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CAPITULO 54
ANTICOAGULANTES, TROMBOLITICOS
y ANTIPLAQUETARIOS
Los sistemasjisiológicos que regulan la fluidez de la sangre son complejos y precisos. Esta
debe permanecer fluida dentro de la vasculatura, y aun así coagular con rapidez cuando
entre en contacto con superficies no endoteliales en sitios de lesión vascular. Cuando apare
r
cen trombos intravasculares, se activa un sistema de fibrinólisis para restituir la fluidez. En
.a
condiciones normales, un equilibrio delicado impide tanto la trombosis como la hemorra
om
gia, y permite la jibrinólisis fisiológica sin fibrinogenólisis patológica excesiva. Pese a lo
diverso de sus mecanismos de acción, todos los fármacos que se describen en el presente
capítulo se orientan, en su uso, al logro de un mismo objetivo: alterar el equilibrio entre
s.c
reacciones procoagulantes y anticoagulantes. La eficacia y la toxicidad de esos medica
mentos necesariamente se interrelacionan. Por ejemplo, el efecto terapéutico deseado de
anticoagulación puede quedar anulado por el efecto tóxico de una hemorragia ocasionada
ico
por sobredosis de anticoagulantes. Del mismo modo, la estimulación excesiva de la fibrinó
lisis puede originar destrucción sistémica de fibrinógeno y factores de la coagulación. En
este capítulo se revisan los compuestos predominantes para controlar la fluidez de la san
ed
equilibrio entre los efectos terapéuticos y tóxicos, La función de la aspirina como antipiréti
co y antiinflamatorio se describe en el capítulo 27,
nt
pu
GENERALIDADES ACERCA
.a
vaso lesionado, Las plaquetas se adhieren en primer tér Ca'+. El plasma recalcificado coagula en dos a cuatro mi
mino a macromoléculas en las regiones subendoteliales del nutos. El tiempo de coagulación después de la recalcifica
vaso sanguíneo lesionado; a continuación se agrupan (agre ción se acorta a 26 a 33 s mediante la adición de fosfolípi
gan) para formar el tapón hemostático primario, Al estimu dos con carga negativa, y una sustancia particulada como
lar la activación local de factores de la coagulación plasmá caolín (silicato de aluminio); es lo que se denomina tiem
ticos. dan lugar a la generación de un coágulo de fibrina que po de tromboplastina parcial activada (aPTT), De otro
refuerza el "agregado" o cúmulo de plaquetas, Más tarde, modo, el plasma recalcificado coagulará 12 a 14 s después
al cicatrizar la herida, este agregado y el coágulo de fibrina de la adición de "tromboplastina" (un extracto salino de
se desintegran, La trombosis es un proceso patológico en el cerebro que contiene factor hístico y fosfolípidos); es lo
cual un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso que se llama tiempo de protrombina (PT),
sanguíneo. La trombosis arterial puede ocasionar necrosis Se reconocen dos vías de la coagulación. Se considera
isquémica del tejido irrigado por esa arteria (p. ej., infarto que un individuo con aPTT prolongado y PT normal tiene
de miocardio por trombosis de una coronaria), La trom un defecto de la vía intrínseca de la coagulación, porque
bosis venosa puede hacer que los tejidos drenados por todos los componentes de la prueba aPTT (salvo el caolín)
la vena presenten edema e inflamación. La trombosis deu son intrínsecos al plasma. Un paciente con PT prolongado
na vena profunda puede complicarse por embolia pulmonar. y aPTT normal tiene un defecto de la vía extrínseca de la
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1424 Sección XII Farmacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
coagulación, puesto que la tromboplastina es extrínseca al de cada cimógeno son homólogos a la tripsina y contienen el
plasma. La prolongación tanto del aPTT como del PT su sitio activo de la proteasa. Además, de nueve a 12 residuos
giere un defecto en una vía común. glutamato cerca de los extremos aminoterminal de los factores
La coagulación comprende una serie de reacciones de ll, VII, IX Y X, se convierten en residuos y-carboxiglutamato
activación de cimógeno (fig. 54-1) (Davie y col., 1991; (Gla) durante la biosíntesis en el hígado (cap, 63). Los residuos
Gla se unen al Ca2·t y se requieren para las actividades coagulantes
Esmon, 1993). En cada etapa, una proteína precursora, o
de esas proteínas.
cimógeno, se convierte en una proteasa activa mediante
desdoblamiento de uno o más enlaces peptídicos en la Cofactores proteínicos no enzimáticos. Los factores V y VILl
molécula precursora. Los componentes que pueden que son proteínas homólogas de 350 kDa. El factor VIII circula en el
dar comprendidos en cada etapa incluyen una proteasa plasma unido al factor de von Willebrand, en tanto el factor V
proveniente de la etapa previa, un cimógeno, un cofactor está presente libre en el plasma y como componente de plaque
proteínico no enzimático, Ca2+, y una superficie organiza tas. La trombina desdobla a los factores V y vrn para proporcio
dora proporcionada por una emulsión de fosfolípidos in nar factores activados (Va y VI lla) que tienen al menos 50 veces
r
vitre o por plaquetas in vivo. La proteasa final por generar la actividad coagulante de las formas precursoras. Los factores
.a
es la trembina (factor lIa). Va y VIlla no tienen actividad enzimática por sí mismos, pero
sirven como cofactores que incrementan la eficiencia proteolítica
om
de Xa y IXa, respectivamente. El factor hístico es un cofactor
Conversión de fibrinógeno en fibrina. El fibrinógeno es una
proteína de 330 kDa que consta de tres pares de cadenas poli lipoproteínico no enzirnáticü que incrementa mucho la eficien
peptídicas (designadas Aa, B{3 y y) unidas de manera covalente cia proteolítica del factor VIla. Se encuentra en la superficie de
s.c
células que normalmente no están en contacto con plasma (p.
por enlaces disulfuro. La trombina convierte el fibrinógeno en
monómeros de fibrina al desdoblar los fibrinopéptidos A (16 re ej., fibroblastos y células de músculo liso), e inicia la coagula
siduos aminoácidos) y B (14 residuos de aminoácidos) de los ción fuera de un vaso sanguíneo roto. Los monocitos y las célu
Estructura de los cimógenos proteasa de la coagulación. Los Activación de la protrombina. El factor Xa desdobla dos en�
cimógenos proteasa comprendidos en la coagulación son los fac laces peptídicos en la protrombina para formar trombina. La ac�
un
tores [] (protrombina), VII , IX, X, XI , XII Y precalicreína. Alre tivación de ésta por el factor Xa es promovida por el factor Va,
dedor de 200 residuos aminoácidos en el extremo carboxiterminal fosfolípidos y Ca2", En presencia de todos esos componentes, la
protrombina se activa casi 20 000 veces más rápido que la tasa
ap
bién puede apresurarse por las plaquetas in vivo. La acti endoteliales. Al igual que la antitrombina, la proteína C
vación del factor XII no se requiere para la hemostasia, parece ejercer un efecto anticoagulante en la vecindad de
puesto que los pacientes con deficiencia de dicho factor, células endoteliales intactas. El inhibidor de la vía del fac
precalicreína'o cininógeno de alto peso molecular no pre tor hístico (IVFH) se encuentra en la fracción de lipopro
sentan hemorragia anormal, aun cuando sus valores de r
teínas del plasma. Cuando está unido a etor Xa, el inhi
aPTT estén prolongados. La deficiencia de factor XI se bidor de la vía del factor hístico inhibe al factor Xa y al
relaciona con un trastorno hemorrágico variable y por lo complejo de factor VII a-factor hístico. Mediant. este me
general leve. Se desconoce el mecanismo de activación canismo, el factor Xa puede regular su propia producción.
del factor XI in vivo, aunque la trombina activa al factor
Xl in vitro.
La coagulación se inicia in vivo mediante la vía extrín HEPARINA
seca. En esta vía, el factor VII es activado por su produc
to, el factor Xa. El factor hístico apresura unas 30 000 ve Historia. En 1 9I 6, un estudiante de medicina de apellido
McLean. en tanto investigaba la naturaleza de procoagulantes
ces la activación de factor X por Vlla, fosfolípidos y Ca'+.
solubles en éter, encontró casualmente un anticoagulante fosfo
r
Es probable que la disponibilidad de factor hístico en si
.a
lipídico. Poco después, Howell (1922) descubrió un mucopoli
tios de lesión cumpla una función importante en el inicio
sacárido hidrosoluble, al que denominó heparina por su abun
de la hemostasia. El factor VIIa también puede activar al
om
dancia en el hígado; McLean había estado trabajando en el
IX en presencia de factor bístico, lo que proporciona un laboratorio de este último (Jaques, 1978). El uso de la heparin.
punto de cruce entre las vías extrínseca e intrínseca. in vitro para prevenir la coagulación de sangre vertida, condujo
s.c
a la postre a su uso in vivo para tratar la trombosis venosa.
Mecanismos antieoagulantes naturales. En situaciones
nonnales, dentro de un vaso sanguíneo intacto no ocurren ico
activación plaquetaria ni coagulación. La trombosis se evita Propiedades bioquímicas y mecanismo
mediante varios mecanismos reguladores que requieren un de acción
endotelio vascular norma\. La prostaciclina (PGI,), un me·
ed
tabolito del ácido araquidónico, se sintetiza en las células La heparina es un glucosaminoglucano que se encuentra
endoteliales e inhibe la agregación y la secreción plaque en los gránulos secretores de las células cebadas. Se sinte·
m
tarias (cap. 26). La antitrombina es una proteína plasmáti tiza a partir de precursores UDP-azúcar, como un polímero
ca que inhibe los factores de la coagulación de las vías de residuos alternantes de ácido o-glucurónico y N-acetil
es
intrínseca y común (véase más adelante). Los proteoglu o-glucosamina (fig. 54-2; Bourin y Lindahl, 1993). Entre
canos heparán sulfato sintetizados por células endotelia· 10 y 15 cadenas de glucosaminoglucanos, cada una de las
nt
les estimulan la actividad de la antitrombina. La proteína cuales contiene 200 a 300 unidades de monosacárídos, se
e es un cimógeno plasmático homólogo a los factores II, fijan a una proteína central para producir un proteogluca
pu
VII, IX Y X; su actividad depende de la unión de Ca'+ a no con una masa molecular de 750 a I 000 kDa. El glu
residuos de Gla dentro de su dominio aminotermina\. La cosaminoglucano sufre entonces una serie de modifica
.a
proteína C activada, en combinación con su cofactor no ciones, que incluyen las siguientes: N-desacetilación y
enzimático que contiene Gla (proteína S), desintegra a los N-sulfación de residuos glucosamina, epimerización de áci
w
cofactores Va y VlIIa, con lo que disminuyen mucho las do o-glucurónico hacia ácido L-idurónico, O-sulfación de
ww
tasas de activación de protrombina y factor X. La trombi residuos de ácido idurónico y glucurónico en la posición
na sólo activa a la proteína C en presencia de trombomo· C 2, y O-sulfación de residuos glucosarnina en las posi
dulina, una proteína de membrana integral de las células ciones C 3 y C 6. Cada una de esas reacciones de modifi-
O2 S
O ,
O -O�� -H )
O" UOH' _o
(o
O
NHCO-0
C5 3 H O O0
S 3 O 0-
(o
1426 Sección XlI Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
cación es incompleta, y da origen a diversas estructuras de Las moléculas de heparán sulfato sobre la superficie de
oligosacárido. Después de que el proteoglucano heparina células endoteliales vasculares o en la matriz extracelular
se ha transportado hacia el gránulo de la célula cebada, subendotelial interactúan con la antitrombina circulante
una endo-¡¡-D-glucuronidasa desintegra las cadenas de glu (véase más adelante) para proporcionar un mecanismo
cosaminoglucano hacia fragmentos de 5 a 30 kDa (prome antitrombótico natural. Los individuos con enfennedades
dio, 12 kDa) durante un periodo de horas. malignas pueden experimentar hemorragia relacionada con
heparán sulfato o dennatán sulfato circulante que proba
Glucosaminoglucanos relacionados. El heparán sulfato es un blemente se origina por lisis de las células tumorales.
glucosaminoglucano estrechamente relacionado que se encuen
tra sobre la superficie de casi todas las células eucarióticas y en Mecanismo de acción. En 1939, Brinkhous y colabora
la matriz extracelular. Se sintetiza a partir del mismo precursor dores descubrieron que el efecto anticoagulante de la he
disacárido repetitivo (ácido o-glucurónico enlazado a N-acetil
parina está mediado por un componente endógeno del plas
o-glucosamina) que la heparina. Sin embargo, el heparán sulfato
ma, denominado cofactor de heparina. Treinta años más
sufre menos modificación del polímero que la heparina, por lo
cual contiene proporciones más altas de ácido glucurónico y N
tarde se purificó la antitrombina (o antitrombina I1I) a par·
r
tir del plasma, y se demostró que tiene actividad de cofac·
.a
acetilglucosamina, y menos grupos sulfato. El heparán sulfato
produce un efecto anticoagulante cuando se agrega al plasma in tor de heparina. La antitrombina es un polipéptido de cade
om
vitro, aunque se requiere una concentración más alta que la de na única, glucosilado, con masa de unos 58 kDa, que inhibe
heparina. con rapidez la trombina únicamente en presencia de hepa.
El dermatán sulfato es un polímero repetitivo de ácido L rina (OIson y Bj6rk, 1992). La proteína es homóloga a la
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idurónico y N-acetil-o-galactosamina. Ocurre a un grado varia familia de inhibidores de la proteasa a ,-antitripsina, llama
ble O-sulfación de residuos de ácido idurónico en la posición e dos serpinas (del inglés serine proteinase inhibitors; "inhi
2, y de residuos galactosamina en e 4 y e 6. Al igual que el bidores de la serina proteinasa"). La antitrombina se sinte
ico
heparán sulfato, el dermatán sulfato es un componente de la su
tiza en el hígado y circula a una concentración plasmática
perficie celular y de la matriz extracelular. El dermatán sulfato
de alrededor de 2.6 ,uM. Inhibe los factores de la coagula
también muestra efecto anticoagulante in vitro.
ed
nos. A pesar de la heterogeneidad de la composición entre ocurre inhibición cuando la proteasa ataca un enlace peptí
diferentes preparados comerciales de heparina, sus actividades dico Arg-Ser específico en el sitio reactivo de la antitrom
biológicas son similares. bina y queda atrapada como un complejo 1: 1 estable.
nt
Las heparinas de bajo peso molecular ( 1 a 1 0 kDa; promedio, La heparina aumenta en por lo menos J 000 veces la
4.5 kDa) se aíslan a partir de la heparina estándar mediante cro tasa de reacción entre trombina y antitrombina, al servir
pu
matografia por filtración en gel o precipitación diferencial con como una plantilla catalítica a la cual se unen tanto el inhi
etanol. De otra manera, pueden producirse mediante despolime bidor como la proteasa. La unión de la heparina también
.a
ción (Hirsh y Levine, 1 992). El "heparinoide" Org 1 0 172 (OR la molécula de heparina desde el complejo. El sitio de unión
GARAN) es una mezcla de glucosaminoglucanos no heparínicos para la antitrombina en la heparina es una secuencia
(80% de heparán sulfato, 10% de dermatán sulfato, 1 0% de otros) pentasacárida específica que contiene un residuo glucosa
extraído de la mucosa intestinal porcina. Esta formulación se ha mina 3-0-sulfatado (fig. 54-2). Esta estructura se presenta
utilizado como sustitutivo de la heparina en pacientes con trom en cerca de 30% de las moléculas de heparina, y con me
bocitopenia inducida por esta última. nor abundancia en el heparán sulfato. Otros glucosamino
glucanos (p. ej., dennatán sulfato, condroitín-4-sulfato y
Función fisiológica. La heparina se encuentra intrace condroitín-6-sulfato) carecen de la estructura de unión a
lulannente en tejidos que contienen células cebadas. Se antitrombina, y no estimulan a esta última. Las moléculas
desconoce su función dentro de los gránulos secretores de de heparina que contienen menos de 18 unidades de mo
éstas. Cuando se libe, de las células cebadas, los macró nosacárido (3 a 4 kDa) no catalizan la inhibición de la trom
fagos la ingieren y destruyen con rapidez. Esta última no bina por la antitrombina. Se requieren mol�culas de esta
es detectable en el plasma en circunstancias nonnales. No longitud o mayores para inhibir a la trombina y la anti
obstante, los pacientes con mastocitosis sistémica que su trombina a la vez. En contraste, el pentasacárido que se
fren desgranulación masiva de células cebadas tienen pro muestra en la figura 54-2 cataliza la inhibición del factor
longación leve del aPTT, quizá a consecuencia de libera Xa por la antitrombina. En este caso, la catálisis puede
ción de heparina en la circulación. ocurrir únicamente por inducción de un cambio de confor·
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Capítulo 54 Anticoaglllantes. t/'Omholiticos y antiplaquetarios 1427
mación en la antitrombina, que facilita la reacción con la con heparitinasa. El heparán sulfato proporciona un sitio de unión
proteasa. Los preparados de heparina de peso molecular de afinidad baja para el bFGF sobre la superficie de células
baj o que no tienen longitud suficiente para catalizar la in mesenquimatosas blanco. Además, el heparán sulfato de la su
hibición de la trombina, producen un efecto anticoagulan perficie celular o la heparina endógena favorecen la unión del
te principalmente por medio de inhibición del factor Xa bFGF a su receptor de alta afinijad (una tirosina cinasa trans
membrana), y se requieren para la actividad biológica del bFGF.
por la antitrombina.
r
dos contra inhibición mediante antitrombina en presencia de he
.a
rina por vía intravenosa tiene inicio de acción inmediato.
parina. Así, esta última sólo puede favorecer la inhibición del
En contraste, hay considerable variación de la biodisponi
om
factor Xa y la trombina después de que se difunden lejos de esos
sitios de unión. El factor 4 plaquetario, liberado a partir de los bilidad de heparina por vía subcutánea, y el inicio de ac
gránulos a durante la agregación plaquetaria, bloquea la unión ción se retrasa una a dos horas; las heparinas de peso mo
de antitrombina a heparina o heparán sulfato, y favorece la for lecular bajo se absorben de manera más uniforme.
s.c
mación local de coágulo en el sitio de hemostasia. La vida media de la heparina en el plasma depende de
En presencia de concentraciones altas de heparina (> 5 U/mi) la dosis. Cuando se inyectan por vía intravenosa lOO, 400
ico
o dermatán sulfato, la trombina es inhibida primordialmente por u 800 Ulkg de heparina, la vida media de la actividad anti
el cofactor II de heparina. Esta también estimula la inhibición de coagulante es de alrededor de 1, 2.5 Y 5 h, respectivamen
la trombina por el inhibidor del activador del plasminógeno 1 te (véase más adelante la definición de unidades de hepa
(PAI-I), el inhibidor de la proteína e, y la proteasa nexina- 1
ed
ción de heparina por vía intravenosa lenta incrementa varias veces orina. La vida media del anticoagulante puede estar un poco
la concentración de TFPI circulante, tal vez al causar liberación acortada en sujetos con embolia pulmonar, y prolongada
nt
de éste a partir de sitios de unión en el endotelio. en aquéllos con cirrosis hepática o nefropatía en etapa ter
minal. Las heparinas con peso molecular bajo tienen vidas
pu
Efectos diversos. La heparina en dosis altas puede interferir medias biológicas más largas que los preparados estándar
con la agregación plaquetaria, y así prolongar el tiempo de san del compuesto.
grado. No está claro en qué grado el efecto antiplaquetario de la
.a
heparina contribuye a las complicaciones hemorrágicas del tra Administración y vigilancia. El tratamiento con dosis
w
1428 Sección Xl! Fármacos con acc¡lm cn la mngre y los órganos hcmatopnyéticos
Puede usarse la vía subcutánea para el tratamiento a lar Toxicidad. La hemorragia es el efecto adverso primario
go plazo de pacientes en quienes está contraindicada la de la heparina. Es abundante en 1 a 33% de los enfermos
warfarina (p. ej., durante el embarazo). Una do&is total dia que reciben diversas fOlmas de tratamiento con heparina, y
ria de alrededor de 35 000 U, dividida en aplicaciones cada en un estudio hubo tres episodios de hemorragia mortales
ocho a 12 h, suele ser suficiente para alcanzar una aPTT entre 647 enfermos (Levine y Hirsh, 1986). El número de
de 1.5 veces el valor testigo (medido a la mitad del inter estos episodios aumenta según la dosis diaria total de he
valo entre dosis). Por lo general no se requiere vigilancia parina, y el grado de prolongación del aPTT. La incidencia
una vez que se establece un programa de dosificación es de hemorragia es similar en pacientes que reciben la mis
table. ma dosis de heparina por administración intravenosa inter
El tratamiento con heparina en dosis bajas se utiliza a mitente o continua. En un estudio grande con asignación
veces con fines profilácticos para prevenir trombosis ve aleatoria, en el cual una administración intravenosa conti
nosa profunda y tromboembolia en pacientes susceptibles, nua se comparó con una dosis fija por vía subcutánea de
por ejemplo, durante el posoperatorio. Un régimen sugeri heparina de bajo peso molecular en pacientes con trombo
do para ese tipo de tratamiento consta de 5 000 U de hepa sis venosa, la incidencia de hemorragia importante fue
r
rina por vía subcutánea cada ocho a 12 h. No se requiere menor cuando se utilizó heparina de bajo peso molecular
.a
vigilancia de laboratorio, puesto que este régimen no pro (Hun y col., 1992a).
om
longa el aPTT. En 1 a 5% de los pacientes sobreviene trombocitopenia
Los preparados de heparina de peso molecular bajo di (recuento de plaquetas <100 000/,,1) siete a 14 días des
fieren mucho en cuanto a composición, y no puede darse pués del inicio del tratamiento con heparina en dosis com
s.c
por un hecho que dos preparados con actividad similar pletas o bajas (Warkentin y Kelton, 1989). La trombocito
contra el factor Xa producirán efectos antitrombóticos equi penia puede iniciarse antes si el enfermo estuvo expuesto
valentes. La heparina de bajo peso molecular puede ser a heparina con anterioridad; es reversible después de que
ico
igual de eficaz que la heparina estándar para profilaxia de se suspende su administración. En una minoría de pacien
tromboembolia posoperatoria o en pacientes con apople tes, la trombocitopenia inducida por heparina se relaciona
ed
jía. Las heparinas de bajo peso molecular se administran con complicaciones trombóticas, entre enas trombosis ar
en un régimen de dosificación fijo o ajustado al peso, una terial con coágulos de plaquetas-fibrina (denominados coá
o dos veces al día, mediante inyección subcutánea. Dado gulos blancos) que pueden causar infarto de miocardio o
m
su efecto mínimo en las pruebas de coagulación in vitro, apoplejía, o exigir la amputación de una extremidad. En
es
no se realiza vigilancia sistemática. pacientes con trombocitopenia inducida por heparina, las
pruebas en suero de IgG antiplaquetaria dependiente de
heparina pueden resultar positivas, pero hay duda de que
nt
plasma, como la glucoproteína con alto contenido de histidina parina. La trombocitopenia parece ser menos frecuente con
vitronectina, y el factor plaquetario 4; esas proteínas inhiben de la heparina porcina que con la bovina. Los individuos con
.a
manera competitiva la unión de la heparina a la antitrombina. antecedente de trombocitopenia inducida por heparina, que
En ocasiones, el aPTT de un paciente no se prolongará hasta 1 .5 requieren anticoagulación aguda, se han tratado con bue
w
porosis que da por resultado fracturas vertebrales espon no se aceptó ampliamente, debido en parte al temor de una toxi
táneas. La heparina puede inhibir la síntesis de aldosterona cidad inaceptable. Con todo, en 1 9 5 1 , un recluta militar sobrevi
por las suprarrenales, y en ocasiones genera hiperpotase vió sin mayor consecuencia a un intento de suicidio con dosis
mia, aun cuando se administren dosis bajas. Aparte de la masivas de un preparado de warfarina fabricado para el control
de roedores. Desde entonces, esos anticoagulantes se han con
trombocitopenia, las reacciones alérgicas a la heparina son
vertido en una piedra angular para la prevención de enfermedad
raras.
tromboembólica, y se administran a cientos de miles de pacien
tes cada año. La warfarína es el anticoagulante oral prototipo, y
Antagonistas. El efecto anticoagulante de la heparina hasta ahora el que se prescribe con mayo r uencia. Aun así, el
desaparece en el transcurso de horas después de suspen efecto anticoagulante de todos los fá acos de esta clase es si
der el fármaco. La hemorragia leve ocasionada por el fár milar; difiere principalmente en la otencia y la duración del
maco por lo general puede controlarse sin administración efecto.
antagonista. Si surgiera una hemorragia que ponga en pe
ligro la vida, será posible revertir con rapidez el efecto Propiedades qufmicas. Se han sintet'izaao muchos anticoa
mediante administración de sulfato de protamina por vía gulantes como derivados de la 4-hidroxicumarina, y el compuesto
relacionado, indan-I ,3-diona (fig. 54-3). Sólo los derivados de
r
intravenosa lenta. Las protaminas son proteinas básicas de
la cumarina se utilizan ampliamente; el residuo 4-hidroxicuma
.a
bajo peso molecular, que se aíslan de semen de pescado.
rina, con un sustitutivo carbono no polar en la posición 3, es el
Se unen de manera estrecha a la heparina in vitro y, así,
om
requisito estructural mínimo para la actividad. Este carbono es
neutralizan su efecto anticoagulante. In vivo, la protamina asimétrico en la warfarina (yen el fenprocumón yel acenocu
también interactúa con plaquetas, fibrinógeno y otras pro marol). Los enantiómeros difieren en cuanto a potencia anticoa
teínas plasmáticas, y puede ejercer un efecto anticoagu gulante, metabolismo, eliminación e interacciones con algunos
s.c
lante por sí misma. Por tanto, es necesario administrar el otros fármacos (O'Reilly, 1987). Los preparados comerciales de
volumen mínimo de protamina necesario para neutralizar esos anticoagulantes son mezclas racémicas. No se ha estable
ico
la heparina presente en el plasma. Este volumen es de al cido una ventaja de la administración de un enantiómero único.
rededor de 1 mg de protamina por cada 100 U de heparina
que persisten en el enfermo, administrado por vía intrave
ed
vienen reacciones anafilácticas en cerca de 1% de los dia coagulación 11, VII, IX Y X, así como las proteínas anti
béticos que han recibido insulina que contiene protamina coagulantes C y S, se sintetizan principalmente en el híga
do y no tienen actividad Dialógica a menos que nueve a 12
nt
también puede ocurrir una reacción menos frecuente que carboxilados. Los residuos y-carboxiglutamato (Gla) con
consiste en vasoconstricción pulmonar, disfunción del ven fieren propiedades de unión a Ca'+ a esas proteínas, que
triculo derecho, hipotensión sistémica y neutropenia tran son esenciales para el armado de un complejo catalítico
.a
ANTlCOAGULANTES ORALES
cimiento propeptídico (fig. 54-4). Se cataliza en el retículo
endoplásmico rugoso mediante una proteína de 758 resi
Historia. El trébol c\oroso (trébol de olor, meliloto) se plantó duos que a últimas fechas se ha purificado, clonado y ca
en las praderas de Dakota, y en Canadá, a principios del siglo, racterizado (Morris y col., 1993). La carboxilación se aco
porque floreCÍa en suelo pobre, y sustituía al maíz en el ensilaje. pla de manera directa con la oxidación de vitamina K en
En 1924, Schofield informó un trastorno hemorrágico nunca antes epóxido.
descrito en ganado vacuno, que se originó por la ingestión de La vitamina K reducida debe regenerarse a partir del
ensilaje de trébol cloroso podrido. Después de que Roderick ras epóxido para la carboxilación y sintesis sostenidas de pro
treó la causa hasta una reducción tóxica de la protrombina plas teínas competentes desde el punto de vista biológico. Aun
mática, Campbell y Link, en 1 939, identificaron el agente he cuando se conocen pocos detalles acerca de la reductasa o
morrágico como bishidroxicumarina (dicumarol). En 1948 se
reductasas específicas comprendidas en el reciclaje de la
introdujo un congénere sintético más potente, como raticida de
vitamina, los anticoagulantes orales bloquean su acción.
gran eficacia; el compuesto se deno:ninó warfarina, derivado
del acrónimo del nombre del propietario de la patente, la Wis
La carboxilasa también puede inhibirse con carácter irre
consín Alumni Research Foundation, más el sufijo derivado de versible, pero no a las concentraciones terapéuticas que se
cumarina. El potencial de uso de la warfarina como fármaco alcanzan de los fármacos. Hay otras reductasas que pue
terapéutico en la enfermedad tromboembólica se reconoció, pero den catalizar la reacción, pero requieren concentraciones
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1430 Seccíon XII Fármacos con accíon en la sangre y los órganos f¡emaiOpoyéticos
(Y0yO
ayOH
4-hidroxicumarina
O:X�
0111
CH2CCH3 Na
r
O:X�
.a
oQ
om
OH 6 2 s °
s.c
°
o:x0WC)N02
ico
O � � O ° �OCH3
1
ed
OH CH2CCH31
Acenocumarol Anisindiona
m
es
más altas del sustrato epóxido de vitamina K. También son el tiempo que se necesita para que la actividad de cada
menos sensibles a fármacos cumarínicos, lo que puede factor en el plasma alcance un nuevo equilibrio dinámico
w
explicar por qué la administración de suficiente vitamina después de que se inicia o ajusta el tratamiento, depende
ww
K puede contrarrestar dosis incluso grandes de anticoagu de su tasa de depuración individual. Las vidas medias
lantes orales. aproximadas (en horas) son como sigue: factor VII, 6; fac
La dosis habitual de warfarina (COUMADlN) en adultos tor IX, 24; factor X, 36; factor 11, 50; proteína C, 8, y pro
es de 5 a !O mgldía durante dos a cuatro días, seguidos de teína S, 30. Debido a la vida media prolongada de algunos
2 a !O mg/día según lo indiquen las mediciones del PT o, de los factores de la coagulación, en particular el factor 11,
en fecha más reciente, de la INR (véase la definición de el efecto antitrombótico completo después del inicio del
INR, y su cálculo, en la sección acerca de valoración de tratamiento con warfarina no se alcanza durante varios días,
laboratorio, más adelante). Las dosis terapéuticas de war aun cuando el tiempo de protrombina puede estar prolon
farina disminuyen en 30 a 50% la cantidad total de cada gado poco después de la administración, debido a la re
factor de la coagulación dependiente de vitamina K sinte ducción más rápida de factores de vida media más breve,
tizado en el hígado; además, las moléculas que se secretan en particular el factor VII. No hay selectividad evidente
están subcarboxiladas, lo que da por resultado decremen del efecto de la warfarina sobre ningún factor, particular
to de la actividad biológica (lO a 40% de lo normal). Las de la coagulación dependiente de la vitamina K, aunque el
deficiencias congénitas de las proteínas procoagulantes a beneficio antitrombótico y el riesgo hemorrágico del tra
esas cifras causan trastornos hemorrágicos leves. Los an tamiento pueden correlacionarse con la cifra funcional de
ticoagulantes orales no tienen efecto sobre la actividad de protrombina y, en menor grado, de factor X (Sise y col.,
moléculas por completo carboxiladas en la circulación. Así, 1958). La actividad de carboxilasa dependiente de vitami-
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Capítulo 54 Allticoagulalltes. tromboliticos y alltiplaquetarios 1431
Coo- -OOC COO- de una hora luego de su administración oral, y las concentracio
6H2 Glu 'iH Gla nes alcanzan un máximo en dos a ocho horas.
I I
CH. CH2 Distribución. La warfarina está unida casi por completo (99%)
�� �
rina activa en la leche (al contrario de otras cumarinas e indan
dionas).
2
CH CH3
Biotransformación y eliminación. En el hígado y los riñones
�R �R la warfarina se transforma en metabolitos inactivos que se ex
K�2H � �o
cretan en la orina y las heces. La tasa promedio de depuración
respecto del plasma es de 0.045 ml·min-I·kg-I. La vida media
varía de 25 a 60 h, con una media de alrededor de 40 h; la dura
r
ción de la acción de la warfarina es de dos a cinco días.
.a
NA +Warfari'N'l>.O
O
H y de otros tipos. La lista de
om
Interacciones farmacológicas
Fig.54-4. Ciclo de la vitamina K: interconversiones metabólicas de la fármacos y otros factores que pueden influir en la acción de los
vitamina K relacionadas con la modificación de las prote{nas que le anticoagulantes orales es prodigiosa y está en expansión (Griffin
dependientes. y col., 1988). Cualquier sustancia o padecimiento es potencial
s.c
SOIl
warfarina. La R en la molécula de vitamina K representa una cadena ción o eliminación de cualquier medicamento, incluso fármacos
lateral fitit de 20 carbonos en la vitamina Kl. y una cadena lateral no prescritos y complementos alimenticios. Algunos de los fac
preni! de cinco a 65 carbonos en la vitamina Kz. tores descritos con mayor frecuencia que originan un efecto dis
m
residuos de Ola. El hueso contiene proteínas dependientes síndrome nefrótico; aumento de la depuración metabólica del
de la vitamina K, de peso molecular bajo (osteocalcina, medicamento por inducción de enzimas hepáticas por barbitúri
pu
proteína Ola de matriz), que se piensa participan en la mi cos, rifampicina, fenilhidantoína o consumo crónico de alcohol;
neralización; asimismo, según se dice, la y-carboxilación ingestión de grandes cantidades de alimentos o complementos
(dependiente de vitamina K) del receptor de 1 ,25-dihidro con alto contenido de vitamina K, y cifras aumentadas de facto
.a
xivitamina D3, influye en su unión a DNA (Sergeev y res de la coagulación durante el embarazo. Por tanto, el PT esta
rá acortado en casi todas esas situaciones. Se ha informado re
w
tes bien controlados que reciben warfarina. Además de su efecto pre debe administrarse vitamina K¡ al mismo tiempo que
de reducir la flora intestinal, las cefalosporinas que contienen el plasma, puesto que los factores transfundidos, en parti
cadenas laterales heteroCÍclicas también inhiben a la vitamina cular el VII, se eliminan de la circulación con mayor rapi
epoxidasa (y con ello la carboxilasa). Las concentraciones bajas dez que el anticoagulante oral residual. Esto disminuirá la
de factores de la coagulación pueden depender de alteraciones
necesidad de transfusiones repetidas. Por lo general, bas
de la función hepática, insuficiencia cardiaca congestiva o esta
tan 5 a 10 mg de vitamina K¡ por vía oral, subcutánea o
dos hipennetabólicos, como hipertiroidismo. Por lo general, esos
factores incrementan la prolongación del PI. Las interacciones intravenosa, pero algunos pacientes requieren dosis mu
graves que no alteran el PI incluyen inhibición de la función de cho mayores. También puede necesitarse la administración
las plaquetas por fánnacos como aspirina, y gastritis o ulcera repetida, en particular en casos de sobredosis, o cuando el
ción manifiesta inducida por antiinflamatorios. Los fánnacos anticoagulante oral tieneyida media prolongada en el pa
pueden tener más de un efecto; por ejemplo, el c1ofibrato au ciente. El uso de vitamina K¡ puede hacer que la respuesta
menta la tasa de recambio de factores de la coagulación, e inhi subsecuente a los anticoagulantes orales sea errática du
be la función plaquetaria. La edad se correlaciona con incre rante días o incluso semanas; de este modo, la anticoagu
mento de la sensibilidad a los anticoagulantes orales. lación después de resolución de un episodio de hemorra
r
gia puede requerir el uso a corto plazo de heparina u otros
.a
Toxicidad. La hemorragia es el principal efecto tóxico fármacos. Es posible la reversión parcial de la anticoagu.
de los anticoagulantes orales. Los episodios especialmen lación oral para procedimientos menores o electivos, con
om
te graves comprenden sitios donde puede sobrevenir daño el uso de dosis más pequeñas de vitamina K¡, pero sólo
irreversible por compresión de estructuras vitales (p. ej. , deben intentarlo los médicos experimentados. Dada la va
intracraneal, pericárdica, vaina de nervios o médula espi riabilidad de las vidas medias de los medicamentos y las
s.c
nal) o por hemorragia interna abundante que no se diag proteínas comprendidos, resultan esenciales la vigilancia
nostica pronto (p. ej., gastrointestinal, intraperitoneal, re cuidadosa en busca de datos de hemorragia o trombosis, y
ico
troperitoneal). El riesgo de hematoma intracerebral o las mediciones frecuentes del PT.
subdural en pacientes de más de 50 años de edad que to La administración de warfarina durante el embarazo
man algún anticoagulante oral durante un periodo prolon es causa de defectos congénitos y aborto. La ingestión ma
ed
gado puede aumentar 10 veces (Verstraete y Vermylen, terna de warfarina durante el primer trimestre puede origi
1988). Los pacientes deben recibir información y supervi nar un síndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal
m
sión adecuadas; cualquier actividad o procedimiento que y calcificaciones epifisarias punteadas, que semeja con
pueda causar hemorragia debe considerarse con sumo cui drodisplasia punctata. Se han informado anormalidades
es
dado, y se harán arreglos para tratar posibles episodios de del sistema nervioso central después de exposición duran
hemorragia. Ante cualquier signo de hemorragia, se debe te el segundo y tercer trimestres. Tal vez sobrevengan
nt
suspender la dosis siguiente de anticoagulante, y medir el hemorragia fetal o neonatal, y muerte intrauterina, aun
PT. Si la hemorragia es menor y autolimitada, es posible cuando las cifras maternas de PT estén dentro del margen
pu
continuar el tratamiento después de ajustar la dosis, o co terapéutico. No se usarán anticoagulantes orales durante
rregir la causa de la respuesta alterada. el embarazo, pero como se indicó en la sección previa,
.a
La vitamina K¡ (fitonadiona) es un antídoto eficaz en en estas circunstancias la heparina puede emplearse lin
casos de hemorragia continua o grave. Otros derivados sin riesgos.
w
breve que Jos otros factores de la coagulación dependientes de la En fecha reciente se han renovado los esfuerzos por estanda
vitamina K (salvo en factor VII), su actividad funcional disminu rizar las pruebas entre los laboratorios. Se ha adoptado el siste
ye con mayor rapidez en respuesta a la dosis inicial del antago ma de notificación denominado International Nonnalized Ratio
nista de la vilamina K. Se ha postulado que la necrosis cutánea (razón nonnalizada internacional, INR); desde el punto de vista
sea manifestación de un desequilibrio temporal entre la proteína conceptual, es la razón entre el PT del paciente y un PT testigo
e anticoagulante y uno o más de los factores procoagulantes, y que se habría obtenido por un método estándar utilizando la trom
se exagera en pacientes con deficiencia parcial de proteínas e o boplastina estándar (humana) primaria de la World Health Orga
s. Sin embargo, no todos los pacientes con deficiencia heteroci nization. Las mediciones de PT se convierten en mediciones de
gótica de proteína e o S presentan necrosis cutánea cuando se INR mediante la ecuación que sigue:
tratan con anticoagulantes orales, y también puede haber afec
ción de individuos con actividades nonnales de esas proteínas. A
veces surgen lesiones morfológicamente similares en ausencia INR=
(- )IS'
PT
-
�
de tratamiento con anticoagulantes orales, especialmente en su PTref
jetos con deficiencia de vitamina K.
Tres a ocho semanas después de iniciado el tratamiento con donde lNR = lntemational Norrnalized Ratio
ISI International Sensitivity Index (índice internacio
r
anticoagulantes cumarÍnicos puede aparecer una pigmentación =
.a
reversible de tonalidad azul, a veces dolorosa, en las superficies nal de sensibilidad).
plantares y los lados de los dedos de los pies, que desaparece
om
con la presión y disminuye al elevar las piernas (síndrome de La principal consecuencia práctica de la estandarización con
dedos morados); se ha atribuido su origen a émbolos de coleste fonne a la INR es la apreciación de que las tromboplastinas co
rol liberados de la placa ateromatosa. Otras reacciones poco fre merciales de tejido de conejo (utilizadas ante todo en laAIllérica
s.c
cuentes son alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, dia no latina) son relativamente insensibles a reducciones pequeñas
rrea, cólicos abdominales y anorexia. de las actividades de los factores de la coagulación. Esta propie
dad ha conducido a la administración de dosis mayores de anti
ico
coagulantes orales que se consideraron óptimas en muchos de
los estudios clínicos originales (donde por lo general se usaron
Valoración de laboratorio de la coagulación
tromboplastinas de cerebro humano más sensibles). La idea de
y el tratamiento anticoagulante
ed
boratorio que, junto con el interrogatorio y el examen fisi lNR. El objetivo típico de la INR es una razón de 2.0 a 3.0 (2:3),
ca, permitirán descubrir defectos de la hemostasia que salvo para pacientes con prótesis valvulares. Esto corresponde a
es
podrian hacer más peligrosa la administración de anticoa valores deseables de la razón de PT de 1 .2 a 1 .5 si se utiliza
gulantes orales (deficiencia congénita de un factor de la tromboplastina de tejido de conejo, o de 2.0 a 3.0 para la trom
nt
coagulación, trombocitopenia, insuficiencia hepática o re boplastina humana. Al principio del tratamiento (en especial si
nal, anormalidades vasculares y otras j. Después, se usa el se administra también heparina), la importancia del PT sólo puede
pu
PT para vigilar la eficacia y el apego a la prescripción. interpretarse con base en la experiencia tanto con el laboratorio
como con el protocolo de tratamiento. La prolongación del PT
Los límites terapéuticos para diversas indicaciones clíni
no es indicación directa del efecto antitrombótico del tratamien
.a
tromboembólica en tanto incrementan lo menos posible el coagulación excesiva en pacientes con sensibilidad inhabitual;
ww
1434 Sección XII Fármacos CO/I (1cci(Jn e/1 /a s(/ngre y los (nganos hematopoyéticos
Fenprocumón, acenocumaro[ y biscumacetato de etilo. diversas señales, incluso estasis producida por oclusión
Estos compuestos, difíciles de obtener en Estados Unidos, vascular. Se elimina pronto de la sangre o su efecto queda
se prescriben en Europa y otros sitios. El fenprocumón suprimido por los inhibidores circulantes I y 2 del activa
(MARCUMAR) tiene una vida media plasmática más larga dor del plasminógeno; de este modo, ejerce poco efecto
(cinco días) que la warfarina, así como inicio de acción un sobre el plasminógeno circulante. El t-PA se une a la fibri
poco más lento y duración más prolongada (siete a 14 días). na y convierte en plasmina al plasminógeno, que también
Se administra en dosis de sostén diarias de 0.7 5 a 6 mg. En se une a la fibrina. El plasminógeno y la plasmina se unen
contraste, el acenocumarol (nicumalona; SINTHROME) tie a la fibrina en sitios de unión localizados cerca de sus amino
ne vida media más breve ( 10 a 24 h), efecto más rápido en terminales que tienen alto contenido de residuos de lisina
el PT, y menor duración de acción (dos días). La dosis de (véase más adelante); estos sitios también se requieren para
sostén es de I a 8 mg!día. El biscumacetato de etilo (TRO la unión de plasmina al inhibidora,-antiplasmina. Por tanto,
MEXAN, otros) rara vez se usa; es difícil de alcanzar anti la plasmina unida a fibrina está protegida contra inhibi
coagulación estable incluso cuando este fármaco se da en ción. Cualquier plasmina que escapa a este medio local
dosis divididas, debido a su vida media muy breve (dos a queda inhibida con rapidez. Algo de a,-antiplasmina está
r
tres horas). unido de manera covalente a la fibrina, y así protege a esta
.a
última contra lisis prematura. Cuando se administran acti
om
Derivados de [a indandiona. La anisindiona (MlRADON) vadores del plasminógeno para tratamiento trombolítico,
está disponible para uso clínico en Estados Unidos. Tiene se inicia fibrinólisis masiva, y el control inhibitorio des
cinética de acción similar a la de la warfarina; sin embar crito queda anulado.
s.c
go, no ofrece ventajas claras y puede causar con mayor
frecuencia efectos adversos. La fenindiona (DINDEVAN, Plasminógeno. Es una glucoproteína de cadena única que con
PINDIONE), muy utilizada en otra época, existe todavía en tiene 791 residuos de aminoácidos; se convierten en una protea
ico
algunos países. A las pocas semanas de iniciado el trata sa activa mediante desdoblamiento en la arginina 560. La molé
miento puede despertar reacciones de hipersensibilidad cula contiene sitios de unión que contienen lisina aminotenninal,
de alta afinidad, que median la unión de plasminógeno (o plas
graves, a veces mortales, lo que impide recomendar su uso.
ed
rofacinona y pindona son fármacos de acción prolongada mina COn a2-antiplasmina, el principal inhibidor fisiológico de
(la prolongación del PT puede persistir semanas). La im
es
Para superar los anticuerpos plasmáticos dirigidos con Urocinasa. La urocinasa (ABBOI(lNASE) es una serina pro
tra la proteína es necesario administrar una dosis de satu teasa de dos cadenas que contiene 4 1 1 residuos aminoáci
ración de estreptocinasa (250 000 U; 2.5 mg) por vía in dos. Se aísla de células de riñón humano en cultivo. Tiene
travenosa. E�os anticuerpos inactivadores se originan por vida media de 1 5 a 20 min, y se metaboliza en el hígado.
infecciones estreptocócicas previas. La vida media de la Los regímenes de dosificación recomendados incluyen una
estreptocinasa (una vez que se agotan los anticuerpos) es dosis intravenosa de saturación de I 000 a 4 500 Ulkg,
de alrededor de 40 a 80 min (Battershill y col., 1994). La seguida de administración continua de 4 400 Ulkg/h du
a,-antiplasmina no inhibe el complejo de estreptocinasa rante periodos variables. El interés actual por la urocinasa
plasminógeno. Las concentraciones de anticuerpos difie es limitado, puesto que adolece de las mismas desventajas
ren mucho entre los individuos, pero esta probabilidad que los otros dos trombolíticos disponibles. Al igual que la
variable tiene poca importancia clínica cuando se admi estreptocinasa, carece de especificidad por la fibrina y, por
nistra estreptocinasa en las grandes dosis que se utilizan tanto, induce con facilidad un estado lítico sistémico; al
en la actualidad para lograr trombólisis coronaria. Las re igual que el toPA, es muy cara. La saruplasa (prourocinasa;
acciones adversas (además de los problemas de hemorra urocinasa de cadena única) muestra selectividad por coá
r
gia que son comunes a todos los fibrinolíticos) incluyen gulos al unirse a la fibrina antes de la activación. Se en
.a
reacciones alérgicas, rara vez anafilaxia y fiebre. cuentran en investigación las aplicaciones de la saruplasa
como trombolítico.
om
Para trombólisis coronaria se usa también un complejo de
estreptocinasa-plasminógeno (anistreplasa; EMINASE), en el cual Toxicidad hemorragípara del tratamiento trombolí
el lis-plasminógeno está acilado en su serina de sitio catalítico
tico. El principal efecto tóxico de todos los trombolíti
s.c
(ISIS-3, 1 993). El grupo acilo se hidroliza in vivo. lo que permi
cos es la hemorragia, que depende de dos factores: 1) la
te que el complejo se una a la fibrina antes de la activación, y
esta modificación confiere cierta especificidad por coágulos so
lisis de fibrina en "trombos fisiológicos" en sitios de le
ico
bre el proceso fibrinolítico. Sin embargo, cuando este fármaco sión vascular, 2) un estado lítico sistémico derivado de la
se aplica en inyección rápida en la dosis recomendada para formación sistémica de plasmina, que produce fibrinoge
trombólisis coronaria (30 U), sobreviene fibrinólisis sistémica nólisis y destrucción de otros factores de la coagulación
ed
Activador del plasminógeno hístico (t-PA). Esta serina (t-PA) es dificil de valorar. En los primeros estudios clíni
proteasa, que contiene 527 residuos de aminoácidos, es cos muchos episodios de hemorragia se debieron a lo pro
es
mal activador del plasminógeno cuando no existe fibrina longado y traumático del tratamiento establecido. Casi to
(Collen y Lij nen, 1 994). El topA se enlaza a la fibrina por dos los estudios para valorar la trombólisis comprenden
nt
medio de sitios de unión a lisina en su amino terminal, y heparinización sistémica concurrente, que también contri
activa al plasminógeno unido con una rapidez varios cien buye a complicaciones hemorrágicas.
pu
tos de veces mayor que al plasminógeno en la circulación. En el cuadro 54-1 se señalan las contraindicaciones del
Los sitios de unión a lisina en el toPA están en un dominio tratamiento fibrinolítico. No procede su aplicación en nin
.a
"dedo", que es homólogo a sitios similares en la fibronec guna de las situaciones ahí mencionadas, y debe evitarse
tina. En situaciones fisiológicas (concentraciones de topA todo procedimiento que requiera penetración corporal (p.
w
de 5 a lO ng/mi), la especificidad del topA para la fibrina ej. , cateterismo cardiaco, gases arteriales). Si se utiliza
limita la formación sistémica de plasmina y la inducción heparina junto con estreptocinasa o toPA, sobrevendrá he
ww
de un estado lítico sistémico. Con todo, durante el uso te morragia grave en 2 a 4% de los casos. La hemorragia
rapéutico de toPA, las concentraciones aumentan entre 300
y 3 000 ng/ml. Dicho compuesto se depura primordialmente
por metabolismo hepático, y la vida media de la proteína
Cuadro 54-1 . Contraindicaciones para el tratamiento
es de cinco a 10 mino El t-PA es eficaz para lisar trombos
trombolítico
como parte del tratamiento de infarto agudo de miocardio.
El topA (alteplasa; ACTIVASE) se produce mediante tecno 1 . Intervención quirúrgica en los 1 0 días previos, incluso biopsia de
logía de DNA recombinante. El régimen que hoy se reco órganos, punción de vasos no compresibles, traumatismo grave,
reanimación cardiopulmonar.
mienda ("acelerado") para trombólisis coronaria consiste
2. Hemorragia gastrointestinal profusa en los tres meses previos
en una inyección intravenosa rápida de 1 5 mg, seguida de
3. Antecedente de hipertensión (presión diastólica > 1 1 0 mm Hg)
0.75 rng/kg de peso corporal durante 30 min (sin exceder
4. Hemorragia activa o trastorno hemorrágico
de 50 mg), y 0.5 mg/kg (hasta una dosis acumulada de 35
5. Enfermedad cerebrovascular previa o padecimiento intracraneal
mg) durante la hora siguiente. Uno de los efectos adversos
activo
es hemorragia, como se explica más adelante. El t-PA es
6. Disección aórtica
caro; cuesta varias veces más que la estreptocinasa por
7. Pericarditis aguda
dosis terapéutica.
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1436 Sección XII Fármacos con acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
intracraneal es, con mucho, el problema más grave; ocurre horas. Algunas veces el fármaco causa miopatía y necrosis de
en a1rededor de 1 % de los enfermos, con frecuencia simi músculo.
lar para los tres trombolíticos. A pesar de que el t-PA es
relativamente específico de fibrina, con este medicamento
la hemorragia es igual de frecuente que con los otros, qui ANTIPLAQUETARJOS
zá por ser más eficaz que los otros dos compuestos para
disolver "trombos fisiológicos", lo que, a pesar de menos Las plaquetas establecen el tapón hemostático inicial en
lisis sistémica, puede hacer más grave la hemorragia en sitios de lesión vascular. También participan en reacciones
sitios de lesión. En grandes estudios recientes acerca de la que culminan en aterosclerosis y trombosis patológica, se
estreptocinasa en los que no se utilizó de manera sistemá gún señalan múltiples estudios efectuados en animales.Así,
tica heparina, la incidencia de hemorragia grave fue muy se han utilizado antagonistas de la función plaquetaria con
baja (menos de 1 %). Cuando la estreptocinasa se utiliza el fin de prevenir trombosis y alterar la evolución natural
como en esos regímenes, la toxicidad puede ser tan baja de la vasculopatía aterosclerótica.
que se anulen las contraindicaciones señaladas en el cua
r
dro 54-1 (p. ej., hipertensión). El estudio GUSTO (GUS Aspirina (ácido acetilsalicílico). Los procesos que incluyen
.a
trombosis, inflamación, cicatrización y alergia están regulados
TO Investigators; 1993) sugiere que la heparina aplicada
por metabolitos oxigenados del araquidonato y ácidos grasos
om
por vía intravenosa mejora los resultados de la trombólisis
poliinsaturados relacionados, que en conjunto se denominan
durante un régimen en donde se use activador del plasmi eicosanoides. La inhibición de la síntesis de estos metabolitos
nógeno hístico. es la base de los efectos de muchos fármacos terapéuticos, entre
s.c
Está claro que el riesgo de hemorragia disminuye cuan ellos analgésicos, antiinflamatorios y antitrombóticos (caps. 26
do se utilizan trombolíticos para tratar infarto de miocar y 27).
dio, en comparación con embolia pulmonar o trombosis En las plaquetas, el principal producto de la ciclooxigenasa
ico
venosa. Una diferencia importante en esos regímenes es la es el tromboxano Az, inductor lábil de agregación plaquetaria, y
duración del tratamiento. Un trombolítico se administra potente vasoconstrictor. La aspirina impide la producción de
durante una a tres horas en caso de infarto, y aunque se tromboxano A2 mediante acetilación covalente de un residuo
ed
han utilizado esquemas de 12 a 7 2 h para tratar enferme serina cerca del sitio activo de la ciclooxigenasa, la enzima que
produce el precursor endoperóxido CÍclico del tromboxano A2•
dad venosa, quizá no deban emplearse tratamientos tan
m
Acido aminocaproico. El ácido aminocaproico (AMICAR) es antitrombótico en dosis mucho menores que las necesarias para
un análogo de la lisina que se une a sitios de unión de esta últi otros efectos del fármaco. Muchos estudios indican que la aspi
.a
ma en el plasminógeno y la plasmina, lo que impide la unión del rina, utilizada como antitrombótico, tiene eficacia máxima en
plasminógeno a la fibrina blanco. Por tanto, el ácido aminoca dosis de 160 a 320 mgldía (Antiplatelet Trialists' CoIlaboration,
w
proico es un inhibidor potente de la fibrinólisis, y puede revertir 1 994a). Dosis más altas no mejoran la eficacia e incluso pueden
estados que se relacionan con fibrinólisis excesiva. Si bien se ha reducirla, debido a inhibición de la producción de prostaciclina,
ww
utilizado en diversos padecimientos hemorrágicos. no genera be lo cual se evita en gran parte al utilizar dosis bajas. Las dosis
neficio claro (Marder y col., 1987). El principal problema de altas también aumentan la toxicidad, que se manifiesta especial
este método es que los trombos que se forman durante el trata mente por sangrado.
miento no se lisan. Por ejemplo, en pacientes con hematuria, la Otros inhibidores de la biosíntesis de eicosanoides se han
obstrucción ureteral por coágulos puede originar insuficiencia valorado como antitrombóticos potenciales, en especial los in
renal después del tratamiento con ácido aminocaproico. Este hibidores de la tromboxano sintetasa. Esos fármacos ofrecen la
último se ha utilizado para reducir la hemorragia después de in ventaja teórica de inhibir la producción de tromboxano A2 sin
tervención quirúrgica prostática y luego de exodoncias en he suprimir la síntesis de prostaciclina, un eicosanoide antitrombó
mofilícos. Hay dudas en cuanto a la importancia clínica de la tico producido por el endotelio vascular. No obstante, esos fár·
hemorragia reducida en esas situaciones. El uso de ácido amino macos permiten que se acumulen intermediarios de endoperóxido
caproico para tratar otros trastornos hemorrágicos no ha dado cíclicos, que por sí solos estimulan la agregación plaquetaria.
buen resultado, sea por su beneficio limitado o por trombosis (p. Por tanto, estos fármacos han sido relativamente ineficaces, y
ej. , después de hemorragia subaracnoidea). El ácido aminoca no se equiparan a la aspirina en términos de CO&tlY, seguridad y
proico se absorbe con rapidez por vía oral, y 50% se excreta sin eficacia.
cambios en la orina en el transcurso de 1 2 h. Por lo general, se
aplica una dosis de saturación de 4 a 5 g durante una hora, segui Dipiridamol. El dipiridamol (PERSANTINE) es un vasodilatador
da de administración intravenosa lenta de 1 glh hasta controlar que, en combinación con la warfarina, inhibe la fonnación de
la hemorragia. No deben darse más de 30 g en un lapso de 24 émbolos en válvulas cardiacas protésicas y, en combinación con
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Capítulo 54 Anticoagulantes, trombolíticos y antiplaquetarios 1437
la aspirina, reduce la trombosis en pacientes con enfennedades fármacos que se estudian en este capítulo, en particular
trombóticas. Por sí solo, el dipiridamol ofrece poco o ningún be los trombolíticos y los anticoagulantes, conlleva un riesgo
neficio; en realidad, en estudios en los cuales un régimen de sustancial de hemorragia, e importante de muerte. Así, la
dipiridamol más aspirina se comparó con esta última sola, aquél valoración del riesgo/beneficio percibido de un régimen
no proporcionÓ efecto beneficioso adicional (Antiplatelet Trialists'
particular depende de las características de cada paciente,
Collaboration, 1 994a, b, c). El dipiridamol interfiere con la fun
y puede no concordar con lo que se recomienda para la
ción plaquetaria al incrementar la concentración celular de ade
nosina 3',5'-monofosfato (AMP cíclico). Este efecto se encuen población general (American College, 1992).
tra mediado por inhibición de la nucleótido fosfodiesterasa cíclica,
o por bloqueo de la captación de adenosina, que actúa en los re Tromboembolia venosa. Tratamiento. El objetivo de la te
ceptores A2 de esta última para estimular a la adenilil ciclasa pla rapéutica de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmo
quetaria, o por ambos efectos. El único uso recomendado en la nar es la prevención de embolia pulmonar recurrente y mortal.
actualidad del dipiridamol está en la profilaxia primaria de trom Para el tratamiento inicial se requiere heparina, por su pronto
boembolia en pacientes con prótesis valvulares cardiacas; el fár inicio de acción (Brandjes y col., 1 992). Se aplica una dosis de
maco se administra en combinación con warfarina. 5 000 U por vía intravenosa rápida, seguida de administración
continua de 32 000 U durante 24 h, o de inyección subcutánea
r
Ticlopidina. La ticlopidina (TICLlD) es una tienopiridina que de 1 7 500 U cada 1 2 h, ajustando las dosis para conservar el
.a
inhibe la función plaquetaria al inducir un estado de tipo trom aPTT en cifras terapéuticas. El tratamiento con heparina por lo
basténico (DiMinno y col., 1 985). Interactúa con la glucoproteí general se continúa cinco a 1 0 días, y se superpone con la tera
om
na plaquetaria lIb/I1la de una manera desconocida, para inhibir péutica con warfarina durante cuatro a cinco días. En la mayoría
la unión del fibrinógeno a plaquetas activadas. La glucoproteína de los enfermos puede iniciarse a la vez el tratamiento con hepa
I1b/llla es un receptor del fibrinógeno que se enlaza a las pla rina y warfarina. La heparina no afecta mayormente el tiempo
s.c
quetas por medio de este último para formar un tapón agregado; de protrombina. Por tanto, es posible vigilar el efecto anticoagu
dicho efecto permite la retracción del coágulo. De este modo, la lante de la warfarina mediante el tiempo de protrombina mien
ticlopidina inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del tras se continúa la administración de heparina. Una vez que el
ico
coágulo. Dicho fármaco prolonga el tiempo de sangrado en plan tiempo de protrombina se encuentra dentro del margen terapéu
tilla; el efecto máximo sólo se observa después de varios días de tico, es posible suspender la heparina. Ante embolia pulmonar o
tratamiento; la función plaquetaria anormal persiste varios días trombosis ileofemoral muy extensa, puede estar indicado un
ed
luego de que la medicación se suspende. Tal vez algún metabolito periodo más largo de tratamiento con esta última. Es indispen
de la ticlopidina sea el compuesto antitrombótico activo, dado sable la anticoagulación rápida y eficaz, y se han publicado
m
que el medicamento es relativamente ineficaz para inhibir la algoritmos validados para alcanzar el límite terapéutico de la
agregación plaquetaria cuando se añade a plaquetas in vitro, en heparina, y conservarlo (Hull y col, 1 992b, Raschke y col., 1 993).
es
comparación con sus efectos sobre plaquetas obtenidas de pa Pruebas crecientes sugieren que las formas de heparina de
cientes a quienes se trata con el fármaco. Este último no tiene peso molecular bajo (HPMB) pueden reemplazar en última ins
nt
efecto en el metabolismo de eicosanoides, y debe actuar de ma tancia a la heparina no fraccionada estándar, en el tratamiento
nera independiente de la aspirina. Sin embargo, hasta la fecha de trombosis venosa. Esos fánnacos nuevos ofrecen la ventaja
de la administración subcutánea de dosis fijas (una o dos veces
pu
Son efectos adversos hemorragia, náusea y diarrea en 10% de de eficaces que la forma no fraccionada para prevenir trombosis
los pacientes, así como neutropenia grave en alrededor de 1 %. recurrente, con un riesgo de hemorragia similar o más bajo (Hull
w
Se recomienda la ticlopídina cuando hay intolerancia a la aspirina. y col., 1 992a, Prandoni y col., 1 992).
ww
considerables esfuerzos por identificar métodos de prevención Collaboration, 1 994c). Queda por establecer la eficacia de ese
eficaces. El tratamiento profiláctico apropiado se basa en el riesgo tipo de tratamiento en contraposición con anticoagulación o en
de tromboembolia, así como en el costo y la morbilidad relacio combinación con ésta.
nados con el uso de la intervención preventiva misma (Hull y
col., 1986), Infarto de miocardio. En todo paciente con infarto agudo debe
La incidencia de tromboembolia venosa en pacientes con ries considerarse el tratamiento trombolitico por vía intravenosa con
go bajo (intervención quirúrgica menor en mayores de 40 años, estreptocinasa, activador del plasminógeno hístico o anistreplasa,
o una operación no complicada en pacientes de menos de 40 puesto que esos medicamentos son eficaces tanto para preservar
años de edad sin más factores de riesgo de trombosis) es tal, que la función cardiaca como para reducir la mortalidad. En el nú
se encuentra indicada la ambulación temprana. La heparina por mero limitado de centros donde se cuenta con instalaciones y
vía subcutánea en dosis bajas (5 000 U cada 1 2 h) resulta eficaz personal, la angioplastia inmediata es un tratamiento equivalen
para prevenir tromboembolia en pacientes con riesgo moderado te importante, en particular en sujetos con características de alto
(intervención quirúrgica general que dura más de 30 min en su riesgo (Grines y col., 1993; de Boer y col., 1 994).
jetos de más de 40 años de edad, infarto de miocardio, insufi Cuando se incluyen en estudios controlados, los pacientes con
ciencia cardiaca congestiva) y, salvo por una mayor incidencia electrocardiogramas normales o sólo depresión del segmento ST
r
de hematoma de la herida, no se relaciona con incremento del no han recibido beneficio del tratamiento trombo lítico. El valor
.a
riesgo de hemorragia en pacientes que se someten a interven terapéutico relativo de este último es mayor cuanto más tempra
ción quirúrgica genera1. Otras medidas de prevención indicadas no se le administre una vez iniciados los síntomas. La trombólisis
om
en individuos con riesgo moderado son: medias elásticas de com aún puede resultar beneficiosa en personas que se presentan des
presión graduada, o compresión neumática intermitente (CNI) pués de seis horas, en particular aquéllas con infartos anteriores
externa de las piernas. En casos de intervención quirúrgica ge o grandes, pero la razón relativa de beneficio/riesgo es más baja,
s.c
neral de riesgo más alto (individuos de más de 40 años de edad y el tratamiento ha de individualizarse.
con otros factores de riesgo trombóticos, que van a someterse a Estudios iniciales sugirieron que el activador del plasminó
operaciones mayores) se recomienda heparina en dosis bajas geno hístico (t-PA) abrió coronarias con mayor rapidez y efica
ico
(5 000 U cada ocho horas) o heparina de peso molecular bajo. cia que otros trombolíticos, pero dos estudios grandes subse
Los enfermos en mayor riesgo, propensos a complicaciones de cuentes, el GISSI-2 e IS1S-3, no mostraron que el t-PA produjo
la herida (p. ej., hematoma o infección), pueden recibir como mejor resultado clínico que la estreptocinasa (The Intemational
ed
presión neumática intermitente con fines de profilaxia. En pa Study Group, 1 990; ISIS-3, 1993). En el estudio Global Utiliza
cientes con riesgo muy alto que se someterán a intervención qui tíon of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for
rúrgica general, y que tienen múltiples factores de riesgo Occluded Coronary Arteries (GUSTO), efectuado en 1993, se
m
trombóticos, se ha sugerido compresión neumática intermitente, comparó de nuevo el t-PA con estreptocinasa, pero se usó un
es
combinada con profilaxia con heparina en dosis bajas (5 000 U programa de t-PA "acelerado", "con carga frontal" (véase an
cada ocho horas), heparina de peso molecular bajo, o dextrán. tes), con administración concomitante de heparina por vía intra
La heparina en dosis bajas y la de peso molecular bajo consti venosa (administración rápida de 5 000 U, seguida de 1 000 VI
nt
tuyen recursos profilácticos eficaces en pacientes con apoplejía h; GUSTO Investigators, 1993). Otros grupos de pacientes reci
isquémica y parálisis de las extremidades inferiores; se recomien bieron estreptocinasa ( 1 .5 millones de U) durante 60 min, con
pu
da heparina común o de peso molecular bajo, por vía subcutánea heparina por vía intravenosa o subcutánea ( 1 2 500 U cada 12
en dosis ajustadas, en sujetos con lesión aguda de la médula espi horas), o una combinación de estreptocinasa (1 000 000 U) Y t
.a
nal que presentan parálisis. La warfarina y la compresión neumá PA ( S 90 mg) y heparina por vía intravenosa. Todos los pacien
tica intermitente también pueden ser eficaces en esos padecimien tes recibieron aspirina ( 1 60 a 325 mg/día). A los 30 días, la mor
w
tos. Dicho tipo de compresión se prefiere para neurocirugía talidad fue de 6.3% para el t-PA; promedió 7.3% para los dos
intracraneal y otras situaciones relacionadas con alto riesgo de regímenes de estreptocinasa más heparina, y 7% para el régi
ww
hemorragia (p. ej., cirugía ocular, anestesia espinal). men combinado de estreptocinasa más t-PA. Las tasas de apo
Se ha demostrado que la warfarina, la heparina de peso mole plejía hemorrágica fueron de 0.72, 0.52 Y 0.94%, respectivamen
cular bajo y la heparina normal por vía subcutánea en dosis ajus te, pero un punto terminal combinado de muerte o apoplejía
tadas, son los compuestos más eficaces para profilaxia en pa causante de minusvalidez siguió mostrando ventaj a del t-PA
cientes que se someterán a reemplazo total de cadera, y se (6.9%) sobre la estreptocinasa (7.8%).
"
recomienda compresión neumática intermitente para interven A pesar de que en el estudio GUSTO el régimen "acelerado
ciones quirúrgicas de rodilla. La warfarina o la heparina de peso con activador del plasminógeno hístico (t-PA) mostró sobre la
molecular bajo también es apropiada para pacientes con fractu estreptocinasa una ventaja de 1 % en cuanto a mortalidad, per
ras de cadera. En esos pacientes de alto riesgo es dificil prevenir siste la controversia respecto al régimen trombolítico óptimo.
la tromboembolia, y si bien las medidas profilácticas disminu Las críticas se orientan hacia el mayor costo del t-PA, posible
yen la incidencia de esta última en comparación con tratamiento distorsión de los resultados por el diseño de estudio de "etiqueta
nulo, el riesgo de tromboembolia permanece sustancial. Así, al visible", la tasa un poco más alta de angioplastia e intervención
gunos investigadores recomiendan pruebas de detección siste quirúrgica de rescate en el grupo que recibió t;..pA, y la falta
máticas para trombosis venosa profunda, además de tratamiento manifiesta de ventaja de este último en subgru'pos importantes:
profiláctico en pacientes seleccionados. por ejemplo, pacientes de más de 75 años de edad (en quienes el
El metaanálisis de los estudios disponibles sugiere que el tra riesgo de apoplejía hemorrágica con t-PA estuvo en particular
tamiento antiplaquetario profiláctico reduce la incidencia de trom aumentado) o los que se presentan más de cuatro horas después
bosis venosa profunda y embolia pulmonar (Antiplatelet Trialists' del inicio de los síntomas. Sin embargo, la potencia estadística
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Capítulo 54 Antícoagulal1tes. tromhoiíticos .1' antiplaqlletarios 1439'
en el análisis de subgrupos puede estar limitada por su tamaño. po indefinido, debido a su efecto beneficioso en la arteriopatía
Además, tratar con algún trombolítico a los pacientes que pre coronaria.
sentan infarto agudo tiene más importancia que cuál fármaco
reciben. , Fibrilación auricular. La presentan más de 50% de los pa
Se ha demostrado que la aspirina mejora la supervivencia cientes con embolia cerebral. En la mayoría de esos enfermos la
cuando se utiliza sola o como coadyuvante para el tratamiento cardiopatía fundamental no es valvular. El riesgo de apoplejía
con estreptocinasa (ISIS-2, 1 988). La adición de heparina, por de origen isquémico ante fibrilación auricular aumenta con la
vía subcutánea o por vía intravenosa lenta y constante, a la com edad, con riesgo acumulativo de 35% durante el lapso de vida
binación de aspirina y estreptocinasa, no es claramente benefi del paciente. No obstante, sólo una porción de esas apoplejías
ciosa. En contraste, la administración simultánea de heparina es de origen embólico; el resto se debe a aterosclerosis cerebro
por vía intravenosa puede sumarse a la eficacia de una combina vascular. El riesgo relativo de apoplejía en sujetos con fibrila
ción de aspirina más t-PA. ción auricular no reumática depende de la presencia de antece
La tasa de reoclusión tardía después de tratamiento trombolí dentes de hipertensión, insuficiencia cardiaca en el transcurso
tico es alta (Meijer y col., 1993). El tratamiento con aspirina se de los tres meses anteriores, o tromboembolia previa. En ausen
utiliza de manera profiláctica para prevenir reoclusión, y en el cia de esos factores, el riesgo de apoplejía es de 2.5% al año;
Warfarin-Aspirin Reinfarction Study, que se encuentra en mar con un factor de riesgo, es de 7.2% al año, y con dos o más
r
cha, se está valorando una combinación de aspirina y warfarina
.a
factores, de 1 7.6% al año (Stroke Prevention inAtrial Fibrillation
En ausencia de tratamiento trombolítico, los pacientes con Investigators, 1 992). El riesgo de apoplejía también está aumen
om
infarto agudo deben recibir aspirina (160 a 325 mgldía), y al tado desde 1 % al año en sujetos sin factores de riesgo clínicos y
menos heparina en dosis bajas (7 500 U por vía subcutánea cada un ECG normal, hasta 5% en pacientes con agrandamiento de la
12 h) para profilaxia de trombosis venosa profunda. La inciden aurícula izquierda o disfunción del ventrículo izquierdo demos
s.c
cia de embolia cerebral en caso de infarto agudo es de 3 a 4%, y trada en el ecocardiograma.
más de 90% de esas apoplejías ocurren en sujetos con infartos Los resultados combinados de varios estudios con asignación
anteriores transmurales (de los cuales una proporción grande aleatoria muestran que la warfarina disminuye 68% el riesgo de
ico
presenta trombos murales). Otros factores de riesgo de embolia apoplejía en pacientes con fibrilación auricular no reumática (a
comprenden infarto grande, insuficiencia cardiaca, aneurisma 1 .4% por año), con una incidencia excedente de hemorragia im
ventricular, y fibrilación auricular. De este modo, se recomienda portante (incluso intracraneal) de sólo 0.3% al año. Con todo, la
ed
que esos pacientes complicados se traten con dosis completas mayoria de los enfermos en esos estudios tuvo menos de 75 años
de heparina, seguidas de tratamiento con warfarina (INR de 2 a de edad, y más de 50% de los pacientes elegibles quedaron ex
3) durante tres meses, periodo en el que casi todos los émbolos cluidos por el riesgo de hemorragia. La intensidad del tratamiento
m
aparecen en pacientes no tratados. con warfarina en esos estudios varió de 1 . 5 a 4.5 INR, pero no
hay pruebas de que una INR blanco de más de 2 a 3 sea más
es
Angina inestable. Quienes la presentan tienen una mortali eficaz. La aspirina también disminuye el riesgo de apoplejía en
dad anual de 4%, y tasa de infarto de 5%; en sujetos con angina personas con fibrilación auricular. En un estudio que compren
nt
inestable los riesgos son de t O Y de 8 a 1 0%, respectivamente. dió predominantemente enfermos con riesgo bajo, la reducción
Se ha demostrado que la aspirina (325 mg/día) disminuye en fue de 42%, si bien en otros dos estudios en pacientes con riesgo
pu
51 % el riesgo de infarto agudo, y en 5 1 % la mortalidad total más alto la aspirina produjo un beneficio modesto y no estadís
(Lewis y col., 1983). La heparina en dosis completas parece ser ticamente significativo (Stroke Prevention in Atrial Fibrillation
Investigators, 1994; EAFT Study Group, 1 993).
.a
que el tratamiento óptimo puede consistir en aspirina ( 1 60 mg/ con la warfarina (INR de 2 a 4.5, Stroke Prevention in Atrial
día) combinada con heparina, seguida de warfarina (INR de 2 a Fibrillation Investigators, 1994). El riesgo an�1 de apoplejía o
ww
3) (Cohen y col., 1 994). embolia sistémica en pacientes de más de 75 años de edad fue
de 4.8% con la aspirina y de 3.6% con la warfarina. En pacientes
Injertos de derivación con vena safena. El tratamiento anti de menos de 75 años, las tasas fueron de 1.9 y 1.3%, respectiva
plaquetario aminora el riesgo de oclusión de injertos de vena mente. En sujetos menores de 75 años sin factores de riesgo
safena, y una dosis "baja" de aspirina (325 mgldía) es igual de clínicos, la tasa de fenómenos tromboembólicos con aspirina fue
eficaz que una alta (975 mg/día) o que la combinación de aspiri de 0.5% al año. La hemorragia abundante fue estadísticamente
na y dipiridamol . En el caso de la aspirina, las tasas de oclusión más frecuente en personas de más de 75 años de edad y, en este
son similares cuando se inicia antes de la intervención quirúrgi grupo, más frecuente desde el punto de vista estadístico con la
ca o hasta seis horas después de ésta, pero la incidencia de he warfarina (4.2% al año) que con la aspirina ( 1 .6% al año).
morragia aumenta con la administración preoperatoria (Goldman En la práctica actual, los individuos con fibrilación auricular
y col., 1991). de origen no reumático, con riesgo bajo de tromboembolia se
gún las características clínicas, en muchos casos reciben trata
Angioplastia coronaria translurninal percutánea. El trata miento con aspirina. La terapéutica con warfarina se considera
miento con heparina en dosis completas, que se inicia con 1 0 000 en pacientes con riesgo más alto, en especial en" aquéllos con
U por vía intravenosa rápida, y que se continúa durante cuatro a tromboembolia previa y en quienes la anticoagulación no está
24 h, es una práctica estándar en pacientes que se someterán a contraindicada a causa de padecimientos preexistentes. Los es
angioplastia. La aspirina iniciada un día antes de la operación tudios que se encuentran en proceso deben delinear mejor los
reduce la trombosis perioperatoria, y debe continuarse por tiem- riesgos y los beneficios de la warfarina, en contraposición con
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1440 Sección XII r(írmacos COIl acción en la sangre y los órganos hematopoyéticos
la aspirina en pacientes de mayor edad. El riesgo de apoplejía de ficar entre estos pacientes a un subgrupo con especial propen
origen isquémico parece ser alto cuando la fibrilación auricular sión a la tromboembolia, y en la mayoría de los enfermos con
se relaciona con cardiopatía valvular, cardiomiopatía dilatada, fenómenos embólicos el prolapso de la mitral fue silencioso a la
cardiopatía congénita y tirotoxicosis; en esos individuos se re auscultación. Se recomienda que las personas con esta anomalía
comienda el tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3). y ataques de isquemia transitoria reciban tratamiento con aspiri
Los enfermos en quienes se efectúa cardioversión electiva por na; los individuos con fibrilación auricular concurrente, y aqué
fibrilación auricular de más de dos días de duración, deben reci llos con episodios recurrentes de isquemia a pesar de tratamien
bír anticoagulantes. Las recomendaCiones estándar consisten en to con aspirina, han de recibir tratamiento con anticoagulantes
tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3) desde tres semanas an por vía oral a largo plazo (INR de 2 a 3).
tes de la cardioversión, y que se continúa hasta que el ritmo sinu
sal normal se haya conservado durante cuatro semanas. Un infor Enfermedad cerebrovascular. Casi todas las apoplejías de
me reciente sugiere que el tratamiento con warfarina antes de la origen isquémico se deben a enfermedad cerebrovascular ateros
cardioversión puede sustituirse sin riesgos por un periodo breve clerótica. En pacientes con estenosis carotídea sintomática
de tratamiento con heparina cuando la ecocardiografia transeso mayor de 70%, se considerará la endarterectomía. En estudios
fágica ha descartado trombos auriculares (Manning y col., 1993). con asignación aleatoria se está analizando si la endarterectomía
r
carotídea resulta apropiada o no en individuos con estenosis sin
.a
Válvulas cardiacas protéticas. El riesgo de embolia vincula tomática menos extensa. En caso de soplos cervicales o estenosis
do con válvulas cardiacas mecánicas es de 2 a 6% por paciente al carotídea asintomática, se recomienda aspirina (325 mg/día).
om
año, a pesar de anticoagulación, y es más alto con válvulas en la Este fármaco se utiliza para profilaxia después de ataques de
posIción mitral. En esos enfennos se recomienda tratamiento con isquemia transitoria y apoplejía menor. El metaanálisis de múl
warfarina (INR de 2.5 a 3.5) (Saour y col., 1990). La adición de tiples estudios sugiere que la aspirina en dosis bajas es igual de
s.c
aspirina con cubierta entérica ( 1 00 mgldía) a la warfarina (iNR beneficiosa que en dosis altas, pero no hay consenso a ese res
de 3 a 4.5) en pacientes de alto riesgo (fibrilación auricular pre pecto (Antiplatelet Trialists' eollaboralion, 1 994a). La mayoría
operatoria, arteriopatía coronaria, antecedente de tromboembo de los investigadores prescribe 325 mg/día, en tanto que otros
ico
lia) con válvulas mecánicas, disminuye la incidencia de embolia consideran indicadas dosis más altas (975 a I 300 mgldía). La
sistémica y muerte por causas vasculares ( 1 .9%, en contraposi ticlopidina puede ser más eficaz que la aspirina, pero es más
ción con 8.5% al año), pero aumenta el riesgo de hemorragia tóxica, y el tratamiento debe vigilarse con sumo cuidado (Hass
ed
(Turpie y col., 1993). Aunque éste no se incrementa al añadir y coL, 1989). Hay controversia en cuanto a cuál sea el mejor
dipiridamol al tratamiento con warfarina, el beneficio ha sido poco tratamiento para individuos con apoplejías de origen isquémico
m
constante en estudios clínicos. La trombogenicidad de las válvu en evolución (heparina en contraposición con aspirina), y la
las bioprotéticas es mucho menor que la de sus similares mecáni mayoría de los investigadores trata con aspirina a sujetos con
es
cas, aunque las primeras son menos duraderas. Después de inser apoplejías trombóticas consumadas.
tar una biopTÓtesis en la posición mitral, se recomiendan tres meses Se calcula que alrededor de 15% de las apoplejías de origen
de tratamiento con warfarina (INR de 2 a 3), y la anticoagulación isquémico se deben a émbolos. El diagnóstico clínico de apo
nt
a largo plazo con este fánnaco es apropiada en sujetos con fibri plejía embólica es dificil, puesto que muchos enfermos tienen
lación auricular o antecedente de tromboembolia. tanto aterosclerosis cerebrovascular como una fuente cardiaca
pu
mático se relaciona con complicaciones tromboembólicas, a ta lia recurrente es grande ( 1 2% en el transcurso de dos semanas),
sas informadas de 1.5 a 4.7% al año; la incidencia en pacientes el uso temprano de anticoagulación puede producir transforma
w
con estenosis mitral es entre 50 y 100% mayor que en sujetos ción hemorrágica del infarto. En ausencia de datos específicos a
con regurgitación mitral. La presencia de fibrilación auricular es este respecto, un comité de opinión ha recomendado lo siguien
ww
el factor de riesgo más grave de tromboembolia en casos de val te: 1) en personas no hipertensas con apoplejías embólicas de
vulopatía; incrementa cuatro a siete veces la incidencia de trom tamaño pequeño a moderado, se inicia anticoagulación si una
boembolia en estenosis y regurgitación mitrales. Otros factores tomografia computadorizada obtenida más de 48 h después de
de riesgo son edad avanzada e insuficiencia cardiaca. Cuando iniciada la apoplejía, demuestra que no hay hemorragia, y 2) en
hay enfermedad mitral de origen reumático y fibrilación auricu apoplejías embólicas grandes o en pacientes con hipertensión
lar, o antecedente de tromboembolia, se administrarán anticoa no controlada, se empieza tratamiento anticoagulante cinco a
gulantes por vía oral (INR de 2 a 3). Algunos cardiólogos sugie siete días después del inicio si no hay transformación hemorrá
ren que los individuos con enfermedad mitral, pero en ritmo gica. El tratamiento anticoagulante se comienza con heparina
sinusal, deben recibir anticoagulantes si tienen una aurícula iz (sin un bolo inicial), y va seguido de la administración de warfa
quierda grande (más de 55 mm), puesto que en esos sujetos el rina por tiempo indefinido (lNR de 2 a 3) debido al alto riesgo
riesgo de fibrilación auricular es alto. persistente de embolia recurrente. Cuando se sospecha que el
El prolapso de válvula mitral es una enfermedad frecuente; se origen de los émbolos sea una fibrilación auricular no reumáti
presenta en 4 a 6% de la población. Pruebas recientes han esta ca, quizá sea razonable iniciar tratamiento anticoagulante con
blecido un vínculo entre prolapso de válvula mitral y embolia warfarina, puesto que el riesgo de embolia recurrente temprana
sistémica, que por 10 general se manifiesta por ataques de isque parece ser bajo en este grupo de enfermos.
mia transitoria o apoplejía parcial (Barnetl y col., 1 980). Aun
así, el riesgo de embolia en un sujeto con prolapso de la mitral Vasculopatía periférica. El tratamiento antitrombótico en la
es pequeño. Han resultado infructuosos los esfuerzos por identi- enfermedad oclusiva periférica aguda es, en gran parte, empíri-
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Capírulv 54 AI/ticoagulantes. trombolíticos y Gnriplaquetarios 1441
ca. El tratamiento trombolítico suele reservarse para individuos media de cinco años, se demostró que el tratamiento con aspiri
en quienes la oclusión no se presta a corrección quirúrgica, y na había producido una reducción de 45% en la incidencia glo
para aquéllos en quienes un posible retraso entre el inicio del bal de infarto, y de 72% en la de infarto mortal. Sin embargo, la
tratamiento y la trombólisis no pondría en peligro la viabilidad mortalidad total sólo se redujo 4% en el grupo que recibió aspi
de la extremida'd. La administración local/regional de trombolí rina, diferencia que no fue estadísticamente significativa, y hubo
ticos parece producir mayor lisis (50 a 85%) que el tratamiento tendencia a un mayor riesgo de apoplejía de origen hemorrágico
sistémico, y puede relacionarse con una menor incidencia de con la aspirina. Por ello en la actualidad no se recomienda el uso
complicaciones hemorrágicas, aunque el riesgo de hemorragia profiláctico de ésta en poblaciones aparentemente sanas, a me
sigue siendo considerable (6 a 20%; Berridge y col., 1991). Por nos que haya factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
nonna, se administra heparina a pacientes sometidos a interven
ción lítica o quirúrgica, y a enfermos por 10 demás no tratados, Aplicaciones diversas. Los antitrombóticos se utilizan de
seguida de un régimen de aspirina a largo plazo. No obstante, manera sistemática para prevenir la oclusión de dispositivos
los individuos con oclusiones embólicas deben tratarse con he extracorpóreos: cánulas intravasculares (heparina), cortocircui
parina, seguida de warfarina, para prevenir embolia recurrente. tos de acceso vascular en pacientes con hemodiálisis (aspirina),
La arteriopatía oclusiva periférica crónica casi siempre se ori aparatos de hemodiálisis (heparina), y máquinas de derivación
gina por arteriosclerosis. Entre cinco y diez años después del cardiopulmonar (heparina). Además, se han utilizado en el trata
r
inicio clínico de la enfermedad, 70 a 80% de los enfermos no
.a
miento de ciertas nefropatías (heparina/warfarina) y cáncer pul
muestran cambios o presentan mejoría, 20 a 30% se agravan y monar de células pequeñas (warfarina). Se ha demostrado que
om
requieren intervención, y menos de 10% requieren amputación. esta última ( 1 mg/día) disminuye la incidencia de trombosis de
Las pruebas de que el tratamiento trombolítico modifica la evo la vena axilar-subclavia en pacientes con catéteres venosos cen
lución natural de la enfermedad periférica son escasas, pero esos trales colocados a permanencia y a largo plazo (Bern y col., 1 990).
pacientes tienen mayor riesgo de muerte de origen cardiovascu
s.c
Persiste la controversia en tomo al uso apropiado de la heparina
lar, y deben recibir tratamiento con aspirina a largo plazo (Anti en casos de coagulación intravascular diseminada; informes
platelet Trialists' Collaboration, I 994b). Los estudios iniciales anecdóticos sugieren que la heparina, más que la warfarina o los
sugieren que la ticlopidina puede disminuir tos síntomas de in
ico
antiplaquetarios, es el medicamento preferente en la coagula
suficiencia arterial crónica de origen arteriosclerótico, y puede ción intravascular diseminada crónica (síndrome de Trousseau)
reducir los fenómenos cardiovasculares, incluso los mortales (en (Bell y col., 1985).
ed
na en comparación con testigos, en cuanto a mortalidad total de cacia que los actuales, sin incremento de la toxicidad. Aun
origen vascular (y mortalidad total), aunque tales resultados no así, dado que la eficacia y la toxicidad muestran una rela
pu
han sido estadísticamente significativos. Por tanto, y dado que ción tan estrecha en el caso de los antitrombóticos, y que
se requeriría estudiar a un número enorme de pacientes para co los medicamentos actuales son bastantes eficaces con sólo
rroborar algún beneficio, se han emprendido metaanálisis para una toxicidad moderada, el desafio para que los fármacos
.a
valorar los resultados de 145 estudios ya concluidos (Antiplatelet nuevos alcancen aplicación clínica es grande. Entre los
Trialists' Collaboration, 1 994a). Este análisis mostró que el tra
w
Véase una descripción más completa de los trastornos de la coagulación en los capítulos 3 14, 3 1 5 Y 3 1 6 en Harrison:
Principios de Medicina Interna, 1 3' ed., McGraw-Hill Interamericana de España, 1 994.
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