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ar

CAPITULO 57

ESTROGENOS y PROGESTAGENOS

Cynthia L. Wílliams y George M. Stancel

Los estrógenos y los progestágenos por vía oral se encuentran entre los fármacos más pres­
critos. En este capítulo, se esboza el uso de estas sustancias. solas o en combinación, para
anticoncepción y hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas. También se analiza el
uso de estrógenos, a vecesjunto con hormona del crecimiento o gonadotropinas, para tratar
el retraso del desarrollo o hipogonadismo (en el cap. 55 se proporciona una información
adicional de este tema). Se describe el uso de antagonistas de los receptores de estrógenos o

r
progestágenos como antagonistas de estrógenos funcionales en la terapéutica de neoplasias

.a
dependientes de estrógenos. También se comenta la utilización real y potencial de antago­
nistas de la progesterona, como la mifepristona (RU 486). Las estrategias.quimioterapéuticas

om
del cáncer. basadas en el bloqueo de .las funciones de los receptores de estrógenos o de
progesterona o de ambos, se consideran con mayor detalle en el capítulo 51. Las estrategias
terapéuticas complementarias fundamentadas en la supresión de la secreción de gonadotro­

s.c
pina mediante agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, de acción prolonga­
da, se exponen en el capitulo 55. ico
ed

Los estrógenos y los progestágenos son hormonas endó­ También se dispone de antagonistas de los receptores
genas que producen muchos efectos fisiológicos. En mu­ de estrógeno y progesterona. El principal uso de los anti­
jeres, éstos comprenden acciones vinculadas con el desa­ estrógenos es el tratamiento del cáncer mamario con capa­
sm

rrollo, efectos neuroendocrinos comprendidos en el control cidad de respuesta a hormona. La terapéutica de la esteri­
de la ovulación, preparación cíclica de las vías de repro­ lidad femenina es el uso más frecuente de esos antagonistas
te

ducción para la fecundación e implantación, y los prin­ en ginecología.

cipales efectos sobre el metabolismo de minerales, carbo­ Diversas sustancias químicas ambientales, tanto natu­
un

hidratos, proteínas y lípidos. Dichas hormonas también rales como sintéticas, imitan, antagonizan o influyen so­
influyen sobre muchas características del hábito feme­ bre los efectos de los estrógenos en sistemas de prueba
mno. experimentales. En tanto se desconozca el efecto preciso
ap

Los datos básicos de la biosÍntesis, biotransformación y de tales agentes ambientales sobre seres humanos, ésta
eliminación de esos compuestos se encuentran bien esta­ constituirá un área de investigación activa.
w.

blecidos, y el sistema de receptores nucleares para esas

hormonas está bien caracterizado. Este conocimiento pro­ Historia. Desde hace mucho tiempo se ha sabido que la extir­
ww

porciona una base conceptual firme para entender las acti­
vidades fisiológicas y farmacológicas de esos dos tipos de
hormonas.
El uso terapéutico de estrógenos y progestágenos se halla
en extremo difundido, y sus efectos farmacológicos refle­
jan en gran parte las extensiones de sus acciones fisiológi­
cas. Las aplicaciones más frecuentes de esos compuestos
son la hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas
y la anticoncepción, pero los medicamentos y las dosifica­
ciones específicos que se utilizan en esas dos situaciones
difieren de manera sustancial. Aun cuando los anticoncep­
tivos orales se utilizan de manera primaria para prevenir
el embarazo, también generan importantes beneficios para
la salud, más allá de la anticoncepción. Se dispone de com­
puestos naturales y sintéticos para administración por vías
oral y parentera1.
pación de los ovarios da por resultado atrofia uterina y pérdida
de las funciones sexuales. La naturaleza hormonal del control
ovárico del sistema reproductor femenino se estableció en 1900;
cuando Knauer encontró que los trasplantes de ovario evitaban
los síntomas de gonadectomía. Halban ( 1 900) extendió esta ob­
servación; mostró que si las glándulas se transportaban incluso
en animales inmaduros, se aseguraban el desarrollo y la función
sexuales normales. En 1923, AlIen y Doisy idearon una biovalo­
ración simple para extractos ováricos con base en los cambios
producidos en el frotis vaginal de ratas. Loewe (1925) informó
por vez primera la existencia de una hormona sexual femenina
en la sangre de diversas especies y, poco después, Frank y cola­
boradores (1925) detectaron un principio sexual activo en la san­
gre de hembras de cerdo en estro. Tuvo aun más importancia el
descubrimiento hecho por Loewe y Lange (1926) de una hormo­
na sexual femenina en la orina de mujeres que estaban mens­
truando, y la observación de que la concentración urinaria de tal

1497
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1498 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas

normana variaba con la fase del ciclo menstrual. También se
informó excreción de grandes cantidades de estrógenos en la
orina durante el embarazo (Zondek, 1928). Este dato constituyó
un beneficio para los químicos, quienes pronto aislaron una sus­
tancia activa en forma cristalina (Butenandt, 1929; Doisy y coL,
1929, 1930). Algunos años más tarde, se elucidó su estructura
química.
Los resultados de las investigaciones tempranas indicaron que
los ovarios secretan dos sustancias. Beard ( 1 897) había postula­
do que el cuerpo amarino desempefia una función necesaria du­
rante el embarazo, y Fraenkel (1903) mostró que la destrucción
de los cuerpos amarillos en conejas preñadas causaba aborto.
Las contribuciones de Comer y AUen ( 1 929) establecieron con
tares intracelulares para estrógenos en los tejidos blanco (Jensen
y Jacobsen, 1962). Esto tuvo importancia histórica porque fue la
primera demostración de la existencia de receptores de la super­
familia de esteroides/tiroides, y porque proporcionó los méto­
dos experimentaLes usados para identificar receptores similares
para las otras hormonas esteroides (Jensen y DeSombre, 1972).
ESTROGENOS
Propiedades químicas. Muchos compuestos esteroides y no
esteroides, algunos de los cuales se muestran en el cuadro 57-1 y
en la figura 57-1, comparten actividad estrogénica. El estrógeno

r
firmeza la funci.ón hormonal del cuerpo amarillo. Est{)s investi­ natural más potente en seres humanos es e117,B-estradiol, segui­
gadores mostraron que el aborto, después de extirpación de los

r
do por la estrona y el estrio!. Cada una de esas moléculas es un

.a
cuerpos amarillos en conejas preñadas, puede prevenirse me­ esteroide de 18 carbonos, que contiene un anillo fenólico A (un
diante inyección de extractos luteÍnicos. anillo aromático con un grupo hidroxilo en el carbono 3), y un

om
A principios del decenio de 1960, estudios pi one os efectua­ grupo p-hidroxilo o cetona en [a posición [7 del aníUo D. El aní-
dos por JenSen y colaboradores sugirieron la presencia de recep- 110 fenólico A es la principal característica estructural, de la cual

s.c
Cuadro 57-J. Fórmulas es�ructurales de estrógenos seleccionados
ico Compuestos no esferoides con
Estrógenos esteroides actividad estrogénica
ed

Dietílestilbestrol
sm
te
un

Derivado R, R,
p,p'-DDT
Estradiol -H
ap

-H -H
°
11
Valerato de estradiol -H -H -C{CH'l.hCHa
w.

--<J
°
Cipionato de estradiol -H -�(CH2)2
ww

-H

Bisfenol A
Etlnil estradio\ -H -C=CH -H

Mestranol -CH3 -C==CH -H

D-
Wrg
Quinestrol -C=CH -H
Genisteína

Estrona -H -, =0' H0 0
¡
Sulfato de estrona -S03H -, =0'
OH °
-,
OH
Equilín2 -H

I Designa e 17 cetona.
1 También contienen doble enlace 7, 8.
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Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1499

H3C o H3 O
16a-OHasa H3C � .OH 3�-OH-SDH
.OH
)1 ...-., �

HO ....J
.. """'''' HO O,?----é/''-./
Deshidroepiandrosterona 16a-hidroxideshidro­ 16a-hidroxiandrostened iona
epiandrosterona

17-0H-SDH :1taromatasa
H3 O y. H3 OH
aromatasa 17-0H-SDH 1 .OH
)1 � )1
�

r
o 16a-OHasa
O

.a
O?----é/''-./ HO ....V"-/
... HO �

om
Androstenediona Estrona Estriol

16a-OHasa
3{J-OH-SDH

s.c
17-OH-SDH 17-0H-SDH
3fJ- H i d ro x¡estero¡de

H3 OH OH deShidrogenasa
H3eJ:
H3C
17

D
16
ico "
17-0H-SDH

e aromatasa 17-Hídrmeiesteroide
)1 deshidrogenasa
A B O
ed

o 3 HO 1OO-OHasa
1OO-Hidroxilasa
Testosterona Estradiol
m

Fig. 57-l. Via bio.silltét;ca para los eSlrógenos.

es

Los precursores de 19 carbonos se sintetizan pri ncipalmente en ovarios, testículos y glándulas suprarrenales, y su vía biosintética se resume en
la figura 59-3. En la figura 59-7 se presentan resumidas la nomenclatura y estereoquímica de los esteroides.
t
un
ap

depende la unión selectiva y de alta afinidad a receptores de es­ A), y muchas otras sustancias químicas (p. ej.. bifenilos policlo­
trógenos (Jordan y col., 1985; Duax y col., 1988). Casi 10das las radas), también tienen actividad hormonal o antihormonaJ. Mu­
sustituciones alquil en el anillo fenólico A alteran esa unión, pero chos de esos compuestos policíclicos contienen u n anillo fenólico
w.

las sustituciones en el anillo e o D pueden tolerarse. Las sustitu­ que imita el anillo A de los esteroides. En tanto la afinidad de
ciones etinil en la posición e 17 incrementan mucho la potencia esos "estrógenos ambientales" por el receptor de estrógeno es
ww

por vía oral al inhibir el metabolismo hepático de primer paso.
Uno de los primeros estrógenos no esferoides que se sintetiza­
ron fue el dietilestilbestrol o DES (cuadro 57-1), que es similar
desde el punto de vista estructural al estradiol cuando se observa
en la conformación transo El dietilestilbestrol es tan potente como
el estradiol en casi todas las valoraciones, pero es activo por vía
oral y tiene vida media más prolongada en el organismo. El
dietilestilbestrol ya no se usa de manera difundida, pero tiene
importancia histórica porque su introducción como un estróge­
no económico, abundante y activo por vía oral, en una época en
que los productos naturales eran escasos, fue una piedra angular
en el perfeccionamiento del tratamiento endocrino eficaz (Dodds
y col., 1938).
Lo� compuestos no esteroides con actividad estrogénica o
anticslrogenica, entre ellos flavonas, isoflavonas (p. ej., genis­
¡eína), y derivados dd coumestán, se encuentran de manera na­
tural en diversas p!;.lIltas y hongos. Varios agentes sintéticos, entre
ellos plaguicidas (p. ej.. p,p' -DDT), plaSlicizadores (p. ej.. bisfenol
relativamente débil, su número grande. bioacumulación en teji­
do adiposo, y persistencia en el entorno han despertado preocu­
paciones acerca de su toxicidad potencial en seres humanos y en
la vida salvaje (Colburn y Clernent, 1992).
Biosintesis. Los estrógenos esteroides se fomlan a partir de an­
drostenediona o testosterona como precursores inmediatos (fig.
57-1). La reacción comprende aromatización del anillo A, y ésta
es catal izada en tres pasos por un complejo de enzima monooxi­
genasa (aromatasa) que utiliza la forma reducida NADPI-I y oxí­
geno molecular como cosuslratos (Miller, 1988). En el primer
paso de esta reacción. el e 19 (el grupo metil angular en el e 10
de los precursores de andrógenos) sufre hidroxilación. Una se­
gunda hidroxilación origina eliminación del grupo e 19 hidroxi­
metil recién formado, y una hidroxilación final de e 2 da por
resultado la formación de un intermediario inestable que se
reordena para formar el anillo fenólico A. La reacción completa
consume tres moléculas de oxígeno y tres de NADPH.
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1500 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
La actividad de la aromatasa reside dentro de una glucoproteí­
na transmembrana (familia P450 de monooxigenasas; Nebert y
Gonzalez, 1987; Corbin y coL, 1988); también es esencial una
flavoproteína omnipresente, la NADPH-citocromo P450 reduc­
tasa. Ambas proteínas se localizan en el retículo endoplásmico
de células de la granulosa ovárica, células de Sertoli y de Leydig
testiculares, células del estroma de tejido adiposo, sinciciotro­
foblastos placentarios, blastocisto previo a la implantación y di­
versas regiones del cerebro.
Los ovarios constituyen la principal fuente de estrógenos cir­
culantes en premenopáusicas. E1 principa\ producto secretor es
el estradiol, sintetizado por células de la granulosa a partir de
precursores androgénicos proporcionados por células de la teca.
La actividad de aromatasa es inducida por gonadotropinas, que
actúan por medio de receptores de membrana plasmática para
incrementar las concentraciones intracelulares de adenosina 3'-
5' -monofosfato (AMP cíclico, cAMP). Las gonadotropinas y el
cAMP también incrementan la actividad de la enzima de desinte­
gración de la cadena lateral del colesterol y facilitan el transporte
del colesterol (el precursor de todos los esteroides) hacia las mi­
tocondrias de células que sintetizan esteroides. El estradiol
secretado se ox:da de manera reversible hasta generar estrona
mediante la 17 -hidroxiesteroide deshidrogenasa, y esos dos es­
trógenos pueden convertirse en estriol (fig. 57-1). Esas transfor­
maciones ocurren principalmente en hígado. Los tres estróge­
nos se excretan en la orina junto con glucurónidos y conjugados
ed
fosfato. En varones y en posmenopáusicas, la principal fuente
de estrogenos es el estroma del tejido adiposo, donde se sinteti­
za estrona a partir de deshidroepiandrosterona, secretada por la
sm
corteza suprarrenal. De este modo, la concentración de esttáge­
nos está regulada en parte por la disponibilidad de precursores
androgénicos (Mendelson y Simpson, 1987).
te
Los efectos estrogénicos se atribuyen mas a menudo a hor­
monas circulantes, pero los estrógenos también pueden produ­
un
cirse localmente bajo ciertas circunstancias. Por ejemplo, es
posible que se generen estrógenos a partir de andrógenos me�
diante los efectos de la aromatasa o a partir de conjugados de
ap
estrógenos por medio de hidrólisis. Esa producción local de es­
trógenos podría tener una participación causal en la aparición de
w.
a1gunas enfennedades como cáncer mamario, puesto que las
neoplasias de mama contienen tanto aromatasa como enzimas
hidrolíticas. De modo similar, los estrógenos pueden producirse
ww
a partir de andrógenos por medio de la aromatasa que se encuen­
tra en el sistema nervioso central (SNC), y ejercer efectos loca­
les cerca del sitio de su producción.
La placenta sintetiza grandes cantidades de estrógenos y uti­
liza ta deshidroepiandrosterona fetal y su derivado 16a-hidroxilo
para producir estrona y estriol, respectivamente; de este modo,
la orina de embarazadas es una abundante fuente de estrógenos
naturales. La yegua preñada excreta más de 100 mgldía, marca
sólo excedida por el caballo semental, el cual, a pesar de claras
manifestaciones de virilidad, excreta hacia su ambiente más es�
tr6genos que cualquier otra criatura viviente.
Acciones fisiológicas y farmacológicas
Acciones vinculadas con el desarrollo. Los estrógenos
originan en gran parte los cambios que tienen lugar duran-
te la pubertad en niñas, y explican las caracteristicas sexua­
les secundarias femeninas. Mediante un efecto directo, los
estrógenos generan crecimiento y desarrollo de la vagina,
el útero y las trompas de Falopio. Estas honnonas actúan
junto con otras para suscitar agrandamiento de las mamas
al favorecer el crecimiento de los conductos, el desarrollo
del estroma y la acreción de grasa. También contribuyen,
de una manera que se entiende poco, a moldear los contor­
nos corporales, dar fonna al esqueleto y desencadenar el
brote de crecimiento puberal de los huesos largos, y cul­
minación de éste mediante fusión de las epífisis. El creci­
miento del vello axilar y púbico y la pigmentación de la
región genital también son efectos de los estrógenos, al
r
igual que la pigmentación regional de pezones y areolas
.a
que ocurren después del primer periodo del embarazo.
En tanto el desarrollo sexual en mujeres parece deberse
om
de manera primaria a los estrógenos, los andrógenos pue­
den tener una participación secundaria. Nonnalmente se
encuentran testosterona y androstenediona en sangre ová­
s.c
rica venosa (cap. 58), y éstas pueden contribuir a que se
presenten los cambios puberales en niñas, corno brotes de
ico
crecimiento, desarrollo completo del vello púbico y axi­
lar, y aparición de acné por crecimiento y secreciones de
las glándulas sebáceas.
Control neuroendocrino del ciclo menstrual. El ciclo
menstrual en mujeres está controlado por una "cascada"
neuroendocrina que comprende hipotálamo, hipófisis y
ovarios (fig. 57-2). Un oscilador o "reloj" neuronal locali­
zado en el hipotálamo se activa a intervalos regulares, lo
cual produce la liberación periódica de hormona liberadora
de gonadotropina (GnRH) hacia la vasculatura porta hipo­
talámica-hipofisaria (cap. 55). A continuación, la hormo­
na liberadora de gonadotropina interactúa con su receptor
cognado en gonadótropos y causa la liberación de hormo­
na luteinizante (LH) y de hormona estimulante del folícu­
lo (FSH) a partir de la parte anterior de la hipófisis. Las
gonadotropinas (hormonas luteinizante y estimulante del
folículo) originan el crecimiento y la maduración del folí­
culo de De Graaf en los ovarios, y de la producción de
estrogenos y progesterona por dichos órganos. Esta última
a su vez ejerce regulación mediante retroalimentación so­
bre hipófisis e hipotálamo, y los estrógenos lo hacen tam­
bién por medio de retroalimentación principalmente sobre
la hipófisis.
Dado que la liberación de hormona liberadora de go­
nadotropina es intermitente, la liberación de hormonas lu­
teinizante y estimulante del folículo es pulsátil, según está
determinado por el "reloj" neural (fig. 57-2), que se deno­
mina generador de impulsos de honnona liberadora de go­
nadotropina hipotalámico (Knobil, 1981; Wilson y co1.,
1984). La naturaleza intermitente, pulsátil, de la liberación
de hormona es esencial en la conservación de ciclos mens­
truales ovulatorios normales puesto que la administración
constante de hormona liberadora de gonadotropina da por
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Capítulo 57 Estrógenos y progesrágenos lS01

generador A Activi a dd
,,-�
de impulsos
hip ota lámi co
neuronal
..-1.. (descargas
por minuto)
:======::=�
,.�.<��
, ����:: "',
núcleo
LH
(nglml)
d
ar q uea o I \
. , hip ófisis ' D o 1 2 3 4
parte medIal \ Tiempo (horas)
'
•
basal
.,.
del hipot álamo .... - - - -

�__ � d��::
��
.
relaciones neuro­
endocrlnas que
progesterona controlan la
liberación de
LH/FSH

r
.a
,

om
\

neurona \
produ ctora
de G n R H
e-' ( ...._
. _ �v asc u latu ra
\

)
po rta

s.c
hip oflsaria

ico estrógeno ,� J
ed
m
es

estrógeno estrógeno
progesterona progesterona
E E
t

útero
un

Fig. 57-2. Con/rol neuroendocrino de la secreción de ganadofropina en ",ujere.'"

ap

El generador de impulsos hipotalámico localizado en el núcleo arqueado del hipotálamo funciona

como un "reloj" neuronal que se activa a intervalos regulares cada hora (A). Esto da por resultado
liberación periódica de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) a partir de neuronas que con·
w.

tienen dicha hormona, hacia la vasculatura porta hipotalámica·hipofisaria (B). Las neuronas que
contienen honnona liberadora de gonadolropina (B) reciben impulsos aferentes inhibidores prove·
ww

nientes de neuronas productoras de opioides. dopamina y ácido y·aminobutírico (GASA), y estímu·

los aferentes estimulantes desde neuronas noradrenérgicas. Los impulsos de honnona liberadora de
gonadotropina desencadenan la liberación intermitente de honnonas luteinizante (LH) y estimulante
del folículo (FSH) a partir de gonadótropos hipofisarios (e), lo cual origina un comportamiento
plasmático pulsátil (D). La hormona estimulante del folículo y la hormona luteinizante regulan la
producción ovárica de estrógenos y progesterona, que ejercen controles de retroalimentación (E)
(véansc más detalles en el texto y en la fig. 57·3).

resultado cese de la liberación de honnonas luteinizante y
estimulante del folículo, decremento de la producción de
estradiol y progesterona, y amenorrea (cap. 55).
No está claro si las descargas regulares e intermitentes del
generador de impulsos son una propiedad intrínseca de las neu­
fOnas que producen hormona liberadora de gonadotropina,
ot ras neuronas que hacen sinapsis en his células que gene ran
dicha hormona funcionan como marcapasos. Desde el punto de
vista neuroanatómico, el generador de impulsos está localizado
en el núcleo arqueado del hipotálamo, y esta región del cerebro
contiene la concentración más alta de neuronas productoras de
hormona liberadora de gonadotropina. El generador de impul�
sos no depende de aferencias desde otras regiones del cerebro
o si para conservar su actividad pulsátil. El hipotálamo posee relati�
vamente escasas células que contienen hormona liberadora de
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1502 Secóór¡ XIII Hormonas v sus antagunistas
gonadotropina, y no hay una red obvia de esta hormona. Así, no
está claro el modo en que este pequeño número de células dis­
persas en los núcleos arqueados, a ambos lados, se activan a la
vez. Casi todas las células que producen hormona liberadora de
gonadotropina parecen carecer de receptores de estrógenos o pro­
gesterona, pero pueden recibir aferencias sinápticas desde neu­
ronas productoras de opioides, catecolaminas y GABA que son
sensibles a esteroides (fig. 57-2).
Antes de la pubertad, el generador de impulsos de hormona
liberadora de gonadotropina hipotalámico no funciona, no hay
secreción de gonadotropina y no ocurren ciclos menstruales.
Mecanismos fisiológicos desconocidos que tienen lugar en el
momento del inicio de la pubertad activan al generador de im­
pulsos. Después de esta activación, aparecen los comportamien­
tos de hormona luteinizante, honnona estimulante del folículo,
estradiol y progesterona que se observan durante el ciclo mens­
trual.
En la figura 57-3, se presenta un diagrama esquemático
de los comportamientos de secreción de gonadotropinas y
esteroides gonadales durante el ciclo menstrual. Las con­
centraciones plasmáticas "promedio" de hormona luteini­
zante durante todo el ciclo se muestran en el panel A de la
figura 57-3, y el panel B ilustra con mayor detalle los pa­
t:t:ones pulsátiles de hormona luteinizante. Nótese que las
concentraciones promedio de esta última hormona son si­
ed
milares en el transcurso de toda las fases temprana (foli­
cular) y tardía (luteínica) del ciclo, pero la frecuencia y
sm
amplitud de los impulsos de hormona luteinizante son bas­
tante distintas en ambas fases. Este patrón característico
de secreción de hormona depende de mecanismos de re­
te
troalimentación positiva y negativa complejos (Hotchkiss
y Knobi1, 1994).
un
Durante la fase folicular temprana del ciclo: 1) el generador
ap
de impulsos produce un aumento súbito de actividad neuronal,
con una frecuencia de alrededor de una hora, que da por resulta­
do la liberación de honnona liberadora de gonadotropina; 2) esto
w.
causa una liberación pulsátil correspondiente de hormonas lu­
teinizante y estimulante: del folículo a partir de los gonadótropos
ww
hipofisarios, y 3) la hormona estimulante del folículo en parti­
cular hace que el folículo de De Graaf madure y secrete estróge­
nos. Los efectos de estos últimos sobre la hipófisis son inhibi­
dores en esta ocasión. Por ende, a medida que aumentan las cifras
de estrógenos, los esteroides reducen la cantidad de hormonas
luteinizante y foliculostimulante liberada a partir de la hipófisis
(esto es, la amplitud del impulso de honnona luteinizante), y las
concentraciones. de gonadotropina muestran declinación gradual
(fig. 57-3). La inhibina, generada por los ovarios, también ejer­
ce retroacción negativa y disminuye las cifras plasmáticas en
esta ocasión (cap. 55).
A la mitad del ciclo aparece un grupo diferente de interaccio­
nes reguladoras. Esta vez, el estradiol plasmático aumenta por
arriba de una cifra umbral de 150 a 200 pg/ml durante alrededor
de 36 h. Este incremento sostenido de estrógenos ya no inhibe la
liberación de gonadotropina, sino que genera un breve efecto de
retroalimentación positiva sobre la hipófisis para desencadenar
el brote preovulatorio de hormonas luteinizante y estimulante
del folículo. Se desconoce el mecanismo molecular de este efec­
to, pero se debe principalmente a un cambio de la capacidad de
reacción de la hipófisis y no parece incluir al hipotálamo.
Los efectos de los estrógenos y la progesterona sobre la hipó­
fisis son los principales factores que regulan la cantidad de hor­
mona luteinizante liberada en cada impulso (esto es, la amplitud
de los impulsos de hormona luteinizante). De los dos esteroides
ováricos, únicamente la progesterona tiene un efecto fisiológico
sobre la frecuencia de liberación de honnona luteinizante, esto
es, disminuye la frecuencia de activación del generador de im­
pulsos hipotalámico. Estas acciones de retroalimentación de los
esteroides, junto con la actividad intrínseca del generador de im­
pulsos de hormona liberadora de gonadotropina hipotalámico
producen impulsos de hormona luteinizante relativamente fre­
cuentes y de amplitud pequeña durante la fase folicular del ci­
r
.a
clo, e impulsos menos frecuentes de amplitud más grande en el
transcurso de la fase luteínica.
om
El incremento repentino de secreción de gonadotropi­
nas a la mitad del ciclo estimula la rotura del folículo y la
s.c
ovulación en uno a dos días. El folículo roto se convierte
entonces en el cuerpo amarillo, que produce grandes can­
tidades de progesterona y estrógenos bajo la influencia de
ico
la hormona luteinizante durante la segunda mitad del ci­
clo. En ausencia de embarazo, el cuerpo amarillo deja de
funcionar después de varios días, disminuyen las concen­
traciones de esteroides y sobreviene la menstruación. De
este modo, la fase luteínica del ciclo está regulada por el
lapso de vida funcional ( 1 4 días) limitado del cuerpo ama­
rillo. A continuación, todo el sistema se vuelve a montar y
ocurre un nuevo ciclo ovárico.
Las concentraciones aumentadas de progesterona du­
rante la fase luteínica del ciclo afectan tanto a la frecuen­
cia como a la amplitud de los impulsos de hormona lutei­
nizante. La progesterona disminuye de manera directa la
frecuencia del generador de impulsos hipotalámico, lo cual
a su vez aminora la frecuencia de impulsos de hormona
luteinizante liberados a partir de la hipófisis. La progeste­
rona también ejerce un efecto directo sobre la hipófisis
para oponerse a las acciones inhibidoras de los estrógenos
y, así, incrementar la cantidad de hormona luteinizante li­
berada (o sea, la amplitud de los impulsos de hormona lu­
teinizante).
Cuando se extirpan los ovarios o dejan de funcionar,
hay producción excesiva de hormona estimulante del folí­
culo y hormona luteinizante, que se excretan en la orina.
La medición de la hormona luteinizante urinaria o plas­
mática es una prueba clínica útil y puede utilizarse para
valorar la función hipofisaria, así como para mostrar la
eficacia de las dosis de reemplazo de estrógenos, que des­
encadenarán una declinación de las concentraciones de
hormona luteinizante. Si bien las cifras de esta última
declinarán una vez que se inicia la hormonoterapia de res­
titución, no vuelven a lo normal a consecuencia de la pro­
ducción de inhibina por los ovarios (cap. 55). Por con­
secuencia, la medición de las cifras de hormona estimulante
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Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1503

FASE FOLICULAR FASE LUTEINICA

A
folleulo..
ovárico
c--..
"-J
en crecimiento
"'" r-::..
V \...!'
maduro
®� cuerpo am arillo
ovulación
I
estrógenos progesterona
(+ estrógenos)
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40
....J::;) o 12
HORAS
24 o 12
HORA
24

É 20
"

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.a
--------­

om
Fig. 57-3. Relaciones hormonales del ciclo menstrual humáno.

A. Valores diarios

s.c
promedio de hormona luteinizante (LH), hormona esti­
mulante del folículo (FSH), estradiol (El) y progesterona en muestras de

:1 .....
plasma de mujeres con ciclos menstruales nonnales de 28 días. También
se ilustran de manera esquemática los cambios en el folículo ovárico (arri­ ico
ba) y el endometrio (abajo).
El muestreo frecuente de plasma revela patrones pulsátiles de libera­
ción de gonadotropina. Se ¡-¡ustran de modo esquemático los comporta­ :, .--
.... ...,-
ed

mientos característicos para la fase folicular (día 9, gráfica insertada a la

izquierda), y la fase luteínica (día 17, gráfica insertada a la derecha). Tan­

':Il;=
;; =:i:::!�
:: �
to la frecuencia (número de impulsos por hora) como la amplitud (magni­
sm

tud del cambio de liberación de hormona) de los impulsos varían durante

todo el ciclo (Con autorización de Thorneycroft y col. 1971).
B. Principales acciones reguladoras de los esteroides ováricos sobre la

�
te

función hipotalámico-hipofisaria. Los estrógenos disminuyen la cantidad

de hormona estímulante del folículo (FSH) y de honnona luteinizante (LH)
MENSTRUACIONES
liberada (esto es, amplitud de los impulsos de gonadotropina) durante la
proliferativa secretora
un

J
mayor parte del ciclo, y sólo a la mitad de este último desencadenan un
aumento repentino de liberación de hormona luteinizante. La progestero­
na aminora la frecuencia de liberación de honnona liberadora de gonado­
ap

tropina desde el hipotálamo; así, disminuye la frecuencia de los impulsos

de gonadotropina en el plasma. La progesterona también aumenta la can­
2 6 10 14 18 22 24 28
tidad de hormona luteinizante liberada (esto es, la amplitud del impulso)
w.

en el transcurso de la fase luteinica del ciclo. OlA

ww

FRECUENCIA
¡

�\J
hipÓfisis

AMPLITUD

LH }
FSH

�""69,"O'
útero ovario progesterona
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1504 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
del folículo como un medio para vi gil ar la eficacia de la
honnonoterapia de restitución es inútil en clínica.
En los capítulos 55 y 58, se comentan otras característi­
cas de la regulación de la secreción de gonadotropina y
los efectos de la misma.
Efectos de la liberación cicUca de esteroides gonadales sobre
el aparato reproductor. Los cambios cíclicos de la produc­
ción de estrógenos y progesterona por los ovarios regulan fenó­
menos correspondientes en trompas de Falopio, útero, cuello­ traciones de estrógenos y progesterona, y el endometrio no pue­
uterino y vagina. En el aspecto fisiológico, esos cambios prepa­
ran al útero para la implantación si el óvulo queda fecundado, y
la cronología apropiada de fenómenos en esos tejidos es esen­
cial para un embarazo con buenos resultados. Si no ocurre em­
barazo, el endometrio se desprende y se manifiesta en el exte­
rior como flujo menstrual.
El útero está compuesto de un endometrio y un miometrio. El
primero contiene un epitelio que cubre la cavidad uterina, y un
estroma subyacente; el miometrio es el componente de músculo
liso del cual dependen las contracciones uterinas. Esas capas de
células, trompas de Falopio, cuello uterino y vagina muestran
un grupo característico de reacciones tanto a los estrógenos como
a los progestágenos. Los cambios típicamente relacionados con
ico
la menstruación ocurren en gran parte en el endometrio, que se
desprende durante el flujo menstrual o menstruación (fig. 57-3).
El endometrio es la mucosa que cubre la cavidad uterina. La
ed
superficie luminal de éste está constituida por una capa de célu­
las secretoras y ciliadas epiteliales cilíndricas simples. Este epi­
sm
telio es continuo con las aberturas de muchas glándulas que se
extienden a través del estroma subyacente hasta el borde mio­
metrial. El epitelio endometrial se conecta en posición distal con
te
el epitelio secretor de la parte interna del cuello uterino y, en
posición proximal, con el epitelio de la trompa de Falopio. En
un
situaciones nonnales, la fecundación ocurre en esta última, de
modo que la ovulación, el transporte del óvulo fecundado a tra­
vés de la trompa de Falopio, y la preparación de la sllperficie
ap
endometrial deben estar coordinadas temporillmente para que
haya implantación satisfactoria. , jidos y tienen muchas acciones metabólicas en seres hu­
El estroma endometrial es una capa de tejido conectivo alta­
w.
ment� celular que contiene diversos vasos sanguíneos, los cua­
Jes muestran cambios cíclicos relacionados con la menstruación.
ww
Las células predominantes en el estroma son los fibroblastos,
pero también hay cantidades sustanciales de macrófagos, linfo­
citos y otros tipos de células residentes y migratorias.
Por convención, el inicio del ciclo menstrual está marcado
por la menstruación. Durante la fase folicular (o proliferativa)
del ciclo, los estrógenos empiezan la reconstrucción del endo­
metrio al estimular la proliferación y diferenciación: se tornan
visibles muchas mitosis, aumenta el grosor de la capa y sobre­
vienen cambios característicos en glándulas y vasos sanguíneos
del tejido. Una respuesta importante a los estrógenos en el endo­
metrio y otros tejidos es la inducción de los receptores de pro­
gesterona, que permite a las células responder a esta honnona
durante la segunda mitad del ciclo.
En el transcurso de la fase luteínica (o secretora) del ciclo, las ciones fannacológicas.
concentraciones de progesterona muestran incremento agudo
debido a secreción a partir del cuerpo amarillo, y los estrógenos
permanecen altos. La progesterona limita el efecto proliferativo
de los estrógenos sobre el endometrio al favorecer la diferencia-
ciÓn. Los principales efectos incluyen estimulación de las secre­
ciones del epitelio, importantes para la implantación del blasto­
cisto (el ovario fecundao.o en esta etapa de desarrollo) y su creci­
miento, así como el favorecimiento del crecimiento característico
de los vasos sanguíneos endometriales observado en este perio­
do. Así, la progesterona tiene importancia en la preparación para
la implantación y los cambios que tienen lugar en el útero, en el
sitio de implantación (esto es, la reacción decidual). Si no ocurre
embarazo, el cuerpo amarillo�sufre regresión por falta de secre­
ción continua de honnona luteinizante, disminuyen las concen­
de mantenerse y se desprende, lo que da por resultado el flujo
menstrual (fig. 57-3).
Si ocurre implantación, la gonadotropina coriónica humana
r
(CG, cap. 55), producida inicialmente por las células del trofo­
.a
bUisto del blastocisto, y más tarde por la placenta, interactúa con
el ;eceptor de honnona luteinizante del cuerpo amarillo para
om
conservar la síntesis de hormonas esteroides durante la etapa
temprana de la gestación. En las etapas finales del embarazo, la
placenta se convierte en el principal sitio de síntesis de estróge­
s.c
nos y progesterona.
Los estrógenos y la progesterona tienen efectos importantes
sobre la trompa de Falopio, el miometrio y el cuello uterino. En
la trompa de Falopio, los estrógenos estimulan la proliferación y
diferenciación, en tanto que la progesterona inhibe esos proce­
sos. Asimismo, los estrógenos incrementan (y la progesterona
disminuye) la contractilidad muscular de las trompas, lo cual
influye sobre el tiempo de tránsito del óvulo hacia el útero. Los
estrógenos aumentan la cantidad de moco cervicouterino y el
contenido de agua del mismo y facilitan la penetración de los
espennalozoides por el cuello uterino, en tanto que la progeste­
rana en general tiene los efectos opuestos. Los estrógenos favo­
recen las contracciones rítmicas del miometrio, y la progestero­
na disminuye las contracciones. Esos efectos tienen importancia
fisiológica y pueden contribuir a algunas de las acciones anti­
conceptivas de estrógenos y progestágenos.
Efectos metabólicos. Los estrógenos afectan muchos te­
manos y animales. No está claro en todas las circunstan­
cias si los efectos dependen de manera directa de acciones
de las hormonas sobre los tejidos en cuestión, o de manera
secundaria a efectos en otros sitios. Sin embargo, en la
actualidad está claro que muchos tejidos no reproductores
(p. ej., hueso, endotelio vascular, hígado, sistema nervioso
central y corazón) expresan cifras bajas de receptores de
estrógenos. De este modo, es posible que muchas accio­
nes metabólicas de los estrógenos sean un resultado direc­
to de fenómenos mediados por receptor en los órganos afec­
tados. En tanto los estrógenos producen muchas respuestas
metabólicas, sus efectos sobre fenómenos particulares del
metabolismo de minerales, lípidos, carbohidratos y pro­
teínas tienen importancia especial para entender sus ac-
�
Durante mucho tiempo se ha reconocido que los estró­
genos generan efectos posít i v os sobre la masa ósea (Riggs
y Melton, 1992). El hueso normalmente sufre un proceso
de remodelamiento continuo que comprende producción
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y resorción equilibradas de tejido mineralizado (cap. 6 1 ).
El principal efecto de los estrógenos es bloquear la resor­
ción, pero algunos informes recientes sugieren que los es­
teroides tam1>lén pueden causar incrementos pequeñ.os de
la fonnación de hueso. Este último contiene cifras bajas
de receptores funcionales de estrógenos, lo cual significa
que al menos algunas acciones hormonales son directas.
Los estrógenos también pueden tener otros efectos sisté­
micos sobre el metabolismo de minerales, que contribu­
yen a la conservación de un balance positivo de calcio.
Una acción de ese tipo, que se encuentra bien establecida
en aves y es posible que también ocurra en seres humanos
hasta un grado limitado, consta de aumento de la concen­
tración de hidroxilasa que convierte la vitamina D en su
fonna activa, la 1 ,25-dihidroxivitamina D3, en los riñones.
Los estrógenos influyen sobre el crecimiento de huesos y
cierre epifisario en niñas de corta edad y conservan la masa
ósea en posmenopáusicas. Estudios más recientes sugie­
ren que también pueden tener efectos importantes en va­
rones (Smith y col., 1 994).
Los estrógcnos tienen muchas acciones sobre el meta­
bolismo de ¡¡pidas; despiertan gran interés sus efectos so­
bre las cifras plasmáticas de lipoproteínas y triglicéridos
(Lobo, 1991; Walsh y col., 1994). En general, los estróge­
.nos aumentan un poco las concentraciones séricas de tri­
giícéridos y reducen escasamente las del colesterol total.
ed
Empero, se cree que las acciones de mayor importancia
son un incremento de las cifras de lipoproteína de alta den­
sm
sidad (HDL), y disminución de las lipoproteínas de baja
densidad (LDL) (cap. 36). Esta proporción beneficiosa en­
tre lipoproteínas de alta y de baja densidad es un efecto
te
secundario atractivo del tratamiento con estrógenos en pos­
menopáusicas. La presencia de receptores de estrógenos
un
en hígado sugiere que los efectos beneficiosos de los estró­
genos sobre el metabolismo de las Iipoproteínas se deben
ap
en parte a acciones hepáticas directas. Con todo, es impo­
sible excluir otros sitios de acción. Además de esos efectos
w.
sobre los lípidos plasmáticos, los estrógenos alteran la com­
posición de la bilis al incrementar la secreción de coleste­
rol y disminuir la secreción de ácidos biliares. Esto condu­
ww
ce a incremento de la saturación de bilis con colesterol, y
parece ser la base para el aumento de la formación de cál­
culos biliares en algunas mujeres que reciben estrógenos.
Los estrógenos solos parecen disminuir un poco las con­
centraciones de glucosa e insulina en ayuno (Barrett­
Connor y Laakso, 1990), pero esto no parece tener accio­
nes importantes sobre el metabolismo de carbohidratos.
Algunos estudios más antiguos con respecto a anticoncep­
tivos orales combinados (que contenían cifras más altas
tanto de estrógenos como de progestágenos que los dispo­
nibles en la actualidad) sugirieron que los estrógenos po­
drían alterar la tolerancia a la glucosa, pero hay dudas en
cuanto a si esos efectos se debieron al componente pro­
gestacional o al estrogénico de los anticonceptivos orales
combinados más antiguos.
Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1505
Los estrógenos tienen acciones sobre muchas proteínas
plasmáticas, en particular, en aquellas que participan en la
unión a hormonas y las cascadas de coagulación. En gene­
ral, los estrógenos henden a incrementar las cifras plas­
máticas de globulina de unión a cortisol (CBO o transcor­
tina), globulina de unión a tiroxina (TBG), y globulina de
unión a esteroides sexuales (SSBG), que se unen tanto a
andrógenos como a estrógenos. Se han efectuado muchos
estudios bioquímicos y epidemiológicos acerca de los efec­
tos de los estrógenos solos o en combinación con proges­
tágenos sobre factores comprendidos en la coagulación.
Aun así, todavía no se comprende con claridad el efecto
neto de los estrógenos sobre la coagulación a dosis fisio­
lógicas o a las dosis farmacológicas que se utilizan ·en la
r
actualidad (Beller, 1 994).
.a
om
Mecanismo de acción
Se cree que los estrógenos, al igual que otras honnonas
s.c
esteroides, actúan principalmente por medio de regulación
de la expresión de genes. Esas hormonas lipófilas se di­
funden de modo pasivo a través de las membranas celula­
ico
res, y se unen a un receptor presente en el núcleo, que
muestra gran homología con receptores para otras hormo­
nas esteroides, hormona tiroidea, vitamina D y retinoides
(cap. 2; Evans, 1988). Los receptores de estrógenos se
encuentran en las vías reproductoras femeninas, mamas,
la hipófisis, el hipotálamo, hueso, hígado y otros órganos,
así como en diversos tejidos en varones. El receptor de
estrógenos presente en todos los tejidos parece estar codi­
ficado por un gen único, y el receptor tiene una masa mo­
lecular de aproximadamente 66 000 Da, con un sitio de
unión a honnona único.
El receptor interactúa con secuencias de nucleótido es­
pecíficas denominadas elementos de reacción a estróge­
nos (o ERE) presentes en genes precondicionados, y esta
interacción incrementa, o en algunas situaciones disminu­
ye, la transcripción de genes regulados por hormonas.
Además de los elementos de reacción a estrógenos, mu­
chos genes con capacidad de respuesta a estrógenos con­
tienen elementos que median las acciones de otros facto­
res reguladores. Esto puede proporcionar un mecanismo
mediante el cual las señales provenientes de estrógenos y
otros compuestos convergen en sitios genómicos comunes
para integrar respuestas celulares a múltiples estímulos
(Power y col., 1992).
El receptor posee una región o dominio separado para
la unión a hormona, un dominio para la unión a DNA y
otros dos dominios que participan en la activación trans­
cripcional que se denominan funciones activadoras de la
transcripción. No se encuentran por completo estableci­
das las relaciones exactas entre la unión de hormona al
receptor, la interacción del complejo de receptor-estrlÍge­
no con el elemento de reacción a estrógenos ni la activa-
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1506 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
ción de genes, aunque la unión de hormona al receptor no
es indispensable para la unión del receptor al elemento de
reacción a estrógenos. La opinión general es que el com­
plejo de receptor-estrógeno se une al DNA y estabiliza un
complejo de múltiples proteínas que incluyen RNA poli­
merasa y otras proteínas necesarias para el inicio eficaz de
la síntesis de RNA (Tsai y O'Malley, 1994).
Las respuestas a los estrógenos en algunos tejidos pue­
den deberse principalmente a la activación directa de un
gen o un número limitado de genes (p. ej., síntesis, o se­
creción. o ambas, aguda, de proteínas). Para respuestas más
complejas (p. ej., proliferación endometrial y crecimiento
óseo). se cree que el complejo de estrógeno-receptor acti­
va inicialmente la transcripción de un número limitado de
genes de "reacción temprana", cuyos productos regulan
una cascada de fenómenos secundarios comprendidos en
la respuesta tisular general. Las propiedades farmacociné­
ticas de estrógenos individuales también pueden tener im­
portancia a nivel celular, puesto que respuestas como la
proliferación celular exigen que el receptor esté ocupado
durante un periodo prolongado y no se producen ante un
periodo breve y transitorio de ocupación del receptor.
ed
Absorción, destino y eliminación
Se dispone de diversos estrógenos para administración por
sm
vía oral, parenteral, transdérmica o local (véanse las es­
tructuras de esos fármacos en el cuadro 57-l). Dada la
naturaleza lipófila de los estrógenos, la absorción por lo
te
general es buena con la preparación apropiada. Se dispo­
un
ne de varias formulaciones para administración por vía oral;
hay ésteres de estradiol y estrona acuosos o en aceite para
inyección intramuscular, cuya frecuencia de aplicación
ap
varía desde cada varios días hasta una vez al mes; parches
transdénnicos que se cambian dos veces a la semana libe­
w.
ran estradiol de modo continuo a través de la piel, y se
dispone de varias preparaciones para uso local en la vagina.
ww
La administración por vía oral es de uso frecuente y pueden
utilizarse estradiol, ésteres de estrona y otros estrógenos, así como
etinil estradioL El estradiol en sí no se usa a menudo por vía oral
debido al extenso metabolismo hepático de primer paso, pero
está disponible una preparación micronizada (ESTRACE) que pro­
porciona una supeñlcie grande para absorción rápida por vía oral.
El etinil estradiol suele administrarse por vía oral, sea solo
(EsTINYL) o con un progestágeno en anticonceptivos orales; la
sustitución etinil en la posición C 1 7 inhibe al metabolismo he­
pático de primer paso. La absorción de esos estrógenos a partir
del tubo digestivo es rápida y, por lo general, completa. Otras
preparaciones por vía oral de uso frecuente contienen estróge­
nos conjugados, que son de modo primario los ésteres sulfato de
estrona, equilín, y otros compuestos que ocurren de modo natu­
ral (PREMARIN, ESTRATAB). Estos son hidrolizados por enzimas
que se encuentran en la parte baja del intestino y que eliminan
los grupos sulfatos cargados y permiten la absorción de estróge-
nos a través del epitelio intestinaL En otra preparación por vía
oral (estropipato, ORTHO-EST, ÜGEN), la estrona se solubiliza como
el sulfato y se estabiliza con piperazina. Debido en gran parte a
diferencias del metabolismo, las potencias de diversas formula­
ciones por vía oral difieren mucho; por ejemplo, el etinil estra­
díol es mucho más potente que los estrógenos conjugados. El
quinestrol (EsTRovls) es una preparación de acción prolongada
por vía oral que se almacena en la grasa corporal. Se libera con
lentitud durante varios días, y se metaboliza hacia etinil estra­
diol.
La administración de estradiol por medio de parches trans­
dérmicos (EsTRADERM) proporciona liberación lenta y sostenida
de la hormona, distribución sistémica y concentraciones sanguí­
neas más constantes que las que se obtienen con dosis por vía
oraL Además, la vía transdérmica no genera concentración alta
r
del medicamento que entra en el hígado por medio de la circula­
.a
ción porta, luego de administración por vía oral, lo cual puede
explicar el porqué las dos vías se relacionan con diferentes efec­
om
tos sobre los comportamientos de las lipoproteínas (Walsh y col.,
1994, y la sección siguiente).
Se dispone de otras preparaciones para inyección por vía in­
s.c
tramuscular. Cuando se disuelven en aceite y se inyectan, los
ésteres de estradiol se absorben bien. Los ésteres aril y alquil
del estradiol se toman menos polares casi siempre que aumenta
ico
el tamaño de los sustitutivos; de manera correspondiente, la ve­
locidad de absorción de las preparaciones oleosas se hace lenta
de manera progresiva, y la duración de acción puede ser pro­
longada. Una dosis terapéutica única de compuestos como va­
lerato de estradiol (DELESTROGEN, VALERGEN) o cipionato de
estradiol (DEPO-ESTRADlOL, CYPIONATE, ESTROJECT LA) pueden
absorberse durante varias semanas después de una inyección
única por vía intramuscular. Las suspensiones que contienen
estrona o una combinación de ésteres (principalmente sulfatos
de estrona y equilín) también pueden administrarse por vía in­
tramuscular.
Se dispone de preparaciones de estradiol y estrógenos conju­
gados para administración local en vagina. Estas son eficaces
por dicha vía, pero también es posible que haya acciones sisté­
micas, dado que puede ocurrir absorción importante a partir de
este sitio (Rigg y co!., 1 978).
El estradiol, el etinil estradiol y otros compuestos existen en
el plasma sanguíneo unidos de manera extensa a proteínas plas­
máticas. El estradiol y otros estrógenos naturales están unidos
principalmente a globulina de unión a esteroides sexuales (SSBG)
y, en menor grado, a la albúmina plasmática. En contraste, el
etinil estradiol está unido extensamente a la albúmina sérica,
pero no a globulina de unión a esteroides sexuales. Debido a su
tamaño y naturaleza lipóflla, los estrógenos no unidos salen con
facilidad del espacio plasmático y se distribuyen de modo ex­
tenso hacia compartimientos de tejidos.
Hay variaciones del metabolismo del estradiol, y éstas de­
penden de la etapa del ciclo menstrual y de si la mujer es preme­
nopáusica o posmenopáusica. En general, la hormona sufre bio·
transfonnación hepática rápida, con una vida medía plasmática
medida en minutos. El estradiol es convertido de rnQdo primario
por la 17¡1-hidroxi,esteroide deshidrogenasa en estrona, que su­
fre conversión por 16a-hidroxilación y 1 7-cetorreducción en
estríol, que es el principal metabolito urinario. Diversos conju­
gados sulfato y glucurónido también se excretan en la orina.
Asimismo, una cantidad más pequeña de estrona se convierte en
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el estrógeno catecol, 2-hidroxiestrona, que a continuación sufre
metilación hacia 2-metoxiestrona. Los estrógenos también mues­
tran recirculación enterohepática por medio de: 1) conjugación
con sulfato y,glucurónido en hígado; 2) secreción biliar de los
conjugados hacia el intestino, y 3) hidrólisis en el intestino se­
guida por resorción.
El etinil estradiol se elimina con mucho mayor lentitud que el
estradiol debido a metabolismo hepático disminuido, y en diver­
sos estudios se ha informado que la vida media de fase de elimi­
nación es de 1 3 a 27 h. Al contrario del estradiol, la vía primaria
de biotransformaci6n del etinil estradiol ocurre por medio de 2-
hidroxilación y formación subsecuente de los 2- y 3-metil-éte­
res correspondientes. El mestranol, otro estrógeno semisintético
y un componente de algunos anticonceptivos orales combina­
dos, es el 3-metil-éter del etinil estradiol. En el organismo, este
sufre desmetilación hepática rápida hacia etinil estradiol, que es
su forma activa.
Las mediciones de los estrógenos plasmáticos y urinarios y
de sus metabolitos se utilizan para diversos propósitos. En el
ciclo menstrual normal, la excreción diaria media máxima de
estrógenos a la mitad del ciclo es de 25 a 100 ,ug; el segundo
incremento durante la fase luteínica es más prolongado, pero las
velocidades máximas de excreción son un poco más pequeñas
(10 a 80 ,ugldia). Después de la menopausia, la excreción pro­
medio de estrógenos en mujeres normales es de unos 5 a l O ,ugl
día, y la síntesis de estrógenos ocurre de manera primaria a par­
tir de precursores androgénicos en tejidos no ováricos. Los va­
lores para varones normales son de 2 a 25 .ug/día, cantidades
ed
casi iguales a los estrógenos urinarios de mujeres durante la pri­
mera semana del ciclo menstrual. En niños de corta edad, no
sm
hay estrógenos detectables en orina. Durante el primer trimestre
del embarazo, la placenta se convierte en la fuente primaria de
los estrógenos urinarios, que siguen aumentando y alcanzan ci­
te
fras de unos 30 mg/día cerca del término de la gestación. En el
pasado, se utilizaron cuantificaciones seriadas de estrógenos para
valorar la función p lacentaria y fetal. No obstante, con el adve­
un
nimiento de los monitores fetales, esto ya no se efectúa.
ap
Reacciones adversas
w.
Los estrógenos son muy eficaces para casi todos sus propó­
sitos terapéuticos, de ahí que la decisión respecto de su uso
ww
dependa en gran parte del análisis de la proporción entre
riesgo y beneficio para cada paciente. Históricamente, las
principales preocupaciones acerca del uso de estrógenos
han sido: cáncer, enfennedad tromboembólica, cambios del
metabolismo de carbohidratos y lípidos, hipertensión, en­
fermedad de la vesícula biliar, náusea, migraña, cambios
del estado de ánimo y varios efectos colaterales menores.
La literatura en esta área es voluminosa, compleja y a
menudo dificil de interpretar, y una perspectiva histórica
es útil para analizar los temas en cuanto a riesgo y benefi­
cio para las preparaciones actuales. En primer lugar, al
principio surgieron muchas preocupaciones por los eStu­
dios acerca de los primeros anticonceptivos orales, que
contenían dosis más altas de estrógenos que las usadas para
otros propósitos, por ejemplo, honnonoterapia de restitu-
Capítulo 57 Estrógenos y pmgestágenos 1507
ción en posmenopáusicas. Dado que las acciones adversas
de los estrógenos dependen de la dosis, la extrapolación
de los efectos adversos de los anticonceptivos orales a otras
situaciones puede no ser apropiada. En segundo lugar, en
la actualidad se reconoce que algunos de los efectos noci­
vos de los anticonceptivos orales atribuidos originalmente
a los estrógenos se deben al componente progestacional.
Como resultado del reconocimiento de los dos puntos an­
teriores, se ha disminuido mucho la cantidad de estróge­
nos (y progestágenos) en los anticonceptivos orales, y esto
ha reducido de modo notorio el riesgo vinculado con los
anticonceptivos orales actuales. InfOImes basados en el uso
durante los decenios de 1 960 y 1 970, establecieron que
los estrógenos sin oposición causaban carcinoma endome­
r
trial. Comoquiera que sea, desde esos informes, los estró­
.a
genos se han utilizado con progestágenos, 10 cual dismi­
nuye mucho este riesgo. Por último, ahora se reconoce que
om
los dos usos principales de los estrógenos, restitución de
hormonas después de la menopausia y anticoncepción, tie­
nen muchos beneficios sustanciales para la salud que no
s.c
se apreciaban con anterioridad.
Preocupaciones en cuanto a las acciones carcinógenas_
ico
La posibilidad de que aparezca cáncer quizás es la prin­
cipal preocupación ante la utilización de estrógenos y an­
ticonceptivos orales. En varias especies de mamíferos, la
administración de estrógenos va seguida por la aparición
de algunas neoplasias. Desde los estudios tempranos efec­
tuados por Lacassagne ( 1 936), se ha sabido que los estró­
genos pueden inducir neoplasias de mama, útero, testícu­
los, huesos, riñones y varios otros tejidos en diversas
especies de animales. Esos estudios tempranos difundie­
ron temor al cáncer originado por uso de estrógenos.
En infonnes posteriores (Greenwald y col., 1 9 7 1 ; Herbst
y col., 1971), se notó incremento de la incidencia de ade­
nocarcinoma vaginal y cervicouterino en hijas de madres
que habían tomado dietilestilbestrol (DES) durante el pri­
mer trimestre del embarazo. Esto puede haber dependido
de la inhabilidad del feto para metabolizar esta sustancia,
lo que conduce a su acumulación en el feto. La incidencia
de adenocarcinoma vaginal y cervicouterino de células
claras en mujeres que estuvieron expuestas a estrógenos
in utero es de sólo 0.01 a 0 . 1 % (FDA Drug BulIetin, 1985),
pero esos datos establecieron por vez primera que la ex­
posición a estrógenos durante el desarrollo se relacionaba
con incremento de un cáncer en seres humanos. La admi­
nistración de estrógenos durante el embarazo también pue­
de aumentar la incidencia de anormalidades genitales no
malignas en la descendencia de ambos sexos. De este modo,
las embarazadas no han de recibir estrógenos debido a la
posibilidad de esas toxicidades para las vías reproducto­
ras. También hay preocupación en cuanto a que la exposi­
ción, durante la gestación, a sustancias ambientales con
actividad estrogénica puede causar anormalidades vincu­
ladas con el desarrollo en el feto.
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1508 Sección XlII Hormonas y sus antagonistas
Otros estudios establecieron que el uso de estrógenos
sin oposición para restitución de honnonas en posmeno­
páusicas se relaciona con la aparición de carcinoma endo­
metrial (Shapiro y col., 1 985). Se estima que los estróge­
nos aumentan el riesgo hasta de 5 a 1 5 veces, dependiendo
de la dosis y la duración del uso, pero declina hasta lo
nonnal varios' años después de que se suspenden los estró­
genos. Estudios epidemiológicos indican una incidencia
más baja de carcinoma endometrial cuando se adminis­
tran dosis bajas de estrógenos de una manera cíclica, o
cuando también se suministra un progestágeno (Gambrell,
1985).
Una pregunta importante es si los estrógenos o los anti­
conceptivos orales aumentan el riesgo de cáncer mama­
rio, que en la actualidad afecta, a grandes rasgos, a una de
cada 1 0 mujeres en Estados Unidos. Esta pregunta ha dado
pie a investigación intensa y todavía no se resuelve de modo
inequívoco (Gray, 1990; Bemstein y col., 1 992). Sin em­
bargo, en casi todos los estudios se ha encontrado que las
dosis que se utilizan en la actualidad se relacionan con
poco o ningún incremento del riesgo de cáncer mamario
en poblaciones heterogéneas grandes. Hay preocupacio­
nes con respecto a qué subgrupos particulares de mujeres
(p. ej.. las que empezaron el uso extendido de anticoncep­
tivos orales a edad temprana) pueden tener aumento mo­
ed
derado del riesgo. Esas preocupaciones probablemente se
derivan de datos acerca de mujeres que tomaron formula­
sm
ciones más antiguas de anticonceptivos orales que conte­
nían dosis más altas de estrógenos que los disponibles en
la actualidad.
te
Efectos metabólicos y cardiovasculares. Los estróge­
un
nos en sí regulannente tienen acciones generales favora­
bles sobre los comportamientos de lipoproteínas plasmáti­
ap
cas, aunque pueden aumentar un poco a los triglicéridos
plasmáticos (empero, como se menciona en una sección
más adelante acerca de los regímenes de restitución de hor­
w.
monas, los progestágenos pueden reducir los efectos fa­
vorables de los estrógenos). En contraste, los estrógenos
ww
incrementan las concentraciones de colesterol en bilis y
generan un aumento relativo de dos a tres veces de las
enfennedades de la vesícula biliar.
No hay pruebas de que las dosis de estrógenos que se
utilizan hoy para hormonoterapia de restitución posmeno­
páusica incrementen el riesgo de hipertensión, cardiopa­
tía, apoplejía o trombosis venosa. Esas preocupaciones
surgieron en gran parte por estudios tempranos referentes
a anticonceptivos orales que contenían dosis de estróge­
nos sustancialmente más altas que las disponibles en la
actualidad para utilizar como anticonceptivos orales, o para
honnonoterapia de restitución en posmenopáusicas.
Otros efectos adversos potenciales. La náusea y el vómito
constituyen una reacción inicial al tratamiento con estrógenos
en algun:J.s mujeres, pero esas acciones pueden desaparecer con
el tiempo y minimizarse al tomar los estrógenos con los alimen­
tos o justo antes de acostarse. Pueden sobrevenir sensación de
plenitud e hipersensibilidad de las mamas, así como edema, pero
a veces disminuyen mediante decremento de la dosis. Una
preocupación más grave es que los estrógenos pueden causar
migraña intensa en algunas mujeres. También es posible que los
estrógenos reactiven o exacerben endometriosis y el dolor conco­
mitante.
Los estrógenos, como el dietilestilbestroJ, también se han uti­
lizado para tratar cáncer de próstata con el fin de reducir la pro­
ducción testicular de andrógenos a consecuencia de bloqueo de
la liberación de hormona luteinizante a partir de la hipófisis. En
esta situación, la ginecomastia y otros efectos feminizantes pue­
den generar preocupación en los pacientes.
r
.a
Aplicaciones terapéu t icas
om
Los estrógenos se encuentran entre Jos fánnacos que se
prescriben con mayor frecuencia en Estados Unidos. Con
s.c
mucho, los dos principales usos son: como un componente
de los anticonceptivos orales combinados (que se analizan
más adelante), y para hormonoterapia de restitución en
ico
posmenopáusicas. Además, se han utilizado con menor fre­
cuencia para muchos otros propósitos. Como se mencio­
nó, la proporción entre riesgo y beneficio regularmente es
el principal problema cuando se considera su uso terapéu­
tico, dado que en general son muy eficaces.
Las consideraciones farmacológicas en la utilización de
estrógenos en anticonceptivos orales y para restitución de
hormonas después de la menopausia difieren de manera
sustancial, principalmente debido a las dosis que se em­
plean en ambas situaciones. Históricamente, los estróge­
nos conjugados han sido los compuestos que se utilizan
con mayor frecuencia después de la menopausia, y 0.625
mgldía son eficaces en la mayoría de las mujeres (aunque
en algunas se utilizan 1 .25 mg cuando es necesario). En
contraste, en casi todos los anticonceptivos orales combi­
nados en uso actual se emplean 20 a 35 .ugldía de etinil
estradiol. La potencia por vía oral de los estrógenos con­
jugados y el etinil estradiol difiere mucho; por ejemplo, en
general se considera que 0.625 mg de estrógenos conjuga­
dos equivalen a 5 a 1 0 /lg de etinil estradiol.
Tiene importancia reconocer que la dosis de estrógenos
que se utiliza para hormonoterapia de restitución después
de la menopausia es mucho menor que la que se emplea
para anticoncepción por vía oral, tomando en cuenta las
diferentes potencias de Jos medicamentos que se usan nor­
malmente en ambas situaciones. Dado que los efectos ad­
versos de los estrógenos dependen de la dosis, la inciden­
cia y gravedad de las acciones adversas infonnadas para
anticonceptivos orales pueden ser mayores que aquellas
que se señalan para restitución de hormonas. Además, gran
parte de la literatura epidemiológica en la que se exami­
nan los efectos adversos de los anticonceptivos orales se
deriva de estudios de preparaciones más antiguas, que por
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lo general contenían 50 a 150 pg de mestranol o etinil es­
tradiol, más que las dosis de 20 a 35 pg que se utilizan con
mayor frecuencia en la actualidad.
Hormonoterapia de restitución posmenopáusica. La
declinación de la secreción de estrógenos por los ovarios
es un proceso lento y gradual que continúa algunos años,
luego de concluir las menstruaciones (Eskin, 1978). Se
observa con frecuencia que los síntomas de menopausia
son más intensos después de eliminación repentina de es­
trógenos, como ocurre en la ooforectomía, que con la me­
nopausia natural. La prevención de la pérdida de hueso
tiene importancia primaria en el tratamiento de posmeno­
páusicas con estrógenos.
Osteoporosis. Es un trastorno del esqueleto, relacionado
con la pérdida tanto de hidroxiapatita (complejos de fos­
fatos de calcio) como de matriz o coloide de proteína (cap.
61). El resultado es adelgazamiento y debilitamiento de
los huesos e incidencia aumentada de fracturas, en parti­
cular fracturas por compresión de las vértebras, y fractu­
ras de la cadera y las muñecas en traumatismos mínimos.
La frecuencia de esas fracturas, la gravedad de las mis­
mas, y sus complicaciones concomitantes constituyen un
importante problema de salud pública, en especial a medi­
da que la población sigue envejeciendo. Doce por ciento
ed
de las pacientes que presentan fracturas de cadera muere
en el transcurso de los primeros meses tras la fractura. La
sm
osteoporosis es una indicación importante para proporcio­
narterapéutica de restitución de estrógenos y es claramente
eficaz para este propósito.
te
El mecanismo primario por el cual los estrógenos ac­
túan es disminuir la resorción de hueso; en consecuencia,
un
los estrógenos son más eficaces para prevenir más que para
restituir la pérdida de hueso (Prince y co1., 1 99 1 ; Belchetz,
1994). Los estrógenos son más útiles cuando el tratamien­
ap
to se inicia antes de que haya pérdida importante de hue­
so, y sus acciones benefidosas requieren administración
w.
continua; la pérdida de hueso se reanuda cuando se sus­
pende el tratamiento. Una dieta apropiada con ingestión
ww
adecuada de calcio, así como ejercicio con levantamiento
de peso, apoyan los efectos de la terapéutica con estróge­
nos. Hay sugerencias de que las dosis más altas de estró­
genos pueden generar algún incremento de la masa ósea,
y se encuentran bajo estudio combinaciones de estrógenos
con calcio, fluoruro u otros compuestos, o todos, o una
combinación de los mismos. Los esfuerzos de salud públi­
ca por mejorar la dieta y los patrones de ejercicio en niñas
y mujeres jóvenes también constituyen métodos raciona­
les para incrementar la masa ósea antes del inicio de la
osteoporosis posmenopáusica.
Sintomas vasomotores. La declinación de la función ová­
rica en el momento de la menopausia se relaciona con sín­
tomas vasomotores en la mayoría de las mujeres, debidos
a deficiencia de estrógenos. Los bochornos característicos
pueden alternarse con sensaciones de escalofrío, sudación
Capitulo 57 Estrógenos y progestágenos 1509
inapropiada y parestesias. El tratamiento con estrógenos
es específico y muy eficaz (Belchetz, 1 994), pero si el fár­
maco está contraindicado, o por lo demás es indeseable,
pueden considerarse otras opciones (Young y coL, 1 990).
El acetato de medroxiprogesterona (que se comenta más
adelante en la sección con respecto a progestágenos) pue­
de aliviar un poco los síntomas vasomotores en algunas
pacientes, y el agonista a2-adrenérgico clonidina disminu­
ye dichos síntomas en algunas mujeres, quizás al bloquear
los impulsos eferentes del sistema nervioso central que
regulan el flujo sanguíneo hacia los vasos cutáneos. En
muchas mujeres, los bochornos se reducen en el transcur­
so de varios años.
Prevención de enfermedad cardiovascular. Durante los
r
años pasados se consideraba que los principales benefi­
.a
cios de la restitución de estrógenos eran la prevención de
om
osteoporosis, bochornos y otros síntomas relacionados con
la menopausia. Con todo, en la actualidad, está claro que
la causa principal de muerte en mujeres estadounidenses
s.c
de más de 65 años de edad son las enfermedades cardio­
vasculares, en particular el infarto de miocardio. Con base
en el incremento de las enfermedades cardiovasculares en
ico
posmenopáusicas, la incidencia más baja de ataques car­
díacos en premenopáusicas en comparación con varones
dé' la misma edad, y estudios epidemiológicos que mues­
tran arteriopatía coronaria disminuida en posmenopáusi­
cas que reciben estrógeno s, se acepta ampliamente que
estos últimos generan importantes beneficios para la salud
cardiovascular. Por ende, en la actualidad éste se conside­
ra como un beneficio de importancia extrema de la hor­
monoterapia de restitución en posmenopáusicas (Belchetz,
1994). En tanto no se encuentren por completo estableci­
dos los mecanismos de los que depende este efecto protec­
tor de los estrógenos, se cree que sus acciones beneficio­
sas sobre los comportamientos de lipoproteínas plasmáticas
(véase la sección previa) tienen una participación impor­
tante (cap. 36).
Vaginitis. En reacción a las concentraciones disminuidas de
estrógenos durante la menopausia, hay decremento del grosor
del epitelio vaginal, sobrevienen cambios bioquímicos y el pH
de la vagina se modifica. Esos cambios vaginales pueden incre­
mentar el riesgo de inflamación secundaria debida a traumatis­
mo o infección, y la atrofia o vaginitis intensa puede causar coi­
to doloroso. Esos cambios muestran reacción al tratamiento
sistémico, así como a cremas vaginales que contienen estróge­
nos (Belchetz, 1994). La craurosis vulvar, un padecimiento que
se acompaña de escozor y que se debe en parte a deficiencia de
estrógenos, también muestra reacción a la honnonoterapia.
Otras aplicaciones terapéuticas. En posmenopáusicas apare­
cen muchos otros cambios, entre ellos adelgazamiento general
de la piel; cambios en uretra, vulva y genitales externos; un de­
cremento de la talla, giba de camello en la espalda, y abdomen
protuberante, así como diversos cambios, entre ellos, cefalalgia,
fatiga y dificultades para concentrarse, muchos de los cuale� pue­
den derivarse de la falta crónica de sueño creada por los bochor-
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1510 Sección XlfI Hormonas y sus antagonistas
nos y otros síntomas vasomotores. El reemplazo de estrógenos
puede ayudar a disminuir algunos de esos problemas por medio
de acciones directas (p. ej., reducción de los síntomas vasomoto­
res, efectos esqueléticos directos) o acciones secundarias que ori­
ginan mejoría de la sensación de bienestar (Belchetz, 1994).
Regímenes de restitución de hormonas. Durante los de­
cenios de 1960 y 1970, hubo un incremento del tratamien­
to de restitución de estrógenos (esto es, estrógenos solos)
en posmenopáusicas, principalmente para reducir sÍnto­
mas vasomotores, vaginitis y osteoporosis. Alrededor de
1980, los estudios epidemiológicos indicaron que esta te­
rapéutica se relacionaba con gran aumento de la inciden­
cia de carcinoma endometrial, quizá debido en parte a la
estimulación continua de la hiperplasia endometrial por
estrógenos sin oposición. Este descubrimiento ha condu­
cido al uso de hormonoterapia de restitución que incluye
tanto un estrógeno por sus efectos beneficiosos, como un
progestágeno para limitar la hiperplasia endometrial. En
tanto las acciones de la progesterona sobre el endometrio
son complejos, sus efectos sobre la hiperplasia inducida
por estrógenos pueden comprender un decremento del con­
tenido de receptores de estrógenos, aumento de la conver­
sión local de estradiol en la estrona menos potente mediante
la inducción de la 1 7P-hidroxiesteroide deshidrogenasa en
ed
los tejidos, o conversión del endometrio desde un estado
proliferativo hacia uno secretor, o todos o una combina­
sm
ción de los anteriores.
En la actualidad, se recomienda hormonoterapia de res­
titución tanto con un estrógeno como con un progestágeno
te
para la mayoría de las posmenopáusicas (Belchetz, 1 994).
Para mujeres que tienen útero y que no son capaces de
un
tolerar los progestágenos, o que poseen riesgo alto de en­
fennedad cardiovascular por comportamientos desfavora­
bles de las cifras de lipoproteínas (véase adelante), quizá
ap
sean preferibles los estrógenos solos. En quienes han sido
objeto de histerectomÍa, el carcinoma endometrial no es
w.
una preocupación, y se utilizan con mayor frecuencia es­
trógenos solos debido a las posibles acciones nocivas de
ww
los progestágenos (véase adelante).
El acetato de medroxiprogesterona (MPA) es el progestágeno
que se utiliza con mayor frecuencia en regímenes de restitución
de hormonas. Este compuesto es un derivado e 2 1 de la proges­
terona, que tiene menos actividad androgénica que otros pro­
gestágenos como los compuestos 19-nor que suelen utilizarse
en los anticonceptivos orales combinados (véase la sección que
sigue). Esta elección de un progestágeno altamente selectivo,
como el MPA, es una consideración farmacológica de importan­
cia, puesto que los compuestos 1 9-nor pueden generar efectos
indeseables sobre el metabolismo de Iípidos y carbohidratos,
debido en parte a su actividad androgénica. Han surgido consi­
derables preocupaciones con respecto a que la inclusión de un
progestageno se opondría a las acciones beneficiosas de los es­
trógenos sobre los comportamientos de lipoproteínas, o tendrían
otros efectos metabólicos indeseables, o ambos aspectos, y ésta
es un área de investigación actual.
Se han utilizado varios regímenes de restitución de hormo­
nas. Un régimen "cíclico" de uso frecuente es como sigue: 1 )
administración de u n estrógeno durante 2 5 días; 2 ) l a inclusión
de MPA durante los últimos 1 0 a 1 3 días del tratamiento con
estrógenos, y 3) cinco a seis días sin hormonoterapia, durante
los cuales nonnalmente sobreviene hemorragia por supresión a
consecuencia de desintegración del endometrio y desprendimien­
to del mismo. Otro régimen que se utiliza con frecuencia es la
administración "continua" de hormonas, en cuyo caso el estró­
geno se proporciona de manera continua a diario, y el proges­
tágeno se usa al mismo tiempo durante los primeros 1 0 a 13 días
de cada mes. La inclusión de progestágeno en el transcurso de
sólo una porción de cada ciclo de tratamiento disminuye con
eficacia la hiperplasia endometrial y la incidencia de carcinoma
endometrial, y aun así minimiza la cantidad total de progestina
r
.a
administrada. Continúan los esfuerzos por crear regímenes que
proporcionan las acciones beneficiosas de los estrógenos sin la
om
hemorragia por supresión que puede limitar el apego a la pres­
cripción por parte de algunas pacientes.
Otra consideración farmacológica es la vía de administración
de los estrógenos, esto es, por vía oral en contraposición a la
s.c
transdérmica. La administración oral expone al hígado a con­
centraciones altas de estrógenos por medio de la circulación porta,
ico
y causa conversión mas rapida del estradiol o la estrona conju­
gada en estrona. Esos dos efectos se aminoran con el estradiol
por vía transdérmica. Una u otra vía alivia con eficacia los sínto­
mas vasomotores y protege contra la pérdida de hueso. Los es­
trógenos por vía oral, pero no por vía transdérmica, pueden in­
crementar la globulina de unión a esteroides sexuales, otras
globulinas de unión, y sustrato renina; asimismo, podría espe­
rarse que la vía oral originara mayores aumentos del contenido
de colesterol en la bilis. Los estrógenos por vía transdénnica
parecen causar menos cambios beneficiosos de los comporta­
mientos de lipoproteínas (aproximadamente 50% de los que se
observan con la vía oral), quiza porque el hígado no queda ex­
puesto a las, concentraciones altas de estrógenos que se obser­
van después de dosificación por vía oral (Walsh y col., 1994).
Algunas mujeres pueden tener reacciones cutaneas al parche
transdénnico. De este modo, en la actualidad, la elección de la
preparación puede estar influida por características, preferencias
y probable apego a la prescripción, de las pacientes, con las dos
vías de administración (MilIer-Bass y Adashi, 1990).
Tratamiento con estrógenos en el fracaso del desarro­
llo de los ovarios. En varias situaciones, los ovarios no
se desarrollan y no ocurre pubertad. En la disgenesia ová­
rica con enanismo (síndrome de Turner), el tratamiento
con estrógenos en el momento apropiado replica los fenó­
menos propios de la pubertad, salvo por el brote del creci­
miento y los cambios en los ovarios. Las estructuras geni­
tales crecen hasta el tamaño normal, se desarrollan las
mamas, crece vello púbico y axilar, y el cuerpo adopta el
contorno femenino normal. Es posible utilizar andrógenos
(cap. 58), u hormona del crecimiento (cap. 55j, o ambos,
para favorecer el crecimiento nonnal.
El fracaso del desarrollo de los ovarios también se rela­
ciona con hipopituitarismo durante l a niñez. La deficien­
cia del tiroides y de la corteza suprarrenal se corrige con
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facilidad mediante tratamiento de restitución, y el fracaso
del desarrollo sexual se trata con estrógenos. La adminis�
tración de hormona del crecimiento permite alcanzar una
estatura casi "Ilórmar de adulto (cap. 55). La terapéutica
con estrógenos a la edad normal de la pubertad puede es�
perarse que origine una pequeña aceleración del crecimien�
to, pero la adición de pequeñas dosis de andrógenos tiene
un mayor efecto favorecedor en el crecimiento. En tanto
estrógenos y andrógenos favorecen el crecimiento óseo,
también aceleran la fusión epifisaria; de este modo, su
empleo puede dar por resultado talla final más baja.
Aplicaciones más tempranas de los estrógenos. Los estró�
genos, en particular el dietilestilbestrol, han tenido importancia
histórica en el tratamiento de carcinoma prostático dependiente
de testosterona, debido a la capacidad de los estrógenos para
suprimir la secreción hipofisaria de hormona luteinizante, por
medio de acciones de retroalimentación negativos y, así, inhibir
la producción de testosterona en los testículos. En fecha más
reciente, el uso de análogos de la hormona liberadora de gona�
dotropina han tenido aceptación amplia para este propósito, pues�
to que pueden generar menos efectos adversos que los estróge�
nos en la terapéutica de varones (cap. 58).
Los estrógenos, solos o en combinación con progestágenos o
anticonceptivos orales, se han utilizando en algunos casos de
hemorragia uterina disfuncional y dismenorrea. Estos usos de�
penden de las circunstancias específicas y, por lo general, se
dispone de otras opciones.
En el pasado, los estrógenos o los anticonceptivos orales se
sm
han prescrito a veces en niñas para tratar acné quístico intenso al
inhibir la producción de andrógenos en los ovarios, que estimu�
lan las glándula:. sebáceas. En la actualidad, los retinoides (cap.
te
64) y los antibióticos se utilizan más para este propósito.
En el pasado, los estrógenos también se usaron con poca fre�
un
cuencia en la terapéutica del hirsutismo en mujeres, por medio
de inhibición de la producción de andrógenos en los ovarios.
Otro uso, hoy en gran parte descontinuado, ha sido la supresión
ap
de la lactación posparto. Si bien se han utilizado estrógenos,
progl'stágenos y andrógenos para disminuir la producción de le�
w.
che durante el periodo posparto, su administración para este pro�
pósito ha disminuido en los años recientes debido a una declina�
ción de la incidencia de ingurgitación dolorosa, y al hecho de
ww
que esta situación se controla con facilidad mediante analgésicos.
ANTIESTROGENOS
Los antiestrógenos tamoxifeno y clomifeno se utilizan de
manera primaria para tratar cáncer mamario y esterilidad
femenina, respectivamente. Se hace uso terapéutico de esos
compuestos por sus acciones antiestrogénicas, pero pue­
den producir efectos tanto estrogénicos como antiestrogé­
nicos. Ambos medicamentos bloquean de manera compe­
titiva la unión del estradiol a su receptor, pero la actividad
farmacológica específica que producen depende de las
especies, el tejido y el punto terminal celular medido. Por
consecuencia, esos fánnacos actúan como antagonistas,
Capitulo 57 Estrógenos y progestágenos 1511
agonistas, o agonistas parciales, dependiendo del contexto
en el cual se utilizan.
Histor ia. Durante algún tiempo se ha sabido que diversos com�
puestos hormonales, por ejemplo, glucocorticoides, andrógenos
y progestágenos, así como los estrógenos de potencia baja como
el c1ortrianiseno (Segal y Thompson, 1956), podrían oponerse a
algunas acciones del estradiol en animales intactos, o limitarlos.
Lemer y colaboradores (Lemer y col.. 1958) describieron un
antiestrógeno específico, el MER25 o etamoxitrifetol, que no
mostró actividad estrogénica, pero bloqueó los efectos de los
estrógenos en útero, vagina e hipófisis de roedores y monos, e
inhibió el efecto de los estrógenos en el oviducto de pollos. Dado
que este compuesto se consideró demasiado tóxico para uso en
seres humanos, Lemer y colaboradores sintetizaron compuestos
r
relacionados, como el clomifeno. Después se notó que este últi�
.a
mo indujo ovulación en mujeres con amenorrea (Greenblatt y
col., 1962).
om
Walpole y colaboradores (Harper y Walpole, 1966) identifi�
caron que el tamoxifeno tenía actividad anticonceptiva poscoito
en ratas, pero se encontró que el compuesto origina ovulación
s.c
en seres humanos, y en algunos países se utilizó para tratar este�
rilidad (Klopper y Hall, 1971). Después se estableció que el ta�
moxifeno se une al receptor de estrógenos de seres humanos y
ico
evita el crecimiento de células cancerosas mamarias, y en la ac�
tualidad se utiliza ampliamente para tratar esta enfermedad
(Lemer y Jordan, 1990).
ed
Propiedades químicas. Las estructuras del enclomifeno (el isó�
mero trans del c1omifeno) y del isómero trans del tamoxifeno,
son como sigue:
@
5
, R,
,
ENCLOMIFENO TAMOXIFENO
R1: - CH2CH3 -CH)
R2: -el -CH2CH)
El clomifeno y el tamoxifeno pertenecen a la clase trifenileti�
leno de compuestos derivados del mismo núcleo estilbeno que
el dietilestilbestr:ol. Los medicamentos de esta clase muestran
diversas actividades estrogénicas y antiestrogénicas. Las con�
formaciones trans tienen actividad antiestrogénica, en tanto las
cis muestran actividad estrogénica en valoraciones de inhibi�
ción de la proliferación de células de cáncer mamario humano, o
de incremento de la liberación de prolactina a partir de cultivos
de células hipofisarias. Empero, la actividad farmacológica de
los fármacos trans depende de la especie probada y del punto
terminal particular medido. Los compuestos originales no su�
fren isomerización, pero los metabolitos 4�hidroxi altarr.ente
activos que se forman in vivo muestran isomerización con faci�
lidad; esto complica la comparación de las acciones in vivo de
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1512 Sección XIJ/ Hormonas y sus antagonistas
los medicamentos con sus efectos in vitro. El tamoxifeno (NOLVA­
DEX) se comercializa como el isómero trans puro, en tanto el
clomifeno (SEROPHENE, CLOMID) es una mezcla racémica de
isómeros tanto trans (enclomifeno) como cis (zuclomifeno).
En fecha más reciente, se ha sintetizado una serie de deri­
vados 7a-alqui lamída del estradiol, ejemplificada por el com­
puesto ICI 164,384 (Bowler y col., 1989). Estos son compues­
tos tipo esteroide más que trifeniletileno, y sus actividades son
antiestrogénicas más puras en los estudios efectuados hasta la
fecha. Esos productos todavía no están aprobados para uso en
Estados Unidos. A continuación se presenta la estructura del Icr
164,384:
HO ·····{CH2)9SO{CH2)3CF2CF3
lel i64,384
Efectos farmacológicos. Los estudios iniciales en ani­
males con respecto a clomifeno mostraron actividad es­
trogénica leve y acción antiestrogénica moderada, pero el
ed
efecto más notorio fue la inhibición de la función gonado­
trópica de la hipófisis. En animales tanto machos como
hembras, el compuesto actuó como anticonceptivo. En
sm
contraste, el efecto más notorio en mujeres fue el agranda­
miento de los ovarios, y Greenblatt y colaboradores ( 1 962)
te
encontraron que el fármaco indujo ovulación en muchas
pacientes con amenorrea, síndrome de Stein-Leventhal, y
un
hemorragia disfuncional con ciclos anovulatorios. Esta es
la base del principal uso fannacológico en mujeres: la in­
ducción de ovulación en pacientes con un eje hipotalámi­
ap
co-hipofisario funcional, y producción adecuada de estró­
genos endógenos. El clomifeno puede usarse junto con
w.
menotropinas y gonadotropina coriónica humanas para
inducir ovulación (cap. 55).
ww
En estudios en animales, el tamoxifeno muestra activi­
dad antiestrogénica, estrogénica, o mixta, dependiendo de
la especie y el punto terminal medido. En pruebas clínicas
o estudios de laboratorio con células humanas, la activi­
dad del medicamento también depende del tejido y el pun­
to tenninal que se mide (Jordan y Murphy, 1990). Por ejem­
plo, el tamoxifeno inhibe la proliferación de células de
cáncer mamario humano en cultivo, aunque parece esti­
mular la proliferación de células endometriales. También
se han emitido informes de que este medicamento tiene
efecto parecido al de los estrógenos, con aumento de la
densidad ósea, y que el fármaco no parece mostrar accio­
nes antiestrogénicas sobre los comportamientos de lipo­
proteínas en seres humanos.
Tanto el tamoxifeno como el c1omifeno originan bochor­
nos en algunas mujeres, que es el efecto vasomotor espe­
rado de los antiestrógenos.
Mecanismo de acción. El c1omifeno y el tamoxifeno se
unen con claridad al receptor de estrógenos y pueden evi­
tar la unión de estos últimos. Con todo, hay indicaciones
de que los medicamentos y el estradiol pueden interactuar
con regiones que se superponen, pero que son un poco
diferentes del sitio de unión a ligando del receptor de es­
trógenos. Dependiendo del contexto celular específico y
el gen en cuestión, la unión a antiestrógenos tal vez genere
un complejo de receptor que tiene actividad intrínseca com­
pleta, parcial o nula. Este problema explica informes al
parecer contradictorios de sus actividades en estudios en
animales, y en investigaciones in vitro con el uso de pre­
paraciones de células derivadas de tejidos humanos. Cuan­
r
do se utilizan para sus principales indicaciones terapéuticas,
.a
los antiestrógcnos se consideran mejor como antagonistas
competitivos funcionales de receptores en células de cán�
om
cer mamario y de la hipófisis (Jordan y Murphy, 1 990;
Santen y col., 1 990).
s.c
El clomifeno puede estimular la ovulación en mujeres
con eje hipotalámico-hipofisario-ovárico intacto, y estró­
genos endógenos adecuados, que no han logrado ovula­
ico
ción (Goldfarb, 1989). En esas circunstancias, se cree que
el medicamento se opone a la retroalimentación negativa
de estrógenos endógenos, lo cual da por resultado aumen­
to de la secreción de gonadotropina y ovulación. Casi to­
dos los estudios indican que el clomifeno incrementa la
amplitud de los impulsos de honnonas luteinizante y esti­
mulante del folículo, sin cambio de la frecuencia de los
impulsos. Esto sugiere que el medicamento está actuando
en gran parte a nivel hipofisario para bloquear efectos in­
hibidores de los estrógenos sobre la liberación de gonado­
tropina a partir de la glándula, o de alguna manera está
haciendo que el hipotálamo libere cantidades mayores de
honnona liberadora de gonadotropina por impulso, o am­
bas cosas. También se ha utilizado c1omifeno en varones
para estimular la liberación de gonadotropina y aumentar
la espermatogénesis.
Las acciones del tamoxifeno sobre la proliferación de
células de cáncer mamario parecen depender en gran par­
te del bloqueo de receptores de estrógenos (Jordan y
Murphy, 1 990; Santen y col., 1 990). Este fármaco dismi­
nuye 1a proliferación de muchas líneas de células tumora­
les mamarias de seres humanos y otros animales; los efec­
tos inhibidores se correlacionan con la afinidad del receptor
por el antiestrógeno; el bloqueo puede revertirse al incre­
mentarse las concentraciones en el medio de crecimiento,
y el tamoxifeno bloquea algunos de las acciones bioquí­
micas específicas producidas por el estradiol. En clínica,
las neoplasias mamarias que contienen receptores de es­
trógenos muestran frecuencia más alta de reJlcción a los
antiestrógenos que las neoplasias sin concentraciones apre­
ciables de receptores. Aun así, se ha infonnarlo que el ta­
moxifeno disminuye el crecimiento de algunas líneas de
células de cáncer mamario en ausencia de estrógenos, y
una pequeña fracción de las neoplasias negativas para re-
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ceptores de estrógenos puede mostrar alguna reacción al
medicamento, Quizás esto indique que los efectos del la­
moxifeno sobre las células del cáncer mamario son más
complejos que"un bloqueo competitivo simple de la unión
entre estrógenos y receptores,
Absorción, destino y eliminación. El c1omifeno se absorbe
bien luego de administración por vía oral. El fánnaco y sus me­
tabolitos se eliminan de manera primaria en las heces, y en me­
nor grado en la orina, La vida media plasmática más bien pro­
longada (unos cinco a siete días) se debe en gran parte a unión a
proteínas plasmáticas, circulación enterohepática y acumulación
en tejidos adiposos. También pueden producirse metabolitos ac­
tivos con vidas medias prolongadas,
El tamoxifeno, al igual que el clomifeno, se administra por
vía oral; se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en
el transcurso de cuatro a siete horas después del tratamiento. El
tamoxifeno muestra dos fases de eliminación, con vidas medias
de siete a 14 h para la primera fase, y de cuatro a 1 1 dias para la
segunda. Debido a la vida media prolongada del tamoxifeno, es
posible que se requieran tres a cuatro semanas de terapéutica
para alcanzar cifras plasmáticas de estado estable, El medica­
mento original se convierte en gran parte en metabolitos en el
transcurso de cuatro a seis horas después de la administración
por vía oral, y el 4-hidroxitamoxifeno, producido por medio del
metabolismo hepático, es mucho más potente que el compuesto
original como antiestrógeno, La principal vía de eliminación del
tamoxifeno del organismo comprende N-desmetilación y desami­
nación, El fármaco sufre circulación enterohepática, y se excre­
sm
ta principalmente en las heces como conjugados del metabolito
desaminado.
te
Aplicaciones terapéuticas. Esterilidad. En 1 5 a 25% de las
parejas con esterilidad, hay alteraciones ovulatorias. Durante más
un
de 25 años, se ha utilizado c1omifeno en esas circunstancias por­
que es económico en comparación con otras opciones de trata­
miento, es activo por vía oral, y requiere menos vigilancia que
ap
otros protocolos de tratamiento, Comoquiera que sea, el com­
puesto puede generar acciones adversas, entre ellos hiperes­
w.
timulaci6n ovárica, aumento de la incidencia de nacimientos
multiples, quistes ováricos y efectos antiestrogénicos sobre el
folículo en desarrollo, endometrio y moco cervical, lo cual pue­
ww
de contrarrestar sus acciones beneficiosas sobre la liberaci6n de
gonadotropina, A veces, también aparecen bochornos y visión
borrosa. Los ciclos inducidos por c1omifeno tienen incidencia
relativamente alta de disfunción de la fase luteínica debido a
producción inadecuada de progesterona. Por esas razones, otras
estrategias terapéuticas como las gonadotropinas menopáusicas
humanas en combinación con análogos de la hormona liberadora
de gonadotropina de acción prolongada y gonadotropina corió­
nica humana pueden ser más favorables para desencadenar ovu­
lación y sostener la implantación de un óvulo fecundado (cap,
SS), Debido a informes en cuanto a efectos teratógenos del
c1omifeno en animales, el fármaco no debe administrarse en
embarazadas, aunque no hay pruebas de anormalidades fetales
cuando se ha utilizado el compuesto para inducir ovulación en
seres humanos.
Cáncer mamario. El tamoxifeno se utiliza ampliamente para
tratar cáncer mamario y, en muchos estudios, se han establecido
Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1513
sus acciones beneficiosas en estas circunstancias, Se utiliza solo
en la paliación del cáncer mamario avanzado en mujeres con
neoplasias positivas para receptores de estrógenos, y se emplea
en el tratamiento coadyuvante (con intervención quirúrgiea o
quimioterapia) en algunos tipos de enfermedad en etapa tempra­
na dependiendo de la edad de la paciente, el estado de la neopla­
sia en cuanto a receptores, y el grado de afección de ganglios
linfáticos. Los efectos adversos más habituales son náusea o
vómito, asi como bochornos; se informan con menor frecuencia
hemorragia transvaginal, irregularidades menstruales y exante­
ma cutáneo; las acciones infrecuelttes son hipercalcemia, ede�
ma, anorexia, prurito vulvar, depresión, desvanecimiento, aturdi­
mento y cefalalgia, Se han emitido informes de fenómenos
tromboembólicos, pero no se ha establecido una relación espe­
cífica con el tamoxifeno en si, porque las pacientes que recibie­
r
ron tamoxifeno también tuvieron quimioterapia simultánea. El
.a
uso de tamoxifeno no se ha relacionado con osteoporosis o alte­
raciones desfavorables de los comportamientos de lipoprotei­
om
nas; en realidad, aunque no se encuentra establecido con firme­
za, hay informes de que el medicamento en realidad puede tener
efectos parecidos a los de los estrógenos sobre esos parámetros
s.c
(Lovel y col., 1991, 1992). En varios estudios también se infor­
mó que el tamoxifeno puede incrementar la incidencia de carci­
noma endometrial.
ico
La terapéutica con tamoxifeno de mujeres con cáncer en una
mama disminuye la incidencia de aparición subsecuente de neo­
plasia en la mama contralateral. Esto ha hecho pensar que el
ed
compuesto tal vez previene con eficacia cáncer mamario, espe­
cialmente en pacientes con factores de riesgo para la enferme­
dad (Fentiman, 1992). De cualquier modo, debido al temor de
acciones adversas, entre ellas carcinoma endometrial, y a la apa­
rición de neoplasias mamarias independientes de hormonas (que
tienen pronóstico menos favorable y opciones de tratamiento más
limitadas), hay controversias considerables acerca de este uso
propuesto del medicamento (Davidson, 1992), Con el fin de ob­
tener datos confiables a este respecto, el National Surgical
Adjuvant Breast and Bowel Project Group ha iniciado un estu­
dio patrocinado por el National Cancer Institute. Ese es un estu­
dio con asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo,
que comprende 1 6 000 mujeres saludables con factores de ries­
go para cáncer mamario, y debe ayudar a resolver los temas en
cuanto a riesgo y beneficio del tamoxifeno para este uso. Vélue
en el capítulo 5 1 una exposición adicional de la utilización de
este fármaco en el tratamiento de cáncer.
Inhibidores de la síntesis de estrógenos
Es posible utilizar varios medicamentos para disminuir los
efectos de los estrógenos endógenos mediante bloqueo de
su síntesis. Una opción de ese tipo es la administración
continua de honnona liberadora de gonadotropina (GnRH)
o el uso de agonistas de acción prolongada de esta última,
cualquiera de los cuales evita la síntesis de estrógenos en
los ovarios, pero no la síntesis periférica de estrógenos a
partir de andrógenos suprarrenales (cap. 55), La amino­
glutetimida (cap. 58) inhibe la actividad de la aromatasa;
aSÍ. bloquea la síntesis de estrógenos a partir de todos los
precursores. No obstante, este compuesto no es selectivo,
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1514 Sección XlI! Hormonas y sus antagonistas
puesto que inhibe otros P450 comprendidos en la esteroi·
dogénesis.
PROGESTAGENOS
Incluyen la hormona natural progesterona, que rara vez se
usa de modo terapéutico, y diversos compuestos sintéticos
utilizados con frecuencia, que tienen actividad progesta­
cional. Esos fármacos sintéticos se utilizan más a menudo
con estrógenos en la hormonoterapia de restitución en pos­
menopáusicas, y solos o combinados con estrógenos para
anticoncepción. Históricamente, se ha hecho uso terapéu­
tico de dos clases principales de progestágenos sintéticos
(fig. 57-4), Y hay diferencias importantes de sus propieda­
des químicas y biológicas.
Un grupo de progestágenos contiene el esqueleto de 2 1
carbonos de la progesterona. Estos medicamentos son al­
tamente select!vos y tienen una gama de actividad muy
similar a la de la hormona endógena. Esos compuestos se
utilizan con mayor frecuencia junto con estrógenos para
hormonoterapia de restitución en posmenopáusicas, y en
otras situaciones en las cuales se desea un efecto proges­
tacional selectivo.
ed
Una segunda clase de compuestos se deriva de la 19-
nortestosterona. Esos denominados compuestos "19-nor"
carecen de los carbonos e 19, e 20 y e 2 1 que se encuen­
sm
tran en la progesterona, y semejan a la testosterona en la
vecindad del anillo D. Los compuestos de esta categoría
te
19-nor, desde el punto de vista histórico han sido los com­
ponentes progestágenos de los anticonceptivos orales com­
un
binados. Esos compuestos 19·nor tienen actividad proges·
tacional potente, pero también muestran varias actividades
androgénicas y de otros tipos que se cree contribuyen a
ap
sus acciones adversas. Una serie de sustancias 19-nor que
contienen sustituciones 13-etil (gonanos), sintetizada en
w.
fecha más reciente, en general posee actividad androgénica
disminúida.
ww
Historia. Comer y AlIen originalmente aislaron una hormona,
en 1933, a partir de los cuerpos amarillos de cerdas, y la deno­
minaron "progestágeno". Al siguiente año, varios grupos euro­
peos también aislaron el compuesto cristalino y lo denominaron
"lúteo-esterona", al desconocer el nombre previo asignado por
Comer y AlIen. Esta diferencia de la nomenclatura se resolvió
en 1935, en una reunión social en Londres, organizada por el
famoso farmacólogo inglés Sir Henry Dale, quien ayudó a con­
vencer a todas las partes de que el nombre "progesterona" era
una convención adecuada que incorporaba elementos de las dos
designaciones previas.
Los estudios respecto de la progesterona al principio queda­
ron obstaculizados porque la producción a partir de fuentes de
animales era en extremo dificil y consumía tiempo. Los precios
de la progesterona fueron de hasta 1 000 dólares por gramo, que
resultaron astronómicos en la economía mundial propia del de­
cenio de 1930. Además, la utilidad farmacológica de la proges·
terona quedó limitada por el hecho de que no tiene actividad
por vía oral debido a extenso metabolismo hepático de primer
paso.
Esas dificultades se superaron por medio de dos avances
importantes en la química de los esteroides, logrados por va­
rios químicos brillantes (Perone, 1994). El primer avance fue
la síntesis de progesterona efectuada por Russel Marker a par­
tir del producto vegetal diosgenina durante el decenio de 1940.
La síntesis fue un verdadero avance sensacional y proporcionó
grandes cantidades de progesterona relativamente económica
y eliminó la contaminación transversal con compuestos que
podrían copurificarse con la progesterona proveniente de fuen­
tes animales. El segundo avance químico importante fue la sín­
tesis de compuestos 19-nor, los primeros progestágenos acti­
r
vos por vía oral, a principios del decenio de 1950, realizada
.a
por Carl Djerassi, quien sintetizó noretindrona en Syntex, y
Frank CoIton, quien sintetizó el isómero noretinodrél en Searle.
om
Esos son sin duda algunos de los avances de mayor importan­
cia en la química orgánica sintética durante el siglo xx, puesto
que condujeron a la postre a la fabricación de anticonceptivos
s.c
orales eficaces, medicamentos que han tenido enorme efecto
en la sociedad.
ico
Propiedades químicas. Al contrario del receptor de estró­
genos, que requiere un anillo fenólico A para unión de alta afi­
nidad, el receptor de progesterona favorece una estructura de
anillo .6.4-3-ona A en una conformación 1,B-,2a-invertida (quax,
y col., 1988). Otros receptores de hormonas esteroides también
se unen a esta estructura de anillo no fenólico A, aunque la con­
formación óptima difiere de aquélla para el receptor de proges­
terona. De este modo, algunos progestágenos sintéticos (en
especial, los compuestos 19-nor) muestran unión limitada a re­
ceptores de glucocorticoides, andrógenos y mineralocorticoides,
propiedad que tal vez explica algunas de sus actividades no
progestacionales. La gama de actividades de esos compues­
tos depende mucho de grupos sustitutivos específicos (en espe­
cial, la naturaleza del sustitutivo e 1 i c::n el anillo D) de la pre­
sencia ue un grupo metil en C 19, y de un grupo etiJ en la posi­
ción C 13.
Una clase importante de compuestos es similar a la progeste­
rona y su metabolito 1 7a-hidroxiprogesterona (fig. 57-4). Esta
últiml! en sí es inactiva, pero algunos de sus derivados éster tie­
nen actividad progestacional. Los compuestos como el caproato
de hidroxiprogesterona poseen actividad progestacional, pero
deben usarse por vía parenteral debido a metabolismo hepático
de primer paso. Empero, las sustituciones de esos 1 7-ésteres en
la posición 6 del anillo B proporcionan compuestos activos por
vía oral como el acetato de medroxiprogesterona, acetato de
megestrol y acetato de clormadinona (6a-cloro-.6.6-1 7a-acetoxi
progesterona). Los compuestos de esta clase química muestran
actividad progestacional relativamente selectiva.
La segunda clase importante de compuestos es el grupo 19-
nor. La 19-nor progesterona (similar a la progesterona salvo por·
que el grupo metil C 19 queda reemplazado por un átomo de
hidrógeno) tiene potente actividad progestaciQnal, y los deriva­
dos de la 19-nor testosterona muestran principalmente acción
progestacional más que androgénica. Un sustitutivo etinil en e
1 7 disminuye el metabolismo hepático y proporciona análogos
de la 19-nor testosterona como noretindrona, noretinodrel y
diacetato de etinodiol, que tienen actividad por via oral. La adj-
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Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1515

Fármacos similares a la progesterona

CH,
I
C�O
-- -OCO(CH2)4CH3

o CH3
PROGESTERONA CAPROATO DE ACETATO DE
HIDROXIPROGESTERONA MEDROXIPROGESTERONA

Fármacos similares a fa 19-nonestosterona

r
.a
OH OH

om
s.c
O O
19-NORTESTOSTERONA NORETrNDRONA NORETINODREL
ico
ed
sm

O
NORGESTREL
te

Fig. 57-4. Caracterlsticll$ estructurales de diversos progestágenos.

un
ap

ción de un grupo 13-etil a la noretindrona genera el gonano Si el óvulo queda fecundado, la implantación tiene lugar unos
norgestrel, que es más potente que el compuesto original. Esos siete días más tarde, y casi al mismo tiempo el trofoblasto en
medicamentos son menos selectivos que los ésteres de proges­ desarrollo empieza a secretar gonadotropina coriónica humana
w.

terona mencionados y tienen grados variables de actividades (CG) hacia la circulación materna, lo cual sostiene la ";'ida fun­
androgénicas, estrogénicas y antiestrogénicas. En fecha más re­ cional del cuerpo amarillo. La gonadotropina coriónica humana,
ww

ciente, han quedado disponibles tres gonanos más (gestodeno,
norgestimato y desogestrel), y se informa que tienen la activi­
dad androgénica más baja de los compuestos que se utilizan como
progestágenos (Rebar y Zeserson, 1991).
Slntesis y secreción. La progesterona es secretada por los ova­
rios, principalmente a partir del cuerpo amarillo, durante la se­
gunda mitad del ciclo menstrual (fig. 57-3). La secreción en rea­
lidad empieza justo antes de la ovulación, a partir del folículo
que está destinado a liberar un óvulo. La formación de progeste­
rona a partir de precursores esteroides se presenta en detalle en
el capitulo 59, y ocurre en ovarios, testículos, corteza suprarre­
nal y placenta. El efecto estimulante de la honnona luteinizante
sobre la síntesis y secreción de progesterona por el cuerpo ama­
rillo, está mediado por un receptor unido a membrana enlazado
a una vía de transducción de señales acoplada a proteína G que
incrementa la sintesis de cAMP mediante estimulación de la
adenili1cic1asa (cap. 55).
detectable en la orina varios dias antes del momento esperado
del siguiente periodo menstrual, se excreta en cantidades pro­
gresivamente mayores durante alrededor de las cinco semanas
que siguen, y en cantidades reducidas a partir de entonces du­
rante todo el embarazo. En el transcurso del segundo o tercer
mes de la gestación, la placenta en desarrollo empieza a secretar
estrógenos y progesterona en colaboración con las suprarrena­
les del feto y, a partir de ese momento, el cuerpo amarillo no es
esencial para la continuación del embarazo. La placenta sigue
secretando estrógenos y progesterona en grandes cantidades hasta
el momento del parto.
Las mediciones de la tasa de secreción de progesterona su­
gieren que, a partir de algunos miligramos al día secretados du­
rante la fase folicular del ciclo, la tasa aumenta a 1 0 a 20 mg en
el transcurso de la fase luteínica, y a varios cientos de miligra­
mos durante la última parte de la gestación. Se han medido tasas
de 1 a 5 mgldía en varones, y son comparables con las cifras en
mujeres durante la fase folicular del ciclo.
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1516 Sección X/Il Hormonas y sus antagonistas
Acciones fisiológicas y farmacológicas
Acciones neuroendocrinas. Como se analiza en una sec­
ción previa, la progesterona producida durante la fase
luteínica del ciclo tiene varios efectos fisiológicos. Dismi­
nuye la frecuencia del generador de impulsos hipotalámi­
co y aumenta la amplitud de los impulsos de honnona lu­
teinizante liberados a partir de la hipófisis.
Aparato reproductor. La progesterona liberada duran­
te la fase luteínica del ciclo disminuye la proliferación en­
dometrial impulsada por estrógenos y conduce al desarro­
llo de un endometrio secretor (fig. 57-3). La declinación
repentina de la liberación de progesterona a partir del cuer­
po amarillo, al final del ciclo, constituye el principal de­
terminante del inicio de la menstruación. Cuando se alar­
ga artificialmente la duración de la fase luteínica, sea al
sostener la función luteínica o mediante tratamiento con
progesterona, es posible inducir cambios deciduales en el
estroma endometrial similares a los que se observan al prin­
cipio del embarazo. En circunstancias nonnales, los estró­
genos anteceden y acompañan a la progesterona en esta
acción sobre el endometrio y son esenciales en la apari­
ción del patrón menstrual nonnaL
ed
La progesterona también influye en las glándulas endo­
cervicales, y la abundante secreción acuosa de las estruc­
sm
turas estimuladas por estrógenos se modifica hasta ser un
material escaso y viscoso. Como se mencionó, esas accio­
nes y otras de los progestágenos disminuyen la penetra­
te
ción de los espermatozoides en el cuello uterino.
La maduración (inducida por estrógenos) del epitelio
un
vaginal humano se modifica hacia el estado propio de
embarazo mediante el efecto de la progesterona, cambio
ap
que puede detectarse en alteraciones citológicas en el fro­
tis vaginaL Cuando se sabe que la cantidad de estrógenos
que están actuando de modo concurrente es adecuada, o si
w.
esto se asegura al administrar dichos compuestos, la reac­
ción cito lógica a un progestágeno puede utilizarse para
ww
valorar su potencia progestacional.
La progesterona tiene mucha importancia en la conser­
vación del embarazo. Los principales efectos de la honno­
na constan de supresión de la menstruación y de la con­
tractilidad uterina, pero otras acciones también pueden ser
muy importantes. Esos efectos para conservar el embara­
zo han conducido al uso histórico de progestágenos para
evitar amenaza de aborto. Comoquiera que sea, el benefi­
cio de ese tipo de tratamiento es cuestionable, tal vez por­
que el aborto espontáneo rara vez depende de progestero­
na disminuida (véase adelante).
Glándula mamaria. Durante el embarazo, y en menor
grado en el transcurso de la fase luteínica del ciclo, la pro­
gesterona, al actuar con los estrógenos, desencadena pro­
liferación de los ácinos de las glándulas mamarias. Hacia
el final del p-mbarazo, los ácinos se llenan de secreciones,
y la vasculatura de la glándula se halla muy aumentada.
No obstante, la lactancia sólo empieza después de que las
cifras de estrógenos y progesterona disminuyen en el mo­
mento del parto.
Durante el ciclo menstrual nonnal, la actividad mitótica
en el epitelio mamario es muy baja en la fase folicular y
alcanza entonces un máximo durante la fase luteínica. Este
patrón se debe a la progesterona, que desencadena una serie
única de actividad mitótica en el epitelio mamario. Sin
embargo, este efecto es transitorio, y la exposición conti­
nua a la hormona va seguida con rapidez por paro del cre­
cimiento de las células epiteliales (Clarke y Sutherland,
1993).
r
Esto contrasta con el endometrio, donde la prolife­
.a
ración es mayor durante la fase folicular debido a concen­
traciones de estrógenos cada vez más altas y es obstaculi­
om
zada por la progesterona en el transcurso de la segunda
mitad del ciclo. De este modo, el control honnonal de la
proliferación difiere en esos dos tej idos, y estas acciones
s.c
específicas para cada célula deben recordarse cuando se
interpretan efectos terapéuticos y adversos de los dos com­
puestos.
ico
Efectos en el sistema nervioso central. Si se mide la
temperatura corporal con sumo cuidado a diario durante
todo el ciclo menstrual normal, puede notarse un incre­
mento de alrededor de 0.56°C ( 1 °P) a la mitad del ciclo;
esto se correlaciona con la ovulación. El aumento de tem­
peratura persiste durante 10 que resta del ciclo hasta el ini­
cio del flujo menstrual Está claro que dicho incremento
de la temperatura se debe a la progesterona, como puede
mostrarse mediante administración de la honnona. Se des­
conoce el mecanismo central exacto de este efecto, pero
es posible que participe una alteración del centro regula­
dor de la temperatura en el hipotálamo.
La progesterona también aumenta la reacción ventiladora
de los centros respiratorios al bióxido de carbono y con­
duce a reducción de la presión parcial de bióxido de car­
bono (PC02) arterial y alveolar durante la fase luteínica del
ciclo menstrual y del embarazo. La progesterona también
puede generar acciones depresoras e hipnóticas en el sis­
tema nervioso central, lo cual tal vez explique los infor­
mes de somnolencia después de administración de la hor­
mona.
Efectos metabólicos. Los progestágenos poseen muchos
efectos metabólicos. La progesterona en sí incrementa las
concentraciones basales de insulina y el aumento de esta
última luego de ingestión de carbohidratos, pero nonnal­
mente no causa un cambio de la tolerancia a la glucosa.
Empero, la administración a largo plazo de ptogestágenos
más potentes, como norgestrel, puede disminuir la tole­
rancia a la glucosa. La progesterona estimula la actividad
de lipoproteinlipasa y parece aumentar el depósito de lípi­
dos. Se ha infonnado que la progesterona y sus análogos,
corno el acetato de medroxiprogesterona, generan accio-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
nes nulas o reducciones moderadas de las concentracio­
nes plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad. En con­
traste, los 1 9-nor progestágenos causan decrementos más
pronunciados de las cifras de lipoproteínas de alta densi­
dad, quizá debido a su actividad androgénica. Esto ha
suscitado preocupaciones con respecto a que los progestá­
genos pueden disminuir los efectos beneficiosos de los es­
trógenos sobre los comportamientos de lipoproteínas plas­
máticas cuando los dos compuestos se administran juntos,
por ejemplo, para anticoncepción y en posmenopáusicas.
La progesterona también reduce las acciones de la aldos­
terona en los túbulos renales y causa decremento de la re­
sorción de sodio que puede aumentar la secreción de mi­
neralocorticoides a partir de la corteza suprarrenal.
Mecanismo de acción
Los progestágenos de manera característica son bastante
lipófilos, y se difunden con libertad hacia las células, don­
de se unen al receptor de progesterona. Al igual que otros
miembros de la superfamilia de receptores de esteroid�s/
tiroides, el receptor de progesterona es un factor de trans­
cripción nuclear activado por ligando que interactúa con
un elemento de reacción a progesterona en genes precon­
dicionados para regular su expresión (Tsai y O'Malley,
ed
1994).
El receptor de progesterona se expresa en vías repro­
sm
ductoras femeninas, glándulas mamarias, sistema nervio­
so central (incluso, la región del generador de impulsos en
el hipotálamo) e hipófisis, pero por lo general tiene una
te
distribución más limitada en los tejidos que los receptores
de estrógenos u otras hormonas esteroides. En muchas cé­
un
lulas, los estrógenos inducen la expresión de los recepto­
res de progesterona, cuya presencia es un marcador fre­
ap
cuente de efectos de estrógenos en situaciones tanto de
investigación como clínicas.
Hay un gen único que codifica para receptores de pro­
w.
gesterona, pero en algunos tejidos se observan dos formas
del receptor, las llamadas formas A y B. Esas surgen a
ww
partir de la utilización de dos codones de inicio de la tra­
ducción. El receptor A es la forma más pequeña y consti­
tuye una forma truncada del receptor B. Ambas modalida­
des de receptores se unen a la hormona y son activos como
factores de transcripción, pero se desconoce la importan­
cia fisiológica y farmacológica de las dos formas,
En muchos sistemas biológicos, los progestágenos au­
mentan la diferenciación y se oponen a las acciones de los
estrógenos para estimular la proliferación de células. Como
se mencionó, este efecto de los progestágenos puede in­
cluir decrementos de las concentraciones de receptores de
estrógenos, aumentos del metabolismo local de estróge­
nos hacia metabolitos menos activos, o la inducción de
productos de genes que disminuyen las respuestas celula­
res a compuestos estrogénicos .
Capítulo 57 Estrógenos y progestcigenos 1S17
Absorción, destino y eliminación
La progesterona no tiene actividad apreciable por vía oral, debi­
do al extenso metabolismo hepático de primer paso. Esta hormo­
na, está disponible en una solución oleosa para administra.ción
por vía intramuscular, pero la preparación puede causar irritación
local importante cuando se proporciona por esta vía. Se dispone
de ésteres como caproato de hidroxiprogesterona (DuRALUTIN) y
acetato de medroxiprogesterona (MPA, DEPO-PROVERA) para ad­
ministración intramuscular, y el MPA (PROVERA, CYCRIN) y el ace­
tato de megestrol (MEGACE) pueden usarse por vía oral porque su
metabolismo hepático está reducido de modo sustancial en com­
paración con la honnona original. Los esteroides 1 9-nor poseen
actividad adecuada por vía oral debido a que el sustitutivo etinil
en C 17 hace muy lento el metabolismo en hígado. Se dispone de
implantes (NORPLANT SYSTEM) y de preparaciones de depósito de
r
progestágenos sintéticos, para liberación durante periodos muy
.a
prolongados (p. ej., véase adelante la sección acerca de anticon­
ceptivos).
om
En plasma, la progesterona está unida a albúmina y globulioa
de unión a corticosteroides (CBG, o transcortina), pero no mues­
tra unión apreciable a la globulina de unión a esteroides sexua­
s.c
les (SSBG). Los compuestos 1 9-nor, como noretindrona, nor­
gestrel y desogestrel, se unen a la globulina de unión a esteroides
s,exuales y albúmina, y los ésteres, como el MPA, se unen prin­
ico
cipalmente a la albúmina. La unión total de todos. esos COTn­
puestos sintéticos-a ia5'proteinas plasmáticas es extensa, de 90%
o más, aunque la distribución de la unión a las diferentes proteí­
nas es específica para el compuesto.
La vida media de la progesterona es de alrededor de cinco
minutos, y la honnona se metaboliza principalmente en hígado
hasta generar metabolitos hidroxilados y sus conjugados, sulfa­
to y glucurónido, que se eliminan en la orina. Un metabolito
urinario importante específico para el metabolismo de la pro­
gesterona es el pregnano-3a,20a-diol; su medición en orina y
plasma se utiliza como un índice de la secreción de progestero­
na endógena. Los progestágenos sintéticos tienen vidas medias
mucho más prolongadas, por ejemplo, de unas siete horas para
la norelindrona, 1 6 para el norgestrel, 1 2 para el gestodeno, y 24
para el MPA. En tanto se carece de detalles completos con res­
pecto a las progestinas sintéticas, se cree que se metabolizan
principalmente en hígado, y la eli minac ión por lo general se efec·
túa por medio de la orina, como conjugados y diversos metabo­
litas polares.
Aplicaciones terapéuticas
Los dos usos más frecuentes de los progestágenos comprenden
la anticoncepción, sea solas o con estradiol o mestranol en anti­
conceptivos orales, y combinadas con estrógenos para honno­
noterapia de restitución en posmenopáusicas. Estos dos usos se
comentan en detalle en otra sección de este capítulo.
Los progestágenos también se administran en varias situacio­
nes graves de supresión ovárica, por ejemplo, dismenorrea,
endometriosis, hirsutismo y hemorragia uterina. Entre los pro­
gestágenos por vía oral usados. además del acetato de medroxi­
progesterona, en esas situaciones son: noretindrona (NORLUTlN)
y acetato de noretindrona (NORLUTATE, AVGESTIN). Este último úni­
camente difiere de la noretindrona .en cuanto a potencía; la sal
acetato es dos veces más potente. En general, eSas aplicaciones
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1518 Sección XIII Hormonas y SI/S antagonistas
de las progestinas por vía oral son extensiones de los efectos fi­
siológicos de la progesterona sobre el control neuroendocrino de
la función ovárica y sobre el endometrio. También se han utiliza­
do progestágenos para tratar síndrome premenstrual, pero su efi­
cacia en este padecimiento no se ha establecido mediante estu­
dios clínicos controlados.
La progesterona puede proporcionarse con fines diagnósticos
para probar la secreción de estrógenos y la capacidad de reacción
del endometrio. Después de administrar progesterona durante
cinco a siete días en amenorreicas, sobrevendrá hemorragia por
supresión cuando los estrógenos endógenos han estimulado al
endometrio. También pueden utilizarse combinaciones de estró­
genos y progestágenos para probar la capacidad de respuesta del
endometrio en pacientes con amenorrea.
Aun cuando los progestágenos se emplearon de manera ex­
tensa en el pasado para prevenir amenaza de aborto, o aborto
habitual debido a su actividad para disminuir la contractilidad
miometrial, no se han usado para este propósito durante al me­
nos un decenio. No hay pruebas de que los progestágenos sean
eficaces en un número importante de esas situaciones; asimis­
mo, su utilización genera riesgos potenciales para el feto (p. ej.,
virilización y defonnidades genitales).
Se han administrado progestágenos como una medida paliati­
p
va en el carcinoma endom¡;¡J al metastásico, y en la terapéutic<\­
de carcinomas renal y mamario.
ed
ANTIPROGESTAGENOS
sm
Aunque los antiestrógenos han estado disponibles desde
finales del decenio de 1950, el primer informe acerca de
un antiprogestágeno no apareció sino hasta 1981. En ese
te
año, se informó, en el VIII International Congress of
Pharmacology en Tokio, que el antagonista de glucocorti­
un
coides, RU 38486 (hoy denominado RU 486), o mife­
pristona, mostró algunas propiedades antigestagénicas
ap
(Philibert y col., 1981). En 1 982, se presentó ante la French
Académie des Sciences el primer informe respecto de la
interrupción del ciclo menstrual y del embarazo temprano
w.
en mujeres mediante este compuesto (Hermann y col.,
1982).
ww
Desde 1988, la mifepristona ha estado disponible en
Francia y otros países europeos para la terminación del
embarazo (Peyron y col., 1993). A finales de 1994, la
mifepristona quedó disponible como un fármaco experi­
mental en Estados Unidos. En tanto la terminación del
embarazo ha sido el principal enfoque de la mifepristona
hasta la fecha, los antiprogestágenos también tienen otras
aplicaciones potenciales, entre ellas, usos como anticon­
ceptivos, fármacos contra cáncer y compuestos para indu­
cir el trabajo de parto (Spitz y Bardin, 1993).
Mifepristona
Propiedades químicas. La mifepristona (RU 486) es un deri­
vado de la progestina 19-nor noretindrona, que contiene un sus-
titutivo dimetil-aminofenil en la posición l lfJ. Es un potente
antagonista competitivo de la unión tanto de la progesterona como
de los glucocorticoides a sus receptores respectivos. Se han sin­
tetizado muchos otros compuestos con actividad similar, y casi
todos contienen un grupo 1 1¡1-aromático como en la mifepristona.
Esta última tiene la estructura que sigue:
o
r
MIFEPRISTONA
.a
Acciones farmacológicas. En presencia de progestáge­
om
nos, la mifepristona actúa corno antagonista competitivo
de los receptores, pero es un agonista parcial con activi­
dad débil cuando se presenta sola.
s.c
Si se administra durante las etapas tempranas del emba­
razo, la mifepristona causa desintegración de las deciduas
, , mediante bloqueo de los receptores uterinos de progeste­
ico
rona. Esto conduce a desprendimiento del blastocisto, que
disminuye l� producción de gonadotropina coriónica hu­
mana, lo cual a su vez causa decremento de la secreción
de progesterona a partir del cuerpo amarillo, lo que acen­
túa más la desintegración de las deciduas. La progestero­
na endógena disminuida, junto con el bloqueo de los
receptores de progesterona en el útero aumentan las con­
centraciones de prostaglandina en dicho órgano y sensibi­
lizan al miometrio a las acciones contráctiles de las pros­
taglandinas. Un efecto independiente del compuesto és
generar ablandamiento del cuello uterino, lo que facilita la
expulsión del blastocisto desprendido,
La mifepristona también tiene acciones sobre la ovula­
ción. Si se administra de manera aguda a mediados y fina­
les de Ja fase folicular, retrasa la maduración del folículo y
el brot,;: de hormona luteinizante, y la ovulación ocurre en
etapas más tardías que 10 normal. Si el medicamento se
proporciona de manera intermitente (p. ej., una vez a la
semana) o continua, se evita la ovulación en la mayoría de
las mUJeres. Estas acciones se deben en gran parte a efec­
tos en hipotálamo e hipófisis, más que sobre los ovarios,
aunque no están claros los mecanismos.
Si la mifepristona se administra por uno o varios días
durante la parte media y hacia el final de la fase luteínica,
se altera el desarrollo de un endometrio secretor y se pro­
duce menstruación. En ese momento, el bloqueo de recep­
tores de progesterona es el equivalente fannacológico de
la supresión de progesterona, y normalmente aparece he­
morragia en el transcurso de varios días, y dUItt una a dos
semanas, después de tratamiento antiprogestagénico.
La mifepristona también puede originar efectos sobre
cuello uterino, miometrio, tejido endometrial ectópico (esto
es, endometriosis), algunos tipos de cáncer mamario y
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meningiomas, mediante su actividad antiprogestínica. Ade­
más, el fármaco se une al receptor de glucocorticoide, y
ejerce acciones antiglucocorticoides. Un efecto predomi­
nante en sereS' humanos es el bloqueo de la inhibición por
retroalimentación hecha por el cortisol, de la secreción de
ACTH a partir de la hipófisis; esto incrementa las cifras
plasmáticas tanto de corticotropina como de esteroides
suprarrenales. En consecuencia, el medicamento únicamen­
te sería un antagonista de glucocorticoides en potencia útil
en el síndrome de Cushing causado por secreción ectópica
de corticotropina o carcinoma suprarrenocortical.
Absorción. destino y eJiminaclón. La mifepristona posee ac­
tividad por vía oral, y muestra biodisponibilidad adecuada por
esta vía. Las concentraciones plasmáticas máximas aparecen en
el transcurso de varias horas después de la administración, y el
fármaco se depura con lentitud; se infonna una vida media plas­
mática de 20 a 40 h. En el plasma, la mifepristona se une con
afinidad alta a la glucoproteína al-ácida, Y esto puede cóntribuir
a su vida media prolongada. Los principales metabolitos son los
productos mono y didesmetilados, que se cree tienen actividad
farmacológica y, en menor grado, compuestos hidroxilados. El
medicamento sufre metabolismo hepático y circulación entero­
hepática y se encuentra en productos metabólicos, predominan­
temente en las heces.
Aplicaciones terapéuticas y perspectivas. En la actualidad,
la mifepristona está disponible para empleo clínico en Francia,
Gran Bretaña y Suecia. Su principal uso es para la inducción de
sm
aborto médico durante el primer trimestre del embarazo. Cuan­
do se utiliza mifepristona con este fin, se administra una prosta­
glandina 48 h después del antiprogestágeno para incrementar
te
más las contracciones miometriales y asegurar la expulsión del
blastocisto desprendido; se han usado sulprostona por vía intra­
un
muscular, gemeprost por vía intravaginal, y misoprostol por vía
oral (Peyron y col., 1993). Se infonna que la mifepristona en
dosis única rara vez genera efectos adversos, y éstos incluyen
ap
hemorragia copiosa, náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal
y fatiga (Peyron y col., 1993; Spitz y Sardin, 1993). Se han emi­
tido infonnes de complicaciones cardiovasculares en algunas
w.
mujeres que reciben mifepristona y prostaglandinas, pero esas
acciones se relacionan con la prostaglandina y disminuyen con
ww
el uso de un fánnaco por vía oral, como el misoprosto!.
La mifepristona también se ha proporcionado como anticon­
ceptivo poscoito y puede ser un poco más eficaz que las combi­
naciones de estrógenos y progestágeno a dosis altas (Glasier y
col., (992). Se cree que el mecanismo de acción en este caso es
la prevención de la implantación. También se ha propuesto que
el uso regular de un antiprogestágeno, al final de la fase luteínica,
sería un anticonceptivo eficaz porque aseguraría que el endome­
trio se desprendió, y que ocurrió menstruación en cada ciclo
(Nieman y col., 1 987).
Otros usos experimentales o potenciales de la mifepristona
comprenden las inducciones de trabajo de parto después de muer­
te fetal,·y al final del tercer trimestre, y el tratamiento de endo­
metriosis, así como de leiomiomas, cáncer mamario y menin­
giomas (Spitz y Sardin, 1 993).
Desde los primeros informes de la actividad antiprogestágeno
de la mifepristona, se han sintetizado otros compuestos con ac-
Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1519
tividad similar antiprogestagénica y antiglucocorticoide, y se han
emitido quizá más de 1 000 artículos en la literatura médica acerca
de diversos aspectos de esos fármacos. Dados los usos poten­
ciales múltiples de estos medicamentos para propósitos clírricos
y experimentales, se espera que ésta persista como un área im­
portante de investigación terapéutica durante los próximos años.
ANTICONCEPTIVOS HORMONALES
De los fármacos que requieren una prescripción, los anti­
conceptivos orales son los que se utilizan más en Estados
Unidos y en todo el mundo. Desde que quedaron disponi­
bles en 1960, tales medicamentos han influido sobre las
vidas dct incalculables millones de individuos y han tenido
r
un efedo revolucionario sobre la sociedad mundial. Por
.a
primera vez en la historia, quedó disponible un medio de
om
anticoncepción conveniente, económico y por completo
confiable para la planeación familiar y para evitar los em­
barazos no planeados.
s.c
Tiene importancia considerar varios puntos clave como
introducción a los aspectos farmacológicos de anticoncep­
tivos hormonales específicos: 1) los anticonceptivos hor­
ico
monales se encuentran entre Jos fánnacos más eficaces
disponibles; 2) se cuenta con diversos medicamentos con
componentes, dosis y efectos adversos muy distintos que
ed
proporcionan opciones terapéuticas reales; 3) en contraste
con los medicamentos que se utilizan para tratar enferme­
dades, estos fármacos por lo general se emplean en una
población relativamente joven y saludable; de este modo,
la consideración de posibles acciones adversas tiene im­
portancia especial; 4) además de los efectos anticoncepti­
vos, esos compuestos generan beneficios sustanciales para ·
la salud, y 5) debido a diferencias en dosis y compuestos
específicos que se utilizan, no es apropiado extrapolar de
manera directa las acciones adversas de anticonceptivos
hormonales a la hormonoterapia de restitución, o vicever­
sa. En tanto esos temas tengan importancia, los anticon­
ceptivos orales son por completo eficaces y producen una
incidencia baja de efectos adversos en la mayoría de las
mujeres.
Historia. A principios del siglo xx, varios científicos europeos,
entre ellos Beard, Prenant y Loeb, crearon el concepto de que
las secreciones del cuerpo amarillo suprimían la ovulación du­
rante el embarazo. Esos investigadores y otros se enfocaron en
la comprensión de las relaciones básicas en la fisiología de la
reproducción, y el fisiólogo austriaco Haberlandt extendió este
concepto para sugerir la idea de que las honnonas podrían usar­
se para propósitos de esterilización (Perone, 1994). En 1927,
dicho autor publicó un informe titulado "On the Hormonal
Sterilization of Female Animals", en el cual infonnó la produc­
ción de esterilidad temporal en roedores al alimentarlos con ex­
tractos de ovario y placenta (Haberlandt, 1927), esto es, un ejem­
plo claro de un anticonceptivo ora!. Después de que se aisló la
progesterona a partir del cuerpo amarillo, Makepeace y colabo­
radores comunicaron, en 1937, que la honnona pura bloqueó la
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1520 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
ovulación en conejas (Makepeace y co1., 1937). Dos años más
tarde, Astwood y Fevold (1939) hallaron un efecto similar en
ratas.
Durante el decenio de 1950, Pincus, Garcia y Rock hallaron
que la progesterona y los progestágenos 19-nor evitaban la ovu­
lación en mujeres (Rock y coL, 1957). Irónicamente, este dato
fue el resultado de sus intentos por tratar la infertilidad con pro­
gestágenos o combinaciones de estrógenos y progestágeno. Los
datos iniciales fueron que una u otra terapéuticas bloqueaba con
eficacia la ovulación en la mayoría de las mujeres. No obstante,
la preocupación con respecto al cáncer y otras posibles acciones
adversas de los estrógenos (dietilestilbestrol) condujeron a la
utilización de un progestágeno sola en sus estudios.
Uno de los medicamentos que se emplearon fue el noretino­
drel, y los primeros lotes de este compuesto estuvieron contami­
nados con una pequeña cantidad de mestranol. Cuando se elimi­
nó este último, se notó que la terapéutica con noretinodrel puro
incrementaba la hemorragia intermenstrual e inhibía de manera
menos constante la ovulación. Así, se reincorporó el rnestranol
en la preparación, y esta combinación se empleó en el primer
estudio clínico a gran escala en cuanto a anticonceptivos orales
combinados.
Estudios clinicos efectuados por Pincus, Rack, Garcia, y co­
laboradores, a mediados del decenio de 1950 en Puerto Rico y
Haití, establecieron los resultados satisfactorios anticonceptivos
casi completos de la combinación de noretinodrel y mestranol
(Pincus y coL, 1959). A finales de 1959, el ENOVID (noretinodrel
ed
más mestranol) fue el primer anticonceptivo oral aprobado por
la FDA para uso como anticonceptivo en Estados Unidos, y esto
sm
fue seguido en 1962 por la aprobación del ORTHO-NOVUM (nore­
tindrona más mestranol). Hacia 1966, se disponía de alrededor
de una docena de preparaciones en el mercado de Estados Uni­
te
dos, con el uso de mestranol o etinil estradiol, en combinación
con una de varias progestinas 19-nor. En ese año, el grupo de
un
Goldzieher también publicó el primer informe de que las pro­
gestinas sintéticas podían usarse como anticonceptivos inyecta­
bles de acción prolongada (Zanartu y col., 1966), aunque la FDA
ap
no aprobó este uso en Estados Unidos sino hasta mucho tiempo
después. Hacia mediados del decenio de 1960, se establecieron
los conceptos básicos que fundamentan la farmacología de la
w.
anticoncepción hormonal.
Millones de mujeres en Estados Unidos y otros países empe­
ww
zaron a usar anticonceptivos orales, y durante el decenio de 1970
comenzaron a aparecer registros frecuentes de efectos adversos
(Kols y col., 1982). El reconocimiento de que esas acciones de­
pendían de la dosis, así como la comprensión de que estrógenos
y progestágenos inhibían de manera sinérgica la ovulación con­
dujeron a la reducción de las dosis y a la creación de los deno­
minados anticonceptivos de dosis bajas. El uso cada vez mayor
de preparaciones bifásicas y trifásicas durante el decenio de 1980,
disminuyó más las dosificaciones de esteroides; quizá las dosis
actuales disponibles en el comercio son jp nás bajas que pro­
porcionarán anticoncepción confiable.
Otro avance importante durante el der nio de 1980 fue el en­
tendimiento difundido de que los anticor, �ptivos orales generan
diversos beneficios sustanciales en cuant" a salud (Kols y coL,
1982). En realidad, un informe reciente ha suscitado la pregunta
de si las dosis de hormona en los anticonceptivos orales ahora
son tan reducidas que no proporcionarán los efectos beneficiosos
reconocidos durante el decenio pasado (Goldzieher, 1994).
Tipos de anticonceptivos hormonales
Anticonceptivos orales combinados. Los compuestos
que se administran con mayor frecuencia en Estados Uni­
dos son anticonceptivos orales combinados que contienen
tanto un estrógeno como un progestágeno; son muy efica­
ces; en general, se considera que la eficacia teórica es de
99.9%, y la eficacia fáctica, de 97 a 98%. El etinil estra­
diol y el mestranol son los dos estrógenos que se utilizan
(el primero se usa mucho más a menudo), y en la actuali­
dad se emplean varios progestágenos (cuadro 57-2). Los
progestágenos son compuestos 19-nor, y cada uno tiene
grados variables de actividades androgénica, estrogénica
r
y antiestrogénica, que pueden originar algunas de las ac­
.a
ciones adversas. Los compuestos como el desogestrel y el
norgestimato son los que se sintetizaron en fecha más re­
om
ciente, y se informa que tienen menos actividad androgé­
nica que otros compuestos 19-nor (Shoupe, 1994; Archer,
1994; Rebar y Zeserson, 1991). La absorción, destino y
s.c
eliminación de los componentes individuales se analiza­
ron en las secciones previas.
Los anticonceptivos orales combinados están disponi­
ico
bles como preparaciones monofásicas, bifásicas o trifásicas
(cuadro 57-2), que regularmente se expenden en paquetes
para 2 1 días. Para los compuestos monofásicos, cada píl­
dora contiene la misma cantidad de estrógenos y progestá­
geno, y se toman a diario durante 2 1 días, seguidos por un
periodo de siete días "libre de píldora" (algunas prepara­
ciones se presentan corno paquetes para 28 días; las píldo­
ras para los últimos siete días únicamente contienen ingre­
dientes inertes). Las preparaciones bifásicas y trifásicas
proporcionan dos o tres píldoras diferentes que contienen
cantidades variables de ingredientes activos, para tomarse
en momentos distintos en el transcurso del ciclo de 2 1 días.
Esto reduce la cantidad total de esteroides administrados,
y se aproxima de modo más cercano a las proporciones
entre estrógenos y progestágeno, que ocurren durante el
ciclo menstrual (como una proporción por lo general más
alta durante la fase luteínica; fig. 57-3). Las preparaciones
fásicas se crearon durante el decenio de 1 980, en gran par­
te para reducir la dosis de progestágenos en los anticon­
ceptivos orales cuando se reconoció que podrían tener efec­
tos cardiovasculares adversos.
El contenido de estrógenos de las preparaciones actua­
les varía de 20 a 50 .ug; casi todas contienen 30 a 35 .ug.
Las fonnulaciones con 35 .ug o menos de un estrógeno re­
gularmente se denominan píldoras con "dosis baja" o "mo­
derna". La dosis de progestágeno es más variable debido a
disimilitudes de la potencia de los compuestos usados, pero
casi todas contienen 1 mg o menos de este cOIJ1ponente. El
primer compuesto disponible (ENovlD) ténía 1 0 mg de
noretinodreI y 150.ug de mestranol. En 1966, casi todas las
preparaciones disponibles en el comercio contenían 50 a
100.ug de un componente estrogénico, y 2 a 10 mg de un
progestágeno. Estas diferencias grandes de las dosis coro-
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Capítulo 57 Estrógenos y progestágenos 1521

Cuadro 57-2 Composición de diversos anticonceptivos orales

Tipo Preparaciones Estrógeno, mg Progestágeno, mg

M(Jnofásicos r¡pmbinados LOESTRIN 1120 0.020 l'

Etinil estradio//noretindrona LoESTR1N (FE) 1120 0.020 l'

LoESTR1N I.SI30 0.030 1.5"

LoESTRlN (FE) 1.5/30 0.030 1.5"

BREVlCON 0.035 0.5

MODlCON 0.035 0.5

GENORA 0.5/35 0.035 0.5

NELONAO.sm 0.035 0.5

NORINYL 1+35 0.035 I

ORTHO-NOVUM 1/35 0.035 I

OVCON-35 0.035 0.4

r
OVCON-50 0.050 I

.a
Etini/ estradiol/levonorgestrel LEVLEN 0.030 0.15

NORDErTE 0.030 0.15

om
Etinil estradJOl/norgestrel LoIOVRAL 0.030 0.3

OVRAL 0.050 0.5

DEMULEN I/lS 0.035 I

s.c
Etinil estradiol/diacetato de etinodiol
DEMULEN 1150 0.050 I

Mestrano//noretindrona NORINYL "'-50 0.050 I

ORTHO·NOVUM l/SO
ico 0.050 I

NORETHIN 1150 M 0.050 1.0

GENORA l/SO 0.050 1.0

ed

NELOVA l/SO M 0.050 1.0

Etinil estradio//desogestrel DESOGEN 0.030 0.15

0.030 0.15
sm

ORTHO_CEPT

Etinil estradio//norgestimato ORTHO-CYCLEN 0.035 0.25

Bifásicos ORTHO-NOVUM 10/11 0.035 (10 la"') 0.5

te

Etini/ estradiol/noretindrona 0.035 ( 1 1 tabs) I

NELOVA 10/11 0.035 (10 tabs) 5.0

un

0.035 ( 1 1 tabs) 1.0

JENEST_2g 0.035 (7 tabs) 0.5

0.035 (14 tabs) I
ap

Trifásicos ORTHO·NOVUM 71717 0.035 (7 la"') 0.5

Etinil estradiol/noretindrona 0.035 (7 tabs) 0.75

w.

0.035 (7 tabs) I
TRI-NORINYL 0.035 (7 tabs) 0.05
ww

0.035 (9 labs) I
0.035 (5 tabs) 0.5

Etinil estradiol/norgestimato ORTHOTR1-CVCLEN 0.035 (7 la"') 0.18

0.035 ( 7 tabs) 0.215
0.035 (7 tabs) 0.25

Etini/ estradio//levonorgestre/ TRI-LEVLEN 0.030 (6 tabs) 0.05

0.040 (5 tabs) 0.075
0.030 (10 tabs) 0.125
TRIPHAS1L-21 0.030 (6 tabs) 0.05
0.040 (5 tabs) 0.075
0.030 (10 tabs) 0.125

Unicamente progestágeno MICRONOR 0.35

-
Noretindrona NOR.QD 0.35
-
Norgestre/ OVRErTE 0.075

* Como acetato de noretindrona. Tabs, tabletas.

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1522 Sección Xill Hormonas y sus antagonistas
plican la extrapolación de datos desde los estudios epide­
miológicos tempranos acerca de las acciones adversas de
los anticonceptivos orales en "dosis altas", a las prepara­
ciones en "dosis bajas" que se utilizan ahora Todavía se
fabrica la combinación de mestranol y noretinodrel (ENO­
VID). Ahora, el producto no se usa para anticoncepción, sino
para tratar endometriosis o hipennenorrea.
Preparaciones secuenciales. Durante un periodo breve,
de 1965 a 1970, se dispuso en Estados Unidos de prepara­
ciones "secuenciales" de anticonceptivos orales; se utili­
zaba un estrógeno solo durante 14 días, seguido por una
combinación de estrógeno-progestina durante siete días.
La FDA ordenó la salida de los compuestos secuenciales
del mercado de Estados Unidos debido a preocupaciones
en lo que se refiere a su eficacia en comparación con otras
preparaciones, y por la existencia de infonnes de enfer­
medad endometrial relacionada con su uso.
Anticonceptivos que sólo contienen progestágeno.
dispone de varios compuestos para anticoncepción única­
mente con progestágeno; son un poco menos eficaces que
los anticonceptivos orales combinados; se infonna efica­
cia teórica de 99%, y eficacia fáctica de 96 a 97.5%. Esos
compuestos bloquean la ovulación, pero de manera menos
constante que los productos combinados, lo cual sugiere
que poseen otros mecanismos de acción. Las preparacio­
sm
nes específicas incluyen: la "minipíldora" o fonnulacio­
nes de progestágenos a dosis bajas por vía oral (p. ej., 350
¡,tg de noretindrona o 75 ¡.lg de norgestrel) que se toman a
te
diario sin interrupción� implantes subdénnicos de 2 1 6 mg
de norgestrel (NoRPLANT) de liberación lenta y acción
un
anticonceptiva resultante a largo plazo (p. ej., hasta cinco
años), y preparaciones de acetato de medroxiprogesterona
ap
(DEPo-PRovERA) para inyecciones de 1 5 0 mg del fánnaco
por vía intramuscular una vez cada tres meses.
w.
Se dispone de un dispositivo intrauterino (PROGESTASERT)
que libera cantidades reducidas de progesterona localmen­
te, para inserción cada año. Se considera que su eficacia
ww
es de 97 a 98%, y el efecto anticonceptivo quizá se debe a
acciones locales sobre el endometrio.
Anticonceptivos poscoito. Se han informado diversos
regímenes para anticoncepción poseo ita, entre ellos: 1 )
etini! estradiol (100 ¡tg) Y norgestrel ( 1 rng) tomados dos
veces, con 1 2 h de separación; 2) etinil estradiol solo (2.5
mg dos veces al día, durante cinco días); 3) estrógenos
conjugados (30 mg/día, durante cinco días); 4) estrona (5
mg tres veces al día, durante cinco días), y 5 ) dietilestil­
bestrol (25 mg dos veces al día, durante cinco días). Este
último a dosis altas fue el primer régimen infonnado, pero
en la combinación más reciente de etinil estradiol y nor­
gestrel se utilizan dosis mucho más bajas, y la frecuencia
de acciones adversas y la gravedad de las mismas están
disminuidas. Los estimados de efectividad informados son
de 90 a 98% cuando este último régimen se inicia en el
transcurso de 72 h luego del coito. No está claro el meca­
nismo de acción de esos regímenes, pero las posibilidades
probables son efectos sobre el transporte del óvulo por las
trompas, o el desarrollo de un endometrio hostil para la
implantación.
Esas dosis altas de estrógenos a menudo producen ac­
ciones adversas intensas, entre ellos cefalalgia, desvaneci­
miento, hipersensibilidad mamaria, calambres en las piernas
y cólicos abdominales. La náusea y el vómito sobrevienen
de manera sistemática y, a menudo, su intensidad basta para
justificar la administración de antieméticos. Debido a la
intensidad y la frecuencia de los efectos adversos y a las
r
dosis relativamente altas que se emplean, la anticoncep­
.a
ción poscoito no es apropiada para uso sistemático y nor­
malmente se reserva para situaciones urgentes como viola­
om
ción e incesto,
s.c
Se Mecanismo de acción
Actúan al evitar
ico
Anticonceptivos orales combinados.
la ovulación (Lobo y Stanczyk, 1994). Las mediciones di­
rectas de las concentraciones plasmáticas de honnona in­
dican que hay supresión de las cifras de hormonas luteini­
ed
zante y estimulante del folículo; no se observa un brote de
la primera a la mitad del ciclo; las concentraciones de es­
teroides endógenos están disminuidas, y no ocurre ovula­
ción. En tanto es posible demostrar que uno u otro compo­
nente solo ejerce esas acciones en ciertas situaciones, la
combinación disminuye de manera sinérgica las cifras plas­
máticas de gonadotropina y suprime la ovulación de ma­
nera más constante que uno u otro solo.
Dadas las múltiples acciones de los estrógenos y los pro­
gestágenos sobre el eje hipotalámico-hipofisario-ovárico duran­
te el ciclo menstrual, varios efectos probablemente contribuyen
al bloqueo de la ovulación. Además, la administración prolon­
gada de esos fármacos puede desencadenar otros mecanismos
que no operan desde el punto de vista fisiológico en el ciclo
menstrual. En tanto no esté claro qué efecto o acciones específi­
cas constituyen la base predominante del efecto anticonceptivo
de esos compuestos, se seguirá pensando que probablemente
varios contribuyen a ello. En realidad, parece probable que
la eficacia extraordinaria de tales fármacos depende de que pro­
ducen su efecto anticonceptivo por medio de múltiples meca­
nismos.
Las acciones hipotalámicas de los esteroides tienen impor­
tancia en el mecanismo de acción anticonceptivo por vía oral.
Está claro que la progesterona disminuye la frecuencia de
impulsos de hormona liberadora de gonadotropina. Dado que
la frecuencia de impulsos de hormona luteinizaJ:ltl) es esencial
para la ovulación, este efecto de la progesterona quizá posee
gran importancia en el efecto anticonceptivo de esos compues­
tos. En hembras de mono y en mujeres que presentan ciclos,
los estrógenos no influyen sobre la frecuencia del generador
de impulsos. Aun así, en ausencia prolongada de un ciclo
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
menstrual (p. ej., en hembras de mono con ovariectomía y
posmenopáusícas; Hotchkiss y Knobíl, 1994), los estrógenos dis­
minuyen de modo notorio la frecuencia del generador de im­
pulsos, y la progesterona aumenta este efecto. En teoría, este
efecto hipotalá'mico de los estrógenos podría activarse cuando
los anticonceptivos orales se utilizan durante periodos prolon­
gados.
También es probable que los efectos hipofisarios contribuyan
a las acciones de los anticonceptivos orales. La administración
de hormona liberadora de gonadotropina exógena, en usuarias
de anticonceptivos orales, incrementa las concentraciones plas­
máticas de hormona luteinizante. Con todo, el aumento es mu­
cbo más pequeño que el se observa en testigos, lo cual indica
que los anticonceptivos orales disminuyen la capacidad de reac­
ción de la hipófisis a la GnRH (Mishell y coL, 1977). Bajo cir­
cunstancias normales, los estrógenos suprimen la liberación de
honnona estimulante del folículo a partir de la hipófisis durante
la fase folicular del ciclo menstrual, y este efecto podría contri­
buir a la falta de desarrollo folicular observada en usuarias de
anticonceptivos orales. El aumento sostenido de las concentra­
ciones de estrógenos por arriba de un umbral, también desen­
cadena el brote de hormona luteinizante a la mitad del ciclo,
requerido para la ovulación. Desde el punto de vista fisioló­
gico, la progesterona no afecta este proceso, pero su administra­
ción farmacológica inhibe el aumento repentino de secreción de
honnona luteinizante inducido por estrógenos. Así, múltiples
efectos hipofisarios pueden contribuir al efecto anticonceptivo
por vía oral.
Además de prevenir la ovulación, se sospecha que otras accio­
nes contribuyen a la eficacia extraordinaria de los anticoncepti­
sm
vos orales. El transporte tubario del óvulo fecundado y el desa­
rrollo apropiado del endometrio para la implantación deben
ocurrir de manera coordinada, y sería razonable esperar que los
te
anticonceptivos orales alteraran a ambos. Además, la consisten­
cia del moco cervicouterino, y las propiedades del mismo tienen
un
importancia en la supervivencia y penetración de los espermato­
zoides, y se esperaría que las combinaciones de estrógenos y
progestágeno afectaran a esos parámetros. De cualquier modo,
ap
es dificil definir las contribuciones de esos efectos porque los
fármacos bloquean la ovulación con mucha eficacia.
w.
Anticonceptivos que sólo contienen progestágeno.
ww
Estos evitan la ovulación en 70 a 80% de los ciclos, en
gran parte por hacer lenta la frecuencia del generador de
impulsos de hormona liberadora de gonadotropina y dis­
minuir el incremento súbito de secreción de hormona lu­
teinizante. Sin embargo, hay mucha variabilidad de los pa­
trones de hormonas luteinizante y foliculostimulante en
quienes reciben fármacos (Landgren y coL, 1979). Se cree
que esas acciones ocurren en gran parte a nivel hipotalá­
mico, dado que la hipófisis tiene capacidad de respuesta a
la hormona liberadora de gonadotropina exógena en mu­
jeres que reciben esos.medicamentos (Toppozada y col.,
1978). Empero, regularmente se considera que la eficacia
de tales fármacos es de alrededor de 96 a 98%, lo que su­
giere que otros mecanismos participan en sus efectos. De
este modo, se cree que el espesamiento del moco cervical
para disminuir la penetración de espermatozoides, y las
CapÍwlo 5 7 f::strógcllos .l" pl"Ogesragenos 1523
alteraciones endometriales que alteran la implantación con­
tribuyen mucho a su eficacia.
Efectos adve rsos
Anticonceptivos orales combinados. Poco después de
la introducción de los anticonceptivos orales, empezaron
a aparecer informes en cuanto a acciones adversas rela­
cionadas con su uso (Kols y col., 1982). Se encontró que
muchas de estas últimas dependen de la dosis, y esto con­
dujo a la aparición de preparaciones con dosis bajas que
se emplean actualmente. Los efectos indeseables de los
anticonceptivos hormonales se hallan dentro de varias ca­
r
tegorías importantes: efectos cardiovasculares adversos;
.a
varios tipos de cáncer, y diferentes acciones endocrinas y
metabólicas. El consenso actual es que las preparaciones
om
con dosis bajas plantean riesgos mínimos para la salud en
mujeres que no tienen factores de riesgo predisponentes, y
esos compuestos también proporcionan muchos efectos
s.c
beneficiosos para la salud (Baird y Glasier, 1994).
Electos cardiovasculares. El tema de las acciones ad­
ico
versas cardiovasculares se ha reexaminado para los más
nuevos anticonceptivos orales de dosis bajas (Baird y
Glasier, 1994; Godsland y Crook, 1994; Samsioe, 1994).
ed
Para mujeres no fumadoras y sin otros factores de riesgo,
no hay gran incremento del riesgo de infarto de miocardio
o apoplejía. Hay debates continuos acerca del riesgo de
tromboembolia venosa, pero si hay un incremento, parece
ser mínimo. Con todo, las fumadoras de más de 35 años de
edad, tienen incremento del riesgo de enfermedad cardio­
vascular, en particular infarto de miocardio, incluso con
los anticonceptivos de dosis bajas.
Como se comentó, los estrógenos incrementan las con­
centraciones plasmáticas de lipoproteínas de alta densidad
y disminuyen las de lipoproteínas de baja densidad, y los
progestágenos tienden a generar el efecto opuesto. En es­
tudios recientes de varias preparaciones de dosis bajas, no
se ha encontrado cambio importante de los comportamien­
tos de colesterol sérico total o lipoproteínas, aunque se han
informado aumentos leves de los triglicéridos (Fotherby,
1989). En estudios tempranos con preparaciones de hor­
monas de dosis altas, se encontró que los anticonceptivos
orales combinados causan hipertensión en 4 a 5% de las
mujeres nonnotensas y aumentan la presión arterial en al­
rededor de l O a 15% de las mujeres con hipertensión pre­
existente. Esta incidencia es mucho más baja cuando se
reciben píldoras de dosis bajas, y cualesquiera efectos siem­
pre deben ser reversibles si se suspenden los fármacos.
Cáncer. Dado que los estrógenos tienen acciones favo­
recedoras del crecimiento, desde hace mucho han surgido
preocupaciones con respecto a que los anticonceptivos
orales podrían aumentar la incidencia de cánceres endo­
metrial, ovárico, mamario y de otros tipos. Esas preocl!pa­
ciones se acentuaron más a finales del decenio de 1 960
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
1524 Sección XIII Hormonas y sus antagonistas
por informes en cuanto a tumores endometriales causados
por anticonceptivos orales secuenciales, que desde enton­
ces quedaron fuera de mercado en Estados Unidos. Con
todo, ahora está claro que no hay una relación difundida
entre el uso de anticonceptivos orales y el cáncer (Bemstein
y col., 1992; Baird y G1asier, 1 994).
Los anticonceptivos orales combinados no aumentan la
incidencia de cáncer endometrial, sino que en realidad ori­
ginan un decremento de 50% de la incidencia de esta en­
fermedad; dicha disminución persiste 1 5 años después de
que se susp.ende la administración de anticonceptivos. Se
cree que esto se debe a la inclusión de un progestágeno,
que se opone a la proliferación inducida por estrógenos,
durante el ciclo de administración de 2 1 días completo.
De modo similar, esos compuestos también disminuyen la
incidencia de cáncer ovárico, y la estimulación ovárica
reducida por las gonadotropinas proporciona una base ló­
gica para este efecto.
Se han emitido informes de un pequeño incremento de
la incidencia de adenoma hepático en usuarias de anticon­
ceptivos orales, pero ésta es una enfermedad relativamen­
te infrecuente. La principal preocupación es que esas neo­
plasias benignas puedan romperse y causar hemorragia
intraperitoneal. Se ha informado una relación entre carci­
noma hepatocelular y uso de anticonceptivos orales, pero
ed
ese tipo de carcinomas también es infrecuente en Estados
Unidos y Gran Bretaña, y el análisis de la incidencia de
sm
esta enfermedad se complica porque debe considerarse la
posibilidad de infección por virus de la hepatitis B.
Se han informado tasas aumentadas de cáncer cervico­
te
uterino en usuarias de anticonceptivos orales. De cualquier
modo, la incidencia está influida por la actividad sexual,
un
que transmite un virus del papiloma comprendido en el
origen de la enfermedad, y las usuarias de anticonceptivos
ap
orales pueden tener actividad sexual con mayor frecuen­
cia que las no usuarias. Además, los métodos anticoncep­
tivos de barrera disminuyen la transmisión de virus y quie­
w.
nes no utilizan anticonceptivos orales los emplearían de
modo más habitual que las usuarias. En la actualidad, no
ww
hay pruebas de que los anticonceptivos orales generen cán­
cer cervicouterino.
La principal preocupación actual en lo que se refiere a
los efectos carcinógenos de los anticonceptivos orales se
enfoca en el cáncer mamario. En muchos estudios se ha
abordado este tema, y ha surgido el cuadro general que
sigue: el uso de anticonceptivos orales durante los años de
la reproducción no se relaciona con incremento importan­
te de la incidencia de cáncer mamario en la mayoría de las
mujeres. Aun cuando se informó que un pequeño subgru­
po de mujeres que recibieron estos fármacos a dosis altas
durante un periodo prolongado y desde edades tempranas
(esto es, mujeres que inician el consumo de ellos antes de
los 20 años de edad o que tienen cinco años de utilizarlos
antes de un embarazo a término), presentan incremento de
1.5 veces del riesgo relativo de aparición de cáncer ma-
mario antes de los 45 años de edad, hay otros infonnes
que no concuerdan con este resultado. Datos limitados su­
gieren que incluso este riesgo se reduce cuando se utilizan
preparaciones que contienen menos de 50 ¡..¿g de estróge­
nos. Hay algunos datos acerca de que emplear anticon­
ceptivos orales alrededor del periodo de la menopausia
puede aumentar el riesgo de cáncer mamario, pero se re­
quiere investigar más este tema antes de que puedan emi­
tirse cualesquiera conclusiones firmes. En resumen, el ries­
go de cáncer mamario no está aumentado en la mayoría de
las usuarias de anticonceptivos orales, durante gran parte
de los años de la reproducción, esto es, de los 20 a los 45
años de edad (Gray, 1 990).
r
Efectos metabólicos y endocrinos.
.a
En los estudios tempranos
con anticonceptivos orales de dosis altas, por lo general se in­
om
formó alteración de la tolerancia a la glucosa, según se demos­
tró por incrementos de las concentraciones de glucosa e insulina
en ayuno, y por las respuestas a la exposición a glucosa. A me­
nudo, esas acciones han disminuido luego de aminorar las dosi­
s.c
ficaciones de esteroides, aunque todavía no ha surgido un cuadro
claro y constante. Informes recientes acerca de anticonceptivos
orales de dosis bajas sugieren que puede haber incrementos de
ico
la resistencia periférica a la insulina, los cuales se compensan
por cifras un poco altas de hormona, de modo que se conserva la
glucemia normal (Godsland y Crook, 1994; Elking-Hirsch y
Goldzieher, 1994). A pesar de que durante muchos años se ha
tenido conocimiento de las alteraciones potenciales del metabo­
lismo de carbohidratos, hay pocos informes de consecuencias
clínicas importantes originadas por el uso de anticonceptivos
(Elking-Hirsch y Goldzieher, 1994). En la actualidad, no hay un
consenso claro en lo que se refiere a las contribuciones relativas
de los componentes de estrógeno y de progestágeno a los cam­
bios informados del metabolismo de carbohidratos.
Las usuarias de anticonceptivos orales parecen mostrar incre­
mento de dos a tres veces de la incidencia de enfermedad de la
vesícula biliar (Diehl, 1991). Se cree que esto se debe a efectos
de los estrógenos que incrementan la proporción entre coleste­
rol y ácidos biliares en la bilis. Una proporción alterada dismi­
nuye la solubilidad del colesterol, lo cual aumenta la incidencia
de formación de cálculos biliares.
El componente estrogénico puede incrementar la síntesis
hepática de diversas proteínas plasmáticas, entre ellas las que
se unen a hormonas tiroideas, glucocorticoides y esteroides
sexuales. En tanto los mecanismos de retroalimentación fisio­
lógicos regularmente ajustan la síntesis de hormona para con­
servar concentraciones normales de hormona "libre", esos cam­
bios pueden influir sobre la interpretación de las pruebas de
función endocrina que miden las cifras plasmáticas totales de
hormona.
Efectos diversos. En algunas mujeres aparecen náusea, ede­
ma y cefalalgia leve, y en una fracción más pequeña el uso de
anticonceptivos orales puede precipitar crisis migrañosas más
intensas. Algunas pacientes pueden presentar herporragia ¡nter­
menstrual durante el ciclo de 21 días en que se están tomando
las píldoras. Es posible que en una pequeña fracción de pacien­
tes no haya hemorragia por supresión durante el periodo de siete
días sin medicamento, lo que suscita confusión respecto a un
posible embarazo. Se cree que el aumento de peso, el acné e
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hirsutismo están mediados por la actividad androgénica de los
progestágenos 19-nor.
Anticonceptivos que sólo contienen progestágeno. Las
acciones adversas que se encuentran con mayor frecuen­
cia constan de episodios de sangrado irregular e imprede­
cible, y de hemorragia intermenstrual en el transcurso del
primer año y constituyen las primeras razones por las cua­
les las mujeres suspenden su uso. Con el tiempo, la inci­
dencia disminuye, y la amenorrea es frecuente hacia el
final del primer año de administración.
No hay pruebas epidemiológicas de que el riesgo de
enfermedad cardiovascular se incremente en mujeres que
toman anticonceptivos que sólo contienen progestina. No
obstante, la posibilidad de efectos adversos de esta última
sobre los comportamientos de lipoproteínas plasmáticas
es una preocupación potencial, y las acciones a largo pla­
zo sobre la trombosis y otros trastornos no se han investi­
gado al mismo grado que con respecto a las preparaciones
de estrógenos y progestágeno combinados.
Otros efectos adversos registrados incluyen edema, au­
mento de peso y meteorismo. También se han señalado
depresión y cefalalgia. El acetato de medroxiprogesterona
causa neoplasias mamarias en una especie de perros sa­
buesos pequeños, pero esto parece ser un efecto específi­
ed
co para especie, y no hay pruebas de un efecto similar en
mujeres o hembras de mono. En ocasiones, se ha sugerido
que hay alteraciones de la fecundidad cuando las mujeres
sm
suspenden el uso de compuestos que sólo contienen pro­
gestágeno, pero casi todos los estudios indican que la ma­
yoría de las pacientes que así 10 desean queda embarazada
te
en el transcurso del primer año, Juego de suspender la ad­
ministración de estos fánnacos,
un
ap
Contraindicaciones
En tanto el uso de anticonceptivos orales modernos, en general,
w.
se considera seguro en la mayoría de las mujeres saludables,
esos compuestos pueden contribuir a la incidencia y gravedad
de algunas enfermedades en presencia de otros factores de ries­
ww
go. De este modo, los padecimientos que siguen se consideran
contraindicaciones absolutas para el uso de anticonceptivos ora­
les combinados: presencia o antecedente de enfermedad trom­
boembólica, enfennedad cerebrovascular, infarto de miocardio,
arteriopatía coronaria o hiperlipemia congénita; presencia o sos­
pecha de carcinoma mamario o de las vías reproductoras feme­
ninas, o de otras neoplasias dependientes de honnonas o con
capacidad de reacción a las mismas; hemorragia transvaginal
anormal no diagnosticada; embarazo o sospecha del mismo, y
neoplasias o alteraciones de la función hepática, o antecedente
de las mismas. El riesgo de acciones adversas cardiovasculares
graves es particularmente notorio enfumadoras inveteradas de
más de 35 años de edad (p. ej., más de 1 5 cigarrillos al día), e
incluso los anticonceptivos orales de dosis bajas están contrain­
dicados en esas pacientes.
Varios otros padecimientos constituyen contraindicaciones
relativas y deben considerarse de modo individual. Estos com-
Capítulo 57 Estrógenos y progestagenos 1525
prenden crisis migrañosas, hipertensión, diabetes, ictericia obs­
tructiva del embarazo o uso previo de anticonceptivos orales, y
enfermedad de la vesícula biliar. Cuando se planea intervención
quirúrgica electiva, muchos médicos recomiendan suspender los
anticonceptivos orales de varias semanas a un mes para minimi­
zar la posibilidad de tromboembolia después de la operación.
Estos fármacos deben utilizarse con cuidado en mujeres con an­
tecedente de diabetes gestacional o fibromas uterinos, y en esas
circunstancias por lo general deben utilizarse anticonceptivos
orales de dosis bajas.
Elección de preparaciones
Se dispone de muchas preparaciones que difieren de manera
sustancial en cuanto a dosis y componentes específicos, lo cual
r
proporciona la opción de seleccionar la preparación más idónea
.a
para cada mujer. En general, se considera que el tratamiento debe
iniciarse con formulaciones que contienen la dosis mínima de
om
esteroides que proporciona función anticonceptiva eficaz, esto
significa casi siempre se emplea una píldora con 30 a 35 ¡.¡.g de
estrógenos, pero las preparaciones con 20 p.g pueden resultar
s.c
adecuadas para mujeres que pesan mucho menos que el prome­
dio; las pacientes con peso mucho mayor tal vez necesiten una
preparación que contenga 50 ¡.¡.g. Es posible que sobrevenga he­
ico
morragia intennenstrual en algunas mujeres si la proporción entre
estrógeno y progestina es demasiado baja como para producir
un endometrio estable, y esto puede evitarse al cambiar a la ad­
ministración de una píldora con una proporción más alta. En
quienes los estrógenos están contraindicados o son indeseables,
los anticonceptivos que sólo contienen progestágeno quizá cons­
tituyan una opción.
Otra consideración es la administración de medicamentos que
pueden incrementar el metabolismo de los estrógenos (p. ej.,
rifampicina, barbitúricos y fenilhidantoína) ° disminuir un nue­
vo ciclo enterohepático (p. ej.. tetrac ic 1inas y ampic ilinas). Los
antimicrobianos pueden reducir la flora intestinal que produce
las enzimas necesarias para la hidrólisis y recaptación de meta­
bolitos conjugados que se secretan, inicialmente, hacia el intes­
tino por medio de la bilis. En esas situaciones, un anticoncepti­
vo oral de dosis bajas puede no tener eficacia de 99.9%, debido
a concentraciones plasmáticas disminuidas del componente
estrogénico.
La elección de una preparación también puede estar influida
por el componente de progestágeno 19-nor específico, puesto
que éste quizá muestre diversos grados de actividades androgé­
nicas y de otros tipos. La actividad androgénica de dicho com­
ponente puede contribuir a generar efectos adversos como au­
mento de peso, acné causado por incremento de las secreciones
de glándulas sebáceas, y comportamientos de lipoproteína des­
favorables. En presencia de ese tipo de acciones adversas,
puede resultar beneficioso el cambio hacia anticonceptivos ora­
les que contienen un progestágeno con menos actividad andro­
génica. Regularmente, se considera que de los progestágenos
que se encuentran en los anticonceptivos orales, el norgestrel
posee la actividad androgénica más intensa; que esta última es
más moderada con la noretindrona y el acetato de etinodiol, y
que es más baja con desogestrel y norgestimato.
En resumen, para una paciente dada, tanto la eficacia como
los efectos adversos de los anticonceptivos hormonales pueden
variar mucho entre las preparaciones. Se dispone de diversas
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1526 Sección X!II Hormonas y sus antagonistas
opciones, y el cambio de las formulaciones puede disminuir la
incidencia de acciones adversas en una paciente dada, sin redu­
cir la eficacia anticonceptiva.
Beneficios para la salud independientes
de la anticoncepción
Durante bastante más de un decenio, se ha aceptado que
los anticonceptivos orales combinados generan beneficios
sustanciales en cuanto a salud, no relacionados con su uso
anticonceptivo (Kols y col., 1982; Goldzieher, 1 994; Baird
y Glasier, 1994). Estos incluyen efectos sobre el cáncer
endometrial y ovárico, diversos trastornos menstruales muy
frecuentes, y otras enfermedades.
Los anticonceptivos orales disminuyen mucho la inci­
dencia de cáncer ovárico y endometrial en el transcurso
de seis meses de administración, y la incidencia disminu­
ye 50% después de dos años de uso. Además, este efecto
protector persiste hasta 1 5 años después de que se suspen­
de la utilización de dichos fármacos. Esos medicamentos
también aminoran la incidencia de quistes ováricos y
mastopatía fibroquística benigna.
En muchas mujeres. los anticonceptivos orales generan
ed
beneficios importantes relacionados con la menstruación,
los cuales incluyen menstruación más regular, reducción
sm
de la pérdida menstrual de sangre y menos anemia ferro­
pénica, menor tensión premenstrual y decremento de la
frecuencia de dismenorrea.. También hay incidencia dis­
te
minuida de enfermedad inflamatoria pélvica y embarazos
ectópicos, y es posible que la endometriosis se tome me­
un
nos intensa.
En la actualidad hay un consenso de que en Estados
Unidos los anticonceptivos orales combinados evitan cada
ap
año miles de muertes, episodios de diversas enfennedades
y hospitalizaciones. Alrededor de 20% de las embaraza­
w.
das queda hospitalizado antes del parto debido a compli­
caciones, y la incidencia de muerte de origen obstétrico
ww
(alrededor de 20: 100 000 partos en mujeres de menos de
35 años de edad, en países industrializados) es importante.
Así, desde una perspectiva puramente estadística, la regu­
lación de la fecundidad mediante anticonceptivos oraJes
es mucho más segura que el embarazo o el parto en la
mayoría de las pacientes (Grimes, 1994), incluso sin con­
siderar los beneficios adicionales de esos compuestos en
cuanto a la salud.
Véase una exposición adicional con respecto a los trastornos del ovario y las vías reproductoras femeninas en el capítulo
340 de Harrison: Principios de Medicina Interna, Da. ed., McGraw-Hi11 Interamericana de España, 1994.
PERSPECTIVAS
El enfoque de la honnonoterapia de reemplazo quizás es­
tará en el refinamiento de las dosificaciones y vías de ad­
ministración, para minimizar la proporción entre riesgo y
beneficio; investigación de medicamentos no estrogénicos
y métodos no farmacológicos para propósitos específicos
(p. ej., prevención de osteoporosis o reversión de la mis­
ma), y definición de los mecanismos moleculares y celu­
lares por los cuales los estrógenos ejercen sus acciones
cardiovasculares positivas evitan pérdida de masa ósea y
alivian síntomas vasomotores. En estudios epidemiológi­
cos, se investigará el modo en que persisten los efectos
r
beneficiosos de la restitución de honnonas, y si la inciden­
.a
cia de acciones adversas aumenta con la terapéutica a muy
om
largo plazo; estos son problemas de importancia particular
a medida que envejece la población de posmenopáusicas.
No se anticipan en breve nuevos métodos conceptuales
s.c
para la anticoncepción hormonal. Es probable que los es­
tudios epidemiológicos aborden la relación entre efectos
adversos (en especial, cáncer mamario) y uso de anticon­
ico
ceptivos hormonales en subgrupos de mujeres, beneficios
en cuanto a salud (no relacionados con la anticoncepción)
de los fármacos combinados, y acciones cardiovasculares
y metabólicas de las preparaciones más nuevas que contie­
nen progestágenos con actividad androgénica disminuida.
Los resultados de un importante estudio a gran escala
con la utilización de tamoxifeno como compuesto quimio­
preventivo de cáncer mamario estarán disponibles en el
transcurso de los siguientes cinco años. Seguirán investi­
gándose nuevos esteroides con actividad antiestrogénica
más pura que el tamoxifeno, para uso en cáncer mamario
y otras enfermedades.
La mifepristona y otros antiprogestágenos seguirán va­
lorándose para diversos propósitos, pero es probable que
su empleo en aborto médico y anticoncepción siga siendo
motivo de debates en el futuro previsible.
Cada vez hay más preocupaciones con respecto a que
las sustancias químicas que se encuentran en el ambiente,
tanto las naturales como las sintéticas, pueden actuar corno
"alteradores endocrinos" en virtud de su actividad estro­
génica o antiestrogénica. En tanto con base en los datos
disponibles es dificil valorar de manera crítica los efectos
de esos compuestos sobre los seres humanos y la vida sal­
vaje, probablemente ésta sea una importante área de estu­
dio en el futuro cercano.
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Capítulo 57 Eslrógenos y progestágenos 1527

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Agradecimiento

Los autores desean agradecer a los Drs. Ferid Murad y Jeffrey A Kuret, autores de este capítulo en la octava edición de

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Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, parte de cuyo texto se ha conservado en esta
edición.
ico
ed
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