee propiedades anticonvulsivas. Sin embar­
go, la capacidad de algunos de tales compuestos, como el
fenobarbital, para ejercer acción anticonvulsiva máxima a
dosis inferiores a las requeridas para la hipnosis, es lo que
determina su utilidad clínica como anticonvulsivos. El fe­
nobarbital es activo en la mayor parte de las pruebas
anticonvulsivas en animales, pero es relativamente no se­
lectivo. Inhibe la extensión tónica de los cuartos traseros
en los modelos de electrochoque máximo, de convulsio­
nes clónicas evocadas por el pentilentetrazol y de convul­
siones por ignición o activación inducida.
Mecanismo de acción. El mecanismo por el cual el fenobarbi­
tal inhibe las convulsiones incluye, posiblemente, potenciación
de la inhibición sináptica por una acción en el receptor GABAA•
Los registros intracelulares de las neuronas corticales o raquí­
r
deas del ratón pusi�ron de manifiesto que el fenobarbital inten­
.a
sifica las reacciones al GABA aplicado de manera iontoforética
(MacDonald y Barker, 1979). Estos efectos se han observadó a
om
concentraciones terapéuticamente importantes de fenobarbital.
Los análisis de canales únicos en parches exteriorizados aisla­
dos de neuronas de la médula espinal del ratón revelaron que el
s.c
fenobarbital incrementaba la corriente mediada por el receptor
de GABA, al aumentar la �uración de las descargas de corrien­
tes mediadas por el receptor del GABA, sin cambiar la frecuen­
co
cia de estas descargas (Twyman y col., 1989). A concentracio­
nes que exceden a las terapéuticas, el fenobarbital limita �ién
i
la activación repetitiva sostenida. Este puede ser el mecanismo
ed
subyacente de alguno de los efectos anticonvulsivos de ias'-con­
c�piones más altas de fenobarbital que se logran durante:: el
tratamiento del estado epiléptico.
Han sido enigmáticos los mecani�mos de base a los efectos
anticonvulsivos de los barbitúricos; a diferencia de sus acciones
sedantes. Es decir, el pentobarbital inhibe las convulsiones, pero
a dosis que producen sedación notable; en cambio, el fenobarbi­
tal las inhibe a dosis que pueden producir efectos sedantes mini­
mos. Tanto pentobarbital como fenobarbital incrementan las co­
rrientes mediadas por el receptor GABAA• Podrían expli<;ar este
enigma los efectos distintivos de ambos fármacos en las reac­
ciones del GABA y de los canales de Ca2+ activados'Por voltaje
(ffrench-Mullen y col., 1993). El efecto máximo del fenooarbi­
tal para incrementar las reacciones del GABA es sólo 40% de
aquél del isómero activo del pentobarbital. Más aún, el pento­
barbitaI inhibe a los canales del Ca2+ activados por voltaje con
mayorpotencia que el fenobarbital (fifench-Mullen y col., 199) ;
una consecuencia de. la inhibición de estos canales del Ca2+ po­
drfa ser el bloqueo de la entrada de Ca2+ en las terminaciones
nerviosas presinápticas y la inhibición de la descarga de neu­
rotransmisores como glutamato, con la subsecuente reducción
neta de la transmisión sináptica excitadora. Por tanto, las pode­
r-osas acciones sedantes del pentobarbital quizá se deban a un
mayor incremento máximo de las reacciones al GABA, junto
con la inhibición de la corriente del Ca2+.
Propiedades farmacocinéticas. La absorci6rt oral de fe­
nobarbital es complet&, pero lenta en cierto grado; se ob­
tienen concentraciones plasmáticas máximas varias horas
después de administrar una sola dosis. Se fija en Una pro­
porción de 40 a 60% en proteínas plasmáticas, y en un
grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral. El volu-
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Capítulo 20
men de distribución es de casi 0.5 Llkg de peso. La pKa
del fenobarbital es de 7.3, Y hasta 25% de una dosis del
fármaco se eihnina sin cambios mediante excreción renal
dependiente del pH; el resto se inactiva por acción de las
enzimas rnicrosómicas hepáticas. Un metabolito mayor, el
derivado parahidroxifenil, es inactivo y se excreta parcial­
mente por la orina como conjugado de glucuronato. Otro
metabolito mayor es el derivado N-glucósido. La vida
media plallmática del fenobarbital es de 100 h en el adulto,
y un poco más prolongada en neonatos, en tanto que es
más breve y más variable en niños.
Toxicidad. La sedación, efecto adverso más frecuente
del fenobarbital, es notable en cierto 'grado en todos los
pacientes al iniciarse el tratamiento, pero se desarrolla to­
lerancia durante la medicación prolongada. Ocurren nis­
tagmo y at8¡ia con la dosificación excesiva. En ocasio­
nes, el fenobarbital produce irritabilidad e hiperactividad
en niños;y agitación y confusión en los sujetos de avanza­
da edad:
En 1 a 2% de los pacientes, sobreviene una erupción
esearIatiniforme o morbiliforme, quizá con otras manifes­
taciones de alergia al fármaco. Es infrecuente la dermati­
tis exfoliativa. Se ha observado hipoprotrombinemia con
i
ed
hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido
fenobarbital durante el embarazo; la vi�mina K es eficaz
en el tratamiento o la profilaxia. Se producen anem'ía me­
m
galobllstica' q\le reac¡;iona al folato, y osteomalacia que
es
responde a las dosis altas de vitamina D durante la tera­
péutica a íargo plazo de la epilepsia con fenobarbital, como
nt
lo hac.en durante la medicación con fenilhidantoína. En el
capítulo 1 7, se analizan otros efectos adversos del feno­
u
barbital.
ap
Conéentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el trata­
miento prolongado en adultos, la concentración plasmática de
w.
fenobarbital promedio es de 1 0 Jlg/ml por dosis diárlit'de" 1 mg/
kg de peso; en niños, el valor es de 5 a 7 flglml por'! mglkg de
ww
peso. Aunque no existe una relación precisa entre los resultados
terapéuticos y la concentración plasmática del fármaco, suele
recomendarse que ésta alcance valores de 10 a 35 Jlglml en el
control de las convulsiones; el mínimo para la profilaxia contra
las convulsiones febriles es de 1 5 Jlglml.
Las relaciones entre la concentración plasmática de fenobar­
bital y sus efectos adversos varían con el 'desarrollo de toleran­
cia. No suele haber sedación, nistagmo ni ataxia con concentra­
ciones menores de 30 Jlg/ml durante el tratamiento prolongado,
pero se manifestarán efectos adversos por varios días con cifras
más bajas cuando se inicia el tratamiento, o en todos los casos
en que se incrementa la dosificación. Concentraciones superio­
res a 60 Jlg/ml pueden causar intoxicación notable en el indivi­
duo ¡¡in tolerancia.
Como puede haber efectos tóxicos graves en la conducta a
pesar de la ausencia de signos manifiestos, el médico debe re­
sistirse a la tendencia de mantener a IOJ pacientes, en particular
niños, bajo regímenes demasiado altos de fenobarbital. La con­
centración plasmática del fármaco ha de incrementarse por arri -
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 503
ba de 30 a 40 Jlglml sólo si el tratamiento se tolera de manera
adecuada, y nada más en los casos en que contribuya de manera
importante al control de las convulsiones.
Interacciones farmacol6gicas. Las interacciones entre el fe­
nobarbital y otros fármacos suelen consistir en los fenómenos
de inducción del sistema enzimático microsómico hepático por
el fenobarbital (caps. l y 17). Ya se comentó la interacción va­
riable con la fenilhidantoína. Las cifras plasmáticas de fenobar­
bital se pueden incrementar hasta 40% durante la administra­
ción concurrente de ácido valproico (véase más adelante).
Aplicaciones terapéuticas. El fenobarbital es un tanna­
co eficaz para tratar las convulsiones tonicocl6nicas gene­
ralizadas y las parciales. Su eficacia, su baja toxicidad y
r
.a
su costo reducido lo han convertido en un agente terapéu­
tico importante en estos tipos de 'epilepsia. Sin embargo,
om
sus efectos sedantes y su tendencia a trastornar la conduc­
ta en los niños han disminuido su aplicación como medi­
camento primario.
s.c
La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mglkg (60 a
250 mg). Como la vida media en plasma promedia 100 h, se
co
requieren semanas para llegar al estado de meseta. La duplica­
ción de la dosis durante los cuatro días inicialeS brinda una con­
centración plasmática eficaz del fármaco con mayor prontitud, .
pero en estos casos será relevante la sektación. La dosis diaria
inicial ordinaria en niños es de 3 a 5 mglkg de peso, que se divi­
den en dos porciones. La dosificación se incrementa o se ajusta
a continuación, según se req�era, para el contrql de las convul­
siones o según las limitaciones de la toxicidad. Al final de este
capítulo, se maliza con mayor detalle el empleo del fenobarbital
en el tratamiento de las epilepsias.
Otros barbitúricos
Mefobarbital. El mefobarbital (MEBARAL) es el N-inetil­
fenobarbita1; éste se N-desme�ila e� el retículo endoplás­
mico hepático, y la mayor parte de su actividad durante el
tratamiento ' a largo plazo · se puede atribuir a la acumula­
ción de fenobarbital. En consecuencia, propiedades farma­
cológicas, toxicidad y aplicaciones clínicas del mefobar­
bital son las mismas que las del fenobarbital. Sin embargo,
la absorción oral del mefobarbital suele ser incompleta, y
su dosis recomendada se aproiima al doble de la de feno­
barbital. La concentración plasmática de este último brin­
da una guia para el ajuste del régimen de dosificación del
mefobarbital.
DESOXIBARBITURICOS
Primidona
�.
La primidona .(MYSOLINE) es eficaz contra las convulsio­
nes parciales y tonicoclónicas.
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504 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Propiedades químicas. La primidonB puede considerarse un
congénere del fenobarbital en el cual el oxigeno carbonil de la
mitad urea se encuentra sustituido por dos átomos de hidrógeno:
PRIMIDONA
Propiedades anticonvulsivas. La primidona es similar
al fenobarbital en muchos efectos anticonvulsivos de la­
boratorio, pero es mucho menos potente que este fármaco
para antagonizar las convulsiones inducidas por el pen­
tilenotetrazol. Los efectos anticonvulsivos de la primido­
na se atribuyen tanto al fármaco como a sus metabolitos
activos, principalmente el fenobarbital.
Propiedades farmacocinéticas. La primidona se absorbe
con rapidez y casi por completo después de administra­
ción oral, aunque puede ser grande la variabilidad indivi­
dual. Suelen observarse concentraciones plasmáticas má­
i
ximas en un plazo aproximado de tres horas desp�s de la
ed
ingestión. La vida media plasmática de la primidona es
variable; se han notificado valores promedio que varian
m
entre cinco y 15 horas.
La primidona se convierte · en · dos metabolitos activos,'
es
fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA). Primidona y
PEMA se fijan en escasa proporción a protefnas plasmáti­
nt
cas, en tanto que lo hace en casi 50% el fenobarbital. La
vida media de la PEMA en plasma es de 16 h; tanto ésta
u
como el fenobarbital se acumulan durante el tratamiento
ap
prolongado. La aparición de fenobarbital en el plasma pue­
de retrasarse varios días después de iniciarse el tratamien­
w.
to con primidona. Casi 40% del fármaco se excreta sin
cambios por la orina; el resto está constituido por PEMA
ww
no conjugada y, en menor grado, por fenobarbital .y sus
metabolitos.
Toxicidad. Los síntomas más frecuentes son sedación,
vértigos, mareos, náusea, vómito, ataxia, diplopia y nis­
tagmo. Los pacientes pueden presentar también una sen­
sación aguda de intoxicación inmediatamente después de
recibir primidona. Esto ocurre antes de que haya un meta­
bolismo importante del fármaco. Es compleja la relación
entre los efectos adversos y la dosis, puesto que éstos re­
sultan tanto de la acción del medicamento original como
de la de sus dos metabolitos activos, además de que se
desarrolla tolerancia durante el tratamiento a largo plazo.
En ocasiones, los efectos adversos son demasiado inten­
sos cuando se inicia la terapéutica.
Son relativamente infrecuentes los efectos adversos gra­
ves, pero se han notificado erupción morhiliforme, leuco­
penia, trombocitopenia, lupus eritematoso sistémico y lin-
fadenopatia. Han ocurrido también reacciones psic6ticas
agudas, por lo general en pacientes con convulsiones par­
ciales complejas. Otros problemas descritos son enferme­
dad hemorrágica en el neonato, anemia megaloblástica y
osteomalacia, similares a los ya descritos en relación con
la fenilhidantofna y el fenobarbital.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Las relaciones en­
tre la dosis de primidona y la concentración de este fármaco y de
sus metabolitos activos en plasma manifiestan notable variabili­
dad individual. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras
plasmáticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 y 2
IJglml, respectivamente, por dosis diaria de 1 mglkg de peso de
primidona. La concentración plasmática de PEMA suele ser in­
r
tennedia entre la de primidona y la de fenobarbital. No existe
.a
una relación clara entre las cifras de primidona o sus metabóli­
tos en plasma y el efecto terapéutico. Como guia inicial, el régi­
om
men de dosificación de la primidona puede ajustarse en primer
ténnino con referencia B la concentración de fenobarbital (corno
se describió en el caso del fenobarbital administrado) y, en se­
s.c
gundo, con referencia a la cifra del fármaco original. Las con­
centraciones de primidona superiores a 1 0 IJg/ml suelen te­
ner efectos tóxicos importantes.
co
Interacciones farmacológicas. Se ha infonnado que la fenil­
hidantoina incrementa la conversión de primidona en fenobarbi­
tal. Otras interacciones farmacológicas que deben esperarse son
las reIaeiomuias ron el fenobarbital.
ApUcácioDes terapéutiéas. La prittíidona es de utilidad
contra las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y
contra las convulsiones tanto simples como parciales com­
plejas. Es ilógico su empleo en combinación con fenobar­
bital. La primidona es ineficaz contra las crisis de ausen­
cia, pero en ocasiones resulta útil en las conv�lsiones
mioclónicas en niños pequeños. La dosificación diaria para
el adulto es de 750 a 1 500 mg, que se adminisft1m reparti­
dos en varias dosis; para los niños menores de ocho años
de edad, 10 recomendable es l O a 25 mglkg de peso. El
tratamiento debe iniciarse a una posología más baja (p. ej. ,
100 a 125 rngIdia para los adultos) e incrementarse de
manera gradual. Es posible o necesaria una dosificación
más baja cuando el fármaco se emplea de manera concu­
rrente con fenilhidantoina. Al final de este capitulo, se es­
tudia más a fondo la aplicación terapéutica de la primido­
na y de otros antiepilépticos.
IMINOESTILBENOS
Carbamazepina
La carbamazepína (TEGRETOL) se aprobó en Estados Uni­
dos como anticonvulsivo en 1 974. Se ha utilizado desde el
decenio de 1 960 para tratar la neuralgia del trigémino. En la
actualidad, se considera un medicamento primario para el
tratamiento de las convulsiones parciales y tonicoclónicas.
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Capítulo 20
Propiedades qu imicas . Desde el punto de vista químico, la
carbamazepina se relaciona con los antidepresores triciclicos.
Es un derivado
.
del iminoestilbeno, con un grupo carbamilo en la
, La vía predominante del metabolismo en el ser humano
posición 5; esta mitad es esencial par!l la actividad anticonvulsiva
potente. Su fórmula estructural es la siguiente:
��� I
CONH2
CARBAMAZEPINA
•
Efectos farmaco16gkos. Aunque en animales y seres hu-
manos, los efectos de la carbamazepina son similares en
muchos sentidos a los de la fenilhidantoina, ambos fánna­
cos difieren en varios aspectos potencialmente importan­
tes. Se ha encontrado que la carbamazepina genera reac­
ciones terapéuticas en pacientes maniacodepresivos, entre
ellos algunos en los que es ineficaz el carbonato de litio.
Más aún, tiene efectos antidiuréticos que en ocasiones con­
llevan reducción de las concentraciones de hormona anti­
diurética (ADH) en plasma. No se conocen con claridad
los mecanismos de tales efectos de la carbamazepina.
i
ed
Mecanismo de acción. Al igual que la fenilhidantoina, la cat­
bamazepina limita la activación repetitiva de potenciales de ac­
m
ción evocados por la despolarizaci6n sostenida de la médula
espinal del ratón o las neuronas corticales conservadas in vitro
es
(McLeaÍl y MacDonald, 1986b). Este fen6meno aparece media­
do por un decremento en la velocidad de recuperación de los
nt
canales del Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivaci6n.
Estas acciones de la carbamazepina se manifiestan con concen­
u
traciones que se hallan dentro de los límites terapéuticos del fár­
maco en el LCR del ser humano. Los efectos de la carbamazepi­
ap
na son selectivos a estas concentraciones, puesto que no hay
influencia alguna en la attividad espontánea ni en las reaccio­
w.
nes al GABA o al glutamato aplicados de manera iontoforética.
El metabolito de la carbamazepina, 10, l l -epoxicarbamazepina,
ww
limita también la activación repetitiva sostenida a concentf8cio..
nes de importancia terapéutica, lo cual sugiere que este metabolito
puede contribuir a la eficacia anticonvulsiva de la carbamazepina.
Propiedades farmac:oclnéticas. Las características far­
macocinéticas de la carbamazepina son complejas. Depen­
den de su solubilidad acuosa limitada y de la capacidad de
muchos fármacos anticonvulsivos, entre ellos la propia
carbamazepina, para incrementar su conversión en meta­
bolitos activos por las enzimas oxidativas hepáticas.
Administrada por vía oral, la carbamazepina se absorbe
con lentitud y de manera errática. Suelen observarse ci­
fras plasmáticas máximas en plazo de cuatro a ocho horas
después de la ingestión, pero' éstas se pueden retrasar has­
ta 24 h, sobre todo después de proporcionar una dosis gran­
de. El medicamento se distribuye con rapidez por todos
los tejidos. Ocurre fijación a proteínas plasmáticas en una
proporción aproximada de 75%, Y las concentraciones del
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 505
LCR parecen corresponder a la cifra del fármaco libre en
plasma.
consiste en su conversión en 1 0, l l-epóxido. Este metabo­
lito es tan. activo como el compuesto original en varias es­
pecies animales, y sus c()ncentraciones en plasma y cere­
bro pueden llegar a 50% de las de la carbamazepina, en
especial durante la administración concurrente de fenilhi­
dantoína o fenobarbital. El 1 O, 1 l-ep6xido se metaboliza
en mayor grado aun hasta compuestos inactivos, que se
excretan por la orina principalmente como conjugados del
ácido glucurónico. La carbamazepina también es inacti­
vada por-conjugación e hidroxilación. Menos del 3% del
fármac<] es eliminado en la orina como el compuesto ori­
r
.a
ginal o epóxido. Durante el tratamiento a largo plazo, la
vida media de la carbamazepina en plasma varía entre 1 0
om
Y 2 0 h. A causa de la inducción de las enzimas metabo­
lizantes del fánnaco. su vida media es mucho más larga en
individuos. que reciben sólo una dosis. En pacientes que
s.c
están recibiendo fenobarbital o fenilhidantoína la vida me­
dia promedio se reduce a nueve o diez horas. La vida
co
media del 1 0, l l -epóxido es un poco más breve que la del
compuesto originario.
Toxicidad. La intoxicación 'aguda con carbamazepina
puede culminar en estupor o coma, hipmrritabilidad, con­
vulsiones y depresión respiratoria. Durante el tratamiento
prolongado, los efectos adversos más frecuentes del fár­
maco son somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión
borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsio­
nes, sobre todo en caso de sobredosificación. Otros efec­
tos adversos son náusea, vómito, toxicosis hematológica
grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de
hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y
esplenomegalia). Una complicación tardía del tratamiento
con carbam�epina es la retención de agua, con disminu­
ción de la osmolalidad y la concentración del Na+ en plas­
ma, sobre todo en sujetos geriátricos cardiópatas.
Se desanoUa cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos
de la carbamazepina, y éstos se pueden volver mínimos
mediante incrementó gradual del régimen de dosificación
o ajuste de la dosis de"sostén. Se han informado diversás
anomalias hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento
con catbamazepina, más a menudo incremento transitorio
de las enzimas hepáticas en plasma en 5 a 1 0% de los pa­
cientes. Sobreviene leucopenia leve transitoria en casi 1 0%
de los enfemos durante el inicio de la terapéutica, y suele
resólverse dentro de los cuatro primeros meses de la ad­
ministración sostenida; se ha observado también trombo­
citopenia transitoria. En cerca de 2% de los sujetos, se pre­
senta leucopenia _persistente, que requiere suspender la
administración del fánnaco. No se ha demostrado el con­
cepto inicial de que la anemia aplásica podría ser una com­
plicación frecuente del tratamiento prolongado con carba­
mazepina. En la mayor parte de los casos, la administración
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506 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

de muchos medicamentos o la presencia de otra enferme­ se dividir la ingestión diaria en tres o cuatro dosis para que las
dad de base han vuelto dificil establecer una relación cau­ fluctuaciones de las concentraciones plasmáticas sean mínimas.
sal. En todo caso, la prevalencia de anemia aplásica pare­ El tratamiento de la neuralgia del trigémino suele iniciarse
ce ser de 1 :200 000 pacientes tratados con el fármaco. No con dosis de 200 mg/día; ésta se puede incrementar de manera

está claro si la vigilancia de la función hematológica pue­

gradual, según se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/día si se
tolera bien.
de evitar el desarrollo de anemia aplásica irreversible.
Aunque la carbamazepina es carcinógena en la rata, no se
sabe que 10 sea en el ser humano. Más adelante, se analiza
SUCCINIMIDAS
la inducción de malformaciones fetales por este compues­
to durante el tratamiento de embarazadas.
Etosuximida

Concentraciones plasmáticas del fármaco. No existe una re­

Las succinimidas se obtuvieron a partir de la búsqueda sis­
lación simple entre la dosis de carbamazepina y sus concentra­

r
ciones en plasma. Se ha informado que las cifras terapéuticas temática de medicamentos eficaces menos tóxicos que las

.a
son de 6 a 12 Ilg/ml, aunque ocurren variaciones considerables. oxazolidindionas para el tratamiento de las crisis de au­
Son frecuentes los efectos adversos relacionados con el SNC al sencia. La etosuximida (ZARONTIN) es un compuesto pri­

om
usar concentraciones superiores a 9 Ilg/mililitro. mario para tratar este tipo de epilepsia.

Interacciones farmacológicas. Fenobarbital, fenilhidantoína Relaciones entre estructura y actividad. La etosuximida tie­

s.c
y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamaze­ ne la siguient� fórmula estructural:
pina; ésta incrementa, a su vez, la biotransformación de la
fenilhidantoína, lo mismo que la conversión de primidona en ico H
fenobarbital. La administración de carbamazepina disminuye las I
concentraciones del valproato administrado de manera concu­ N
rrente. La carbamazepina reduce tanto la cifra plasmática como
ed

el efecto terapéutico del haloperidol. Propoxifeno y erÍtromicina

pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina.
ETOSUXIMIDA
sm

Aplicaciones terapéuticas. La carbamazepina es de uti­ La relación entre estructura y actividad de las succinimidas
lidad en pacientes con convulsiones tonicoclónicas gene­ concuerda con las de otras clases de anticonvulsivos. La metsu­
ralizadas y convulsiones parciales tanto simples como par­
te

ximida (CELONTIN) y la fensuximida (MlLONTIN) tienen sustituti­

ciales complejas. Cuando se proporciona, deben vigilarse vos fenil y son más activas contra las convulsiones máximas por
n

las funciones renal y hepática, y los datos hematológicos. electrochoque. Ninguno de estos fármacos es de uso frecuente
Al final de este capítulo, se estudiará con mayor amplitud en la actualidad. Se encontrará una descripción de sus propieda­
pu

la aplicación terapéutica de este medicamento. des en ediciones previas de esta obra. La etosuximida, con sus­
titutivos alquil, es la más activa de las succinimidas contra las
La carbamazepina fue introducida en la terapéutica por
.a

convulsiones inducidas por el pentilentetrazol y es la sustancia

Blom, a principios del decenio de 1 960, y en la actualidad
más selectiva para tratar las crisis clínicas de ausencia.
es el compuesto primario en el tratamiento de las neural­
w

gias del trigémino y glosofaríngea. Es también eficaz para

Efectos farmacológicos. El espectro anticonvulsivo de
ww

mitigar el dolor tabético. Se beneficia al principio la ma­

la etosuximida en animales es comparable al de la trimeta­
yoría de los pacientes neurálgicos, pero sólo 70% logra
diana. La característica más relevante de ambos fármacos
alivio sostenido. Los efectos adversos han requerido que
a dosis no tóxicas es la protección contra las convulsiones
se interrumpa la medicación en 5 a 20% de los enfermos.
motoras clónicas inducidas por el pentilentetrazol. En con­
Los límites terapéuticos de las concentraciones plasmáti­
traste, a dosis no tóxicas, la etosuximida no inhibe la ex­
cas en el tratamiento anticonvulsivo sirven como guía de
tensión tónica de los cuartos traseros característica de las
referencia para su administración en caso de neuralgia. La
convulsiones por electrochoque o de las convulsiones de
medicación concurrente con fenilhidantoína puede ser útil
ignición o activación�4nducida. Estas propiedades se rela­
cuando la carbamazepina no resulta satisfactoria por sí sola.
cionan con la eficacia en las crisis de ausencia en el ser
Esta última ha encontrado también aplicación en la tera­
humano.
péutica de las enfermedades afectivas bipolares, aplica­
Mecanismo de acción. La etosuximida reduce las co­
ción que se analiza con mayor amplitud en el capítulo 1 9 .
rrientes del Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neu­
ronas talámicas (Coulter y col., 1 989). El tálamo cumple
El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posología
de 200 mg, que se reparten en dos tomas al día para tornar míni­ una función importante en la generación de ritmos de es­
mos los efectos adversos. A continuación, la dosificación se in­ pigas y ondas de 3 Hz característicos de las crisis de au­
crementa gradualmente'hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/día en sencia. Las neuronas del tálamo manifiestan espigas de
adultos, y de 20 a 30 mg/kg de peso en niños. Suele recomendar- corriente T de gran amplitud, subyacentes a las descargas
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Capítulo 20
de potenciales 4e acción, y del mismo modo desempeñan
una función importante en la actividad talámica oscilatoria,
como es la ac�ividad de espigas y ondas de 3 Hz. A con­
centraciones de importancia cUnica, la etosuximida inhibe
la corriente T, a juzgar por los registros de voltaje de
pinzado en neuronas talámicas ventrobasales aisladas de
manera aguda de la rata y el cobayo. La etosuximida redu­
ce esta corriente sin modificar la dependencia del voltaje
de la inactivación de estado de meseta o la duración del
tiempo de recuperación a partir de la inactivación. En con­
traste, los derivados de la succinimida con propiedades con­
vulsivas no bloquean esta corriente. La etosuximida no
inhibe la activación repetitiva sostenida ni incrementa las
reacciones- del GABA a concentraciones de importancia
clínica. Los datos actuales son compatibles con la idea de
que el bloqueo de las corrientes T es el mecanismo por
medio del cl.!,al la etosuximida inhibe las crisis de ausencia.
Propiedades farmaeodnétieas. La absorción de etosu­
ximida parece ser completa, y ocurren concentraciones
plasmáticas máximas dentro de las tres horas siguientes a
la administración de una sola dosis oral. No se fija en gra­
do importante a proteínas plasmáticas; durante el tratamien­
to a largo plázo, la cifra en el LCR es semejante a la plas­
i
ed
mática. El volumen manifiesto de distribución promedia
0.7 L/kg de peso. - "
m
En el' ser humano, se excreta una proporción de 25%
del fármaco sin cambios en orina. La parte restante se
es
metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepá­
ticas. El metabolito principal, el derivado hidroxietil, cons­
nt
tituye cerca de 40% del fármaco administrado, es inacti­
vo, y se excreta como tal y como glucuronato en la orina.
u
Hay otros metabolitos, entre ellos productos hidroxilados.
ap
La vida media plasmática de la etosuximida es de 40 a 50
h en el adulto y de cerca de 3 0 h en el niño.
w.
Toxicidad. Entre los efectos adversos relacionados con
la dosis, los más frecuentes son manifestaciones gastroin­
ww
testinales (náusea, vómito y anorexia) y efectos en el SNC
(somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo).
Se genera cierta tolerancia a estos efectos. Se han infor­
mado también síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia.
Han ocurrido inquietud, agitación, ansiedad, agresividad,
incapacidad -para concentrarse y otros efectos en la con­
ducta, primordialmente en pacientes con antecedentes de
trastornos psiquiátricos.
También se han atribuido a la acción de este fármaco
urticaria y otras reacciones cutáneas, entre ellas síndrome
de Stevens-Johnson, lo' mismo que lupus eritematoso sis­
témico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancito­
penia y anemia aplásica. La leucopenia puede ser transito­
ria a pesar de que se continúe la medicación, pero se han
producido varias muertes por depresión de la médula ósea.
No se ha informado la ocurrencia de toxicosis renal o he­
pática.
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 507
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el
tratamiento prolongado, la concentración plasmática de la
etosuximida promedia cerca de 2 �glml por dosis diaria de
1 mglkg de peso. Sin embargo, a causa de las variaciones,
no se pueden calcular con precisión las cifras plasmáticas.
En niños, el estado de meseta se alcanza en cuatro a seis
días; se requieren tiempos más prolongados en el adulto.
Se necesita una concentración plasmática de 40 a 1 00 �gI
mI para el control satisfactorio de las crisis de ausencia en
la mayoria de los pacientes. No se ha establecido una rela­
ción entre la cifra plasmática y los efectos adversos. Se
han tolerado concentraciones hasta de 1 60 �glml sin toxi­
cidad excesiva.
r
.a
Aplicaciones terapéuticas. La etosuximida es más efi­
caz que la trimetadiona contra las crisis de ausencia, y en­
om
traña un riesgo más bajo de efectos adversos graves; es un
compuesto importante en el tratamiento de la epilepsia de
esta clase.
s.c
La dosis inicial de 250 mg en niños de tres a seis años de
edad, y de 500 mg en los mayores y en adultos, se incrementa en
co
250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan las con­
vulsiones o sobreviene intoxicación. En ocasiones, se requiere
dQsificación dividida para prevenir la náusea o la somnolencia
que 'éonlleva el régimen de una sola dosis diaria.,La dosis ordi­
naria de sostén es de 20 mglkg de peso al dia. Se requiere pre­
caución si la dosis diaria excede de 1 500 mg en adultos o de
750 a 1 000 mg en niños. Al final de este capitulo, se analiza con
mayor detalle el uso de la etosuximida y otros anticonvulsivos.
ACIDO VALPROICO
En 1 978, se aprobó el uso del ácido valproico (DEPAKENE,
otros) en Estados Unidos, después de más de un decenio
de haberse utilizado en Europa. Las propiedades anticon­
vulsivas del valproato se descubrieron por casualidad,
cuando este medicamento se emple6 como vehículo de
otros compuestos que se estaban investigando en cuanto a
actividad anticonvulsiva.
Propiedades quimicas. El ácido valproico (ácido n-dipropil­
acético) es un ácido carboxilico de cadena ramificada simple; su
fórmula estructural es la siguiente:
CH3CH2CH2
,
/
CHCOOH
CH3CH2CH2
ACIDO VALPROICO
Otros ácidos carboxílicos de cadena ramificada tienen poten­
cias semejantes a las del ácido valproico para antagonizar las
convulsiones inducidas por pentilentetrazol. Sin embargo, al au­
mentar a nueve el número de átomos de carbono, se obtienen
propiedades sedantes notables. Los ácidos de cadena recta tie­
nen poca o ninguna actividad. La amida primaria del ácido val­
proico es unas dos veces más potente que el compuesto original.
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508 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Efectos farmacológicos. El ácido valproico difiere no­
tablemente de la fenilhidantoína o la etosuximida, por su
eficacia para inhibir las convulsiones en diversos mode­
los. Al igual que fenilhidantoína y carbamazepina, el
valproato bloquea la extensión tónica de los cuartos base­
ros en los modelos de convulsiones máximas por electro­
choque, y en los de convulsiones por ignici6n o activación
inducida, sin causar intoxicación. Lo mismo que la etosu­
ximida, el ácido valproico inhibe las convulsiones moto­
ras cl6nicas inducidas por el pentilentetrazol · a dosis sub­
tóxicas. Su eficacia en diversos modelos es paralela a la
eficacia en las crisis de ausencia, lo mismo que en las con�
vulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas en el
ser humano.
Mectlllismo de IIcción. En neuronas aisladas, el ácido valproico
muestra efectos semejantes a 108 de fenilhidantoína y etosuximi­
da. A concentraciones de valor terapéutico, el valproato inhibe
la activación repetitiva sostenida, inducida por la despolarización
de las neuronas corticales o de la médula espinal, en el ratón
(McLean y MacDonald, 1986a). Esta acción es semejante a las
de fenilhidantoína y carbamazepina, y parece mediada por recu­
peración prolongada de los canáles del Na+ activados por volta­
je, a partir de la inactivaci6n. El ácido valproico no modifica las
reacciones neuronales al GABA aplicado de manera ionto�
ed
forética. En les neuronas aisladas de lU;a regi6n def'iJíida, �o
. pec:iueftas re­
el ganglio· nodoso, el'vatproato procluce. .
ducciones de la corriénte del Ca2+ de umbral bajo· (r) (K.elly. Y
m
col., 1 990) a concentraciones de valor clinico pero ligeramente
es
superiores a las que limitan la activación repetitiva sostenida.
Este efecto en las corrientes T es semejante al de la etosuximida
en las neuronas talámicas (Coulter y col., 1 989). En conjunto,
nt
estas acciones de limitación de la activación repetitiva sosteni­
da y de reducción de las corrientes T pueden contribuir a la efi­
pu
cacia del ácido valproico en las convulsiones parciales y toni­
coclónicas y en las crisis de ausencia, respectivamente.
.a
Otro mecanismo que puede contribuir a las acciones anticon­
vulsivas del valproato se refiere al metabolismo del GABA.
w
Aunque el valproato no tiene efecto en las reacciones al GABA,
incrementa la cantidad del GABA que se pueda recuperar del
ww
cerebro después de administrar este en animales. In vi­
tro, el valproato puede estimular la actividad de la enzima sinté­
tica del GABA, descarboxilasa del ácido glutámico (Phillips y
Fowler, 1982), e inhibir a las enzimas degradadoras del GABA,
GABA transaminasa y semialdehído deshidrogenasa succinica
(Chapman y col., 1 982). Hasta ahora, ha sido dificil relacionar
el incremento de las concentraciones de GABA con la actividad
anticonvulsiva del valproato.
l"ropiedades farmacocinéticas. El ácido valproico se
absorbe con rapidez y por completo después de la admi­
nistración oral. Se observa una concentración plasmática
máxima en plazo de una a cuatro horas, aunque se puede
retrasar varias horas si el fármaco se da en comprimidos
con capa entérica o se ingiere con los alimentos. El volu­
men manifiesto de distribución del valproato es de unos
0.2 Llkg de peso. El grado de su fijación a proteínas plas­
máticas suele ser de 90%, pero la fracción fija se reduce al
incrementarse la concentración total de valproato dentro
de los limites terapéuticos. Aunque las cifras de valproato
en LCR sugieren equilibrio con el' f!innaco libre en san­
gre, se cuenta con pruebas de un transporte mediado por
portadores de valproato tanto hacia el interior como hacia
. el exterior del LCR.
Casi no se excreta valproato sin cambios por orina o
heces. Cuando se proporciona a dosis terapéuticas, la ma­
yor parte del medicamento se convierte en el éster conju­
gado del ácido glucur6nico, en tanto que el resto queda a
cargo del' metabolismo mitocondrial (tanto oxidación P
como oxidaci6n IV). Algunos de estos metabolitos, en par­
ticular el ácido 2-propil-2-pentenoico y el ácido 2-propil-
r
4-pentenoico, son anticonvulsivos· casi tan potentes como
.a
el compuesto original; sin embargo, s610 el primero (ácido
2-en-valproico) se acumula en plasma y en el encéfalo en
om
un grado potencialmente importante (véase aniba). La vida
media del valproato es de casi 1 5 h, pero se reduce en los
pacientes que · tOman otros antiepilépticos.
s.c
Toxicidad. · Los efectos adversos más frecuentes consis­
ico
ten en síntomas gastrointestinales transitorios, como ano­
rexia, náusea y vómito, en cerca de 16%-de los pacientes.
Los efectos enel SNC consisten en sedación, ataxia y tem-
blor; estos síntomas ocurren con poca fIecuencia y suelen
.
a la disminuci6n de las dosis. En ocasiones, se
alopecia y estimulaci6n del apetitQ. El
. en la · funci6n he-
•
ácido valproico ejerce diversos
pática. Ocwie aumento de las hepáticas en plas-
ma hasta en 40010 de los enfermos, y suele presentarse de
manera asintomática durante los primeros meses del trata­
miento. Una complicaci6n infrecuente es la hepatitis ful­
minante, en muchos casos mortal (Dreifuss y Langer, en
Symposium, 1 987). El examen de patología revela estea­
tosis microvesicular, sin pruebas de inflama<:l6n o reac­
ci6n de hipersensibilidad. Durante 1 984, la incidencia glo­
bal de insuficiencia hepática fue de 1 : 1 0 000 pacientes qutl
recibían el fármaco. Sin embargo, la distribuci6n de los
casos fue muy desigual entre la poblaci6n estudiada. Hubo
una tendencia especial a la lesión hepática mortal entre los
niños menores de dos años de edad con otros trastornos
médicos que recibieron anticonvulsivos múltiples. En el
otro extremo, no hubo defunciones en los sujetos mayores
de 1 0 años de edad que recibieron sólo valproato. Datos
más recientes han confirmado este 1>fttr6n. A pesar del in­
cremento de la administración, la incidencia global de de­
funciones hepáticas ha disminuido a casi 1 :50 000 enfer­
mos, al parecer, por lo menos en parte, debido al uso
incrementado de valproato como anticonvulsivo único.
Otros fármacos anticonvulsivos que se aó'ministran de
manera concurrente pueden aumentar la founación de in­
tennediarios tóxicos del metabolismo del valproato, ejer­
cer efectos hepatotóxicos independientes o ambas cosas.
Puede producirse también este tipo de interacción con otros
compuestos potencialmente hepatotóxicos, como los sali-

cilatos. La presencia de hepatitis fulminante no es prece­
dida, de manera constante, por pruebas anormales de la
función hepática, lo que hace dificil la iden(ficación anti­
cipada. Con el uso de ácido valproico, suele relacionarse
también pancreatitis aguda e hiperamonemia.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. La concentración
aproximada de valproato en plasma que parece relacionarse con
efectos terapéuticos es de 30 a 1 00 �g/ml (apéndice I1).
bargo, es débil la correlación entre la concentración y la efica­
cia. Parece existir un umbral de casi 30 a 50 �glml; ésta es la
cifra a la cual quedan saturados los sitios de fijación en la albú­
mina plasmática.
Está claramente comprobada
Interacciones farmacológicas.
la interacción entre valproato y fenobárbital. Las concentracio­
nes plasmáticas de este último se incrementan hasta 40% cuan­
do se administra valproato de manera concurrente. El mecanis­
mo de base consiste, tal vez, en inhibición del metabolismo del
fenobarbital; su vida media es prolongada, y se incrementa su
excreción urinaria sin cambios. El valproato puede bloquear tam­
bién el metabolismo de la fenilhidantoína, pero quizá no altere
su concentración plasmática total, a causa del desplazamiento
simultáneo de este último medicamento desde los sitios de fij a­
ción a proteínas. De todas maneras, es posible el incremento en
la concentración del fármaco libre. La administración concurrente
ed
de valproato y clonazepam se ha relacionado con desarrollo de
estado epiléptico de ausencia; sin embargo, esta complicación
sm
parece ser infrecuente.
Aplicaciones terapéuticas. Aunque se tiene mayor ex­
te
periencia en su uso en las crisis de ausencia, se ha demostrado
que el valproato es eficaz en gran variedad de trastornos
n
caracterizados por convulsiones parciales y generalizadas.
pu
La dosis inicial suele ser de 1 5 mglkg, que se incrementa a
intervalos semanales 5 a 1 0 mglkg de peso al día, hasta
alcanzar una dosis diaria máxima de 60 mglkg de peso. El
.a
fármaco debe darse en dosis repartidas cuando la dosifica­
w
ción total excede de 250 mg. Al final de este capítulo, se
comentan con mayor detalle las aplicaciones terapéuticas
ww
del valproato.
OXAZOLIDINDIONAS
Trimetadiona
Aunque no es ya un compuesto clínico preferente, la trimetadiona
(TRIDIONE) se ha estudiado con amplitud en el laboratorio y en
clínica, y sigue siendo un medicamento eficaz para tratar las
crisis de ausencia.
Historia. La demostración de Perlstein -y la confirmación
de otros muchos investigadores-, acerca de la selectividad de
la trimetadiona en el tratamiento de las crisis de ausencia, fue un
adelanto importante en la terapéutica de las epilepsiás. Ofreció
la primera indicación clara de que los fármacos podrían ser se­
lectivos para los diversos tipos de epilepsia, e impulsó la inves-
..
.
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Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 509
tigación sobre el mecanismo fisiológico básico de las crisis de
ausencia, que antes habían sido resistentes al tratamiento.
Relaciones entre estructura y actividad. La trimetadiona tie-/
ne la siguiente fómlUla estructural:
Sin em­
TRIMETADIONA
Los sustitutivos alquil del carbono en la posición 5 parecen
ser importantes en la selectividad de las oxazolidindionas, lo
mismo como antagonistas del pentilentetrazol en animales que
r
como compuestos de utilidad clínica en la terapéutica de las cri­
.a
sis de ausencia. Cabe decir lo mismo de las succinimidas.
om
Efectos farmacológicos. La propiedad anticonvulsiva sobre­
saliente de la trimetadiona en animales de laboratorio es su efecto
protector contra las convulsiones producidas por pentilenotetra­
s.c
zol, propiedad en la cual difiere en grado notable de la fenilhi­
dantoína. A la inversa, es bastante inferior a la fenilhidantoína
en su capacidad para modificar el patrón de las convulsiones
ico
máximas por electrochoque.
La trimetadiona presenta N-desmetilación hasta dimetadiona,
metabolito activo que se acumula en plasma; las concentracio­
nes terapéuticas libres en suero varían entre 3 y 9 �M. Al igual
que la etosuximida, la dimetadiona inhibe las corrientes del Ca2+
del tipo T en neuronas talámicas disociadas, a concentraciones
de valor terapéutico (Coulter y col., 1990). Esto ofrece una ex­
plicación aceptable de los efectos en las crísis de ausencia de la
trimetadiona.
Propiedades farmacocinéticas. La trimetadiona se absorbe
con rapidez en el tubo digestivo; alcanza su concentración plas­
mática máxima después de una sola dosis en plazo de 0.5 a 2 h.
No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas y se dis­
tribuye con uniformidad por los tejidos. La trimetadiona se
desmetila en gran medida por acción de las enzimas microsómi­
cas hepáticas, hasta el metabolito activo dimetadiona. Esta últi­
ma no se metaboliza todavía más, sino que se excreta sin cam­
bios por la orina con una vida media de seis a 13 días. Durante el
tratamiento a largo plazo, el metabolito se acumula y es el prin­
cipal factor de los efectos anticonvulsivos.
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la trimeta­
diona son sedación y hemeralopía (visión borrosa bajo luz bri­
llante, o efecto de resplandor): Los niños no son tan sensibles
como los adultos. La somnolencia tiende a disminuir al conti­
nuar la medicación.
Efectos indeseables menos frecuentes, pero más graves, son
deIlnatitis exfoliativa y otras erupciones cutáneas, discrasias
sanguíneas, hepatitis y nefrosis. Se han informado defunciones.
No es infrecuente la neutropenia moderada (incidencia de hasta
20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplásica.
Se han observado también lupus eritematoso y linfadenopatía;
además, se ha señalado un síndrome miasténico.
Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante la me­
dicación prolongada, la concentración plasmática de trimetadiona
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510 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
promedia 0.6 fJg/ml por dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Las
cifras plasmáticas del metabolito activo, dimetadiona, son 20
veces superiores (12 fJg/ml por 1 mg/kg de peso), y sirven de
guía para el ajuste del régimen de dosificación. Se requieren
varias semanas para lograr el estado de meseta, tanto cuando se
inicia el tratamiento como cuando se cambia la dosificación. Una
concentración desproporcionadamente alta de trimetadiona y
dimetadiona suele implicar que el paciente no está tomando la
medicación con regularidad. La cifra plasmática de dimetadiona
suele conservarse por arriba de 700 fJg/ml para el control de las
convulsiones. No se han establecido las relaciones entre la con­
centración plasmática y los efectos adversos.
Aplicaciones terapéuticas. La trimetadiona se emplea sólo
para tratar las crisis de ausencia y, por 10 general, exclusivamen­
te en sujetos que no se pueden controlar de manera adecuada
con otros compuestos o que no los toleran. A causa de su toxici­
dad potencial grave, la terapéutica con trimetadiona requiere
supervisión médica constante, sobre todo durante el primer año
de tratamiento. La dosis diaria habitual es de 900 a 2 400 mg en
el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el niño. Sin
embargo, en ocasiones se requieren dosis mayores. Al final de
este capítulo, se analiza con mayor amplitud la aplicación tera­
péutica de la trimetadiona y otros medicamentos en el tratamiento
de las crisis de ausencia.
Laparametadiona{PJ.uDIONE) difiere de la trimetadiona sólo
i
ed
en el cambio de Ú110 de los grupos metil en el carbono de la
posición S por un sustitutivo etil. Las própiedades fllmlacotógi.
cas, aplicaciones terapéuticas. posología ,y toxicidad son seme­
m
jantes a las de la trimetadiona.
es
nt
BENZODIAZEPINAS
u
La principal aplicación clínica de las benzodiazepinas se
refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos; en los capítu­
ap
los 1 7 y 1 8 se estudia su fannacología. En el presente, la
exposición se limita de modo primordial a su utilidad en el
w.
tratamiento de las epilepsias. Son muchas las benzodiaze­
pinas con propiedades anticonvulsivas amplias, pero sólo
ww
el clonazepam (K-LONOPIN) y el clorazepato (TRANxENE) se
han aprobado en Estados Unidos para el tratamiento a lar­
go plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam
(VALIUM; otros) y lorazepam (ATIVAN) tienen funciones cla­
ramente definidas en la terapéutica del estado epiléptico.
En el cuadro 1 7- 1 , se ilustran las estructuras de las benzo­
diazepinas.
Propiedades anticonvulsivas. En animales es mucho
más relevante la prevención de las convulsiones inducidas
por pentilentetrazol por las benzodiazepinas, que su modi­
ficación en cuanto al patrón convulsivo máximo por elec­
trochoque. El clonazepam es extraordinariamente potente
para antagonizar los efectos del pentilentetrazol, pero ca­
rece casi de acción en las convulsiones inducidas por el
electrochoque máximo. Las benzodiazepinas, entre ellas
clonazepam, suprimen la amplitud de las convulsiones por
ignición o activación inducida y las crisis generalizadas
causadas por estimulación de la amígdala, pero no destru­
yen la descarga anormal en el sitio de estimulación. De
conformidad con estas observaciones en animales, el
clonazepam tiene actividad anticonvulsiva en seres huma­
nos con gran variedad de trastornos de este tipo, con la
excepción notable de las convulsiones tonicoclónicas ge­
neralizadas.
Mecanismo de acción. Los efectos anticonvulsivos de las ben­
zodiazepinas, lo mismo que otros causados por las dosis no se­
dantes, son resultado en gran parte de su capacidad para intensi­
ficar los incrementos inducidos por el GABA en la conductancia
del el-. A concentraciones de importancia terapéutica, el diazepam
r
y otras benzodiazepinas activas potencian los efectos innibidores
.a
producidos por la estimulaei6n de diversas vías GABAérgicas e
incrementan los cambios inducidos por el GABA eJl el potencial
om
de membrana. Este último efecto podría deberse a incremento de
la frecuencia de descargas de abertura de los canales del-<:l- acti­
vados por el GABA (Twyman y col., 1989). La clonación mole­
s.c
cular y el estudio de los receptores recombinantes han mostrado
que el receptor de benzodiazepinas es parte integral del receptor
GABAA (cap. 1 7).
coA concentraciones más altas, el diazepam y otras' muchas
benzodiazepinas pueden reducir la activación sostenida de alta
frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones
d� fenilhidantoina, earbamazepina y valproato. Aunque estas
cifraIJ cOrl'esponden a las alcanzadas durante el tratamiento del
estado epiléptico con diazepam, son bastante más altas ' que las
que se relacionan con efectos anticonvulsivos o ansioliticos en
pacientes ambulatorios.
Propiedades farmacocinéticas. Las benzodiazepipas se
absorben bien por vía oral, y las cifras plasmáticas suelen
ser máximas en plazo de una a cuatro horas. Después de
administración intravenosa, se redistribuyen a la man�ra
característica de los compu�st9s muy liposoblbles (cap.
1). Se 'logran pronto efectos centrales, pero se disipan con
rapidez conforme los fármacos pasan a otros tejidos. El
diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una
semirredistribución cercana a una hora. El grado de fija­
ción de las benzodiazepinas a proteínas plasmáticas se
correlaciona con su solubilidad en lípidos, y varia entre
99%, en el caso del diazepam, y 85% en el del clonazepam
(apéndice 11).
El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiaze­
pam, es un poco menos activo que el medicamento origi­
nal y puede actuar como agonista parcial. Este metabolis­
mo se produce también por descarboxilación rápida del
clorazepato después de su ingestión. Tanto diazepam como
N-desmetildiazepam se hidroxilan con lentitud hasta otros
metabolitos activos, como oxazepam. La vida media del
diazepam en plasma es de uno a dos días, en tanto que la
del N-desmetildiazepam es de casi 60 h. El clonazepam se
metaboliza principalmente por reducción del gI'Qpo nitro
para generar derivados 7-amino inactivos. Se recupera
menos de 1 % del fármaco sin cambios en la orina. La vida
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Capítulo 20
media del clonazepam en plasma es de casi un día. El
lorazepam se metaboliza principalmente por conjugación
con ácido glucurónico; su vida media en plasma es de casi
14 h.
Toxicidad. La intoxicación aguda por benzodiazepinas
es infrecuente, en relación con la posología clinica habi­
tual. Por ejemplo, se ha producido ingestión oral de hasta
60 mg (niños pequeños) o de 100 mg (adultos) de clonaze­
pam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en
lavado gastrico y medidas de sostén. Puede ocurrir depre­
sión cardiovascular y respiratoria después de la adminis­
tración intravenosa de diazepam, clonazepam o lorazepam,
en particular si se han ,dado con ante�oridad otros anti­
convulsivos o depresores centrales.
Los principales efectos adversos del tratamiento oral a
largQ plazo con clonazepam son somnolencia y letargo. Se
generan en...casi 50% de los pacientes al principio, pero
tien�n a desaparecer con la administración continua. Son
menos frecuentes incoordinación muscular y ataxia. Aun­
que estos síntomas suelen conservarse a niveles tolerables
al reducir la dosificación o la velocidad a la cual se incre­
menta ésta, en ocasiones obligan a interrumpir el fármaco.
co
Otros efectos adversos son hipotonía, disartria y mareos.
i
Pueden ocurrir muchos problemas en relación con trastor­
ed
nos de la conducta, sobre todo en ni&>s, . que COJ1&i!lten en
agresividad, hiperactividad, .irritab.ilidad y dificul� para
m
concentrarse. Se han informado tanto anorexia como hiper­
fagia. El incremento de las secreciones salivales y bron­
es
quiales genera alteraciones en niños. A veces, se exacer­
ban la$ convulsiones, y puede desencadenarse estado
nt
epiléptico si la medicación se interrumpe de manera re­
pentina. En los capítulos 1 7 y 1 8, se analizan otros aspec­
u
tos de la toxicidad de las benzodiazepinas.
ap
Concentraciones plasmáticas del fármaco. � cifras plas­
máticas eficaces del clonazePaIn varian entre S Y 70 ngJml. Los
w.
valores para el N-desmetildiazepam, que se p�duce por descar­
ww
boxilación del clorazepato, varian entre O.S y 1 .9 �g1ml. 'Sin
embargo, se observan cambios similares de las concentraciones
en pacientes que tienen malas reacciones terapéuticas o diver­
sos efectos adversos. Por tanto, no pueden establecerse ni cifras
terapéuticas mínimas claras ni concentraciones ordinariamente
tóxicas.
Aplicaciones terapéuticas. El clonazepam es de utilidad
para tratar las rosis de ausencia, lo mismo que las convul­
siones mioclónicas en niños. Sin embargo, suele desarro­
llarse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos después de
uno a seis meses de administración, tiempo tras el cual
algunos sujetos no reaccionarán ya al clonazepam a nin­
guna posología. El régimen de dosificación inicial de este
medicamento para el adulto no debe pasar de 1 .5 mg al
día, y de 0.01 a 0.03 mg/kg de peso al día en niños. Los
efectos adversos- dependientes de la dosis se reducen si el
régimen total se administra en dos o tres dosis al día. La
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 511
dosificación se puede incrementar cada tres días en canti­
dades de 0.25 a 0.5 mg al día en niños y de 0.5 a 1 mg al
día eIl-¡adultos. La dosis máxima recomendada es de 20 mg
al día en adultos y de 0.2 mglkg de peso al día en niños. En
estos últimos, cada 0.05 mglkg de peso al día producen un
incremento aproximado de 25 ng/ml en la concentración
del clonazepam en plasma.
Aunque en la actualidad el diazepam es el medicamen­
to preferido para el tratamiento del estado epiléptico, su
acción relativamente breve constituye una desventaja.
Contra el estado epiléptico, se administra diazepam por
vía intravenosa a una velocidad no mayor de 5 mg/min. La
dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, según se requie­
ra; puede repetirse a intervalos de l O a 1 5 min, hasta alcan­
r
zar una dosis máxima de 20 mg. Si es necesario, este régi­
.a
men se repite en plazo de dos a cuatro horas, pero no deben
om
darse más de 100 mg durante un periodo de 24 horas.
Aunque el diazepam carece de utilidad como fármaco
oral en la terapéutica de los trastornos convulsivos, com­
s.c
binado con otros compuestos, el clorazepato resulta eficaz
para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima
inicial de clorazepato es de 22.5 mgldía, divididos en tres
partes para el adulto, y de 15 mg/día divididos en dos do­
sis en niños. Las dosis diarias deben aumentarse en no más
de 7.5 mg durante. cualquier semana determinada. La do­
sis máxima r�omendada es ele 90 mgldía para adultos y
de 60 mg/día para niños. No se recomienda el clorazepato
en menores de nueve años de edad. Al final de este capítu­
lo, se estudian más a fondo estas aplicaciones. En los capí­
tulos 1 7 y 1 8, se describen ampliamente otros usos de las
benzodiazepinas.
OTROS FARMACOS ANTICONVULSIVOS
Gabapentina
La gabapentina (NEuRONTIN) es un nuevo medicamento
aprobado par la Food and Drog Administration de Estados
Unidos para el tratamiento de las convulsiones parciales,
con generalización secundaria o sin ella, en el adulto, cuan­
do se emplea además de otros anticonvulsivos. La estruc­
tura química de la gabapentina consiste en una molécula
de GABA ligada de manera covalente a un anillo ciclohe­
xano lipófilo. La gabapentina se diseñó para actuar como
agonista del GABA de actividad central, y su alta solubili­
dad en lípidos tiene como finalidad facilitar su transferen­
cia a través de la barrera hematoencefálica. La estructura
de la gabapentina es la siguiente:
"'"()COOH
GABAPENTINA
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512 Sección f/I Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción.
gabapentina inhibe la extensi6n tónica de los cuartos tra­
seros en el modelo de convulsiones por electrochoque.
Curiosamente, bloquea también las convulsiones cl6nicas
inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia en ambas
pruebas es paralela a la del ácido valptoico y la distingue
de la fenilhidantoína y la carbamazepina. A pesar de su
diseño como agonista del GABA, la gabapentina no imita
la acción de este último cuando se aplica por medios
iontoforéticos a neuronas en cultivo primario. La gaba­
pentina parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa
la descarga promovida de GABA mediante un proceso aún
no identificado (Honmou y col., 1 995). No se ha observa­
do que reduzca de manera sostenida la activaci6n repetiti­
va sostenida de los potenciales de acci6n (MacDonald y
Kelly, 1 993), ni que afecte en grado importante a la co­
rriente del canal del Ca2+ (MacDonald y Kelly, 1 993).
Farmacoeinética. En Symposium ( 1 994) se revisaron
farmacocinética, aplicaciones terapéuticas y toxicidad de
la gabapentina. Se absorbe bien por vía oral y nO se meta­
baliza en el ser humano. Se excreta sin cambios, princi­
palmente por la orina. Su vida media, cuando se utiliza a
manera de monoterapia. es de cinco a nueve horas. El uso
concurrente de gabapentina no afectíi lu concentraciones
plasmáticas . fenilhidintoina, carbamazepina, fenobar­
bita! o valproato.
m
es
Aplicaciones terapéuticas. Estudios doble ciego con
grupo testigo y placebo en pacientes con convulsiones par­
ciales refractarias pusieron de manifiesto que la adici6n
nt
de gabapentina a otros fármacos anticonvulsivos daba re­
sultados superiores al placebo. La disminuci6n mediana
u
de las convulsiones inducida por la gabapentina fue de casi
ap
27%, en comparaci6n con 12% en el caso del placebo. Se
cuenta con pocos datos sobre la eficacia de la gabapentina
w.
como monoterapia de las convulsiones parciales.
La gabapentina suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800
ww
mg al día repartidos en tres tomas. El tratamiento casi siem­
pre se inicia con una dosificaci6n baja (300 mg una vez el
primer día). que se incrementa todos los dias 300 mg hasta
que se llega a la dosificación eficaz.
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes de la ga­
bapentina son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Suelen
ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos se­
manas después de iniciado el tratamiento sostenido. De for­
ma global. la gabapentina es un compuesto bien tolerado.
Lamotrigina
La lamotrigina (LAMICTAL) es un derivado de la feniltriazina
que aprobó la Food and Drog Administration de Estados
Unidos para tratar convulsiones parciales en adultos cuan-
La do se utiliza combinado con otros fármacos (An6nimo,
1 995). Su estructura es la siguiente:
Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La
lamotrigina inhibe la extensi6n tónica de los cuartos trase­
ros en el modefo de convulsiones por electrochoque máxi­
r
mo. La lamotrigina bloquea la activaci6n repetitiva soste­
.a
nida inducida por la despolarizaci6n de las neuronas de la
om
médula espinal in vitro, acci6n compatible con el bloqueo
de los canales del Na+ dependientes del voltaje. Juntos,
estos resultados son semejantes a los observados ,con
s.c
fenílhidantoína y carbamazepina.
Farmacocinética. La lamotrigina se absorbe por com­
co
pleto desde el tubo digestivo. y se metaboliza primordial­
mente por glucuronidaci6n. La vida media plasmática
i
ed
de una sola dosis es de casi 24 h. El empleo simultáneó de
fenithidáfttofna. carbamazepina. fenobarbital o predniso­
na reduCe l1l vida media' de la lamotÍigina hasta cerca de
lS h. La adiéión de lamotrigina al ácido valproico dismi­
nuye las cifras de valproato casi 2S% durante unas cuan­
tas semanas. El empleo concurrente de lamotrigina y carba,­
mazepina se acompaña de incrementos del 1 0. I I -ep6xido
de carbamazepina y produce intoxicaci6n clínica en algu­
nos pacientes.
Aplicaciones terapéuticas. Ensayos doble cieso con gru­
pótestigo a placebo de sujetos con convulsiones parciales
refractarias pusieron de manifiesto que la adici6n de lamo­
trigin� a otros fármacos dio resultados superiores a la adi­
ci6n de placebo (Matsuo y co1.. 1 993). Cerca de 25% de
los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un decremento
de por 10 menos 50% en la frecuencia de convulsiones.
Los datos preliminares sugieren que la lamotrigina puede
ser eficaz como monoterapia en las convulsiones parcia­
les o generalizadas de diagn6stico reciente. Un estudio
doble ciego en individuos con diagnóstico reciente de con­
vulsiones parciales o generalizadas. en el que se comparo
el tratamiento con un solo fármaco mediante lamotrigina
o carbamazepina. reve16 una eficacia igual de ambos me­
dicam...entos. Los estudios preliminares sugieren que la
lamotrigina puede ser eficaz en las crisis de «usencia. En
pacientes que han estado tomando un anticonvulsivo in­
ductor de las enzimas hepáticas (como carbamazepina,
fenilhidantoina, fenobarbital o primidona. pero no val­
proato) la lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50
mgldia durante dos semanas. A continuaci6n. la dosis se
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Capítulo 20
incrementa a 50 mg dos veces al día, por otras dos sema­
nas y, por último, se efectúan incrementos de 100 mgldía,
cada semana, hasta alcanzar una dosificación de sostén de
300 a 500 mg1dia, repartida en dos dosis. En los pacientes
que toman valproato además de un fármaco anticonvulsivo
inductor de enzimas, la dosis inicial debe ser de 25 mg
cada tercer día durante dos semanas, seguida de un incre­
mento a 25 mgldía, durante dos semanas; a continuación,
la dosis se puede aumentar 25 a 50 mgldía cada una a dos
semanas, hasta alcanzar un régimen de sostén de
150 mgldía, divididos en dos dosis.
1 00 a
Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son som­
nolencia, ataxia, visión bolTOsa o doble, náusea, vomito y
erupción cuando se añade lamotrigina a otro fármaco
anticonvulsivo. Se han informado unos cuantos casos de
síndrome de Stevens-Johnson y de coagulación intravas­
cular diseminada.
..
, rata (Rho y col., 1 994). Esta dCción doble sobre las reacciones
y-Vinil GABA
Se afirma que el y-vinil GABA (GVG: vigabatrina; SABRIL) es el
primer anticonvulsivo creado con base en los datos obtenidos
i co
sobre los mecanismos sinápticos que controlan el umbral con­
ed
vulsivo (Symposium, 1 992). La finalidad era incrementar, desde
el punto de vista farmacológico, la inhibición BinápQC8 mediada
por GABA mediante bloqJlcO ir,reversible de la enzimá degrada­
m
dora, GABA transaminasa. El tratamiento de animales de expe­
es
rimentación con GVG produce incrementos en las concentracio­
nes de GABA. El fármaco inhibe tanto la extensión tónica de los
cuartos traseros en el modelo de convulsionés por electrochoque
nt
máximo, 10 mismo que las convulsiones por ignición o activa­
ción inducida. En estudios doble ciego cruzados, se ha demostra­
u
do que d GVG es eficaz contra las convulsiones parciales y gene­
ap
rali�das de manera secundaria. Los principales efectos adversos
son trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y psicosis, en
un nÚlnet:o pequeño de pacientes. Las dosjs altas � OVO conlle­
w.
van microvacuolación de la mielina en animales de experi�­
tación; se está valorando si éste será un problema cuando se
ww
administre el fármaco a dosis de importancia clínica en seres
humanos. El fármaco, utilizado en eÍ tratamiento de la epilepsia
en Europa y Australia, no se ha aprobado en Estados Unidos.
Acetazolamida
En el capitulo 29, se describe la acetazolamida, prototipo de los
inhibidores de la anhidrasa carbónica. Sus acciones anticonvul­
sivas se expusieron en ediciones previas. de esta obra. Aunque
en ocasiones es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad
se ve limitada por el desarrollo rápido de tolerancia. Sus efectos
adversos son minimos cuando se emplea, en dosificaciones
moderadas, durante periodos limitados.
Felbamato
El felbamato (FELBATOL) es un dicarbamato aprobado en 1993
por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, para
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 513
tratar las convulsiones parciales. La relación entre el. felbamato
y la anemia aplásica en por lo menos 1 0 casos dio por resultado
recomendación de la Food and Drug Administration y del fabri­
cante para que se suspendiera de inmediato la administración en
los pacientes que recibían este fárm¡u;o. La estructura del felba­
mato es la siguiente:
o
11
� /C�NH2
C
o- �CH2OCNH2 11
O
FELBAMATO
r
El felbamato es eficaz en los modelos de convulsiones por
.a
electrochoque máximo, así como en las producidas por penti­
lentetrazol. Las concentraciones de importancia clínicll, de felba­
om
mato inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian
las evocadas por el GABA en registros de voltaje de pinzado
celular completos de neuronas cultivadas del hipocampo de la
s.c
transmisoras excitadoras e inhibidoras puede contribuir al am­
plio espectro de acción del fármaco en los modelos de convul­
siones.
Gn un protocolo de control activo, al�torio y doble ciego, se
demostró la eficacia del felbamato en pacientes con convulsio­
nes parciales y ¡eneralizada!S de manera secundaria, que esta­
ban mal controladas (Sachdeo y col., 1992). Se observó, ade­
más, que el felbamato era útil contra las convulsiones en pacientes
con síndrome dé Lennox-Gastaut (Felbamate Study Group in
Lennox-Gastaut Syndrome, 1993). Dicho sindrome es un tras­
torno de la infancia que se caracteriza por tipos múltiples de
convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medica­
ción anticonvulsiva. La eficacia clinica de este compuesto, que
inhibió las reacciones a la NMDA y potenció las respuestas al
GABA, pone de relieve el valor potencial de los anticonvulsi­
vos adicionales con mecanismos semejantes de acción.
PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCION
DE FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO
DE LAS EPILEPSIAS
El diagnóstico y el tratamiento oportunos de los trastornos
convulsivos con un solo medicamento apropiado ofrecen
las mayores probabilidades de lograr periodos prolonga­
dos libres de convulsiones, con el riesgo más bajo de in­
toxicación. Debe hacerse lo posible por identificar la cau­
sa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesión
corregible, ya sea estructural o metabólica. Esto es más
probable en el paciente muy joven o en aquél cuya prime­
ra crisis convulsiva se produce durante la edad adulta. Una
vez tomada la 4ecisión de emplear medicamentos para
controlar las co1Ívulsiones, lo cual suele ocurrir cuando se
encuentra una causa especifica, la finalidad del tratamien­
to será conservar al paciente libre de convulsiones sin al­
terar sus funciones normales.
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514 Sección III Fármacos con acción en el sistema nervioso central
En la mayor parte de los casos, la medicación debe ini­
ciarse con un solo fármaco. La dosificación inicial suele
ser la esperada para lograr, durante el estado de meseta,
una eótÍcentración plasmática ubicada por lo menos en la
porción merior del margen de eficacia clínica. Sin em­
bargo, para reducir los efectos adversos relacionados con
la dosis, el tratamiento con algunos fármacos se inicia a
una dosificación reducida. Se recurre a la dosis de satura­
ción inicial ("dosis de carga") sólo si la urgencia para
controlar las convulsiones e::cede el riesgo de efectos ad­
versos durante el tratamiento inicial. Se valorarán apro­
piadamente los resultados iniciales, con respecto al tiem­
po requerido para lograr el estado de meseta, la variabilidad
ordinaria de la incidencia de las convulsiones, y el conoci­
miento de que suele desarrollarse cierta tolerancia a los
efectos adversos sedantes y menores de otros tipos de es­
tos fármacos. La dosificación se incrementa a intervalos
apropiados, según lo requieran el control de las convulsio­
nes o las limitaciones de la toxicidad, y este ajuste se auxi­
lia de preferencia mediante vigilancia de las concentra­
ciones plasmáticas.
Si un solo compuesto no brinda control adecuado de las
convulsiones en la dosificación máxima tolerada, y se ha
confirmado que el paciente cumple con el régimen pres­
i
crito, debe efectuarse sustitución por otro medicamento.
ed
A menos que los efec�s adversos . graves . inaique� otra
'cosa, al interrumpir 'Una medicación, la dosificación ha de
m
reducirse siempre de manera ,gradual para abatir el riesgo
es
de desencadenar estado epiléptico. No debe juzgarse in­
útil fármaco alguno, a menos que su toxicidad impida in­
crementar la dosificación. En caso de resultar inadecuado
nt
también el tratamiento con un segundo fármaco, muchos
médicos cambian por un tercero antes de instituir un régi­
u
men farmacológico combinado (si existe otra opción ade­
ap
cuada). La frecuencia y gravedad de la intoxicación se re­
ducen al evitar los regímenes de dos o más medicamentos.
w.
De todas maneras, algunos pacientes (en particular quie­
nes presentan más de un tipo de problema convulsivo) no
ww
se controlarán de manera adecuada si no se emplean si­
multáneamente dos o más anticonvulsivos. Esta debe con­
siderarse una situación terapéutica más dificil y riesgosa,
tanto para el médico como para el paciente.
En el tratamiento óptimo de la epilepsia, resulta esen­
cial que el enfermo o un familiar llene una forma de datos
acerca del problema convulsivo. Quizá se requieran visi­
tas frecuentes al médico o a la clínica neurológiea muy al
principio del periodo terapéutico, puesto que los efectos
hematológicos adversos y de otros tipos podrían requerir
que se considerara cambiar la medicación. Es apropiado
efectuar vigilancia a largo plazo, con exámenes neurol6-
gicos y posiblemente EEG y estudios imagenológicos. De
mayor importancia para la eficacia del tratamiento es la
regularidad de la medicación, puesto que el incumplimiento
del régimen es la causa más frecuente de fracaso de la
terapéutica anticonvulsiva.
La medición de la concentración plasmática de los fármacos a
intervalos apropiados facilita en gran medida el ajuste inicial
del régimen según las diferencias individuales en la eliminación
del medicamento, y su ajuste subsecuente para volver mínimos
los efectos adversos relacionados con la dosis, sin sacrificar el
control de las convulsiones. La vigilancia periódica durante la
terapéutica de sostén permite identificar el eventual incumpli­
miento del régimen prescrito. Será especialmente útil conoc,er la
concentración plasmática del fármaco durante el tratamiento far­
macológico múltiple. Si sobreviene intoxicación, la vigilancia
ayudará a identificar al compuesto o compuestos causales, y si
se produce interacción farmacológica, podrá orientar el reajuste
del régimen de dosificación.
Duración del tratamiento. Con objeto de brindar pautas de
r
referencia para la interrupción de la terapéutica con fármacos
.a
anticonvulsivos, Shinnar y colaboradores' ( 1 994) estudiaron de
manera prospectiva a 264 niños, en quienes se suspendió la ad­
om
ministración de anticonvulsivos después de un intervalo medio
libre de convulsiones de 2.9 años. Los niños fueron vigilados
durante una media de 58 meses para valorar la recurrencia. Las
s.c
convulsiones reaparecieron en 36% de los sujetos. Los factores
relacionados con incremento del riesgo de recurrencia incluyen
antecedentes familiares positivos de epilepsia, lentitud progre­
co
siva del EEG antes de suprimir la terapéutica, inicio de la epi­
lepsia después de los 12 años de edad (en comparación con eda­
des menores), convulsiones febriles atípicas y algunos
. síndromes
epilépticos, como epilepsia mioclónica juvenil.
En un eStudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con cri­
sis conVUlsivasgerieralizadaS O pdrcial¿s se interrumpió después
de dos años de ausencia dé: las convulsiones; se incluyó sólo a
pacientes que se habían tratado con un solo fáÍmaco (fenilhi­
dantoína, carbamazepina o valproato) (Callaghan y col., 1988).
La tasa global de recaídas (en plazo de tres años) fue de casi
33% tanto en niños como en adultos. Aunque sólo se estUdiaron
92 pacientes, el riesgo de recaída parece haber sido máximo en
los sujetos con convulsiones parciales complejas o en quienes
persistía la anormalidad EEG.
Aunque éstos y otros resultados son :dentadores, aún es im­
posible ofrecer guías básicas claras para la selección de los pa­
cientes en quienes se puede interrumpir el tratamiento. Estas
decisiones se toman considerando el caso particular y ponde­
rando las conSecuencias tanto médicas como psicosociales de la
recurrencia de las convulsiones, en comparación con la intoxi­
cación potencial que conlleva la terapéutica prolongada.
Si se decide suspender la administración de los anticonvulsi­
vos, esta interrupción debe efectuarse de manera gradual duran­
te un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado epi­
léptico al detener de manera repentina el tratamiento.
Convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de
manera secundaria, de tipos simple y complejo. En un estu­
dio doble ciego prospectivo, se examinaron las eficacias de car­
bamazepina, fenobarbital; fenilhidantoína y primi40na, en la te­
rapéutica de convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas
de manera secundaria, en adultos (Mattson y coL, 1 985). En un
estudio doble ciego prospectivo subsecuente, se compararon la
carbamazepina y el valproato (Mattson y coL, 1992). De manera
global, la carbamazepina y la fenilhidantoína fueron los compues­
tos más eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas
\
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Capítulo 20
parciales o generalizadas con un solo fánnaco. La elección entre
carbamazepina y fenilhidantoína requirió valoración de los efec­
tos tóxicos de ambos medicamentos. Muy al principio de la tera­
péutica la admÍnistración de primidona se vinculó con una inci­
dencia más alta de intoxicación, que se manifestó por náusea,
mareos, ataxia y somnolencia. Con los cuatro fánnacos se rela­
cionaron disminución de la libido e impotencia (carbamazepina,
13%; fenobarbital, 16%; fenilhidantoína, 1 1 %; Y primidona, 22%),
pero fueron mucho más frecuentes con la1>rimidona. El estudio
en que se compararon carbarnazepina y valproato reveló que la
primera brindaba un control superior de las convulsiones parcia­
les complejas. Con respecto a los efectos adversos, la carbama­
zepina produjo con mayor frecuencia erupciones cutáneas; el
valproato, temblor y aumento de peso. En términos globales, los
datos obtenidos demostrarop que carbamazepina y fenilhidantoina
eran preferibles en el tratamiento de las convulsiones parciales,
porque también son eficaces fenobarbital, ácido valproico y pri­
midona. Se han aprobado gabapentína y lamotrigina para la te­
rapéutica "complementaria" en individuos resistentes a un solo
fánnaco antrconvulsivo.
El control de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas
de manera secundaria no difiere en grado importante del que se
logra con carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoína o primi­
dona (Mattson y col., 1985). El valproato resultó tan eficaz como
la carbamazepina para controlar las convulsiones tonicoclónicas
generalizadas de manera secundaria (Mattson y col., 1 992).
i
Como las convulsiones de esta última clase suelen coexistir con
ed
convulsiones parciales, los medicamentos de primera elección
en estos trastornos son carbamazepina y fenilhidantoina.
m
Crisis de ausencia. Los mejores datos con que se cuenta en la
es
actualidad indican que etosuximida y valproato son igualmente
útiles para tratar las crisis de ausencia (Mikati y Browne, 1 988).
nt
Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75% de los
pacientes con diagnóstico reciente. En caso de existir convul­
u
siones tonicoclónicas o de surgir durante el tratamiento, el me­
dicamento de primera elección será el valproato.
ap
El clonazepam es también eficaz para tratar crisis de ausen­
cia, en particular las que tienen un componente mioclónico. Sin
w.
embargo, como puede desarrollarse tolerancia a los efectos anti­
convulsivos, casi siempre se prefieren otros compuestos.
ww
Convulsiones mioclónicas. El ácido valproico es el fánnaco
preterido para tratar las convulsione!f mioclónicas del síndrome
de epilepsia mioc1ónica juvenil, en el cual éstas coexisten a
menúdo con convulsiones tonicoclónicas y . también con crisis
de ausencia.
Convulsiones febriles. Una proporción de 2 a 4% de los ni·
ños presenta una crisis cOl!vulsiva relacionada con una enfer­
medad febril. Entre 25 y 33% de estos casos tendtán otra crisis
convulsiva febril. Sólo 2 a 3% se vuelven epilépticos en los años
ulteriores. Esto constituye un riesgo seis veces mayor que en la
población general. Diversos factores se relacionan con el mayor
riesgo de desarrollar epilepsia: trastorno neurológico preéxis­
tente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilep­
sia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la que duró
más de 1 5 min, ocurrió de un solo lado o precedió a una segunda
crisis convulsiva ese mismo día). Presentes todos estos factores,
el riesgo de generar epilepsia será de sólo 1 0 por ciento.
Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 515
La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que se
desarrolle epilepsia u otras secuelas neurológicas hizo que mu­
chos médicos prescribieran fánnacos anticonvulsivos de mane­
ra profiláctica después de una crisis convulsiva febril. Las 1ncer­
tidumbres relacionadas con la eficacia de la profilaxia para reducir
la epilepsia, combinada con los efectos adversos importantes de
la profilaxia con fenobarbital (Farwell y col., 1 990) se oponen al
empleo de tratamiento prolongado con finalidades profilácticas
(Freeman, 1992). En niños con alto riesgo de desarrollar con­
vulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el diazepam adminis­
trado por vía rectal en el momento de la crisis febril puede pre­
venir las convulsiones recurrentes y evitar los efectos adversos
del tratamiento crónico.
Convulsi.,nes en lactantes y niños pequeftos. Los espasmos
r
mioclónicos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los an­
.a
ticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más adecuados en
estos casos son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se ha
om
empleado con buenos resultados ácido valproico en algunos pa­
cientes. El clonazepam puede ser un auxiliar útil, pero suele
generarse tolerancia.
s.c
El valproato puede ser eficaz en las convulsiones mioclónicas,
acinéticas y atónicas en niños pequeños, y algunos expertos lo
consideran el fármaco preferible en estos casos; también el
co
clonazepam es de utilidad. La fenilhidantoina carece relativa­
mente de eficacia y puede causar inquietud e hiperactividad en
niños pequeños.
Profilaxia de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas for­
mas de epilepsia parcial meses o años despué!l de la producción
de una lesión cerebral. De hecho, la lesión traumática del cere­
bro es la causa más frecuente de epilepsia adquirida en adultos
en Estados Unidos. Asimismo, la epilepsia parcial puede ini­
ciarse tras un intervalo latente de meses o años, a consecuencia
de lesión de la corteza producida por accidente vascular cere­
bral. La profilaxia eficaz sería un criterio terapéutico muy atra­
yente para las epilepsias. Los esfuerzos se han dirigido a la iden­
tificación de medidas terapéuticas que podrían aplicarse durante
periodos variables después de traumatismo craneoencefálico, con
objeto de proteger al paciente contra el desarrollo de epilepsia.
No se ha identificado ningún antiepileptógeno profiláctico efi­
caz para tratar ninguna forma de epilepsia. Los fánnacos descri­
tos en este capit\}lo ofrecen, más bien, tratamiento sintomático;
es decir, inhiben las convulsiones en el sujeto epiléptico.
Los esfuerzos tanto clínicos como preclínicos para la crea­
ción de antiepileptógenos se han dirigido a la epilepsia tonico­
clónica parcial y generalizada de manera secundaria. Las con­
vulsiones por ignición o de activación inducida son el modelo
animal de epilepsia parcial que se estudia con mayor amplitud
en la búsqueda de sustancias profilácticas (McNamara, 1989).
El término activación inducida se refiere a un modelo en el cual
la aplicación repetida de estimulaciones eléctricas, al principio
subconvul�ivas, de manera local en una región del cerebro (p.
ej. , la amigdala), acaban por desencadenar (después de 10 a 1 5
estimulaciones) intensas convulsiones tonicoclónicas parciales
y generalizadas de manera secundaria. Una vez establecida, esta
sensibilidad incrementada (ignición o activación inducida) a la
estimulación eléctrica persiste durante toda la vida del animal.
El tratamiento previo con un antiepileptógeno eficaz antes de
cada convulsión focal inducida por estimulación prevendrá el
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516 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central
avance hasta convulsiones parciales y tonicoclónicas intensas.
El inicio gradual del trastorno, el control experimental del mo­
mento de la estimulación eléctrica y los tratamientos farmacoló­
gicos, así como la facilidad para cuantificar los efectos profilác­
ticos explican la utilización amplia de este modelo en la búsqueda
de un antiepileptógeno.
Se ha valorado la eficacia de los anticonvulsivos ordinarios
para prevenir el desarrollo de convulsiones por ignición o acti­
vación inducida (McNamara y col., 1 993). El ácido valproico
resulta muy eficaz para inhibir el desarrollo de convulsiones por
ignición o activación inducida. Son también eficaces fenobarbi­
tal y benzodiazepinas. En contraste, carecen de utilidad fenilhi­
dantoína y carbamazepina.
En un estudio clínico doble ciego, se examinó la eficacia pro­
filáctica de uno de estos compuestos, la fenilhidantoína, contra el
desarrollo de epilepsia (Temkin y col., 1990). A pesar del trata­
miento intravenoso dentro de las primeras 24 h de haber ocurrido
el traumatismo craneoencefálico y de la terapéutica sostenida
durante un año a continuación, no hubo diferencias perceptibles
en la incidencia de epilepsia entre los grupos tratados con fenil­
hidantoína y con placebo. Este resultado es rompatible con la
falta de eficacia de la fenilhidantoina para prevenir el desarrollo
de convulsiones de ignición o activación inducida. En la actuali­
dad se están efectuando pruebas cUnicas para examinar la efica­
cia del ácido valproico con objeto de prevenir la epilepsia pos­
traumática.
Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas. El estado
epiléptico es una urgencia neurológica. Su mortalidad varía en­
m
tre 3 y 35% (Working Group on Status Epilepticus, 1993). La
finalidad del tratamiento es la terminación rápida de la actividad
es
convulsiva clinica y eléctrica; cuanto más se rétrase el tratamiento
de la crisis de estado epiléptico, tanto más dificil será controlar­
nt
lo y más probable que ocurra lesión cerebral permanente. De
importancia critica en el tratamiento es un plan bien definido,
u
con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis ade­
ap
cuadas, y atención de la hipoventilación e hipotensión. Ya que
pueden causar hipoventilación las dosis altas empleadas en la
terapéutica, podria ser necesario brindar asistencia respiratoria
w.
temporal. En todo 10 posible, los fármacos deben darse sólo por
via intravenosa; si el tratamiento intravenoso es imposible, tal
ww
vez sea útil la terapéutica rectal con diazepam o paraldehido.
Dada la absorción lenta y poco fiable por la via intramuscular,
ésta no tiene ningún sitio en el tratamiento del estado epiléptico.
Se ha 4emostrado la eficacia de diversos regímenes farmaco­
lógicos para tratar el estado epiléptico; no se ha efectuado un
estudio prospectivo controlado de comparación sistemática en­
tre los diversos fármacos. Las opciones son las siguientes: 1 ) las
benzodiazepinas son potentes y eficaces en la terapéutica inicial
del estado epiléptico. Diazepam y lorazepam son las benzodia­
zepinas más utilizadas con esta finalidad. El diazepam (cerca de
0.2 mglkg de peso en el adulto) entra pronto en el cerebro y
detiene rápidamente las convulsiones, pero se distribuye con ex­
cesiva rapidez en los tejidos grasos, con disminución resultante
de las concentraciones cerebrales y séricas, de modo que pUe­
den recurrir las convulsiones. Por tanto, debe administrarse un
fármaco de acción más prolongada, como fenilhidantoma (15 a
20 mglkg de peso en adultos), para suprimir las convulsiones
recurrentes. Otra opción es utilizar lorazepam (0. 1 mglkg de
peso), por su acción más duradera. No se encontraron diferen-
cias clínicas importantes entre el diazepam y el lorazepam en la
terapéutica del estado epiléptico; 2) por si sola, la fenilhidantoína
intravenosa ( 1 5 a 20 mglkg de peso) permite tratar con buenos
resultados a una proporción de 4 1 a 90% de los pacientes e'n
estado epiléptico (Working Group on Status Epilepticus, 1 993),
y 3) el fenobarbital intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto)
es también eficaz para tratar el estado epiléptico.
En la asistencia del estado epiléptico, tiene importancia críti­
ca el cuidado adecuado de la respiración y circulación, lo mis­
mo que el tratamiento-farmacológico inmediato. Se ha publica­
do un cuadro con un programa sugerido para la terapélitica d�1
estado epiléptico, que brinda guias de referencia de utilidad es­
pecial (Working Group on Status Epilepticus, 1 993).
Se pueden controlar también con diazepam y fenobarbi1tal,
u otro barbitúrico, las urgencias convulsivas relacionadas con
r
.a
intoxicación farmacológica y las convulsiones inducidas por
fármacos en pacientes que hasta ese momento no eran epilépti­
om
cos, durante la medicación con sustancias como los anestésicos
locales. En el capitulo 24, se estudia el control de las convulsio­
nes por abstinencia o supresión farmacológica que conlleva el
s.c
abuso de alcohol, barbitúricos o sedantes hipnóticos r'elacio­
nados.
co
Tratamient«t anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de
niños nacidos muertos y de mortalidad infantil son más
i
ed
altas en las madres epilépticas. Los hijos de mujeres con
epilepsia que recibieron medicación anticonvulsiva durante
los primeroS meses del embarazo tienen mayor incidencia
de diversos defectos del nacimiento. El riesgo es de 7%
aproximadamente, en cOm.pa{aCión con 2 a 3% en la po­
blación general. Es dificil distinguir entre los efectos de.
las convulsiones repetidas, los efectos teratógenos de los
anticonvulsivos y los factores genéticos. Sin embargo, las
pruebas que indican que los anticonvulsivos' son la causa
incluyen: 1) concentraciones más altas de esto� compues­
tos en el plasma de madres de niños malformados, en com­
paración con las que procrean niños sanos; 2) tasas' más
bajas de malformación en hijos de epilépticas no tratadas,
en comparación con aquellas que recibieron tratamiento
anticonvulsivo, y 3) tasas más altas de malformación en
los descendientes expuestos durante la vida intrauterina a
combinaciones de fánnacos, en comparación con los que
se expusieron a un solo fármaco. Las pruebas de efecto
teratógeno son máximas en el caso de la trimetadiona. Se
ha relacionado a la espina bífida con el consumo materno
de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural en los
descendientes puede incrementarse hasta 20 veces en es­
tos casos. Se ha atribuido también la inducción de malfor­
maciones fetales a la formación de intermediarios del
ep6xido durante el metabolismo de carbamazeeina y fenil­
hidantoína (Lindhout y col., 1984; Jones y col., 1989). La
acumulación de estos ep6xidos se incrementa progresiva­
mente conforme se añaden otros compuestos a los regime­
nes terapéuticos; la incidencia de malformaciones es máxi­
ma con la combinación de carbamazepina, valproato y
fenilhidantoina o fenobarbital. Las malformaciones rela-
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Capítulo 20
cionadas con el uso' de carbamazepina durante el embara­
zo son defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas de
los dedos y,retraso del desarrollo.
En un estudio prospectivo se vigiló la actividad de la
hidrolasa del epóxido en cultivos de liquido amniótico ais­
lados por amniocentesis de 1 9 mujeres que recibieron
monoterapia con fenilhidantoína muy al principio del em­
barazo (Buehler y coL, 1 990). Los cuatro casos en que se
encontró actividad enzimática baja manifestaron datos clí­
nicos de aspectos fetales anormales, peso bajo al nacer e
hipoplasia de la parte distal de las uñas, en tanto que nin­
guno de los 1 5 casos con concentraciones moderadas a
altas de actividad enzimática manifestaron estos aspectos.
Tales datos preliminares ofrecen pruebas circunstanciales
adicionales que implican a los metabolitos de epóxido como
teratógenos producidos por los anticonvulsivos.
Los efectos teratógenos de los anticonvulsivos requie­
ren consi<\eración cuidadosa de la asistencia clínica apro­
piada de las mujeres epilépticas durante sus años fértiles.
Lindhout y Omtzigt ( 1 994) publicaron un análisis detalla­
do de este tema. En pocas palabras, parece conveniente
. instruir sobre los posibles efectos teratógenos de estos
medicamentos, a toda mujer en edad fértil que reciba un
fármaco anticonvulsivo. Cuando no es posible efectuar con
i
ed
seguridad una disminución progresiva e interrupción final
de las medicaciones anticonvulsivas antes del embarazo,
m
un criterio será emplear una sola medicación, a la dosis
más baja posible, para limitar el riesgo de convulsiones
es
tonicoc1ónicas generalizadas. También es aconsejable re­
partir la dosis del fármaco en varias aplicaciones al día,
nt
para moderar las concentraciones máximas. En'todo 10
posible, deben evitarse en particular l� trimetadiona y el
u
ap
Véase una descripción más completa de las epilepsias y los trastornos convulsivos, en
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w.
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Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 517
ácido valproico. Es indispensable corregir cualquier defi­
ciencia eventual de ácido fólico.
PERSPECTIVAS
Es posible que durante los próximos cinco años surjan
mejores métodos para el tratamiento de las epilepsias, a
partir de diversas líneas de investigación: 1) Los fármacos
que hoy se encuentran en pruebas clínicas son y vinil GABA -
y tiagabina. La disponibilidad de estos nuevos compues­
tos, junto con la comprensión refinada de las aplicaciones
óptimas de los nuevos fármacos disponibles, como lamo­
r
trigina y gabapentina, habrá de ser beneficiosa para mu­
.a
chos pacientes; 2) se está investigando el valor profilácti­
co del ácido valproico en la epilepsia de inicio retrasado
om
después de traumatismo craneoencefálico; si da buenos
resultados, éste será el primer tratamiento preventivo de
eficacia reconocida en cualquier forma de epilepsia; 3) la
s.c
investigación de los mecanismos autoinmunitarios que se
identificaron en una forma infrecuente de epilepsia, la en­
co
cefalitis de Rasmussen, se extenderá a las formas comu­
nes de epilepsia; si los hay, estos mecanismos en subgru­
pos de formas frecuentes de epilepsia darán por resultado
inmunoterapias novedosas, y 4) se identificarán algunos
de los genes subyacentes a las formas tanto infrecuentes
como frecuentes de epilepsia producidas de manera gené­
tica. Estos nuevos conocimientos habrán de causar una
auténtica revolución en el tratamiento de estos trastornos,
con base en las propiedades del propio producto génico
mutahte o en la generación de modelos animales informa­
tivos.
el capítulo 367 de Harrison:
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518 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
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Capítulo 20 Fármacos eficaces para el tratamiento de las epilepsias 519

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Agradecimiento

El autor agradece a los Dres. Theodore W. Rall and Leonard S. Schleifer, autores de este capítulo en la octava edición de Goodman

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and Gilman s The Pharmacological Basis 01 Therapeutics, parte de cuyo texto se conservó en esta edición.

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