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CAPITULO 21

FARMACOS EFICACES PARA EL TRATAMI ENTO

DE LA MIGRAÑA

Stephen J. Peroutka

Un problema de primera importancia en la farmacoterapia de la migraña o jaqueca ha sido

la falta de normas de referencia claras para el tratamiento de esta enfermedad. Se han
identificado varios fármacos antimigrañosos eficaces, pero es dificil saber con precisión
cuál será su eficacia en un individuo determinado. Por tanto, el médico no tiene más opción

r
que "individuallzar" para cada caso los tratamientos contra este trastorno. En este capítulo

.a
se describe un criterio escalonado para la farmacoterapia de la migraña. Se recomiendan
analgésicos leves y en combinación para personas con cefalalgias pulsátiles leves ocasio­

om
nales. Existe migraña moderada cuando las cefalalgias pulsátiles, en muchos casos unilate­
rales, tiellén un efecto negativo en el desempeño del individuo. Estas cefalalgias deben tra­
tarse de manera intensiva con medicáciones como derivados del cornezuelo del centeno o

s.c
sumatriptán. Se requieren criterios profilácticos contra la migraña cuando las cefalalgias se
vuelven intensas y tienen un efecto negativo en la vida del sujeto. Es probable que los crite­
co
rios futuros ante la migraña incluyan receptores de los agonistas de la 5-hidoxitriptamina
(5-HT¡) más selectivos de subtipo (cap. 11), lo mismo que criterios que se basen en la com­
i
prensión de las bases genéticas de la enfermedad.
ed
m

La migraña, llamada también jaqueca, es una de las mo­ por un fenómeno neurológico focal denominado "aun(,
lestias más frecuentes en el ser humano, y la más común que se presenta con mayor frecuencia como una alteta­
es

en los pacientes atendidos por neurólogos. En un gran por­ ción visual, pero que puede incluir cambios sensorialls,
centaje de los individuos con dolor de cabeza se diagnos­ motores o de ambos tipos. Las auras ocurren también sin
nt

ticará migraña, subtipo específico de cefalalgia que afecta cefalalgia concomitante. La International Headache Society
a una proporción aproximada de lOa 20% de la pobla­ (IHS) ha definido criterios específicos para el diagnóstico
u

ción. La morbilidad en millones de víctimas de la migraña de la migraña (Headache Classification Committee of the
ap

es asombrosa; se estima que a causa de este mal se pierden International Headache Society, 1988). En el cuadro 21-1
en Estados Unidos cerca de 64 millones,de días de trabajo se ofrece un resumen de los tipos principales de migraña,
w.

cada año. Sin embargo, es sorprendentemente limitado el según los ha definido la IHS.
número de fármacos· eficaces para su tratamiento agudo.
ww

En comparación con los otros campos -de la farmacologia,

los métodos terapéuticos contra la cefalalgia han tenido
un progreso .mínimo durante los últimos 100 años.
La migraña es un síndrome neurológico específico que
tiene gran variedad de manifestaciones. Al nivel más bási­
co, la migraña sin aura se puede describir como una cefa­
lalgia pulsátil (casi siempre unilateral) con náusea concu­
rrente. Se produce una fase premonitoria que puede durar
hasta 24 h antes de que aparezca la cefalalgia, y puede
consistir en ,cambios de humor y apetito. La propia cefa­
lalgia suele acompañarse de�fotofobia, hiperacusia, poliu­
ria, diarrea o una combinación de estas manifestaciones.
La crisis de migraña suele durar entre horas y días, y va
seguido de intervalos prolongados libres de dolor. La fre­
cuencia de.lá cefalalgia es variable en extremo, pero suele
aparecer entre una y dos veces por año, y una y cuatro
veces por mes. Las crisis pueden ir precedidas, además,
TEORIA S DE LA PATOGENIA
DE LA MIGRA ÑA
Aunque siguen sin identificarse las bases fisiopatológicas
de esta entidad patológica, se han propuesto diversas teo­
rías para explicar este problema médico frecuente. A con­
tinuación, se exponen algunas de las hipótesis principales
relacionadas con su patogenia.
Teoria vascular. Las anomalías del flujo sanguíneo ce­
rebral parecen cumplir un papel clave en la patogenia de
este trastorno. Con base en la teoría de Wolff, creada en
losdecemos de 1940 y 1950, la migraña se consideró un
trastorno vasospástico. Se postuló que se producia vaso­
constricción cerebral durante el pródromo de la migraña y
que sobrevenía vasodilatación durante la fase de cefalalgia

,
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522 Sección fIl Fármacos con ae
Cuadro 21-1. Subtipos clínicos de migraña definidos por la
International Headache Society
------
Migraña sin aura ("migraña común")
Migraña con aura ("migraña clásica")
Migraña con aura típica
Migraña con aura prolongada
Migraña hemipléjica familiar
Migraña basilar
Aura de migraña sin cefalalgia
Migraña con aura de inicio agudo
Migraña oftalmopléjica
Migraña retiniana
------,,-_._.- -_•..•... . - .. - •.._
(Wolff, 1987). A favor de esta teoría, en diversos estudios
se ha comprobado una disminución del flujo sanguíneo
cerebral durante el aura y un incremento del mismo du­
rante la fase cefalálgica de la migraña (Lance, 1981).
Se ha puesto en duda la capacidad de estos cambios del
flujo sanguíneo cerebral para inducir los síntomas de
migraña. La disminución observada en el flujo sanguíneo
no parece ser tan grave que dé lugar a síntomas neurológi­
cos focales. En segundo lugar, por sí solo el aumento del
flujo sanguíneo no es doloroso, y la vasodilatación no puede
considerarse en sí como causa del edema local y de la hi­
persensibilidad focal que se observan a menudo en los
pacientes con este padecimiento. Por tanto, es poco proba­
ble que la vasoconstricción y la vasodilatación simples sean
las anomalías fisiopatológicas básicas. Sin embargo, está
claro que durante algunas crisis se altera el flujo sanguí­
nt
neo cerebral.
u
Depresión difusa. Las investigaciones de Olesen (1985)
ap
Y colaboradores han planteado la hipótesis de que la mi­
graña es resultado de depresión difusa (extensiva) de la
actividad eléctrica cortical ("depresión difusa de Leao").
w.
Se trata de un fenómeno eléctrico observado en especies
no humanas, que se produce en la corteza cerebral por re­
ww
acción ante estímulos nocivos. Ocurren reducción focal
de la actividad eléctrica e incremento del flujo sanguíneo,
y a continuación extensión (difusión) de estos fenómenos
a través del hemisferio, a un ritmo de 2 a 3 mm/min (Leao,
1944). El EEG del animal vuelve a los límites normales en
cerca de 10 min; las reacciones corticales evocadas pue­
den permanecer deprimidas hasta una hora después de la
estimulación nociva. Por métodos autorradiográficos se ha
estudiado el flujo sanguíneo cerebral en la rata, durante la
depresión y después de extenderse ésta (Lauritzen y col.,
1982). Tales estudios demostraron que el flujo sanguíneo
cortical se reduce 20 a 25% después de la extensión indu­
cida de la depresión.
Olesen y colaboradores (1981 a, 1982) estudiaron los
cambios del flujo sanguíneo regional en pacientes durante
una crisis clásica de migraña (migraña con aura). Se ob­
servó una extensión gradual del flujo sanguíneo reducido,
que se inició en la región occipital y avanzó hacia la zona
frontal. Lo que es importante, estos cambios del flujo san­
guíneo no correspondían a la dis tribuc ión de las arterias
intracraneales principales. Sin embargo, los cambios ob­
servados en el flujo fueron semejantes al fenómeno eléc­
trico del grado de la depresión de Leao. Olesen y colabo­
radores (1982) especularon que el aura de la migraña
clásica puede ocurrir de manera secundaria a la oligoemia
extendida que se observa en los pacientes con migrai)a clá­
t
sica. Esta teoría establece que la migraña es resultado de
.._ ..._.__ .
un proceso evolutivo en la corteza cerebral, que se produ­
ce de manera secundaria a disminución de la función cor­
tical, disminución del metabolismo cortical, vasoconstric­
r
ción de las arteriolas corticales o una combinación de estos
.a
fenómenos (Olesen, 1985).
No se ha observado oligoemia regional en pacientes que
om
sufren crisis ordinarias de migraña (migraña sin aura).
Lauritzen y Olesen (1984) estudiaron a 12 sujetos dentro
de un plazo de 20 h después de iniciarse la migraña co­
s.c
mún. No hubo cambios en el flujo sanguíneo cerebral fo­
cal en ninguno de los pacientes. Además, Olesen y cola­
co
boradores (1981b) estudiaron a 12 suj etos, en quienes las
crisis podían provocarse al beber vino tinto. En el estudio
de pacientes en quienes era posible induci r la migraña, los
i
ed
flujos sanguíneos cerebrales regionales se encontraron den­
tro de límites normales. Por tanto, el flujo sanguíneo cere­
m
bral regional parece ser normal durante una crisis de
migraña común, a diferencia de los cambios del flujo in­
es
formados durante las crisis de migraña clásica. Aunque la
teoría de la depresión extensiva es interesante, nunca se
ha registrado este fenómeno eléctrico en seres humanos
durante una crisis de migraña.
(5-hiqroxi­
Anomalías serotoninérgicas. La serotonina
triptamina; 5-HT) es una amina biógena neurotransmisora
a la que se ha atribuido la patogenia de la migraña. Estu­
dios bioquímicos han mostrado anomalías de los sistemas
serotoninérgicos en este trastorno (Dale ssio, 1962; Raskin,
1981; Fozard, 1985; Lance y col., 1989). Por ejemplo, se
ha informado que las concentraciones plasmáticas y pla­
quetarias de 5-HT varían durante las diferentes etapas de
la crisis. Al mismo tiempo, se excretan cantidades incre­
mentadas de 5-HT y sus metabolitos en la orina durante la
mayor parte de las crisis. Se inclina también. a favor de
una función de la 5-HT en este trastorno la observación de
que la migraña puede ser desencadenada por fármacos
como reserpina y fenfluramina, que produc en descarga de
esta amina biógena desde las reservas tisulares (Raskin,
1981; Fozard, 1985).
Otras hipótesis. Se han propuesto muchas teorías para
explicar la patogenia de la migraña. En l a evolución de
una crisis pueden ser factores primarios o secundarios las
alteraciones en los sistemas de neurotransmisores (p. ej.,
glutamato, óxido nítrico, opioides), las estructuras anató-
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 523

micas (p. ej., sistema de rafe, vasos sanguíneos) y el siste­ Cuadro 21-3. Criterio escalonado para la farmacoterapia
ma nervioso autónomo. de la migraña

Etapa de la
migraña Características Medidas terapéuticas
TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
Leve Cefalalgias pulsátiles Analgésicos leves
ocasionales Analgésicos en combina­
La �igraña se puede tratar por medios farmacológicos
No hay trastornos impor­ ción
mediante un programa de medicación intensivo, profilác­ tantes del funciona­ Antieméticos según
tico o combinado (Peatfield y col., 1986; Welch, 1993; miento la gravedad
Olesen y col., 1993). En la elección del método, se deben Moderada Cefalalgias moderadas Analgésicos en combina­
considerar diversos factores como frecuencia y gravedad o graves ción
Algún trastorno del fun­ Alcaloides del corne­
de la cefalalgia, edad del paciente, antecedentes de reac­
cionamiento zuelo del centeno o
ción a las medicaciones, contraindicaciones y efectos ad­ Náusea frecuente sumatriptán
versos potenciales. Además, es necesario valorar la pre­

r
Antieméticos

.a
sencia de otrós tipos de cefalalgia (p. ej., contracción Grave Más de tres crisis de Alcaloides del cornezue­
muscular, cefalalgia en racimos, etc.), para establecer el cefalalgia grave al mes lo del centeno o

om
Trastorno funcional sumatriptán
criterio terapéutico óptimo. importante Medicaciones
La selección del método terapéutico apropiado debe Náusea o vómito nota­ profilácticas
basacle en una valoración detallada de la frecuencia y gra­ bles Antieméticos

s.c
vedad de la migraña. Las decisiones principales que ata­
ñen al médico son: 1) ¿se puede tratar la migraña con sólo
medicaciones de venta libre, como ácido acetilsalicílico y
fármacos antiinflamatorios no esteroides?; 2) si se necesi­
co
de tratar con analgésicos leves o con una combinación de
ta un tratamiento agudo, ¿qué fármaco ofrece mayor efi­
i
éstos. La migraña moderada, que se define como la exis­
ed
cacia, con los menores efectos adversos?, y 3) ¿debe pres­
cribirse también un agente profiláctico? tencia de cefalalgias moderadas a graves con náusea, y
Aunque siguen sin identificarse las bases fisiológicas que producen cierto trastorno del desempeño, se trata con
m

de la migraña, está claro que algunos factores desencade­ medicaciones agudas selectivas para ese trastorno, como
alcaloides del cornezuelo del centeno o sumatript4n, La
es

nantes pueden inducirla o exacerbarla. Estos factores va­

rían entre los individuos, pero es aconsejable informar de forma más grave de migraña requiere el empleo de agen­
tes profilácticos además de los fármacos para terapéutica
nt

su existencia a cada paciente. La modulación de los facto­

res desencadenantes, como consumo de alcohol o ciertos aguda y antieméticos.
u

alimentos, puede tener un importante efecto beneficioso

en el patrón global de la migraña. En el cuadro 21-2, se
ap

Migraña leve
ofrece un resumen de los factores desencadenantes cono­
cidos.
w.

Se recomienda seguir Uh criterio escalonado en la far­ Tras el interrogatorio directo, gran número de individuos
macoterapia de la migraña. En el cuadro 21-3, sé ofrece admite presentar cefalalgias pulsátiles ocasionales, por lo
ww

un resumen de las normas generales de referencia. La
migraña leve se caracteriza por cefalalgias pulsátiles oca­
sionales sin trastorno del desempeño individual, y se pue-
Cuadro 21-2. Consejo general para los paciente. con respecto
al tratamiento de la migraña
Identificar, y a continuación evitar, factores desencadenantes como:
Alcóhol (p. ej., vino tinto)
Alimentos (p. ej., chocolates, algunos quesos)
. o
general unilaterales, que ocurren con poca frecuencia (es
decir, menos de una vez al mes). El dolor es de intensidad
leve o moderada, y la cefalalgia dura entre cuatro y ocho
horas; a menudo hay también náusea. Pueden proseguir
las actividades diarias normales, pero el individuo suele
sentirse incapacitado en cierto grado. Este patrón de dolor
de cabeza indica una forma leve de migraña; los pacientes
casi nunca acuden al médico para tratar su cefalalgia, y
más bien se automedican con fármacos de venta libre. Suele
solicitarse asistencia médica sólo cuando resulta inútil este
tipo de analgésicos.

Patrones irregulareE del su-:ño

Cambios agudos en los niveles de estrés Analgésicos leves. Por lo general, las crisis de migraña se pue­
Intente. para tratar los cambios ambientales: den tratar simplemente con analgésicos leves como ácido acetil­
Cambios de la zona horaria salicílico o acetaminofén (cuadro 2 1 -4). Por ejemplo el ácido
Grandes altitudes
Cambios en la presión barométrica
�
acetilsalicílico se ha utilizado en la jaqueca durante c i 50 años
y es todav
Valorar las relaciones con el ciclo menstrual
Son también. eficaces otros antiinflamatorios no esteroides (p.
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524 Sección [JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-4. Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de leve a moderada

Nombre comercial en
Fármaco Estados Unidos Posología

Acido acetilsalicilico 650 mg cada 4 h

Acetaminofén TYLENOL, otros 650 mg cada 4 h
Ibuprofeno ADVIL,*·t MOTRlN' 400 a 800 mg tres veces al día
Indometacina INDOCIN* 50 mg tres veces al día
Naproxeno sódico ALEVE*·t AN A PROX * 550 mg y, a continuación, 275 mg cada seis a ocho horas
(1 .375 g como máximo al día)
Isometepteno, 65 mg, con ATARIN,* ISOCOM,* Dos cápsulas al principio, seguidas de una cápsula cada hora
acetaminofén, 325 mg, y Midrin (cinco cápsulas como máximo)
dicloralfenazona, 1 00 mg
Acido acetilsalicilico, 650 mg, con butalbital, 50 mg AXOTAL* Un comprimido cada 4 h (máximo, seis comprimidos)
Acido acetilsalicilico, 300 mg, con cafeina, 50 mg, FIORINAL* Uno o dos comprimidos cada 4 h (máximo, seis compri�idos)

r
y butalbital, 50 mg

.a
Acetaminofén, 325 mg, con butalbital, 50 mg PHRENILIN* Uno o dos comprimidos cada 4 h (máximo, seis comprimidos)

om
*No aprobado específicamente por la FDA para tratar la migraña.
tEstos preparados se expenden sin receta; las dosis recomendadas son más bajas que las señaladas en este cuadro.

ej., ibuprofeno, indometacina, naproxeno), y difieren del ácido
acetilsalicílico primordialmente en su costo para el paciente. Los
analgésicos leves deben tomarse al primer signo de crisis aguda,
y luego cada cuatm horas basta que se alivie por completo el
i
dolot. Los analgésicos leves son más eficaces si se toman muy
ed
s.c
graves de enfermedad renal, hipertensión, cardiopatía orgánica
y enfermedad hepática, y en administración concurrente con in-_
co
hibidores de la monoaminooxidasa (MAO). El butalbital es un
barbitúrico de acción breve a intermedia (cap. 17) que se expende
en Estados Unidos en combinación con ácido acetilsalicílico o

al principio de la evolución de la crisis. acetaminofén u otros medicamentos. Las fórmulas que coptie­
nen butalbital (p_ ej., FIORINAL, otros) pueden resultar muy efica­
m

Analgésicos en combiD.,�I6n, Rara vez los llllaIgésicos leves ces cuando se toman de manera intermitente. La preocupación
alivian por completo el dolor de las crisis más moderadas. Se principaf con estas sustancias es el potencial de adicción al
es

han desarrollado diversos preparados analgésicos más potentes, butalbital. Debe aconsejarse a lbs pacientes que limiten el em­
pero no narcóticos, para su aplicación en estos tipos de migraña pleo de estos fármacos; el régimen de'dosificación aprobado por
nt

(cuadro 2 1 -4). En general, cada preparado contiene una combi­ la FDA es de hasta seis comprimidos al día, pero muchos médi­
nación de ácido acetilsalicílico o acetaminofén con un vasocons­ cos recomiendan limitar la dosis a no más de un comprimido por
u

trictor leve (p. ej., isometepteno) o un sedante (p. ej., butalbital). día. Estos preparados han sido aprobados por la FbA para supri­
El isometepteno es una amina simpaticomimética sintética que mir las cefalalgias por contracción muscular, pero se pueden
ap

'
posee propiedades a y ,8-adrenérgicas, y de la que en Estados emplear para tratar la migraña relativamente leve.
Unidos existen hoy sólo preparados combinados. Las fórmulas
w.

que contienen isometepteno han sido aprobadas para su aplica­ Antieméticos, Los antieméticos son otros fármacos emplea­
ción en cefalalgias "vasculares", como la migraña. Están con­ dos con poca frecuencia en el tratamiento sintomático de la
ww

traindicadas en pacientes con glaucoma, lo mismo que en casos migraña. Como la náusea es un componente esencial para el diag-

Cuadro 21-5. Fármacos eficaces en el tratamiento agudo de la migraña de moderada a grave

Nombre comercial en
Fármaco Estados Unidos Dosificación

Ergotamina, 1 mg, más cafeína, WIGRAINE Uno o dos comprimidos al principio, y luego uno cada media hora (máxi-.
100 mg (comprimidos) CAFERGOT mo, seis comprimidos al día y 10 por semana); o bien, un supositorio
Ergotamina, 2 mg, más cafeína, al principio, y otro una hora después (máximo, dos por crisis y cinco
100 mg (supositorios) por semana)
Ergotamina ERGOSTAT, ERGOMAR Un comprimido sublingual de 2 mg al principio, y luego ca� media hora
.
(máximo, tres al día o cinco a la semana)
Dihidroergotamina D HE-45 1 mg por vías 1M o IV al principio,-y luego cada hora (máximo, 2 mg por
vía IV o 3 mg por vía 1M al día, o bien, 6 mg por semana)
Sumatriptán IMITREX 6 mg por vía subcutánea al principio (puede repetirse una vez en 24 h), o 25
a 1 00 mg por vía oral al principio

1M, intramuscular; IV, intravenosa.

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Capítulo 21
nóstico de migraña, podría estar indicada la terapéutica concu­
rrente con medicaciones antieméticas de venta libre, como
difenhidramina (ijENADRYL). En la náusea moderada o grave, es­
tán indicados aÍÍtieméticos de venta controlada como proclorpe­
razina (COMPAZINE), prometazina (PHENERGAN) o metocloprami­
da (REGLAN). En Europa, la metoc/opramida se considera el
antiemético preferido, por su capacidad de estimular la motili­
dad gástrica.
Migraña moderada
Los individuos que presentan migraña moderada se quejan
de cefalalgias pulsátiles, por lo general unilaterales, que se
producen a intervalos regulares (es decir, más de una vez
al mes). El dolor es de intensidad IVoderada o grave, y la
crisis suele durar más de cuatro horas, pero puede prolon­
garse durante más de 24 h. A menudo hay náusea, y en
ocasiones sobreviene vómito. El individuo se siente mode­
rada�ente incapacitado, de modo que a veces no puede
continuar con sus actividades diarias normales y, en mu­
chos casos, solicita ayuda médica para resolver el proble­
ma. Los analgésicos leves y combinados pueden ser efica­
ces en algunos casos, pero deben administrarse analgésicos
i
de prescripción en las cefalalgias más intensas (cuadro 21-
ed
5). Han de emplearse también antieméticos cuand9 así se
requiera.
m
es
Migraña grave
Los individuos con migraña grave se quejan de crisis de
nt
cefalalgia pulsátil, casi siempre unilateral, que se repiten a
u
menudo (es decir, más de tres veces al mes). El dolor es de
ap
intensidad moderada o grave, y la cefalalgia suele durar
más de 12 h. Es común la náusea, y en ocasiones sobrevie­
ne vómito. Durante la cefalalgia no pueden proseguirse
w.
las actividades cotidianas normales. Estos individuos ne­
cesitan recibir tratamientos tanto intensivos como profi­
ww
lácticos. Además, se beneficiarán también con las medi­
das terapéuticas profilácticas los sujetos con migraña leve
o moderada, además de cefalalgia casi constante por con­
tracción muscular.
Un consenso general entre los neurólogos consiste en tratar
de manera profiláctica a los pacientes que presentan tres o más
crisis de migraña al mes, si la intensidad del dolor es moderada
o grave. Sotl útiles diversos fármacos (véase más adelante) para
el tratamien'to profiláctico de la migraña, aunque ninguno lo es
en más de 60 a 70% de los pacientes. Antes de juzgarse inefica­
ces, las medicaciones profilácticas deben utilizarse durante un
periodo de por lo menos seis a 12 semanas. Si resultan eficaces,
se continuarán hasta por seis meses, luego de lo cual han de
interrumpirse dada la gran incidencia de remisión completa de
la migraña. Si la cefalalgia resurge después de interrumpir el
tratamiento profiláctico, debe reanudarse el régimen durante otra
prueba de seis meses.
Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 525
FARMACOS USADOS PARA EL T RATAMIENTO
AGUDO DE LAS F ORMAS MODERADA
Y GRAVE DE MIGRAÑA
Cornezuelo del centeno y sus alcaloides
Desde hace más de 2 000 años, se conoce el efecto impre­
sionante de la ingestión del cornezuelo del centeno duran­
te el embarazo, y ésta fue la primera sustancia empleada
por los médicos como agente estimulante del útero, hace
casi 400 años. En los primeros años de este siglo, se logra­
ron el aislamiento y la identificación química de los prin­
cipios activos del cornezuelo del centeno, y se inició el
estudio detallado de su actividad biológica. La identifica­
r
.a
ción de los constitutivos del cornezuelo y de sus acciones
complejas fue un capitulo importante en la evolución de la
om
farmacología moderna. Por tanto, se estudiarán aquí con
algún detalle los alcaloides derivados de este hongo, aun­
que la complejidad importante de sus acciones limita sus
s.c
aplicaciones terapéuticas. Existen usos clínicos de estos
alcaloides y de fármacos relacionados para el tratamiento
de la migraña, la enfermedad de Parkinson (cap. 22) y la
co
hemorragia posparto (cap. 39).
Origen. La e'1l.0tina es el extracto dclcomezuel9, un hongo
(Claviceps purpurea) que crece sobre diversas gramineas, de
las cuales la más sensible es el centeno. Este bongo parásito se
puede encontrar en los campos de_.&J'llmínea&Jie Norteam.érica y
EuroJlll. El centeno destinado a la venta comercial se somete a
inspección oficial, y se rechaza si contiene más de 0.3% de gra­
nos infectados. En épocas de sequía, la tasa de rechazo suele ser
menor de 1%, pero en otros años ha sido hasta de 36 por ciento.
Diversos insectos o el viento transportan las esporas hacia los
ovarios del centeno joven, sitio en que germinan, convirtiéndose
en filamentos hifales. Conforme estos filamentos penetran en la
profundidad del ovario del centeno, se forma un tejido denso, el
cual consume gradualmente toda la sustancia del grano, y se endu­
rece para convertirse en un cuerpo purpúreo il'curvado denomina­
do ese/erorio. Este esclerotio es aún una fuente comercial de pri­
mera importancia de los alcaloides del cornezuelo del centeno.
Historia. Con la contaminación de los granos comestibles por
un hongo parásito venenoso, la muerte cundió durante siglos. Ya
en el año 600 a.C., una tablilla asiria apuntaba la existencia de
una "pústula nociva en la espiga del cereal", y en uno de los
libros sagrados de los persas (400 a 300 a.C.) se encuentra el
siguiente pasaje: " ...entre las cosas malignas creadas por Angro
Maynes están hierbas nocivas que hacen que la embarazada abor­
te y que muera en el lecho del parto". Los antiguos griegos re­
chazaban el "negro y maloliente producto de Tracia y Macedonia"
y no comian centeno. Este cereal era poco conocido para los
antiguos romanos, pues se introdujo en el sudoeste de Europa
después de iniciada la Era Cristiana. No existe referencia clara
sobre la intoxicación por cornezuelo del centeno en las literatu­
ras griega y romana primitivas. En la Edad Media, aparecieron
por primera vez descripciones del envenenamiento por corne­
zuelo del centeno, aunque es probable que la enfermedad exis­
tiera desde mucho tiempo antes. Se registraron epidemias extra-
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526 Sección /// Fúrm(/cos 1'0/1 (/ccirJl1 1'/1 e! sislel11ll I1cfTios() c('l1lra!
ñas en las que el síntoma característico era gangrena de pies,
piernas, manos y brazos. En los casos graves, los tejidos se se­
caban y ennegrecían, y los miembros momificados se despren­
dían sin hemorragia. Se decía que los miembros eran consumi­
dos por el fuego sagrado y se ennegrecían como carbón. Se
mencionaba una insoportable sensación de quemadura en las
extremidades. La enfermedad se denominó entonces fuego sa­
grado, o fuego de San Antonio; esto último, en honor del beato
en cuyo santuario se buscaba la curación. Es probable que el
alivio experimentado tras las peregrinaciones al santuario de San
Antonio fuera real, ya que los enfermos recibían una dieta libre
del grano contaminado durante su permanencia en el lugar. Los
síntomas de intoxicación por cornezuelo del centeno no queda­
ban restringidos a las extremidades. Era frecuente que la intoxi­
cación por este hongo se complicara con aborto. También se
conoció un tipo convulsivo de ergotismo.
El cornezuelo se conocía como hierba medicinal de utilidad
en obstetricia antes que se le identificara como causa del fuego
de San Antonio. En 1582 lo citó Lonicer como un "medio com­
probado para producir dolores de parto en la matriz". Lo em­
pleaban las parteras mucho antes que lo conociera la profesión
médica. Desgranges fue el primer médico en utilizar el corne­
zuelo, pero no publicó sus observaciones hasta 1818. Diez años
antes, una carta publicada por John Stearns en el Medical Repo­
sitory de Nueva York, titulada "Account of the Pulvis Parturiens,
a Remedy for Quickening Childbirth", anunció la introducción
oficitl del cornezuelo del centeno en medicina (T homs, 1931).
Esta comunicación tiene interés histórico suficiente para citar
algunas de sus partes:
m
"Esta sustancia fpulvis parturiens] apremia el parto pro­
es
longado y ahorra al partero bastante tiempo, sin efectos
dañinos para la paciente.... Antes de su administración es
nt
absolutamente indispensable cerciorarse de la presenta­
ción..., ya que la violenta y casi incesante acción que indu­
u
ce en el útero impide la posibilidad de la versión.... Si la
ap
dosis es grande, causará náusea y vómito. En la mayor par­
te de los casos, sorprende la rapidez de su acción; por ello
es necesario estar completamente preparado antes de dar
w.
la medicina.... Desde que adopté el uso de este polvo, rara
vez encontré un caso que demorase más de tres horas....
ww
El empleo del cornezuelo del centeno se extendió con rapidez
en Estados Unidos, pero su adopción se retrasó en Europa, quizá
porque el Viejo Mundo había sufrido demasiado los efectos ve­
nenosos de este hongo. Sin embargo, pronto se reconocieron los
peligros que entrañaba el uso del cornezuelo. En 1824, Hosack
escribió que el número de niños nacidos muertos había aumen­
tado tanto desde la introducción del cornezuelo del centeno, que
la Medical Society of New York emprendió una investigación.
Decía Hosack: " ... el cornezuelo del centeno se ha llamado ...
pulvis ad partum; pero en lo que respecta a la criatura, casi con
la misma certeza se le podría llamar pulvis ad mortem". Este
sagaz observador recomendaba que el fármaco se utilizara úni­
camente para controlar la hemorragia posparto. De este modo,
las indicaciones y las contraindicaciones del cornezuelo del cen­
teno se habían definido con precisión hace más de un siglo.
Propiedades químicas. Todos los alcaloides del cornezuelo
del centeno pueden considerarse derivados del compuesto tetra-
cíclico 6-metilergolina. Los alcaloides naturales contienen un
sustitutivo en la configuración f3 de la posición 8 y un doble
enlace en el anillo D (cuadro 21-6). Los alcaloides naturl\les de
interés terapéutico son derivados amídicos del ácido d-lisérgico;
estos compuestos contienen un doble enlace entre C9 y C1 O y,
por tanto, pertenecen a la familia de los compuestos del 9-
ergoleno. Muchos alcaloides que poseen un grupo metílico o
hidroximetílico en la posición 8 se encuentran en el cornezuelo
en cantidades pequeñas. Se les ha denominado alcaloides de la
clavina, y consisten principalmente tanto en 9-ergolenos (p. ej.,
lisergol) como en 8-ergolenos (p. ej., elimoclavina, isómero del
8-ergoleno del lisergol). Barger, Carr y Dale, lo mismo que Kraft,
aislaron por primera vez en 1906 un preparado cristalino farma­
cológicamente activo del cornezuelo del centeno. Esta sustancia
se denominó ergotoxina. Hoy se sabe que es una mezcla de cua­
r
tro alcaloides: ergocornina, ergocristina, a-ergocriptina y
.a
f3-ergocriptina. Stoll obtuvo en 1920 el primer alcaloide puro
om
del cornezuelo del centeno, la ergotamina. Moir informó el des­
cubrimiento del "principio uterotónico hidrosoluble del corne­
zuelo del centeno" en 1932. Se vio a continuación que se trataba
s.c
de la ergonovina (llamada también ergometrina).
Stoll y colaboradores, y Jacobs y Craig y colaboradores, dilu­
cidaron en lo esencial las estructuras químicas de los alcaloides
co
del cornezuelo del centeno (Rutschmann y Stadler, 1978). El
isomerismo óptico se debe a la presencia de dos átomos de car­
bono simétricos (posiciones 5 y 8) en la porción del ácido
i
ed
lisérgico de la molécula. Los derivados del ácido l-lisérgico
(epímero en la posición 5) y del ácido d-isolisérgico (epímero en
la posición 8) manifiestan relativamente poca actividad biológi­
ca. Los últimos derivados incluyen ergotaminina, que constitu­
ye 40% de los preparados clínicos del tartrato de ergotamina,
como resultado de epimerización espontánea (T felt-Hansen,
1986). Al presentar hidrólisis, la ergonovina y sus derivados pro­
ducen ácido lisérgico y una amina; por tanto, se designan como
alcaloides amínicos. Los alcaloides de peso moleculat.más alto
generan ácido lisérgico, amoniaco, ácido pirúvico (o un deriva­
do de éste), prolina o algún otro aminoácido (fenilalanina, le�cina,
isoleucina o valina) y, por tanto, se denominan alcaloides ami­
noácidos o ergopeptinas.
Se han preparado muchos derivados semisintéticos de los
" alcaloides del cornezuelo del centeno, varios de ellos de interés
terapéutico (Rutschmann y Stadler, 1978). Los primeros deri­
vados se prepararon por hidrogenación catalítica de los alcaloides
naturales, con lo que se produjo una serie de compuestos que
se encuentran saturados en el anillo D del ácido lisérgico. Estos
preparados se han denominado dihidroergotamina, dihidroer­
gocristina y así sucesivamente, y cuentan con propiedades far­
macológicas un tanto diferentes de las de los alcaloides ori­
ginarios. Otro derivado de la ergopeptina es la bromocriptina
(2-bromo-a-ergocriptina). Por añadidura, es posible preparar di­
ferentes amidas del ácido lisérgico. Dos preparados de esta
serie, la dietilamida (LSD; cap. 24) y la hidroxibutilamida del
ácido lisérgico (metilergonovina) son de interés farmacológico.
La metilación del nitrógeno indol del último compuesto produ­
ce l -metilmetilergonovina (metisergida). Se ha preparado
también un gran número de compuestos relacionados que no son
derivados del ácido lisérgico. Entre ellos están lisurida (caps.
11 y 22), lergotrilo (2-cloro-6-metil-8f3-cianometil-ergolina)
y metergolina (1,6-dimetil-8f3-carbobenzoxiaminometil-ergo­
lina).
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 527

Cuadro 21-6.Alcaloides del cornezuelo del centeno naturales y semisintéticos

A. Alcaloides aminicos ysus congéneres B. Alcaloides aminoácidos

Y"

1910°
8
X

7
", ¡�"r ",[j
8 2' 'f�T'(

8 N
7
12
5 "N-CHa
1109 5: O
5 "N-CH,
13 O
A
11
C 4 H H 'R'
,.

15 B
3
1
o H

H_N' 2
H-N
ALCALOIDE y ALCALOIDE§ R(2') R'(S')
Acido d-lisérgico -COOH -H Ergotamina -CH,-fenilo
Acido d-isolisérgico -H -COOH l!rgosma �� 3
-CH.CHa
-ZH.CH(CH,lz
-CH. -fenilo
Oietilamida del ácido -¡¡-NlCH.CH.). -H Ergostina
d-lisérgico (LSO) Grupo de la ergotoxina:
O -CH(CH,). -CH(CH,).
Ergonovina -¡¡-NH-1HCH.OH -H Ergocomina
-CH(CH,). -(H.-Ieoilo
Ergocristina
-CHiCH,)2 -CH.CH(CH')2
O CH,

r
(ergometrina) a -ergocriptina
-CHICHa). THCH.CHa
p-ergocriptina

.a
/CH.CH, CH,
Metilergonovina -C-NH-CH -H
11 -CH(CH,). -CH.CHiCH,).
O 'CH•OH Bromocriptina'

om
/CH2CH,
Metisergida* -C-NH-CH -H
11 'CH •OH
O

s.c
Lisurida
?i
-NH-(-N(CH.CHa).
Lisergol -H
Lergoh\lot ,: -H

-H
co
Metergolina' ,t
i
ed
• Contiene un sustitutivo metilo a nivel de N l. § Los derivados dihidro CORtienen Rtomos de hidrógeno en C 9
t Contiene átomos de hidrógeno en C 9 yC lO. yC.I\l.
: Contiene un átomo de cloro en C 2. ; Contiene un átomo de bromo en C 2.
m
es

Propiedades farmacológicas generales. Los efectos far­ ej., la actividad de la metisergida en los vasos sanguíneos éere­
macológicos de los alcaloides del cornezuelo del centeno brales); 2) los efectos de los agonistas completos (p. ej., la noradre­
natina) suelen incrementarse a causa de las concentraciones ba­
nt

son variados y complejos; algunos carecen de toda interre­

jas de alcaloides del cornezuelo del centeno, incluso los que tienen
lación, y otros son incluso antagonistas entre sí. Los nota­
eficacia débil como agonistas parciales (p. ej., la acción de la
u

bles efectos de la ergotamina en el aparato cardiovascular,

ergonovina en las arteriolas) y 3) las reacciones contráctiles a
ap

por ejemplo, se deben a vasoconstricción periférica, de­

otros fármacos, como acetilcolina o angiotensina, se incremen­
presión de los centros vasomotores y bloqueo adrenérgico tan también con las cifras bajas de alcaloides del cornezuelo, y
periférico simultáneos, El texto que sigue � relacionará�
w.

estos efectos sinergistas no siempre pueden prevenirse mediante

primorOialmente, con las reacciones del músculo liso de compuestos. de bloqueo adrenérgico o triptaminérgico. Estas y
los vasos san¡pllneos, En el capítulo lOse analizan los efec­ otras observaciones ponen de relieve la importancia del estado
ww

tos en los receptores adrenérgicos y los reflejos vasomoto­
res; en los capítulos 22 y 24, se estudian los efectos en el
SNC. En el capítulo 55, se describe el empleo de la bromo­
criptina para controlar la secreción de pro lactina. En el
cuadro 2 1-7, se presenta un resumen de las acciones de los
alcaloides representativos del cornezuelo del centeno.
En general, los efectos de todos estos alcaloides parecen de­
berse a su acción como agonistas o antagonistas parciale.& a nivel
de los receptores adrenérgicos, dopam�icos y triptaminérgjcos
(cuadro 2 1 -7). El espectro de efectos depende del tipo de fárma­
co, dosificación, especie, tejido y condiciones experimentales o
fisiológicas. Sin embargo, algunas características de las acciones
de fos alcaloides del cornezuelo del centeno no son totalmente
compatibles con este criterio: 1 ) aunque los efectos agonistas son
maIDfiesto.s. sólo a concentraciones que son másbiijas aue las
requeridas para observar antagonismo, no siempre sucede así (p.
fisiológico o fisiopatológico para determinar el espectro y la in­
tensidad de los efectos produciOos en animales o en pacientes.
Además de las consideraciones estereoquímicas menciona­
das, se han planteado muy pocas reglas que gobiernen las rela­
ciones entre estructura y actividad. En general, los derivados
pequeños de amidas del ácido lisérgico son antagonistas poten­
tes y relativamente selectivos de la 5-HT (cap. 1 1 ), en tanto que
los alcaloidescde aminoácidos suelen ser menos selectivos y
manifiestan afinidades similares como fármacos de bloqueo a
nivel de los receptores a-adrenérgicos y triptaminérgicos. Los
derivados dihidrogenados suelen tener efectos agonistas en me­
nor cantidad y menos intensas que los alcaloides originarios.
Por último, la inserción de un grupo metil en la posición'l suele
dar por resultado compuestos con menor afinidad por los recep­
tores de catecolaminas y con mayor capacidad selectiva para
bloquear a los receptores triptaminérgicos . .
Utero. En el capitulo 39, se analizan los efectos farmacológi­
cos de los alcaloides del cornezuelo del centeno en el útero.
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528 Sección II! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-7. Efectos farmilcolégicOl de los principales alcaloides del cornezuelo del centeno

Efectos farmacológicos

Interacciones con los Interacciones con los Interacciones con los receptores
Compuesto receptores triptaminérgicos receptores dopaminérgicos a-adrenérgicos

Ergotamina Agonista parcial en algunos vasos
sanguíneos; antagonista no selecti­
vo en diversos músculos lisos;
agonista y antagonista deficiente
en el sistema nervioso central
(SNC)
Dihidroergotamina Agonista y antagonista parcial en
unos cuantos tipos de músculo
liso; puede ser agonista en el nú­
No tiene efectos notables en las es­
tructuras centrales o periféricas,
pero muestra gran potencia eméti­
ca después de la administración in­
travenosa
Antagonista no selectivo en los gan­
glios simpáticos; potencia emética
baja
Agonista y antagonista parcial en los
vasos sanguíneos y diversos tipos de
músculo liso; principalmente anta­
gonista en los sistemas neryiosos
. pe-
riférico y central
Agonista parcial en las venas; antago­
nista en los vasos sanguíneos, en di­
versos tipos de músculo liso y en los

r
cleo geniculado lateral. sistemas nerviosos periférico y cen­

.a
tral
Bromocriptina Sólo se han notificado unas cuantas Agonista y antagonista parcial en di­ Carece de efectos agonistas; antago­

om
acciones antagonistas débiles versas áreas del SNC; agonista su­
puesto para inhibir la secreción de
prolactina; potencia emética menor
que la de la ergotamina
nista un poco menos potente que la
dihidroergotamina en diversos
tejidos

Ergonovina y Agonistas parciales en los vasos san­
metilergonovina guíneos umbilicales y placentarios
humanos; antagonistas selectivos y
bastante potentes en diversas cla­
ses de músculos lisos; agonistas y
s.c
Antagonistas débiles en algunos va­ Agonistas parciales en los vasos san­
sos sanguíneos; agonistas y anta­ guíneos (en menor grado que la
gonistas parciales en diversas ergotamina); poca acción antago­
co
áreas del SNC; menos potentes que
la bromocriptina para producir
nista

antagonistas parciales en algunas emesis o inhibir la secreción de

i
ed
áreas del SNC prolactina
Metisergida Agonista parcial en ciertos vasos Pocas pruebas de actividad agonista Poca o ninguna acción agonista o anta­
sanguíneos y áreaS del SNC; anta­ o antagonista; carece de actividad gonista
m

gonista selectivo muy potente en emética

muchos tejidos y áreas del SNC
es
nt

Aparato cardiovascular. La ergotamina, los otros alcaloides do de estimulación de los receptor,es Gl4-adrenérgicos (Roque­
u

aminoácidos naturales y los derivados dihidrogenados ejercen bert y Grenié, 1986). Con la excepción notable...,dd cerebro, el
ap

acciones complejas en el aparato cardiovascular. Se comentan incremento prolongado de la resistencia vascular conllevl¡ dis­
ampliamente en el capitulo 10. minución del flujo sanguineo hacia diversos órganos, lo cual se
Los alcaloides aminoácidos naturales, en particular la ergota­ debe en parte al flujo reducido a través de las anastomosis arte­
w.

mina, producen constricción tanto de arterias como de venas. riovenosas no nutritivas (Saxena, 1978). Aunque menos poten­
En tanto la dihidroergotamina conserva una actividad vaso­ tes que la ergofamina, los alcaloides aminicos pueden también
ww

constrictora apreciable, es mucho más eficaz en los vasos de
capacitancia que en los de resistencia. Esta propiedad es la base
de la investigación de su utilidad en el tratamiento de la hipoten­
sión postural. Los derivados dihidrogenados del grupo de la
ergotoxina son considerablemente menos activos y suelen gene­
rar hipotensión por sus efectos en el SNC. A las dosis emplea­
das para la terapéutica de la migraña, la ergotamina administra­
da por via rectal produce pocos cambios en la presión arterial,
pero origina un incremento de progreso lento.de la resistencia
vascular periférica que persiste hasta por 24 h (BüUowy col.,
1986). Al parecer, esto refleja constricción de las arterias media­
da por estimulación de los receptores triptaminérgicos. La dihi­
drpergotamina tiene capacidad relativamente baja para producir
estos efectos en el ser humano (Andersen y col., 1987). A las
concentraciones plasmáticas más altas que se logran con la ad­
ministración intravenosa, tanto ergotQ.ólina como dihidroergota�
mina generan un incremento rápido de la presión arterial Que se
disipa en unas cuantas. boras (Andersen y coL, 1987). Se piensa
que esto refleja acción en las arteriolas, que en la rata es resulta-
aumentar levemente la presión arterial y disminuir el flujo san­
guineo en las extremidades cuando se administran a dosis tera­
péuticas. La intensidad del «fecto presor es mayor cuando se
incrementa la presión arterial.
Los alcaloides del cornezuelo del centeno que producen vaso­
constricción periférica pueden lesionar también al endotelio capi­
lar. No se ha dilucidado el mecanismo de esta acción tóxica. Es­
tasis vascular, trombosis y gangrena son resultado de intoxicación
- con alcaloides del cornezuelo del centeno y factores relevantes
de este fenómeno. La proclividad de esos alcaloides para produ­
cir gangrena parece ser paralela a su actividad vasoconstrictora.
Propiedades farmacológicas de los alcaloidés del corne­
zuelo del centeno relacionadas con el tratamiento de la
migraña. Aunque, como se señaló, desde el decenio de
1920 se reconoce la eficacia de los derivados del corne­
zuelo del centeno para combatir la mi¡raña, hoy son toda­
vía una clase de agentes terapéuticos de primera elección
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Capítulo 21 Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 529

para el alivio agudo de la migraña moderada o grave. Sin
embargo, estos alcaloides son fármacos no selectivos, pues­
�
to que i�terac au con gran número de receptores de neuro­
transmIsores, entre ellos todos los receptores S-HTI y
5-HTz conocidos, lo mismo que los receptores adrenérgicos
y dopaminérgicos. Como se ilustra en el cuadro 21-8, el
alcaÍoide del cornezuelo del centeno dihidroergotamina
(DHE) puede com�r con los radioligandos por la fija­
ción a diversas sub blaciones de receptores. La DHE es
pO
potente en todos los receptores 5-HTI conocidos, lo mismo
que en diversos receptores aminicos biógenos distintos,
como 5-HT2A, S:HT2B, 02 de la dopamina y al yaz-adre­
nérgicos. Los efectos fannacológicos múltiples de estos
alcaloides han compliCádo la identificación de su mecanis­
Schoeffier y Hoyer, 1989). En cambio, no se ha observado
efecto alguno en la actividad de la adenilil ciclasa con los
agentes profilácticos contra la jaqueca, como metisergida,
amitriptilina, propranolol o verapamil (Oeliganis y Peroutka,
1991). Estos datos son compatibles con la hipótesis de que
los compuestos antimigrañosos que se emplean en el trata­
miento agudo son agonistas de los receptores 5-HTIB,
5-HTIO o ambos, y que esta propiedad farmacológica puede
ser un aspecto básico de su eficacia en esta cefalalgia.
F;fectos \ltISculares.Los efectos vasculares de los alca­
loides del cornezuelo del centeno se han e$iudiado a fon­
do tanto en preparaciones de vasos sanguíneos individua­
les como en la circulación intracraneal. Ha sido dificil
atribuir los efectos vasculares de los fármacos antimigra­

r
.a
mo preciso de acción en el tratamiento agudo de la migraña. ñosos a un subtipo especifico de receptor S-HTI. Esta difi­
Estos datos deben compararse con los del agonista selec­ cultad puede rclacionarse.con el hecho de que existen sub­

om
tivo del receptor de 5-HT llamado· sumatriptá1l, que tie­ tipos múltiples de receptores de la 5-HT en la circulación.
ne su máxima afinidad por los receptores 5-HTID y 5-HTIB, De todas maneras, los efectos vasculares de los fármacos
Y manifiesta menor afinidad por los receptores S-HTIA y antimigrañosos pueden tener importancia terapéutica.

s.c
5-HTIE•
Tanto la S-HT como. el sumatriptán inhiben la actividad Los factores que disminuyen la amplitud de las pulsaciones (p.
de la alenilil ciclasa estimulada por la fosfocolina, al actuar ej presión digital en la carótida) disminuyen la intensidad de la
en los receptores 5-HTIB y 5·HTIO de la sustancia negra
co
.•

cefalalgia, y ocurre una disminución paralela de la pulsación

bovina (Hoyer y Schoeffier,
arterial cuando la ergotamina genera-alivio del dolor. Además de
1988; Schoeffter y col., 1988;
i
reducir el fllijo sansuíneo extracraneal,la ergotamina puede dis­
ed

minuir la bíperperfusi6n de las regiones irrigadas por la arteria

basilar. sin disminuir el flujo cerebral hemisférico (Saleai y Meyer,
m

1978). Se cuenta, además, con algunas pruebas de que la abertu­

Cuadro 2i-B. In tenlcelooes de la dihldroerptamina y el ra de las anastomosis arteria venosas durante una crisis co,tri­
es

sumatriptán eon los reeepteres de neurotrllllsmisores buye a las disminuciones notables de la resistencia al flujo en
las áreas irrigadas por la carótida (Saxena, 1978). En animales
Valores K¡ (nM)
nt

de experimentaci6n, las dosis terapéuticas de ergotamina, que

Receptores Dihidroergotamina Sumatriptán actúa quizá como agonista triptaminérgico, disminuyen el cor­
u

. tocircuito de sangre desde la carótida hacia la vena yugular. De

. Serotoninérgicos hecho, los agonistas selectivos de subtipo a nivel de los recepto­
ap

5-HTID 0.55 6.7 res S-HTt de las venas de la cabeza abortarán también las crisis
5-HT.A 0.83 120 de migraí\a (Saxena y Ferrari, 1989).
5-HTIB 6.2 3S
w.

Aunque no se ha planteado ninguna hipótesis unificadora,

5-HT.E 8.8 920
diversas obsetvaeiones parecen oponerse .a elementos importan­
5-HTlC 39 >10000
ww

5-HTlA 78 >10000
tes del criteru,. �6il expuesto. Eriprimer lugar, como se seña­
5-HTJ >10 000 >10 0 00 ló, los estudios en los que se emplearon técnicas especializadas
para la medición del flujo sanguineo cerebral regional no han
Adrenérgicos
identificado zonas de reducción del flujo al principio de las cri­
al 6.6 >10 000
sis de migraña ordinaria; más aún, pusieron de manifiesto que
a2 3.4 >10 000
éstas en la migraña clásica se inician con una onda de flujo
f3 960 >10000
sanguíneo reducido que se amplia, y que suele ir precedida por
Dopaminérgicos hiperemia focal en algún sitio (Lauritzen, 1987). El patrón y pro­
DI 700 >10000 greso de la oligoemia no son compatibles con la crisis vasospás­
D2 98 >10000 tica en un vaso sanguíneo cerebral mayor, y el grado de hipoper­
OtrQs sitios fusión no es suficiente para producir signos y síntomas de
Muscarinicos >10000 >10 000 isquemia. De ah! que tanto los síntomas prodrómicos como la
Benzcdiazepin a >10000 >tOOOO oligoemia de la migraña clásica se consideren consecuencias
separadas de sucesos no identificados en el tejido cerebral adya­
Se ha valorado la capacidad de dihidroergotamina y swnatriptán para in­
cente. En segundo lugar, por sí sola la dilatación de los vasos
teractuar con diversos receptores de neurotransmisores en el tejido nativo, o
san¡uineos craneales no cerebrales no puede explicar la intensi­
en célu(as hcterólogas que expresan receptores humanos clonádos, a fin de
valorar sus potencias para competir por la fijación de radioligandos a diver­
dad del dolor de la migraña (Spierings, 1988).
sos receptores. (Peroutka y McCarthy, 1989; McCarthy y Peroutka, 1989; Electos en la ¡"jlamac;ón 1Ieurógena. La inflamación
Hoyer, 1989; Schoeffier y Hoyer, 1989; Peroutka et al., 1993.) vascular de origen neurológico se produce después de des-
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530 Sección fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central
polarización eléctrica, química o mecánica de los nervios
sensoriales (Markowitz y col., 1 987). Se piensa que este
proceso es un "mecanismo de defensa" endógeno ante la
lesión tisular local. La extravasación parece mediada, al
menos en parte, por la descarga neuronal perivascular de
transmisores neuropeptídicos como sustancia P, neuroci­
nina A y péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP).
Moskowitz y colaboradores han efectuado una serie
extensa de estudios para valorar la capacidad de los fár­
macos antimigrañosos con el fin de modular de manera
neurógena la extravasación plasmática inducida en los
vasos durales. Por ejemplo, Saito y colaboradores (1 988)
demostraron que ergotamina y DHE pueden bloquear el
desarrollo de extravasación plasmática neurógena en la
duramadre que ocurre después de despolarización de los
axones perivasculares, tras la inyección de capsaicina o la
estimulación eléctrica unilateral del trigémino. En fecha
reciente, se informaron resultados similares con el suma­
triptán (Buzzi y Moskowitz, 1 990). Un esfuerzo por identi­
ficar con mayor claridad el receptor de la5-HT que media
la prevención de la extravasación plasmática indica que
los "candidatos" más probables son los receptores 5-HT 1B,
loS 5-HTID o ambos (Buzzi y colo, 1 99 1).
i
ed
Tales efectos no parecen sectindarios. a la contracción
vascular, puesto que vasoconstiictores 'potenteS; . qoJU.9 1a
fenilefr;ina, no bloquean la extravasació� p1asmática iiidu�
m
cida. Moskowitz y colaboradores sugieren que, los fárma­
es
cos que se administran de manera aguda para suprimir la
migraña pueden lograr su eficacia clínica mediante blo­
queo de la inflamación neurógena dependiente de fibras
nt
pequeñas (Moskowitz, 1991). Esta hipótesis es compati­
u
ble con la capacidad de los agonistas 5-HT 1B y 5-HTm
potentes para inhibir la descarga endógena de neurotra�s­
ap
misores en estas neuronas.
w.
AbS4)rción, destino y eliminación. Perrin ( 1 985) ha re­
visado las propiedades farmacocinéticas �. 1os alcaloides
ww
del cornezuelo del centeno. En esta sección se analizarán
los aspectos importantes del empleo de estos fármacos en
el tratamiento de la migraña.
Por sí sola, la administración oral de ergotamina da por
resultado concentraciones generales imperceptibles del
fármaco, a causa de su metabolismo extenSo de primer
paso. La biodisponibilidad después de la administración
sublingual es también deficiente, y en muéhos ca�os insu­
ficiente para las fmalidades terapéuticas. Aunque propor..
cionar de modo concurrente cafeína (cuadro 2 1 -5) mejora
tanto la velocidad como el grado de absorción, la biodis­
ponibilidad de la ergotamina tal vez seguirá siendo menor
de 1 %. La biodisponibilidad después de administración de
supositorios rectales (CAFEROOT P-S; WIGRAINE p-s) es ma­
yor, y se pueden lograr concentraciones plasmáticas de
ergotamina de hasta 400 pglml o más después de una dosis
de 2 mg (Sanders y col., 1 986), lo que contrasta con las
concentraciones plasmáticas máximas de 20.pg/ml en
�
plasma, 70 min después de una dosis oral de 2 miligramos.
La ergotamina se metaboliza en el 'hígado por vías no
definidas en su mayor parte, y 90% de sus metabolitos se
excretan por la bilis. En orina y heces, se encuentran sólo
indicios del fármaco sin metabolizar. La ergotamina gene­
ra vasoconstricción que persiste durante 24 h o más, a pe­
sar de su vida media plasmática de apenas dos horas.
La dihidroergotamina se absorbe a un grado mucho
menos completo y se elimina con mayor rapidez que la
ergotamina, al parecer por su depuración hepática rápida
(Little y col., 1982).
Aplicación en el tratamiento de la migraña. El uso de
r
.a
alcaloides del cornezuelo del centeno para tratar la migraña
debe restringirse a los pacientes que tienen crisis frecuen­
om
tes de migraña moderada o graves pero poco frecuentes
(cuadro 2 1 -5). Los preparados del cornezuelo del centeno
se pueden administrar por vías oral, sublingual, rectal,'in­
s.c
tramuscular, intravenosa o por inhalación. Como sucede
con otras medicaciones que se utilizan para interrumpir
una crisis, debe aconsejarse al paciente que tome estos
co
preparados tan pronto como le sea posible después de ini­
ciarse la cefalalgia. La absorción gastrointestinal de los
alcaloides del cornezuelo del centeno es errática, lo cual
explicaría las grandes variaciones en la reacción de los
pacientes a estos fármacos (Fozard, 1 985; Peatfield y col.,
1 986). Cotoo se indicó, salba informado que la coadminis­
tración de cafeina incrementa la absorción intestinal de la
ergotamina, lo cual justifica el empleo de preparados ora­
les de combinación que contengan ambos medicamentos
(Ala-Hurula, 1982). Se cuenta con diversos preparddos de
los alcaloides del cornezuelo del centeno, la mayor parte
de los cuales contienen ingredientes adicionales, ..como
cafeína, derivados de barbituratos o ambas cosas.
En el caso de los preparados de la ergotamina, se debe
tomar una dosis de 1 o 2 mg al principio de la cefalalgia, a
lo que seguirán hasta cuatro comprimidos adicionales de 1
mg, tomados a intervalos de 30 mino El paciente no debe
tomar más de 10 mg de ergotamina por semana; preocupa
el hecho de que la ergotamina genera vasoconstricción pro­
longada. La administración de dosis mayores de 1 mg al
día puede causar vasospasmo periférico y, en casos infre­
cuentes, efectos adversos graves, como gangrena (Peatfield
y col., 1 986). Por tanto, deben valorarse las manifestacio­
nes de ergotismo en los pacientes sometidos a tratamiento
prolongado (véase Efectos adversos, más adelante).
Se ha recomendado el empleo de alcaloides del corne­
zuelo del centeno por vía intravenosa para tratar la migraña
grave. En un estudio de pacientes de migrfúia aguda, se
observó que la administración de 0.75 mg de dihidroergo­
tamina (DHE-45) era segura y eficaz. Además, esta dosis
disminuyó en grado importante la necesidad de analgé�
sicos opioides (Callaban y Raskin, 1 986). Raskin ( 1 986)
informó que 49 de 55 pacientes estaban libres de la cefa-
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Capítulo 21
lalgia 48 h después de haber recibido 0.5 mg de dihidro­
ergotamina y 10 mg de metoclopramida (REGLAN) cada
ocho horas.
Efectos adversos y toxicidad. Se producen náusea y vó­
mito en casi 1 0% de los pacientes después de la adminis­
tración oral de ergotamina, una proporción que casi se
duplica después de la aplicación parenteral; el fármaco tiene
un efecto directo en los centros eméticos del SNC. Este
efecto adverso es un problema, puesto que la náuSea, y en
ocasiones el vómito, son parte de la sintomatologia 4e las
cefal�l1gias jaquecosas. Es frecuente la debilidad <le las pier­
nas, y pueden ocurrir dolores muscUlares, a veces inten-:
sos, en las extremidades. Adormecimiento y hormigueo
de los dedos de manos y pies constituyen otros aspectos
que recuerdan al ergotismo que puede causar este alcaloide.
Se han observado también opresión precordial y dolor su­
gerepte de angina de pecho, lo mismo que taquicardia o
bradicardia transitorias, al parecer corno resultado de va­
sosPPsmo coronario inducido por la ergotamina. Se ha
informado por 10 menos un caso de muerte repentina. Pue­
den ocumr edema localizado y prurito en un paciente oca­
co
sional hipersensible. La mayor parte de estos efectos·· no
i
son alllfIllantes, y .de ordinario no requieren interrupción
ed
del tratamiento con ergotamina. .,
Casi nunca se Qbserva la fonna epidémica de la intoxi­
m
cación crónica con cornezuelo de centeno que se origina
en la ingestión de granos contaminados." Más aún,. cuando
es
se prescribe ergotamina a la dosis correcta en ausencia de
contrairldicaciones (véase más adelante), es un fármaco
nt
seguro y útil. Sin embargo, en caso de intoxicación aguda
o cron.ica (ergotismo) el tratamiento consiste en supresión
u
completa del fármaco que está causando el problema y en
ap
aplicar medidas sintomáticas. Estas últimas incluyen es­
fuerzos por conservar una circu1aciQn suficiente bacia las
w.
partes afectadas. Lo& agentes faímaeológicos que se han
empleado son anticoagulantes, d.extrán de peso molecular
ww
bajo y fármacos vasodilatadores potentes, en especial ad­
ministración intravenosa de nitroprusiato sódico. Pueden
aliviarse náusea y vómito mediante atropina o compuestos
antieméticos del tipo de las fenotiazinas.
Contraindicaciones. Los alcaloides del cornezuelo. del
centeno están contraindicados en mujeres embarazadas o
que podrían estarlo, puesto que estos fármacos pueden
dañar al feto, Los alcaloides mencionados están también
contraindicados en pacientes con enfermedad vascular
periférica, cardiopatía coronaria, hipertensión, trastornos
de las funciones hepática o renal, y sepsis. No deben to­
marse dentro de las 24 h que siguen a la administración de
sumatriptán (con base en los efectos farmacológicos aditi.,
vos teóricos de estos medicamentos). También se recomien­
da no administrar alcaloides del cornezuelo del centeno
en caso de migraña complicada.
Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 531
Sumatriptán
La aparición del sumatriptán para el tratamiento de la
migraña fue un adelanto de gran importancia en la investi­
gación preclinica y clínica de este trastorno. A nivel cien­
tífico, los efectos farmacológicos selectivos del sumatriptán
a nivel de los receptores 5-HT1 echaron nuevas luces so­
bre la fisiopatología de la migraña. A nivel clínico, el
sumatriptán es un compuesto de administración aguda muy
eficaz contra la migraña. Su capacidad para disminuir en
vez de exacerbar la náusea y el vómito de la migraña pare­
ce ser un avance terapéutico importante.
Historia. Desde el punto de vista histórico, los adelantos en el
r
.a
tratamiento de la migraña se han debido más a la casualidad que
a la lógica científica. Sin embargo, el desarrollo reciente del
om
sumatriptán constituye el primer criterio con base experimental
para identificar y desarrollar un tratamiento novedoso para este
trastorno. En el verano de 1972, Humphrey y colaboradores ini­
s.c
ciaron un proyecto a largo plazo tendiente a identificar agentes
terapéuticos novedosos para la terapéutica de la migraña (Humph­
rey y col., 1 989, 1990). La finalidad de este proyecto consistió
en desarrollar vasoconstrictores selectivos de la circulación
extracraneal, con base en las teorías de la causa de la migraña
prevalecientes a principios del decenjp de 1970. El material pu­
blic;ado en evolución sugirió que la 5-HT participaba de manera
crítictl en,la patogenia de la migraña (Lance y col., 1989). La
hipótesis oe trabajo de Humphrey y colaboradores para centrar­
se en la identificación de los receptores de 5-HT en la vasculatu­
rá carotidea consistió en que la eficacia de los fármacos tradicio­
nales antimigrañosos, como ergotamina, se debía a su capacidad
para inducir vasoconstricción de las anastomosis arteriovenosas
carotideas (Heyck, 1969), al parecer por medio de sus efectos en
los receptores de 5-HT (Saxena, 1978).
A la síntesis de muchos análogos novedosos de la triptamina
siguió su análisis en diversas preparaciones vasculares y en ani­
males. Uno de los primeros compuestos de importancia que se
identificaron durante esta estrategia fue la 5-carboxiamidotrip­
tamina (S-CT), que contraía potencialmente a la vena safena ais­
lada del perro, vaso que se consideraba contenía un receptor
no,ved0s0 de la 5-HT que también se localizaba de manera predo­
minante en la circulación carotídea (Humphrey y col., 1990). Se
observó, además, que la 5-CT inducía hipotensión importante en
animales intactos, quizá por activación concomitante de ot1:os
receptores de la 5-HT. Por tanto, la 5-CT no fue desarrollada para
aplicaciones clínicas. El sumatriptán, sintetizado por primera vez
en 1984, resultó más selectivo que la 5-CT para los receptores de
5-HT en la vena safena del perro, y manifestó mucho menor acti­
vidad en otras partes del aparato cardiovascular.
Propiedades químicas. El sumatriptán es el 3-[2-(dimetil­
amino) etil]-N-metil- l H-indol-5-metanosulfonamida butano- l ,4-
dioato (1: 1). A continuación, se ilustra su estructura:
H
H3CNHS02CH2 � CH2CH2N(CH3)2
SUMATRIPTAN
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532 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Propiedades farmacológicas. Selectividad a nivel de los
sitios de fijación en los receptores de neurotransmisores.
A diferencia de los alcaloides del cornezuelo del centeno,
los efectos fannacológicos del sumatriptán parecen limi­
tarse a la familia de receptores S-HT l (cuadro 2 1-8), lo
que brinda pruebas de que los receptores de esta subclase
desempeñan una función importante en el alivio agudo de
las crisis de migraña (Peroutka y McCarthy, 1 989). Como
se indica en el cuadro 2 1 -8, el sumatriptán es un fármaco
mucho más selectivo que la dihidroergotamina, porque
interactúa en un grado más potente con los receptores 5-
HTID, es cerca de cinco veces menos potente a nivel de los
receptores 5-HTIB, es 20 veces más potente en los recep­
tores 5-HTIA, y sólo tiene afinidad micromolar por los re­
ceptores 5-HTIE• En esencia, el sumatriptán es inactivo en
todos los demás subtipos de receptores de la 5-lIT, lo mis­
mo que en los receptores al Y a2-adrenérgicos. p-adrenér­
gicos, de dopamina, muscarinicos colinérgicos y de ben­
zodiazepinas. Las observaciones clínicas sugieren el
siguiente orden de potencia en el tratamiento de la migraña:
dihidroergotamina ergotamina > sumatriptán. Por tanto,
= dea se "deriva" o desvía a través de estas anastomosis, localiza­
las dosis clínicamente eficaces de estos fármacos no se
correlacionan bien con su afinidad a los receptores 5-HT'A
o 5-HT'E' pero sí guardan buena correlación con sus afini­
dadeslpor los receptores tanto S-HT'B como S-lIT ID. Por
tanto, los datos con que se cuenta son compatibleS con 18
m
hipótesis de que lOií receptores s-mlB, s-llTU»))
dé aIn.::
bos tipos son los sitios receptores que con mayor probabj:­
es
lidad participan en el mecanismo dé acción de los medica­
mentos para el tratamiento agudo de la migraña. Quizá los
nt
estudios futuros identifiquen un solo subtipo de receptor
5-HTI que medie la acción de los compuestos de trata­
u
miento agudo.
ap
Inhibición de la descarga de neurotransmisores. Los recep­
tores tanto 5-HT1B como 5-HTID funcionan como "autorrecep­
w.
tores" que controlan la descarga de 5-HT y de otros neuro­
transmisores (Schliker y col., 1989; Hoyer y Middlemiss, 1989).
ww
El sumatriptán inhibe las contracciones de la vena safena del
perro mediadas por via neural, al parecer al bloquear la descarga
de noradrenalina a partir de las terminaciones neurovasculares
simpáticas (Humphrey y col., 1983 y 1988). Por medio de una
preparación de vena safena humana, Molderings y colaborado­
res (1990) observaron que el receptor presináptico inhibidor de
la 5-HT situado en las neuronas simpáticas manifiesta caracte­
rísticas farmacológicas muy semejantes a las de los receptores
tanto 5-HT1B como 5-HT I D• En Un sistema modelo in vitro para
estudiar los efectos de los fármacos en los receptores 5-HT I B
y 5-HTID, se observó que sumatriptán y 5-HT tenían la misma
eficacia para inhibir la descarga inducida de 5-HT radiomar­
cada de rebanadas de corteza frontal del cobayo, pero que el
sumatriptán era un orden de magnitud menos potente para pro­
ducir este efecto (Middlemiss y col., 1988; Schlicker y col.,
1989).
Los estudios de la descarga de neurotransmisores in vivo han
demostrado también que el sumatriptán es un agonista a nivel
de los receptores putativos 5-HTIB, 5-HTID o de ambos tipos. La
administración constante de sumatriptán mediante diálisis intra­
cex:ebral en la corteza frontal del cobayo reduce las concentra­
ciones extracelulares de 5-HT (Sleight y col., 1990). Sin embar­
go, las inyecciones periféricas de sumatriptán no tienen efecto
en las cifras extracelulares de 5-HT en la corteza frontal, lo cual
sugiere que los efectos putativos agudos del sumatrlptán contra
la migraña parecen ser mediados por acciones periféricas a ni­
vel de loueceptores 5-HT1B y 5-HT I D•
Hipótesis reltlciontulas con el mecanismo de accwn del suma­
tripttín y los alcaloides del cornezuelo del centeno. Los datos
disponibles son compatibles con el conC4'pto de que los recepto­
res 5-HT'B' 5-HTID o de ambas clases son los objetivos molecu­
lares de los fármacos para tratamiento agudo. Podrían proponer­
se dos teorías para explicar la eficacia de los agonistas del
receptor 5-HTI en la migraña. Una hipótesis implica al receptor
r
o receptores estimulados tanto por los alcaloides del cornezuelo
.a
como por el sumatriptán en la constricción de las anastomosis
om
arteriovenosas intracraneales. Según el modelo fisiopatológico
de migraña propuesto por Heyck ( 1969), suceden fenómenos
hasta ahora desconocidos que culminan en dilatación anonnal
s.c
de las anastomosis arteriovenosas carotídeas dentro de la cabe­
� Se ha informado que hasta 80% de la sangre arterial carotí­
co
das primordialmente eil la piel craneal y las orejas, con lo que la
sangre se desvia de los lechos capilares y sobrevienen isquemia
e hipoxia cerebrales. Con base en este modelo de migraña, un
i
ed
compuesto eficaz antimigrañoso cerraría las derivaciones o cor­
tocircuitos y restablecería el flujo de sangre hacia el parénquima
cetebral. De hecho, ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán
comparten la capacidad de produCir 0Ite cfeeto vascular eón una
especificidad farmacológica que imita a los efectos de estos
medicamentos en los subtipos de receptores S-HT II� Y S HT I D
...
(den Boer y col., 1991).
Una hipótesis distinta relacionada con la importancia d,uno
o más receptores 5-HT1 en la fisiopatología de la migraña se
refiere a la observación de que los receptores tanto 5-HT lB como
5-HTID funcionan como "autorreceptores", que son los rec�to­
res presinápticos que modulan ia descarga de neurotransmisor
desde las terminaciones neuronales. Es concebible que los agonis­
tas de los receptores 5-HTI bloqueen la descarga de neurotrans­
misores proinflarnatoríos a nivel de la terminación nerviosa en
el espacio perivascular. De hecho, Moskowitz y colaboradores
han demostrado que ergotamina, dihidroergotamina y sumatriptán
bloq�an el desarrollo de extravasación plasmática neUl'Ógena
en la duramadre que ocurre después de la despolarización de los
axones perivasculares tras la inyección de capsaicina o la esti­
mulación eléctrica unilateral del nervio trigémino (Moskowitz,
1992). La capacidad de los agonistas potentes de lbs receptores
5-HT I para inhibir la descarga endógena de transmisor en el es­
pacio perivascular podria explicar su eficacia en el tratamiento
agudo de la migraña.'
Absorción, destino y eliminación. Cuando se da por vía
subcutánea, el sumatriptán alcanza su concehtración plas­
mática máxima en cerca de 1 2 minutos. Después de la
administración oral, se producen concentraciones plasmá­
ticas máximas 'después de unas dos horas. La biodis:
ponibilidad por la vía subcutánea se acerca a 97%, en tan­
to que la consecutiva a administración oral es sólo de 14%.
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Capítulo 21
La fijación a proteínas se aproxima a un nivel de 14 a 21 %.
La semieliminación terminal es de casi dos horas. El
sumatriptán.se somete a metabolismo predominantemente
por la isoenzima A de la monoaminooxidasa. Sus metabo­
litos se excretan por la orina.
Efectos adversos. En general, sólo se observan efectos
adversos menores con el sumatriptán en el tratamiento
agudo de la migraña, aunque hasta 83% de los pacientes
presentan por 10 menos un efecto adverso después de la
inyección subcutánea del fármaco (Simmons y Blakebo­
rough, 1 994). La mayoría de los pacientes informa dolor
leve, picazón o ardor en el sitio de inyección que duran
hasta 30 s. Diversos individuos informan también sensa­
ción de pesadez o presión en la cabeza y otras partes del
cuerpo, sensación de calor, parestesias o una combinación
de estas manifestaciones. Una proporción aproximada de
5% �e los individuos notifican malestar torácico (sensa­
ción de opresión) después de la administración de 6 mg de
sum�triptán por vía subcutánea. Todos los síntomas men­
cionAdos parecen ser transitorios y relacionados con la
dosis. Los efectos adversos parecen más graves después
coaguda.
de las inyecciones intravenosas rápidas que después de la
i
administración oral.
ed
Hay que recalcar que los efectos adversos cardiacos
constituyen la preocupación más grave respecto a la toxi­
m
cidad del sumatriptán. El fármaco no debe darse por vía
intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo
es
coronario. Tampoco debe aplicarse por vía subcutánea a
individuos con signos o síntomas de cardiopatía isquémi­
nt
ca o angina de PrinzmetaL Se han atribuido al sumatriptán
casos infrecuentes de infarto miocárdico transmural (Otter­
u
vanger y col., 1 993). No está claro si algunos de los sínto­
ap
maS- cardiacos · informados se relacionan con la capacidad
del sumatriptán para contraerlas arterías coronarias hu­
w.
manas (Comior y col., 1 989; Maclntyre y col., 1 993) o
para desencadenar espasmo esofágico (Houghton y �ol..
ww
1994).
Aplicación en el tratamiento de la migraña. El suma­
triptán (IMITREX) es un medicamento eficaz en el tratamiento
agudo de las crisis de migraña (Peroutka, 1 990; Subcuta­
neous Sumatriptan Intemational Study Group, 1 99 1 ; C�dy
y col., 1 99 1 ; Conner y Feniuk, 1 992; Tansey y col., 1 993;
Simmons y Blakeborough, 1 994). Este fármaco se ha es­
tudiado en .más de 1 0 000 pacientes a nivel mundial, en
más de 60 pruebas clínicas. Los primeros datos clínicos
demostraron que la administración intravenosa de 2 mg de
sumatriptán abolía por completo los síntomas de migraña
en 7 1 % de las crisis, y reducía en grado importante los
síntomas de cefalalgia en los demás pacientes, con sólo
efectos adversos menores (Doenicke y col., 1988). En 1 993,
se aprobó en Estados Unidos la administración subcutá­
nea de sumatriptán. Casi 70% de los individuos que infor-
Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 533
man alivio importante de la cefalalgia con una dosis sub­
cutánea de 6 miligramos.
El sumatriptán ha existido también en presentación oral
en muchos países; en 1 995 se aprobó en Estados Uhidos
una fórmulación oral.
Contraindicaciones. El sumatriptán no debe darse por
vía intravenosa, por su potencial de producir vasospasmo
coronario. Asimismo, no ha de aplicarse por vía subcutá­
nea en individuos con signos o síntomas de cardiopatía
isquémica (p. ej., angina de pecho, antecedentes de infarto
de miocardio o isquemia silenciosa comprobada) o angina
de Prinzmetal. Como el sumatriptán puede causar un in­
cremento agudo, aunque por lo general pequeño, de la pre­
r
.a
sión arterial, no se administrará a individuos que tienen
hipertensión no controlada. También está contraindicado
om
en los sujetos con sensibilidad identificada al fármaco. No
debe usarse con otros compuestos que contengan alcaloides
del comez,uelo del centeno, dada la sobreposición teórica
s.c
de los efectos farmacológicos.
Otros fármacos usados en el tratamiento de la migraña
Se han recomendado otras diversas medicaciones para
el tratamiento de las crisis agudas de migraña. Por ejemplo, se
ha informado que los corticosteroides son eficaces en algunos
casos resistentes de migraña. Sin embargo, la admínistracíón�c­
tual de esteroides en la migraña aguda es infrecuente. En con­
traste, muchos pacientes se tratan de manera sistemática con
analgésicos opioides potentes, a pesar de que estos fáqnacos
productores de adicción carecen de un efecto comprobado en el
proceso básico de la migraña. Por tanto, el empleo de narcóticos
como meperidina deberá limitarse a los casos agudos de migraña
intensa en los que hayan fracasado todas las demás medidas.
Nunca está indicado el empleo de opioides a largo plazo para
tratar la migraña.
FARMACOS EN EL TRATAMIENTO
PROFILACTICO DE LA MIGRAÑA GRAVE
Como se indicó en la descripción del criterio escalonado
para la farmacoterapia de la migraña, existe consenso ge­
neral entre los neurólogos para tratar de manera profilác­
tica a los pacientes que tienen tres o más crisis de migraña
cada mes si la intensidad del dolor cefalálgico es modera­
da o grave. En el cuadro 2 1-9, se resumen los fármacos
que han resultado eficaces en el tratamiento profiláctico
de la migraña. Ninguno de estos compuestos tiene efica­
cia en más de 60 a 70% de los pacientes.
Antes de considerarse ineficaces, todos los medicamen­
tos empleados en el tratamiento profiláctico deben valo­
rarse por lo menos 6 a 12 semanas. Si muestran eficacia,
se prosigue su uso durante seis meses. Dada la gran inci­
dencia de remisión completa de la migraña, la medicación
se puede interrumpir después de seis meses, pero se reins­
tituirá para otra prueba de seis meses si se repiten crisis de
igual frecuencia y gravedad.
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534 Sección fIl Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 21-9. Fármacos eficaces en el tratamiento profiláctico de la migraña grave

Fármaco Nombre comercial en Estados Unidos Dosificaci6n

Amitriptilina ELAVIL*·t 10 a 50 mg al acostarse

Nortriptilina PAMELOR*·t 25 a 75 mg al acostarse

Metisergida SANSERr 4 a 8 mgldía

Ciproheptadina PERlACTIN*·t 4 a 1 6 mgldía

Propranolol INDERAL, INDERAL LA 80 a 3 20 mgldía

Timolol BLOCADREN 20 a 60 mgldia
Atenolol TENoRMIN*·t 50 a 1 00 mgldia
Nadolol CORGARD*·t 40 a 80 mgldia
Metoprolol LoPRESSQR*·t 100 a 450 mgldia

r
.a
Fenelzina NARDIL":t . 15 mg cada ocho hpras

om
Isocarboxazida MARPLAN*.t 10 mg cada seis hofas

*No aprobado por la FDA para tratar la migraña.

tAdministrado en dos o más dosis divididas.

Amit rip tilina
El antidepresor triciclico amitriptilina (cap. 19) es un fármaco
profilútico eficaz contra la migtll.ña. Este efecto es independiente
de sus acciones antidepresivas (Gomersall y Stu;art, 1 973; <;:Oupb
y col., 1976; Couch y Hassanein, 1979). La amitriptilina es un
m
s.c
co
la profilaxia de la migraña (Lance y col., 1970; Lance, 1981). La
metisergida es un derivado del cornezuelo del centeno que tiene
i
efectos complejos en el sistema serotoninérgico y otros siste­
ed
mas neurotransmisores. Se ha demostrado su eficaéia en 60 a
80010 dé los pacientes de migraña,. y debe administrarse durante

una prueba de por lo menos seis semanas (Lance y col., 1970).

bloqueador potente del transportador de 5-HT y otros transpor­
Este fut:ldiéamerito �e emPlea con mayor frecuei1cia en los pa­
tadores, y también es un antagonista de múltiples receptores de
es

cientes que se quejan de cefalalgias histamblicas Efectos ad­

neurotransmisores (cap. 11). Sin embargo, no ha podido diluci­ j
versos frecuentes son náusea, vómito y diarrea; Algunos sujetos
darse su mecanismo de acción en la profilaxia de la migraña. A
han desarrollado fibrosis retroperitoneal después de la adminis­
nt

pesar de su administración clínica generalizada en este trastor­

tración prolongada de metisergida. Por tanto, se recomienda que
no, el fármaco no ha sido aprobado por la FDA para la terapéu­
este fármaco se proporcione durante no más de seis meses con­
u

tica de la migraña.
secutivos. A continuación, los pacientes han de interrumpir la
ap

La amitriptilina suele administrarse en casos de cefalalgia

medicación durante cuatro a ocho semanas por lo menos, des­
"mixta" (es decir, pacientes con síntomas tanto de migraña como
pués de lo cual podrán reiniciar la administración del fármaco
de cefalalgia por contracción muscular). Se iniciará el tratamiento
w.

dentro de los limites de seguridad. La ergonovina (ERGOTRATE)

con una dosis de l O a 25 mg a la hora de. acostarse, la cual podrá
es otro alcaloide del cornezuelo del centeno que se ha utilizado
incrementarse hasta 150 a 200 mgldía.
de manera profiláctica. Asimismo, se ha inform·ado también la
ww

eficacia de otros antagonistas del receptor 5-HT (p. ej.,pizotifeno,

Efectos adversos. Los efectos adversos suelen relacionarse con mianserina) en la profilaxia de la migraña, pero la ciproheptadina
las propiedades anticolinérgicas del fármaco (es decir, boca seca, es el único agente serotoninérgico de esta clase disponible en la
mareos visión borrosa, retención urinaria y arritmias cardiacas). actualidad en Estados Unidos.
:
Es más en ocasiones se encuentran sedación y aumento de peso,
que pueden limitar la obediencia del paciente. Si ocurren efec­
tos adversos, la dosis se disminuirá a la mitad. Se recomienda Antagonistas del receptor p-adrenérgico
una prueba de seis a 12 semanas antes de considerar ineficaz al
Un descubrimiento c�sual en los pacientes con angina de es­
fármaco.
fuerzo consistió en que el propranolol era capaz de prevenir en
ellos las crisi� frecuentes de migraña (Wykes, 1968; Raskin,
Contraindicaciones. La amitriptilina puede predisponer a los 1986). En múltiples estudios clínicos se ha demostrado que de
pacientes a arritmias cardiacas y, por tanto, está contraindicada 51) a 70% de los pacientes obtienen algún benefi9iG con el trata­
en caso de cardiopatía.
�.

miento profiláctico a base de propranolol. Casi 33% dé los pa­

Antagon istas del receptor de 5-HT
Los antagonistas serotoninérgicos, como metisergida, constitu­
yen la primera clase de fármacos con eficacia demostrada para
cientes notifican una reducción superior al 50% en el JUÍmero de
crisis, con el-tratamiento. La profilaxia suele iniciarse con una
dosis de 40 mg dos veces al día, con administración de hasta
320 mgldía, durante por lo menos seis a 12 semanas, antes de
decidir que el paciente no reacciona al tratamiento.
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Capítulo 21
Se han w:ilizado otros diversos antagonistas ,8-adrenérgicos
para la terapéutica de la migraña (Weerasuriya y col., 1982).
Aten% l, metppr% /, nad% / y tim% / parecen ser por lo
menos tan eficaces como el propranolol en la profilaxia de la
migraña. Sin embargo, sólo propranolol y timolol han sido
aprobados por la FDA para el tratamiento de la, migraña en Esta­
dos Unidps. Se han obtenido resultados más variables con
pind% / (VISKEN). En contraste, hay otros antagonistas ,8-adre­
nérgicos (p. ej., acebut% /, oxprenoló/, a/pren% l) no parecen
eficaces para tratar este padecimiento (Weerasuriya y col., 1 982).
No se han identificado las bases fisiopatológicas- de la efica­
cia de los antagonistas ,8-adrenérgicos. Ninguna propiedad far­
macológica de los compuestos de este tipo puede explicar su
eficacia clínica manifiesta (Peatfield y co!., 1 986). Los efectos
de tales antimigrañQsos no guardan correlación con su potencia
como receptores ,8-adrenérgicos, puesto que no todos los ago­
nistas del receptor ,8-adrenérgico son agentes eficaces en este
trastorno. Se ha postulado también la capacidad de algunos an­
tagonistas ,8-adrenérgicos para modular a los sistemas , seroto­
ninérgicos, como aspecto contribuyente a su eficacia contra
la migraña (Raskin, 198 1 ; Peatfield y col., 1986). Se ha sugeri­
do, por otra , parte, que sólo los antagonistas ,8-adrenérgicos
puros son agentes eficaces en el tratamiento de la migraña
(Weerasuriya y col., 1 982; Fanchamps, 1 985), en tanto que los
antagonistas que manifiestan "actividad simpaticomimética in­
trínseca" (ewdecir, actividad agonista parcial) pueden ser medi­
i
ed
camentos profilácticos menos eficaces en este trastorno.
Rara vez son graves los efectos adv�s de los anta¡onistas
del receptor ,8..,��rgico. Sin embargo, tales fánnacos están
m
contraindicados en casos. de asma, bloqueo AV avanzado, bradi­
cardia sinusal y diabetes mellitus. Efectos adversos frecuentes
es
son letargo, malestar gastrointestinal e hipotensión ortostática,
aunque casi nunca requieren suspender la administración del
-
nt
fármaco. La intolerancia al ejercicio y el riesgo de impotencia
limitan la aceptación de estos fármacos por los varones, en par­
u
ticular los jóvenes. Véase una descripción más completa de los
ap
antagonistas de los receptores ,8-adrenérgicos, en el capitulo 10.
\
w.
Inhibidores de la m o noa minooxidasá
Los inhibidores de la monoaminooxidasa, como feneJzina e
ww
isocarboxazida, han mostrado eficacia en la profilaxia de la
migraña (Peatfield y col., 1986). Se cuenta también con pruebas
de la utilidad de los inhibidores de la monoaminooxidasa em­
pleados con este mismo fin, debido a su capacidad de incremen­
tar las concentraciones de 5-HT endógena. Efectos adversos fre­
cuentes son hipotensión ortostática, insomnio y náusea (véase
una descripción más amplia de los inhibidores de la monoami­
nooxidasa, en el cap. 19).
Bloqueadores de la éntrada de Cal+
A partir de 1 9 8 1 se informó, en diversos estudios clinicos, que
los bloqueadores de la entrada de Cal+ podrian ser eficaces en la
profilaxia de ía migraña. Los estudios clinicos más amplios efec­
tuados hasta la fecha 'han analizado los efectos de laflunarizina,
antagonista de la entrada de Cal+ relativamente débil (Amery,
1983). Además, en diversos informes de casos y pruebas clini­
cas pequeñas se ha sugerido que disminuyen la frecuencia y gra­
vedad de la migraña medicamentos como diltiazem, verapamil,
Fármacos eficaces para el tratamiento de la migraña 535
nifedipina y nimodipina. Estos fánnacos se emplean a menudo
para tratar la migraña aguda; por ejemplo, se ha observado que
la inyección intravenosa de verapamil tiene eficacia para aliviar
los sintomas agudos y graves.
Estudios más recientes han puesto en duda la eficacia de los
bloqueadores de la entrada del Cal+ en la migraña y, lo que es
más, han revelado una gran incidencia de efectos adversos en
los pacientes con migraña tratados con estos medicamentos
(Albers y col., 1989; McArthur y col., 1989). Se manifiestan
efectos adversos en 20 a 60% de los pacientes, pero por lo gene­
ral son leves y consisten en estreñimiento e hipotensión ortostá­
tica leve (Albers y col., 1989).
Debe insistirse en que la autoridad sanitaria estadounidense
(FDA) no ha aprobado el uso de alguno de estos agentes para el
,tratamiento de la migraña. En la actualidad, los bloqueadores de
r
.a
la entrada de Cal+ no deben considerarse una clase eficaz de
agentes profilácticos de la migraña.
om
Otros fármacos en el tratamiento profiláctico
s.c
de la migraña
Se ha señalado eficacia de varios otros fánnacos en la profilaxia
de la migraña. La clo''Promazina, que es una fenotiazina con
co
propiedades antieméticas, se ha recomendado como fármaco de
primera elección con esta finalidad (Caviness y O'Brien, 1980).
A este respecto, también se ha informado eficacia del antiinfla­
matorio no esteroide naproxeno (Ziegler y Ellis, 1985). En defi­
nitiva, los narcóticos están contraindicados en la profilaxia de la
migraña, por su capacidad de crear farmacodependencia.
PERSPECTIVAS
La migraña sigue siendo el síndrome neurológico más fre­
cuente y, a la vez, el menos comprendido. A diferencia de
la mayor parte de las enfermedades neurológicas, el diag­
nóstico de migraña se basa esencialmente en la historia
clínica. No existen pruebas serológicas ni radiográficas
para comprobar la enfermedad. Más aún, aunque el dolor
es un problema muy subjetivo, es la única guia disponible
sobre la gravedad del trastorno. Además, una cantidad enor­
me de pacientes se queja de cefalalgia, que no guarda rela­
ción con la migraña. Por todo ello, no es de extrañar que el
tratamiento de la migraña sea frustrante para el clínico.
La falta de modelos animales y de criterios objetivos de
reacción terapéutica ha obstaculizado la investigación de
la migraña. Sin embargo, se han logrado adelantos impor­
tantes durante el último decenio, y la investigación que
hoy se efectúa debe aclarar en gran medida la patogenia
del trastorno. En primer lugar, la identificación de subti�
pos del receptor 5-HT 1 ha permitido un análisis preclinico
importante y el desarrollo clínico de fármacos novedosos
para combatir la migraña. En segundo, el análisis de sus­
tancias endógenas productoras de dolor y la reacción de
las neuronas nociceptivas están orientando el desarrollo
de nuevos métodos para tratar esta cefalalgia. Por último,
la identificación de las bases genéticas de la migraña per-
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536 Sección Uf Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cu adro 21-10. FúIllUOl experimentales de probable utilidad en la migraila

Empresa farmacéutica Fárrrureo Clase Fase

Beaufor-Ipsen BN-S2296 Antagonista del óxido nítrico Preclinica

Khepri Encefalinasa Endopeptidasa neutral Preclínica
Pfizer CP 96,345 Antagonista de la sustancia P Fase I
Rhone Poulenc RPR 100893 Antagonista de la sustancia P Fase II
Bristol-Myers Squibb BMS 180048 Agonista S-HTm Fase I
Immunotech IS-159 Agonista 5-HT, . Fase II
Servier S 9977 Agonista 5-HT¡ Fase Il
Merck & Co. MK 462 Agonista 5-HTI Fase III
Glaxo-Welcome 3 1 1C Agonista S-HT1 Fase III
Naratriptán (GR 85548) Agonista 5-HT1 Fase III
Sandoz Dihidroergotamina intranasal Agonista 5-HT, NDA

r
NDA. solicitada su aprobación como nuevo ftrmaco (New Drug Ilpplication de la FDA.)

.a
om
mitiría efectuar cambios mayores en el diagnóstico y tra­ BASES GENETICAS DE LA MIGRAÑA'
tamiento farmacológico de este padecimiento. A continua­

s.c
ción, se analizan las implicaciones de estos avances para Se cuenta desde hace muchos años con datos imPortantes
el desarrollo futuro de fármacos antimigrafiosos. En el que indican que la migraña es un síndrome transmitido
cuadro 2 1 -1 0, se señalan algunos compuestos que hoy se de manera genética. De hecho Liveing, en 1 873, observó
encuentran en desarrollo para tratar la enfermedad, como
co
la ocurrencia frecuente de "megrim" dentro de familias, y
resultado de estos adelantos. que este trastorno se transmitía a menudo de los padres
i
ed
a los hijos. La hipótesis de que la migraña se hereda ha
encontradQ apoyo ea múltiples estudios (Allan, 1 928;
Agonistas del receptor S-BTt
Rbssell Y coL, 1993). Algunos autores han considerado
m

Quizá se logren progresos con la clonaciÓfl e identificación de incl1lso los-.ntecedentes familiares" positivos como prerre­
todos los subtipos de receptor humano de la S-HT. Hoy en dia,
es

quisito para el diagnóstico de la' énfermedad (Sjaastad y

los estudios basados en la reacción en cadena de la polimerasa Stovner, 1993).
(PCR) ubican al mRNA codificador de estos receptores dentro El amplio espectro de la sintomatología clínica, la posi­
nt

de la circulación craneal. El desarrollo de agentes farmacológi­

ble participación de factores ambientales como el estrés y
cos extremadamente selectivos de subtipo permitirá establecer
u

la dieta, y lo que tal vez sea más importante, la alta preva­

el mecanismo preciso de acción de los medicamentos agudos
lencia de migraña dentro de la población general, so1\ fac­
ap

contra la migraña; es probable que acabe por disponerse de fár­

macos selectivos, tanto por el receptor S-HTI8 como S-HTII), tores que convierten en una tarea insufrible el análisis ge­
para refmar en mayor grado y someter a prueba la hipótesis de nético de esta cefalalgia. La era del análisis genético
w.

que una o ambas subpoblaciones de receptores desempeñan una molecular de la migraña se inició con el informe publica­
función primaria en la fisiopatologia de la migraña. En el �uadro do en 1993 por Joutel y colaboradores, en el que se rela­
ww

2 1 - 1 0 se señalan los agonistas del receptor S-HT I que hoy se
encuentran en desarrollo cHnico.
Fármacos no serotoninérgicos
Se han sugerido diversos criterios no serotoninérgicos para el tra­
tamiento de la migraña. Aunque no se han sefialado en cste capí­
tulo los méritos relativos de estos diversos criterios, en el cuadro
21-10 se identificarán algunos de los fármacos que se están valo­
rando para esta aplicación terapéutica. Entre los criterios tera­
péuticos se encuentran compuestos tan diversos como antágonis­
tas de la sustancia P, antagonistas de la bradicinina, inhibidores
del óxido nítrico y encefalinasa; se cuenta con pruebas precHnicas
de que estos fármacos pueden brindar alivio de la migraí\a.
cionaba geriétkamente a una región del DNA situado en
el cromosoma 1 9 con el diagnóstico clínico de migraña
hemipléjica familiar en dos grandes familias francesas
(Joutel y col., 1 993). Este articulo de importancia capital
ha propiciado Ja investigación del desarrollo de pruebas
diagnósticas basadas en el DNA, para la valoración preci­
sa del estado del paciente, lo mismo que para evaluar la
cap�idad de reacción a los fármacos según cada altera­
ción genética individual. Una esperanza razonable es que
los conocimientos sobre las bases genéticas moleculares
de la migraña culminen en la obte1iCión de medicaciones
más eficaces y seguras que las que existen'en la actua­
lidad.

Véase una descripción más completa de la migraña y otros tipos de cefalalgias, en el capítulo 14 de Harrison.' Principios
de Medicina Interna, 13& ed., McOraw-HiU-Interamericana de España, 1 994.
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Capítulo 21
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Agradecimiento
El autor agradece al Dr. Theodore W. Rall haber accedido a la reproducción de parte de su trabajo publicado en el
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