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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

SEMINARIO N°2 INMUNOLOGIA

INTEGRANTES

 Aguilar León Lesly Isabel


 Atoche Otoya Diego Aldair
 Chang Alban Angie Susliamy
 Cornejo Chavez Nora Elizabetha
 Gonzales Gallardo Gianella Lucia
 Masgo Agurto Nadia Alexandra
 Poicon Martinez Benys Gabriela
 Serquen Portero Karen Isabel
 Vasconcelos Chaves Maria Alaiza

DOCENTE

 Silupu Garcia Carmen


 Chavez Mezones Jorge
PIURA-PERÚ-2018

INTRODUCCION

En la respuesta inmune participan células y moléculas distribuidas por todo el


organismo, tanto en la circulación como en los diversos tejidos del organismo.
Sin embargo, grupos de células inmunocompetentes conforman tejidos
especializados del sistema inmune, los que a su vez se integran como órganos
linfoides. Los órganos linfoides se dividen funcionalmente en dos tipos:
Primarios o centrales. Son aquéllos en los que los linfocitos se originan y
maduran, a través del mecanismo de linfopoyesis (diariamente se generan
aproximadamente 109 linfocitos) y/o la adquisición de las características que
los capacitan a responder ante un antígeno extraño. En este sitio las células
que actúan contra estructuras moleculares propias son eliminadas y sobreviven
únicamente las que no lo hacen (tolerancia central).
Secundarios o periféricos. Son estructuras especializadas en la recolección de
antígenos de distintos compartimentos anatómicos. En ellos se lleva a cabo la
activación de los linfocitos maduros, a través de la «presentación» o el contacto
con el antígeno, lo que da inicio a la respuesta inmune específica, con la
consiguiente proliferación clonal y la generación de células de memoria.
Recientemente se han denominado órganos linfoides terciarios a aquéllos
desarrollados en adultos, en sitios de infección persistente o inflamación
crónica. El desarrollo del resto de los órganos linfoides se restringe a la
embriogénesis y a la etapa postnatal inmediata. En el intestino además del
apéndice y de las placas de Peyer se han detectado, en el segmento delgado,
folículos linfoides aislados (ILF: del inglés Isolated Lymphoid Follicle) también
señalados como tejido linfoide intestinal solitario (SILT) que puede desarrollarse
en la vida adulta.
(Abbas AK,2007)
El endotelio es el órgano más grande de la economía humana, William Harvey
al comienzo del siglo XVII descubrió que la sangre se desplazaba en un circuito
cerrado. Hace apenas 25 años que se ha iniciado el florecimiento del estudio
del endotelio. Todos los vasos sanguíneos están revestidos por una capa
monocelular de células endoteliales. El endotelio vascular juega un
importantísimo rol en la regulación, mantenimiento y control de las funciones
cardiocirculatorias a través de la producción y liberación de múltiples
sustancias. Tiene acción antitrombogénica y su intervención es fundamental en
la regulación vasomotora. Las células endoteliales (CE) vasculares,
antiguamente consideradas como meros “portones de entrada” - habilitadores

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del paso de fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como fuente
productora de sustancias de acción autocrina y paracrina, de trascendente
participación en la vasorregulación, la coagulación y la fibrinólisis.

Histológicamente el endotelio es una capa simple de 10-50 µm de espesor,


formada por células poligonales, orientadas longitudinalmente en dirección al
flujo sanguíneo, que muestra heterogeneidad estructural: en algunos lechos
vasculares las CE están apretadamente interconectadas con las adyacentes y
están rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en otra
forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio agujereado), y
en otros casos hay orificios, hendiduras y membrana basal pobremente
constituida (endotelio discontinuo). Esto ha llevado a reconocer que hay
distintos tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en cierto grado
en función El endotelio cubre la superficie interna de toda la vasculatura
ocupando un área que mide alrededor de 1200 m². El plasmalema luminal de
las CE posee un glicocálix cargado negativamente que tiende a repeler a los
neutrófilos y a impedir la adherencia, y que es anti-trombogénico al poseer
heparina, antitrombina III y trombomodulín. Las CE poseen además numerosos
receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores: acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina,
bradikinina y nucleótidos de adenosina.
(Hughes SM,2003)

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OBJETIVOS

 Comprender la estructura y función de los órganos linfoides


 Entender los mecanismos inmunológicos que ocurren en el endotelio
vascular
 Conocer la patogénesis del dengue y determinar la severidad de la
enfermedad.
 Conocer la respuesta inmune del humano ante el patógeno y además
determinar el tipo de mecanismo de evasión (Inmunidad innata y/o
adaptativa ).
 Reconocer el efecto de las defensinas y como interfieren en la adsorción
y entrada del virus a la célula.
 Establecer cuáles son los elementos iniciales y los más determinantes
en la inmunopatogénesis del dengue.

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I. MARCO TEORICO
1. ORGANOS LINFOIDES

1.1 ÓRGANOS LINFOIDES PRIMARIOS O CENTRALES

Son aquéllos en los que los linfocitos se originan y maduran, a través del
mecanismo de linfopoyesis (proceso mediante el cual se forman los
linfocitos; diariamente se generan aproximadamente 109 linfocitos) y/o la
adquisición de las características que los capacitan a responder ante un
antígeno extraño. En este sitio las células que actúan contra estructuras
moleculares propias son eliminadas y sobreviven únicamente las que no
lo hacen (tolerancia central).

Como órganos primarios tenemos al timo, donde maduran los linfocitos T,


y la médula ósea, sitio de linfopoyesis y maduración de los linfocitos B.
(Abbas, 2007)

I.1.1 Médula ósea

En este órgano se generan las células troncales hematopoyéticas


(stem cells) o células madre, origen de todas las células sanguíneas.
En la vida fetal emergen inicialmente del saco embrionario y
posteriormente del hígado y del bazo. Al nacimiento, la médula ósea se
convierte en el principal centro hematopoyético. Si la demanda de
células es muy grande o hay daño medular, se perfilan como auxiliares
en la hematopoyesis, el hígado y el bazo. En los procesos de
crecimiento y diferenciación de las células progenitoras, participan una
variedad de factores estimuladores. (Abbas, 2007)

Función

Participan activamente en la diferenciación del linfocito B en donde


participan las células del estroma con la liberación de citocinas y
factores de crecimiento; en esta etapa, las células B que muestran
autorreactividad son disminuidas por apoptosis, lo que sucede
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aproximadamente en 50%. Finalmente, el linfocito B maduro emerge de
la médula y a través de la circulación, se dirige a los órganos linfoides
secundarios para ejercer su función efectora.

El linfocito T que también se origina en la médula, sale de ella inmaduro


(timocito). A continuación, el timocito guiado por señales
quimioatractantes generadas por quimiocinas en el timo, ingresa a este
órgano para completar su desarrollo y adquirir las características de
madurez que lo facultan para responder a un antígeno.

Ubicación

La médula ósea se encuentra en el interior del hueso como una


estructura reticular inmersa entre grandes trabéculas, en cuyos
espacios se encuentran adipocitos, fibroblastos del estroma y
precursores de las células sanguíneas. (Órganos linfoides,2009)

1.1.2 Timo

Ubicación

Es un órgano bilobulado, situado en la parte anterior del tórax.

Morfología

Contiene lóbulos y cada lóbulo se divide por trabéculas de tejido


conjuntivo en pequeños lóbulos constituidos por varias zonas. En la
corteza se encuentran células epiteliales también llamadas nodriza
(nurse) que interaccionan con los timocitos proporcionándoles, al igual
que los otros tres tipos de células epiteliales, hormonas tímicas
(timosina, timopoyetina, factor tímico sérico) que les ayudan a madurar.
Profundamente, las células epiteliales forman una densa malla, que el
timocito cruza para finalmente llegar a la médula en donde se
encuentran corpúsculos de Hassall. (Abbas, 2007)

Origen

Su origen embrionario es endodérmico, de la tercera y cuarta bolsa


faríngea en donde las células epiteliales crecen adentrándose en el

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mesénquima y formando cordones sólidos que pierden sus conexiones
con sus lugares de origen.

Estructura

Dos lóbulos conforman el timo, rodeados ambos por una delgada


cápsula de tejido conjuntivo que emite tabiques hacia el interior del
mismo, los cuales forman trabéculas que a su vez dividen los lóbulos,
en múltiples lobulillos incompletos, constituyendo una parte del estroma
del órgano. Estos lobulillos están llenos de células linfoides
denominadas timocitos, distribuidas en una corteza de gran densidad
celular y una médula de menor densidad celular. Existe un gradiente de
maduración de estas células tímicas que van desde las más inmadura
en la corteza hasta las que se encuentran en una etapa de maduración
más tardía en la médula. (Órganos linfoides,2009)

1.1.3 Células no linfoides que constituyen el estroma tímico

Tanto en la corteza como la en la médula se encuentra una red de


células no linfoides que constituyen el estroma tímico, y que consta de
varios tipos celulares:

De seis tipos de células reticuloepiteliales:


1. En la corteza más externa, las células nodriza (tipo I y II)
2. En la corteza, células corticales epiteliales (tipo III y IV)
3. En la médula, células medulares epiteliales (tipo V y VI).

Células dendríticas interdigitantes sobre todo en el límite cortico-


medular.
C. Macrófagos, con una localización similar a las dendríticas.

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1.1.4 Barrera hemotímica

Esta estructura cobra una gran importancia en este órgano debido a la


minuciosa selección que se lleva a cabo en el mismo, para la cual se
requiere un estricto control de que los componentes que viajan por el
torrente sanguíneo no pasen a los compartimentos internos del timo y
modifiquen la maduración de los linfocitos T vírgenes y que van a
realizar su función en lugares distantes cuando son estimulados por un
antígeno específico. Por estas razones la barrera está formada por
estos elementos fundamentales:

1. Endotelio continuo, zonas ocluyentes del capilar


2. Lámina basal gruesa y pericitos
3. Espacio pericapilar con macrófagos
4. Células reticulares epiteliales tipo I y su lámina basal.
(Abbas, 2007)

I.2 ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS


La interacción entre las células del estroma y las células inductoras de tejido
linfoide, una subpoblación de Ls de la inmunidad innata, es dirigida por
señales neurológicas para generar los órganos linfoides secundarios.
Intervienen fibras nerviosas del simpático que participan en la generación de
ácido retinoico, derivado de la vitamina A, que induce la expresión de varias
quimioquinas, una de las cuales, la CXCL13, atrae al lugar donde se
desarrollan los ganglios linfáticos, células de origen hematopoyético que
interactúan con las células inductoras de tejido linfoide.

I.2.1 Ganglios linfáticos


Los ganglios linfáticos del neonato carecen de la organización y
estructura de los del adulto. Hay fibras nerviosas que terminan en la
proximidad de los ganglios linfáticos en desarrollo, y propician la
liberación de ácido retinoico, que estimula a las células del estroma a
liberar CXCL13 que atrae células inductoras de tejido linfoide, como
la LTi (lymphoid tissue inducer), que se originan durante el desarrollo
del ganglio a partir de los progenitores linfoides comunes (common
lymphoid progenitors).
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Poco después del nacimiento, la estructura del estroma de los
ganglios en formación es colonizada por LsT que se ubican en zonas
controladas por células reticulares tipo fibroblastos, (fibroblastic
reticular cells) y que producen IL-7 y CCL19 que son factores de
supervivencia y de atracción para los LsT. Otras células, las FDCs,
(folicular dendritic cells), forman la estructura en la cual se ubican los
LsB y están encargadas de la captura de los Ags que ingresan al
ganglio para luego presentarlos a los LsB de los folículos linfoides.
Algunas infecciones virales, como la producida por el virus de la
coriomeningitis, destruyen las reticulares lo que trae como
consecuencia, la muerte por apoptosis de LsT-CD4 y LsT-CD8 con la
generación de una inmunodeficiencia de tipo celular.
Tanto los LsT como los LsB, tienen, dentro de la estructura de los
órganos linfoides secundarios, un microambiente específico
generado por células del estroma que liberan factores de
supervivencia.
Los 450, o más ganglios linfáticos que tiene el ser humano, (lymph
node en la literatura médica en inglés), son el epicentro de la
respuesta inmune adquirida por ser los “sitios de encuentro” entre los
Ls vírgenes y “su” Ag. Este encuentro da inicio a un intercambio de
información que conduce a la activación y transformación de los LsB
en células plasmáticas productoras de Acs, o de subpoblaciones de
LsTctxs que habrán de iniciar un sofisticado proceso de defensa
contra patógenos y contra todo lo extraño. Veamos los componentes
de los ganglios linfáticos y las interacciones de las diferentes células
y moléculas que en ellos tiene lugar.
Estructura
Los ganglios linfáticos son pequeños órganos en forma de riñón,
situados estratégicamente en las zonas de drenaje de los canales
linfáticos de la mayor parte de los tejidos y órganos del cuerpo
humano. A los canales linfáticos que son ciegos en su iniciación,
ingresan DCs portadoras de Ags capturados en la piel o mucosas.
Para ingresar a estos canales, éstas deben introducirse entre las
células endoteliales que los conforman.

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El interior de los ganglios se divide en dos regiones diferentes:
corteza y medula.
Por su parte convexa les llegan canales linfáticos aferentes
portadores de linfa, DCs y Ags provenientes de la periferia. Por la
cóncava entran al ganglio la arteria que lo nutre, y sale la vena y el
canal linfático eferente. Los ganglios linfáticos están recubiertos por
una cápsula debajo de la cual hay un espacio o seno subcapsular
que está recubierto por una capa de células endoteliales, entre las
cuales se intercalan Møs que se encargan de capturar los
microorganismos libres que puedan llegar en la linfa.
Del seno subcapsular parten hacia el interior del ganglio, dos tipos de
canalículos, unos que se dirigen a la zona cortical en donde se
localizan transitoriamente los LsB vírgenes que entran al ganglio y
que forman acúmulos conocidos como folículos linfoides y otros que
se dirigen a la zona medular en donde están los LsT y por los cuales
viajan las DCs que portan los Ags capturados en la periferia para
presentarlos a los LsT vírgenes.
Origen
Las FDCs se originan de precursores localizados en el estroma peri-
vascular de los capilares de todos los órganos y tejidos. Su
generación y sostenimiento dependen de la linfotoxina y del TNF, la
primera regula la expresión, en las FDCs, de varias quimioquinas que
interactúan con sus receptores presentes en LsB de los folículos
linfoides.
Además, expresan varias moléculas de adherencia que les permiten
interactuar con los LsB de los folículos linfoides y de los centros
germinales.

Funciones
Intervienen activamente en el desarrollo de órganos linfoides
secundarios y terciarios.
 Captura complejos inmunes (ICs) (immune complexes) bien
sean formados por Ag-factores del complemento, o Ag-Igs, o

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sea, Ags opsonisados, que lleguen a los ganglios linfáticos en
la linfa.
 Presenta los ICs a los LsB a los que envía señales de
activación.
 Produce BAFF para asegurar la supervivencia de los LsB.
 Retiene por períodos largos de tiempo los ICs capturados.
 Captura lipopolisacáridos por medio de TLR4.
 Produce IL-6 que es proinflamatoria y estimuladora a los LsB.
 En las amígdalas glosofaríngeas, en donde están presentes,
producen varios eicosanoides.
 Induce apoptosis de los LsB de los centros germinales que
hayan cumplido su función.
 Promueve la pronta fagocitosis por Møs de los cuerpos
apoptóticos, enviándoles las señales de “cómeme”.

2. ENDOTELIO VASCULAR

El endotelio vascular, un órgano estructuralmente simple y funcionalmente


complejo, es una capa unicelular que cubre la superficie interna de los vasos
sanguíneos y conforma la pared de los capilares. Lejos de ser sólo una
barrera mecánica entre la sangre y los tejidos, es un órgano activamente
comprometido en una gran variedad de procesos fisiológicos y patológicos.
Debido a su ubicación estratégica detecta cambios en las fuerzas
hemodinámicas que actúan sobre la pared vascular, así como señales
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químicas transportadas por la sangre y responde a ellas liberando
sustancias vasoactivas, algunas de la cuales tienen funciones antagónicas
como vasodilatadores y vasoconstrictores o hemostáticos y
antihemostáticos.

Histológicamente el endotelio es una capa simple de 10-50 µm de espesor,


formada por células poligonales, orientadas longitudinalmente en dirección al
flujo sanguíneo, que muestra heterogeneidad estructural: en algunos lechos
vasculares las CE están apretadamente interconectadas con las adyacentes
y están rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); en
otra forma de endotelio se presentan aberturas u orificios (endotelio
agujereado), y en otros casos hay orificios, hendiduras y membrana basal
pobremente constituida (endotelio discontinuo). Esto ha llevado a reconocer
que hay distintos tipos de CE, diferentes unos de otros en estructura, y en
cierto grado en función. Es así que el endotelio puede ser continuo (con y sin
orificios) o discontínuo. El continuo sin aberturas se encuentra en arterias,
venas y capilares del cerebro, piel, corazón y pulmón.

Endotelio con orificios o agujeros está presente en zonas caracterizadas por


filtración incrementada o con mayor transporte transendotelial, como por
ejemplo capilares de glándulas de secreción interna, mucosa
gastrointestinal, plexo coroideo, glomérulos y algunos túbulos renales. La
mayoría de los agujeros tienen diafragmas que los atraviesan formadas por
la glucoproteína PV-1 (proteína integral de membrana asociada a las
caveolas endoteliales y a los orificios, que liga heparina con gran
afinidad).En las CE se forman invaginaciones además los orificios o agujeros
están tapizados por proteínas (“coated pits”) como la clatrina o la caveolina.
Los orificios tapizados o revestidos por clatrina se profundizan formando
vesículas. Las invaginaciones en zonas ricas en colesterol y esfingolípidos
son llamadas caveolas, y en su estructura participa la caveolina. Esas
estructuras son esenciales para el proceso de endocitosis.

Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (NO), el factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1),
factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión. El NO inhibe la

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adhesión de leucocitos y plaquetas, asi como la agregación plaquetaria y el
crecimiento de células musculares lisas vasculares (CMLV), y también
interfiere con la producción de moléculas de adhesión. Contribuye
grandemente a la estructuración y crecimiento de la placa ateromatosa. En
circunstancias normales es vasodilatador, antiaterogénico. La disfunción
endotelial (ver más adelante) se asocia con un estado proaterogénico, con
inestabilidad de la placa ateromatosa, y trastornos vasomotores. Las CE
regulan las respuestas inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el
tono vascular, la angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el
intercambio entre la sangre y los tejidos.

Constitución del endotelio vascular

Constituido por: Células Endoteliales CE, poliédricas, unidas entre sí por un


sistema de uniones intercelulares íntimas: zonula occludens, discontinuas
fascia occludens, unión desmosómica, o de “gap junctions”, siendo el más
común el tipo ocluyente. El ejemplo típico de la variedad de unión ocluyente
es el endotelio de la barrera hemato-encefálica (BHE) y el endotelio de
vasos mayores, medianos y aun capilares de ciertos territorios como el tejido
adiposo. El endotelio de la BHE, es capaz de biotransformar los
medicamentos, es multidroga resistente (debido a la glicoproteína P), un
santuario inmunológico. La CE reposa sobre una membrana basal
sintetizada por ella misma, en directo contacto con una estructura delgada:
la íntima, de linaje hematopoyético, cuya población mesenquimal
indiferenciada se aprecia inmersa en una matriz extracelular sui generis.
Esta población mesenquimal indiferenciada debe ser considerada como
predeterminada, competente, pluripotente, capaz de diferenciarse en CE,
macrófago, célula de íntima, linfocito, dendrocito, mastocito, fibroblasto,
célula muscular lisa de la íntima y aun osteoblasto. La matriz extracelular
subendotelial es una superficie trombogénica que favorece la adhesión
plaquetaria y la activación del sistema de la coagulación. La íntima separa el
recubrimiento endotelial de la media, teniendo como límite externo la túnica
o lámina elástica interna, representada por una pared agujereada de tejido
elástico que por su aspecto morfológico se ha comparado con la “red del
pescador”. El endotelio, localizado estratégicamente, capta toda clase de
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estímulos intravasculares y los transmite a la íntima y a la media. La fuerza
hemodinámica de un estrés por fricción (shear stress) mínima de 10
dinas/cm² es captada por el recubrimiento endotelial, orquestando el
comportamiento y la regulación genética del endotelio y de la población
celular de la íntima con la respectiva activación transcripcional y
traduccional. Si el estímulo es normal, el recubrimiento endotelial expresa un
repertorio importante de autacoides que pone en normal funcionamiento la
pared vascular. Los autacoides son productos vasoconstrictores y
vasodilatadores sintetizados por la CE. Si el estímulo es agresivo, se activan
genes adecuados y la íntima, cumpliendo una posible función defensiva,
desarrolla un engrosamiento difuso (la neoíntima) o una lesión
pseudotumoral (el ateroma). Debemos imaginar el territorio endotelial con la
complejidad de un mapamundi y hablar de la geografía endotelial ofrecida
por la inmensa variedad estructural y funcional dada por la CE, su basal y su
matriz extracelular (MEC). La complejidad de la MEC se explica por el
“splicing” alternativo. Se han identificado múltiples genes que controlan su
funcionamiento: existen tres fenotipos de tenacina (X, R, C), 18 de laminina
(LN), aproximadamente 20 isoformas de fibronectina (FN) y además, se han
identificado 21 isoformas de colágeno. Como si fuera poco, los
glicosaminoglicanos (GAGs) y proteoglicanos, varían en tipo y cantidad en
los diferentes territorios endoteliales. Las proteínas no colágenas de tipo
sindecam, decorina y nidógeno (entactina), también varían.

Estructura

El endotelio, una monocapa de células planas de origen mesodérmico,


constituye el revestimiento interior de los vasos sanguíneos (arterias, venas
y capilares) y el sistema linfático, y por lo tanto está en contacto directo con
la sangre, la linfa y las células circulantes en ellas. Desde su descubrimiento,
allá por el año 1865, hasta la década del 70, fue considerado una simple
barrera o membrana semipermeable que permite el transporte de
macromoléculas desde la sangre al espacio intersticial. Sin embargo, hoy en
día se reconoce el papel fundamental que juega en el control de la fluidez de
la sangre, la agregación plaquetaria y el tono vascular, así como en la
regulación de la respuesta inmunológica, la inflamación y la angiogénesis.
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El endotelio se apoya sobre la lámina basal. Las células endoteliales pueden
sintetizar prácticamente todas las proteínas que constituyen la lámina basal
y producir las enzimas relevantes que intervienen en su remodelado. Entre
ellas ciertas metaloproteinasas que degradan la matriz extracelular y tienen
un papel relevante en la plasticidad de los vasos sanguíneos y la
angiogénesis. La forma de las células endoteliales varía a través del árbol
vascular, pero en general son delgadas y ligeramente alargadas. En la pared
vascular, están orientadas a lo largo del eje del vaso, para minimizar las
fuerzas de rozamiento ejercidas por la sangre que fluye a través de los
vasos. Aunque el endotelio está constituido por una sola capa de células,
aproximadamente 10 trillones de célulasendoteliales del cuerpo humano
ocupan una superficie que mide entre 300 a 1000 m2 , con un peso
aproximado de 1kg. Estos datos morfológicos indican que las células
endoteliales juegan un papel estructural y funcional importante en el
organismo. Sin embargo, existen diferencias fenotípicas, estructurales y
fisiológicas en el endotelio a lo largo del árbol arterial, así como en el venoso
(Triggle, 2012).

La heterogeneidad estructural del endotelio se observa en los distintos


lechos vasculares, ya que en algunos es continuo (cerebro, corazón, etc.),
mientras que en otros es fenestrado (glomérulo renal, glándulas exócrinas y
endócrinas, etc.), y, en otros, discontinuo (sinusoides hepáticos).

Esta heterogeneidad también incluye diversas formas celulares y cambios en


la composición celular.

Las células endoteliales están involucradas en diferentes funciones, que


incluyen a todo el endotelio en su conjunto, o que se refieren a órganos o
lechos vasculares específicos. Por ejemplo, las células endoteliales, en
general, participan de la regulación de la hemostasia. Sin embargo, ciertos
derivados endoteliales, que mantienen la fluidez sanguínea y, por otro lado,
están involucrados en la cascada de coagulación y en la formación del
coágulo, no están uniformemente distribuidos en el lecho vascular.
Observaciones similares podrían hacerse para otras funciones importantes
del endotelio tales como la permeabilidad, el tráfico leucocitario, la

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regulación del tono vascular, la angiogénesis, la inmunidad, etc. Incluso
células endoteliales contiguas pueden presentar mecanismos de
señalización y propiedades funcionales diferenciales. Por ejemplo, las
células endoteliales marcapasos son capaces de generar espontáneamente
aumentos de calcio intracelular que se transmiten a las células contiguas “no
marcapasos” induciendo “ondas de calcio” interendoteliales (Pries, 2006).

Esta heterogeneidad en las células endoteliales está fuertemente vinculada


a factores intrínsecos (por ej., factores genéticos) como a factores
extrínsecos, tales como la localización anatómica, los mediadores solubles,
el contacto célula-célula, las interacciones célula-matriz, el pH, la pO2 , las
fuerzas mecánicas, etc. La plasticidad de las células endoteliales puede ser
vista como su característica principal, ya que cada una de los trillones de
células endoteliales presentes en nuestro organismo es fenotípicamente
distinta, y tiene que detectar y adaptarse a las necesidades de sus células
vecinas, y en muchos microambientes diferentes.( Pries, 2006)

Morfología y metabolismo del endotelio.

El endotelio forma la superficie interna de los vasos sanguíneos. La


superficie de las células endoteliales en un humano adulto se compone de
aproximadamente 1 a 6 X 1013 células, con un peso aproximado de 1
kilogramo y cubre un área de superficie de cerca de 1 a 7 m2 (Agustin,
1994).

Las célula endotelial (CE) es generalmente plana, pero también puede ser
cuboide y su grosor varía desde menos de 0.1 um en los capilares y venas
hasta 1 um en la arteria aorta (Favero, 2014).

En la CE existe gran heterogeneidad a nivel de morfología, función,


expresión génica y composición antigénica.

Los fenotipos endoteliales varían entre diferentes órganos, entre diferentes


segmentos del lecho vascular dentro de un mismo mismo órgano y entre
CEs vecinas de un mismo órgano (Aird, 2012).

El endotelio puede ser continuo o discontinuo, el continuo puede ser


fenestrado o no fenestrado. Las fenestraciones son poros transcelulares de
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aproximadamente 70 nm de diámetro y se extienden a través del grosor total
de la célula y poseen un diafragma delgado de 5 a 6 nm alrededor de su
entrada. La densidad de las fenestraciones varía a través de los lechos
vasculares. El endotelio continuo fenestrado es característico de los órganos
involucrados en la filtración o la secreción, incluyendo las glándulas
endocrinas y exocrinas, la mucosa gástrica e intestinal, los glomérulos, el
plexo coroideo y una subpoblación de los túbulos renales(Favero, 2014).

El endotelio discontinuo es similar al endotelio fenestrado, excepto que las


fenestraciones tienen un mayor diámetro.

El endotelio discontinuo es encontrado en ciertos lechos vasculares


sinusoidales, incluyendo el hígado (Aird, 2012).

El endotelio continuo se caracteriza por CEs fuertemente conectadas unas a


otras y rodeadas por una membrana basal continua. Las uniones
intercelulares están formadas por complejos multiproteicos, conteniendo
proteínas transmembranales y citosólicas, que conectan las proteínas de
membrana con el citoesqueleto intracelular (Rodrigues, 2015).

Hay dos subtipos de uniones intercelulares: las uniones apretadas o “zona


ocludens” (del inglés “tight junctions”) y las uniones adherentes o “zona
adherens” (del inglés “adherens junctions”). En las uniones apretadas las
principales proteínas son las claudinas, las ocludinas y las moléculas de
adhesión JAMs. En las uniones adherentes se cuenta solo una proteína
transmembrana, cadherina VE 10.

Las CEs tienen algunas características citológicas como la presencia de los


cuerpos Weibel-Palade y destaca también la presencia de un gran número
de vesículas y caveolas a lo largo de su superficie luminal y que son
capaces de moverse de la superficie luminal a la superficie basal de la
célula, en un transporte transendotelial de sustancias biológicamente activas
(Chistiakov, 2015).

Las CEs producen la mayoría de su ATP por medio de la glicólisis en lugar


del metabolismo oxidativo (ciclo de Krebsfosforilación oxidativa). En
condiciones fisiológicas más del 80% del ATP es generado por la conversión

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de la glucosa hasta lactato. Menos del 1% del piruvato derivado de la
glucosa entra a la mitocondria para el metabolismo oxidativo ( Culic, 1997).

Las CEs expresan transportadores de glucosa (GLUT) y cotransportadores


sodio/glucosa, pero GLUT1 es considerado el principal transportador para la
entrada intracelular de la glucosa.

Una vez en el interior celular la glucosa es fosforilada a través de la reacción


con la enzima hexokinasa y a partir de este momento es catabolizada a
través de la vía glucolítica. No obstante, los intermediarios glucolíticos
también son utilizados en otras vías incluyendo la vía de la pentosa fosfato,
la glucogénesis y la síntesis de la hexosamina ( Goveia, 2014).

Funciones del endotelio vascular

La monocapa de células endoteliales (CE) que tapiza las paredes vasculares


controla la comunicación entre la sangre y los vasos, ejerciendo un papel
dual como sensor y transmisor de señales. Las CE son capaces de detectar
cambios tanto de tipo físico, relacionados con el estrés mecánico producido

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por el flujo sanguíneo, la presión arterial o la distensión de la pared, como de
tipo químico, debidos a la liberación de sustancias por parte de las células
sanguíneas o de los tejidos. Su capacidad de adaptarse funcionalmente a
estos estímulos le confiere un papel clave en la regulación de la homeostasis
vascular a la cual contribuye mediante la liberación de múltiples sustancias
activas. Cuando se produce un desequilibrio en la biodisponibilidad de
dichas sustancias que predisponga a la agregación plaquetaria, la trombosis,
la inflamación, la vasoconstricción o que produzca un incremento de la
permeabilidad vascular, se habla de disfunción endotelial. En las últimas
décadas se ha evidenciado que ciertos factores de riesgo coronario bien
caracterizados (LDL, tabaquismo, diabetes, hipertensión...) y otros factores
emergentes (radicales libres de oxígeno, homocisteína, infecciones, déficit
estrogénico...) producen disfunción endotelial. Además, de forma
experimental se ha demostrado que la función endotelial se ve afectada por
numerosos factores vinculados con la cardiopatía isquémica, en especial con
los valores de lipoproteínas (LDL, Lp[a]) y con otras proteínas plasmáticas
(trombina, plasmina, anticuerpos, etc.). (Drexler,1997)

El endotelio vascular juega un importantísimo rol en la regulación,


mantenimiento y control de las funciones cardiocirculatorias a través de la
producción y liberación de múltiples sustancias. Tiene acción
antitrombogénica y su intervención es fundamental en la regulación
vasomotora. Las células endoteliales (CE) vasculares, antiguamente
consideradas como meros “portones de entrada” - habilitadores del paso de
fluidos y nutrientes - actualmente son reconocidas como fuente productora
de sustancias de acción autocrina y paracrina, de trascendente participación
en la vasorregulación, la coagulación y la fibrinolisis. (Aird,2007)

Las CE liberan diversas sustancias, tales como el óxido nítrico (NO), el factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1),
factores de crecimiento, citoquinas y moléculas de adhesión. El NO inhibe la
adhesión de leucocitos y plaquetas, asi como la agregación plaquetaria y el
crecimiento de células musculares lisas vasculares (CMLV), y también

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interfiere con la producción de moléculas de adhesión. Contribuye
grandemente a la estructuración y crecimiento de la placa ateromatosa. En
circunstancias normales es vasodilatador, antiaterogénico. La disfunción
endotelial se asocia con un estado proaterogénico, con inestabilidad de la
placa ateromatosa, y trastornos vasomotores. Las CE regulan las respuestas
inmunológicas, controlan la coagulación, modulan el tono vascular, la
angiogénesis y la reparación tisular, y participan en el intercambio entre la
sangre y los tejidos. (Vogel,2003)

El plasmalema luminal de las CE posee un glicocálix cargado negativamente


que tiende a repeler a los neutrófilos y a impedir la adherencia, y que es anti-
trombogénico al poseer heparina, antitrombina III y trombomodulín. Las CE
poseen además numerosos receptores para distintos componentes
vasoactivos, vasodilatadores y vasoconstrictores: acetilcolina,
catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina y nucleótidos de
adenosina. (Bonetti,2003)

La activación de las CE se produce como respuesta a citoquinas: también


interviene el NF-kB (Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones
promueve la expresión de P-selectina endotelial. Las anfilotoxinas como la
C5a también estimulan a las CE.

Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el


equilibrio entre factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo
elaborando trombomodulína e inhibiendo la formación de Factor Tisular (FT)
para evitar la formación inadvertida de trombo; además inhiben la
inflamación al liberar prostaciclina (PGI2) y evitar la adherencia de
leucocitos. Pero cuando son activadas expresan FT y PAI-1(Plasminogen
Activator Inhibitor-1) y moléculas que intervienen en la inflamación como la
E-selectina y la interleucina-1 (IL-1). (Luther,2001)

Puede decirse entonces que es fundamental la participación del endotelio en


la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos tales como
vasoconstricción local, adhesión y agregación de plaquetas y
desencadenamiento de las reacciones que llevan a la formación del coágulo.
Cuando la barrera endotelial no está dañada ella impide el contacto entre

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plaquetas y la matriz extracelular y las CE inhiben la adhesión y agregación
plaquetaria y favorecen la actividad fibrinolítica, aparte de intervenir como
anticoagulante. Cuando se lesiona o activa el endotelio las CE liberan FT
que forma un complejo con el Factor VII para iniciar la coagulación, se inhibe
la actividad fibrinolítica y la expresión de trombomodulina, y comienza la
adhesión plaquetaria. La activación de la cascada de la coagulación produce
liberación de sustancias que participan en reacciones inflamatorias
(mitigadas por la limitación de la hemorragia realizada por el endotelio); los
anticoagulantes que libera el endotelio como respuesta balancean la
situación evitando exceso de coagulación y la trombosis in situ.
(Adkinson,2008)

En el individuo sano el efecto predominante de la activación del endotelio es


la vasodilatación, consecuencia de la liberación del EDRF (Endothelial
Derived Relaxing Factor, que es óxido nítrico (NO), de prostaglandina I2
(PGI2 = prostaciclina) y de EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing
Factor). El endotelio también produce sustancias vasoconstrictoras como la
endotelina-1 (ET-1) y la Angiotensina II (Ang II) tisular. La acetilcolina y la
trombina tienen acción vasodilatadora cuando la integridad del endotelio
está preservada, y vasoconstrictora cuando el endotelio ha desaparecido o
está lesionado. Las plaquetas producen tromboxano (TXA2) y serotonina. El
FT es el iniciador primario del proceso de coagulación. Es una glucoproteína
que se liga al Factor VII/Factor VIIa, y es expresada en muchas células
incluyendo fibroblastos y pericitos de las paredes de los vasos sanguíneos,
asi como en el músculo cardiaco, pero está ausente en las células de la
sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene
proteínas fibrinolíticas, anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios
que mantienen la superficie antitrombótica. El FT juega un papel central –
expresado localmente en sitios de injuria vascular o de monocitos circulantes
– en el fenotipo trombótico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue Factor
Pathway Inhibitor), ha merecido considerable atención. El TFPI se expresa
en las CE. La administración de heparina causa movilización hacia la
circulación de TFPI, aumentando la actividad anticoagulante y prolongando
la vida de proteasas de serina.(Becker,2005)

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Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex)
quien induce rápidos cambios conformacionales del endotelio que incluyen
creación de brechas intercelulares (gaps), expresión de la molécula de
adhesión P-selectina, y activación de proteinasas que liberan heparán-
sulfato. El MAC provoca además regulación hacia arriba de FT, de COX-2
(ciclooxigenasa-2) y de quimioquinas (en un período de horas).

En la IC la activación neurohormonal genera vasoconstricción con aumento


de la resistencia periférica. Además, hay atenuación del necesario aumento
fisiológico del flujo sanguíneo hacia el músculo en ejercicio. Estos efectos no
son consecuencia exclusiva del aumento de las catecolaminas y/o de la Ang
II, sino que también se añade una perturbación del sistema vasorregulador
ubicado en el endotelio. (Drexler,1996)

TABLA N°1: Funciones del endotelio vascular

Las células endoteliales(CE), la vasomotilidad y la hemostasis

Las CE están expuestas a fuerzas mecánicas que van a modular la


regulación del tono vascular y de allí la hemostasis. Cuando se produce
denudación endotelial traumática, aparece inmediatamente adhesión y
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agregación de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y luego a
excretar una serie de sustancias, procurando restaurar el equilibrio
hemostático y mantener la regulación vasomotora. Las CE se relacionan con
otras células - como las células musculares lisas vasculares (CMLV),
leucocitos, plaquetas y macrófagos - a través de mediadores vasoactivos
que sintetizan o excretan, o por uniones intercelulares o por moléculas de
adhesión, como hemos visto . La síntesis y liberación de factores derivados
del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von Willebrand (FvW) son
dependientes del Ca++ ; o sea que cambios en el intercambio transitorio
(“transient”) de Ca++ modulan el tono vascular. Las CE, los macrófagos y las
células cebadas sintetizan y liberan NO y es probable que también lo hagan
los eritrocitos para modular su propia fisiología. Estas células responden a
los estímulos incrementando la cantidad de Ca++ citosólico, proveniente de
sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que penetra por
canales L del plasmalema, puestos en actividad por los receptores. Cuando
se produce una lesión endotelial, las plaquetas se depositan sobre la misma,
intentando taponarla: primero se adhieren al endotelio y luego se agregan.
La adhesión se hace por medio de la interacción de la glucoproteína Ib con
el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida por la liberación de gránulos
por las plaquetas. Las plaquetas contienen tres tipos de gránulos 1) densos,
con sustancias que promueven activación de plaquetas, tales como ADP,
ATP y serotonina; 2) gránulos alfa, con proteínas proadhesivas: FvW,
fibrinógeno, fibronectina, vitronectina (ligada al Plasminogen Activator
Inhibitor-1 o PAI-1), trombospondina y también Factor V y P-selectina
(GPIIa). Además contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas
sustancias se encuentran en los gránulos alfa: Platelet Derived Growth
Factor (PDGF), que interviene en la proliferación de músculo liso; el
Conective Tissue Activating Peptide (CTAP III), precursor de beta-
tromboglobulina; el Transforming Growth Factor beta (TGF-β), que interviene
poderosamente en la proliferación celular (activando o inhibiendo, según el
tejido).; 3) lisosómicos, con glucosidasas y proteasas; 4) multimerina que liga
al Factor V y al Va en plaquetas. Puede desempeñar funciones adhesivas. El
proceso de liberación de gránulos culminará con la formación del coágulo,
que se produce por la conversión del fibrinógeno (Factor I) en fibrina.
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Además de la exocitosis de gránulos por las plaquetas, estas liberan
pasivamente tromboxano (TxA2), poderoso vasoconstrictor originado del
ácido araquidónico. Como el ADP, TxA2 amplifica el estímulo inicial de
activación de las plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar la
agregación. La agregación plaquetaria es estimulada por ADP, trombina,
colágeno, adrenalina, TxA2, serotonina y PAF. Cada una de las plaquetas
estimuladas liga ~40.000 moléculas de fibrinógeno, siendo necesaria la
presencia de Ca++. El receptor del fibrinógeno es la GP IIb/IIIa.. Cuando hay
injuria vascular con denudación endotelial, el FT de las células no vasculares
contacta con la sangre, formándose de inmediato un complejo del FT con
factor VIIa. Otra forma de coagulación es dependiente de la P-selectina. No
hay contacto de la sangre con FT de células no vasculares. El FT de la
sangre circulante (muy baja concentración) se acumula en el trombo en
desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina. En forma muy resumida
puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el complejo
VIIa-FT-Ca++ es llamado tenasa extrínseca), quien va a favorecer la
formación de factor IXa y Xa (a partir de factores IX y X, y en presencia de
Ca++), iniciándose asi la fase extrínseca de la coagulación. El factor Xa
hidroliza a la protrombina llevándola a alfa-trombina, quien activa al factor V,
formándose factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibrinógeno,
llevándolo a fibrina. Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en
la formación de lesiones. Constituyen una interfase con la sangre y sensan
cambios en presión, flujo, señales inflamatorias y niveles de hormonas
circulantes. Las CE también responden liberando o activando sustancias que
regulan 4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migración celular
y 4) Composición de la matriz extracelular (MeC). (Adams,1994)

El endotelio como regulador del tono vascular: papel del óxido nítrico

Desde su descubrimiento y caracterización, el óxido nítrico (NO) se ha


revelado como la molécula más versátil que sintetiza el endotelio, ya que
posee la mayor parte de las propiedades ateroprotectoras que se le

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atribuyen a éste: vasodilatador, antiagregante plaquetario, inhibidor de la
proliferación de las CML, antioxidante e inhibidor de la expresión de CAM y
la adhesión de monocitos. Por tanto, a través de la alteración de la
producción de NO los estímulos aterogénicos perturban profundamente la
homeostasis vascular y potencian el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.
Esta disminución de la dilatación dependiente del endotelio es la
manifestación más temprana de la disfunción endotelial. Se observa tanto en
pacientes con hipercolesterolemia como en aquellos con valores elevados
de Lp(a), diabetes u homocistinuria. (Andrews,1987)

La alteración de la dilatación dependiente del endotelio producida por la


hipercolesterolemia se debe a una disminución de la biodisponibilidad de
NO. Las LDL pueden alterar la producción de NO actuando de diferentes
formas: incrementando la fracción de la enzima que regula la producción de
NO (la óxido nítrico sintasa endotelial, eNOS) unida a caveolina-1, y por
tanto insensible a la regulación por calcio-calmodulina, incrementando la
degradación del NO, o bien aumentando la inhibición competitiva de la
formación de NO por ADMA (asymmetric dimethylarginine), un inhibidor
endógeno cuyos valores se encuentran elevados en pacientes
hipercolesterolémicos. Sin embargo, in vivo la hipótesis más verosímil
parece ser una reducción neta de la actividad de la enzima eNOS debido a
una inhibición de las concentraciones de ARNm y la proteína de esta
enzima. Esta inhibición se ha observado in vitro en respuesta a LDLox y
concentraciones aterogénicas de LDL nativas. Además, se ha observado
que las arterias humanas con lesiones ateroscleróticas contienen menor
cantidad de eNOS. (Casino,1993)

La mejoría de la función endotelial producida por los tratamientos con


fármacos hipolipemiantes ha llevado a un intenso estudio de los mecanismos
moleculares que subyacen a tales efectos. Actualmente, varios grupos de
investigación han puesto de manifiesto en CE en cultivo que la temprana
mejoría de la dilatación dependiente del endotelio producida por los
inhibidores de la HMG-CoA reductasa se debe a un incremento de la vida
media del ARNm que codifica para la enzima eNOS.

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FIGURA N°1: Vasodilatación, mecanismos. La tensión de roce activa la
formación de NO y de PGI2. Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
formación de ON. Bradikinina produce PGI2

El endotelio como regulador del equilibrio hemostático/trombótico

Durante muchos años la incapacidad del endotelio de activar la cascada de


coagulación y fomentar la adhesión de plaquetas se consideró una función
pasiva, relacionada con ciertas carencias más que como resultado de su
participación activa en la hemostasia. Esta idea cambió al descubrirse que
las CE producían prostaciclina (PGI2), un extraordinario inhibidor de la
agregación plaquetaria. Posteriormente, se descubrió que el NO actúa
sinergísticamente con la prostaciclina como antiagregante plaquetario. De
hecho, el NO inhibe la adhesión, la activación, la secreción y la agregación
plaquetaria. (Moncada,1991)

El endotelio ejerce un papel central en la regulación de la hemostasia ya que


aporta importantes elementos de los sistemas de coagulación, trombosis y
fibrinólisis del organismo. Además de NO y PGI2, las CE producen
trombomodulina, moléculas con actividad heparina-like y ADPasa, que
hidroliza el ADP (agregante plaquetario). Como agentes protrombóticos
secreta PAF, moléculas de adhesión para las plaquetas (como vWF,
fibronectina y trombospondina) y factores de coagulación (como el factor V)
y, en respuesta a distintos factores fisiopatológicos expresa factor tisular.
(Grawbosky,1997)

El endotelio también regula la fibrinólisis, ya que produce activador tisular del


plasminógeno (t-PA), urocinasa e inhibidor-1 del t-PA (PAI-1). La biosíntesis

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de estas moléculas es alterada por los lípidos plasmáticos, particularmente
por las VLDL, que ejercen su acción a través de un elemento de respuesta a
VLDL presente en el promotor del gen que codifica para el PAI-1. Este efecto
de las VLDL se incrementa si éstas proceden de individuos con
hipertrigliceridemia. La susceptibilidad individual a la alteración de esta
función endotelial por la hipertrigliceridemia parece ligada a la presencia de
ciertas variantes polimórficas en el gen del PA-1, como el polimorfismo
HindIII que se ha asociado con diferencias en la actividad y la capacidad de
las VLDL de modular la producción de PAI-1. Algunos estudios
epidemiológicos han encontrado una asociación entre los valores elevados
de colesterol en plasma y tiempo prolongado de euglobina, lo que sugiere
una alteración del equilibrio entre la liberación de activadores del
plasminógeno y sus inhibidores por el endotelio. El efecto de los inhibidores
de la HMG-CoA reductasa sobre el equilibrio t-PA/PAI-1 podría contribuir a
los efectos vasculares directos que se han atribuido a estos fármacos.
(Erikson,1998)

Finalmente, los resultados de diferentes estudios epidemiológicos en


relación con el posible efecto de los lípidos sobre la producción y la
secreción del vWF son contradictorios. Unos estudios sugieren que el
tamaño de las partículas de LDL es determinante de los valores de vWF
circulante; otros han encontrado una correlación entre los valores circulantes
de vWF con las cifras de triglicéridos plasmáticos y HDL, pero no con los de
colesterol total; mientras que el estudio EURODIAB únicamente encontró
una correlación de los valores de vWF con el colesterol total y los
triglicéridos en varones, pero no en mujeres. (Greaves,1997)

3. MECANISMO INMUNOLOGICO DEL DENGUE

El dengue es una enfermedad viral, de carácter endemico-epidemico,


transmitida por mosquitos del genero Aedes, principalmente por Aedes

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aegypti, que tiene diversas formas de expresión clínica: desde fiebre
indiferenciada (frecuente en niños) y fiebre con cefalea, gran malestar
general, dolores osteomusculares con o sin exantema, leucopenia y algún
tipo de sangrado hasta formas graves que presenta choque hipovolémico
por extravasación de plasma con trombocitopenia moderada o intensa y con
grandes hemorragias en aparato digestivo y otras localizaciones. (Torres,
2018)

FIGURA N°2: El Dengue y sus serotipos virales

También el dengue es capaz de expresarse mediante las llamadas formas


“atípicas” que son relativamente infrecuentes y resultan de la afectación
particularmente intensa de un órgano o sistema: encefalopatía,
miocardiopatía o hepatopatía por dengue, entre otras. (Torres, 2018)

El complejo dengue lo constituyen cuatro serotipos virales serológicamente


diferenciables (Dengue 1,2,3,4) que comparten analogías estructurales y
patogénicas. Los serotipos 2y 3 están asociados a la mayor cantidad de
casos graves y fallecidos.

Son virus constituidos por partículas esféricas de40 a 50nm de diámetro que
constan de las proteínas estructurales de envoltura (E), membrana (M) y
cápside (C) y proteínas no estructurales (NS): NS1, NS2A, NS2B, NS3,
NS4A, NS4B, NS5-3. (Torres, 2018)
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En una infección viral, el sistema inmune innato (interferones, células
fagocíticas y celular natural killer (NK)) actúa como la primera línea de
defensa e interviene inmediatamente para contrarrestar la replicación viral.
Mientras tanto las células presentadoras de antígeno, células dendríticas y
macrófagos, participan en la inducción de la respuesta inmune adaptativa,
tanto de tipo celular como humoral. (Mussot-Castro, 2013)

Se ha demostrado que el primer blanco de este virus en humanos son las


células dendríticas de la piel, que funcionan como centinelas del sistema
inmune. Durante la salivación del artrópodo, las partículas virales son
liberadas en la dermis y las células dendríticas de Langerhans las
interiorizan. (Mussot-Castro, 2013)

El virus del dengue (DENV) infecta estas células, se replica en ellas e induce
su activación y la producción de citocina proinflamatorias. La activación y
maduración de estas células es crítica en la respuesta antiviral; sin embargo,
también contribuye a la diseminación del virus cuando estas migran a los
ganglios linfáticos. (Mussot-Castro, 2013)

FIGURA N°3: Representacion de la infección por dengue

Adicionalmente, se conoce bien que el DENV reduce la capacidad de las


células dendríticas para producir interferón tipo I (IFN-1), el cual se dispara
normalmente en respuesta a diversos inductores como infecciones por otros
virus. (Mussot-Castro, 2013)

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El dengue antagoniza la vía de producción de IFN-1 en células dendríticas
humanas y constituye en si un mecanismo de evasión de la replicación de la
respuesta inmune. Este efecto es dependiente de dosis, requiere la
replicación viral y se puede observar en las células dendríticas desde las 2
horas posteriores a la infección. (Mussot-Castro, 2013)

Los IFN-1 conducen al establecimiento del estado antiviral que restringe la


diseminación del virus en las células del hospedero. Mediante su unión al
receptor de interferón α/β en la superficie celular, estas citocinas inducen
una respuesta de resistencia a la replicación viral. Este evento se lleva a
cabo mediante la activación de la casada de señalización. (Mussot-Castro,
2013)

A pesar de los niveles significativos de IFN-1 inducidos, en las células


dendríticas infectadas se producen partículas de DENV masivamente,
debido a la actividad antagónica que tiene el DENV sobre el IFN-1. (Mussot-
Castro, 2013)

Las células NK detectan la presencia de moléculas del complejo principal de


histocompatibilidad (MHC) de clase I en la superficie celular. La carencia o
una expresión bajas de las mismas induce la eliminación de la célula por las
vías secretora (dependiente de granzimas) o la vía no secretora
(dependiente de Fas, señales de activación de la apoptosis). Está claro que
diversos flavivirus inducen sobreexpresión de moléculas de MHC de clase I
en la superficie celular para evadir la actividad de las células NK9. (Mussot-
Castro, 2013)

Las NK tienen receptores para la porción Fc de la inmunoglobulina G (IgG)


que posibilitan la unión de anticuerpos específicos hacia componentes
virales en una infección secundaria.

En el dengue se ha reportado una rápida activación de células NK contra


células infectada por el DENV y su eliminación tanto por citólisis directa
como por citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Al activarse las NK
P á g i n a 30 | 39
producen IFN-ϒ, que participa en la activación de los macrófagos. (Mussot-
Castro, 2013)

TABLA N°2: Origen y función de las interleucinas proinflamatorias

En DENV se replica eficientemente en varios tipos celulares, entre ellos


monocitos/macrófagos, por lo que la infección de estas células puede afecta
a la respuesta proinflamatoria y a la fagocítica. (Mussot-Castro, 2013)

Los macrófagos activados producen oxido nítrico (NO), que es un mediador


de la inflamación y un efector importante de la destrucción de las partículas
virales fagocitadas, así que la afección de estas actividades favorece la
diseminación viral. (Mussot-Castro, 2013)

El sistema de complemento representa un importante mecanismo efector


tanto a nivel de la respuesta inmune innata como de la respuesta inmune
adaptativa. La fijación del complemento media la eliminación de algunos
microorganismos a través de la formación del complejo de ataque a la
membrana. (Mussot-Castro, 2013)

Los linfocitos T CD4+ activados por los péptidos presentados en molecular


de clase II del MHC proliferan y secretan citocinas que polarizan la respuesta

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hacia las células efectoras mas adecuadas para la eliminación del patógeno,
Th1 y Th2, Th17 o incluso T reg. Como en las células dendríticas infectadas
con el DENV no hay inducción de la producción de INF-1, queda afectada
también la capacidad de activación de células T, además, se ha reportado
que las células dendríticas infectadas con el virus del DENV-2 son incapaces
de inducir la diferenciación de la población de células CD4+, productoras del
IFN-ϒ. (Mussot-Castro, 2013)

En los pacientes se presenta activación células de linfocitos TCD4+ y CD8+


desde el momento de la manifestación de los síntomas. Los linfocitos TCD8
que son específicos para las proteínas del DENV responden a la activación
produciendo INF-ϒ y factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En las
infecciones secundarias es clara la activación de los linfocitos TCD8+ de
memoria con reactividad cruzada entre los diferentes serotipos. (Mussot-
Castro, 2013)

Respuesta de los linfocitos T ante el dengue

En la fase aguda de la infección con DENV se ha detectado un incremento


significativo de linfocitos Treg, que exhiben el fenotipo CD4+, CD25+,
FoxP3+ y tienen la capacidad de suprimir la proliferación de otros linfocitos
T, secretan IL-10 y suprimen la producción de citocinas vasoactivas, como
TNF-α, INF-ϒ e IL-632. Así, aunque la población, de linfocito Treg se
expande y funciona normalmente en la infección aguda, su frecuencia
relativa resulta insuficiente para contrarrestar la inmunopatogenesis
observada en las formas graves de la enfermedad. (Mussot-Castro, 2013)

En el 80% de los individuos infectados se ha detectado la presencia de


anticuerpos inmunoglobulina M (IgM) específicos entre el día 5 y 10, y en el
99% de los pacientes estos persisten hasta dos o tres meses después de la
infección. La respuesta medida por IgG hacia la infección por DENV puede
perdurar durante décadas. (Mussot-Castro, 2013)

Durante la infección por DENV también se estimula la generación de


anticuerpos inmunoglobulinas A (IgA) específicos, los cuales se han
convertido en un importante biomarcador para el diagnostico de la infección.
La producción de anticuerpos neutralizantes contra DENV resulta efectiva en
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el control de la infección, pero si se produce una infección secundaria con
algún serotipo distinto, se puede presentar el fenómeno denominado
potenciación mediada por anticuerpo (ADE). Este fenómeno favorece el
incremento en la interiorización de partículas virales opsonizadas por el
receptor II para el Fc de la IgG en macrófagos y células dendríticas. (Mussot-
Castro, 2013)

La evidencia experimental indica que la infección por DENV de las células


monociticas humanas suprime la transcripción/traducción de los genes para
IL-2, IFN-ϒ y TNF-α, y promueve la expresión/síntesis de aquellos para IL-6
e IL-10. Además, este tipo de infección también suprime la liberación de NO.
(Mussot-Castro, 2013)

Adicionalmente, para explicar la patogénesis en el dengue se utiliza la teoría


del “pecado antigénico original”, que postula que un individuo previamente
infectado por serotipo viral, en una infección subsecuente con una variante
heterotipica, hay una proliferación y activación de linfocitos T CD8+ de
memoria específicos para la primera cepa infectante, contribuyendo con el
daño en las infecciones secundarias. (Mussot-Castro, 2013)

El fenómeno de ADE contribuye a explicar la patogénesis de la infección en


recién nacidos de madres infectadas. Así, debido a la transferencia
transplacentaria de anticuerpos IgG específicos contra el serotipo viral
infectante de la madre, el recién nacido está expuesto al desarrollo de
cuadros graves al ser infectado por otra variante viral. (Mussot-Castro, 2013)

La FHD (fiebre hemorrágica por dengue) y el SCD (síndrome de choque por


dengue) son las manifestaciones mas graves de las infecciones causadas
por el DENV. En estas se produce fiebre muy alta, aumento importante en la
permeabilidad vascular, hemoconcentración, trombocitopenia, hemorragias y
hepatomegalia. (Mussot-Castro, 2013)

En la FHD se observan algunos efectos sistémicos relacionados con los


altos niveles de TNF-α, como la fiebre y aumento en la permeabilidad
vascular. El TNF-α en elevada concentración participa en la inducción de la
apoptosis de células endoteliales, mediando la perdida de la integridad
endotelial. Actúa induciendo la producción de NO que provoca vasodilatación
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y apoptosis. Participa activamente en el desarrollo de la hemorragia.
(Mussot-Castro, 2013)

Respecto a la secuencialidad de las infecciones, existen reportes de que una


infección primaria con DENV-1 seguida por una secundaria con DENV-2
condiciona a que en la segunda las manifestaciones clínicas de la
enfermedad sean en general mas graves. Finalmente, el serotipo viral
DENV-2 se asocia mas frecuentemente a los casos graves de la
enfermedad. La inmunidad preexistente contra alguno de los cuatro
serotipos virales constituye un factor de riesgo muy importante para
desarrollar las formas graves de la enfermedad (FHC/SCD). (Mussot-Castro,
2013)

Respuesta de Interferones

La respuesta de interferón se inicia cuando el receptor intracelular tipo Toll3


(TLR-3), reconoce RNA en el interior de la célula. Este receptor induce la
cascada de señalización JAK-STAT y al final la expresión del IFN α/β. Los
interferones inducen una respuesta antiviral o un estado de resistencia a la
replicación viral. (Mussot-Castro, 2013)

Funcionan también como quimioatrayentes de células NK, evento que


concluye la lisis de la célula infectada. Durante la fase temprana del Dengue,
los mecanismos antivirales de la respuesta innata mediados por el IFN α/β
son potencialmente la vía mas importante de defensa del organismo para
limitar la replicación viral. (Mussot-Castro, 2013)

Respuesta de Citocinas

El IFN α/β recluta células del sistema inmune, algunas fagocíticas y/o
productoras de moléculas solubles, las citocinas, que median la eliminación
de las células infectadas. Las células fagocíticas, macrófago y células
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dendríticas principalmente, que expresan el MHC, procesan restos celulares
infectados o virus solo. (Salazar, 2009)

En el proceso de degradación se generan péptidos que se unen al MHC y


son reconocidos por los linfocitos T o células NK que liberan citocinas. Las
primeras citocinas producidas son: IL-2, IL-6, IL-8. IL-10, IL-13, IL-18, TNF-α
e INF- ϒ y están relacionadas con el reforzamiento de la respuesta inmune y
la eliminación de la infección. (Salazar, 2009)

Presentación de Antígenos

El sistema inmune adaptativo es el responsable del ataque final contra los


organismos invasores. Las moléculas de MHC juegan un papel importante,
cuya función es la presentación de antígenos endógenos y exógenos.
Además, son reconocidas por las NK, que se activan al identificar
anormalidades en la estructura o en el número de moléculas de MHC
presente en las células infectadas por el virus. (Salazar, 2009)

Los macrófagos infectados con DENV presentan antígenos a las células B y


las inducen a expansión clonal para la producción de anticuerpos. (Salazar,
2009)

Amplificación dependiente de anticuerpo (ADA)

Se ha planteado que la respuesta inmune humoral a una infección primaria


por un determinado serotipo viral origina por un lado anticuerpos
neutralizantes para virus homólogos, capaces de proteger al individuo a
largo plazo; y por el otro, anticuerpos no neutralizantes para virus
heterólogos. (Torres, 2018)

Este fenómeno de amplificación se observa con anticuerpo IgM e IgG. Los


complejos virus-anticuerpos subneutralizantes, formados en respuesta a una
segunda infección, se unen al patógeno haciendo posible su interacción con
los receptores Fcϒ en la superficie de las células fagocíticas mononucleares
a través de la porción Fc de los anticuerpos y amplifican la eficiencia de la
entrada de los virus a las células. (Torres, 2018)

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Otras células que participan en el ADA son las células de Kupfer, los
macrófagos pulmonares, las células mononucleadas de la sangre y la piel.
(Torres, 2018)

Así, el fenómeno del ADA resulta de la interacción de tres componentes: el


virus, los anticuerpos IgG y el receptor Fcϒ. (Torres, 2018)

Sustancias Antivirales

Durante las infecciones virales se producen diferentes moléculas con


actividad antiviral, que controlan la proliferación de estos patógenos en la
célula infectada,

Las moléculas con actividad antiviral incluyen: el óxido nítrico (NO), la


adenosina desaminase RNA específica y el factor de necrosis tumoral.
(Torres, 2018)

Cuadro clínico

 Fiebre de intensidad variable (2 a 7 días)


 Cefalea
 Vómitos
 Diarreas
 Dolor abdominal
 Dolores en el cuerpo
 Somnolencia o irritabilidad
 Exantema (durante 48 horas de enfermedad)
 Hepatomegalia
 Ascitis o derrame pleural derecho o bilateral
 Descenso en el recuento plaquetario y hematocrito
 Leucopenia/neutropenia (> 6000 células/mm3 – asociado a
progresión de la enfermedad)

Confirmación de la infección por dengue


Se dispone de la posibilidad del cultivo y aislamiento del virus dengue a
partir de la sangre de los pacientes durante la etapa febril.

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Aplicación de técnicas de biología molecular para la detección del genoma
viral y también la carga viral, en este caso utilizando el llamado PCR en
tiempo real.
Diagnostico serológico para determinar IgM e IgG (ELISA), después del
sexto día. (Torres, 2018)
Clasificacion del dengue
 Fiebre del dengue (FD)
El individuo presenta fiebre y dos síntomas de los siguientes: cefalea, dolor
retroocular, dolores osteomioarticulares, exantema, leucopenia y algún
sangrado.
 Fiebre hemorrágica dengue (FHD) con o sin síndrome de choque por
dengue (SCD)
Requiere presencia de cuatro criterios: fiebre, sangramiento espontaneo,
trombocitopenia menor de 100000 〖 mm 〗 ^3, extravasación de plasma (por
aumento o disminución del hematocrito en 20%). (Torres, 2018)

II.CONCLUSIONES

 Como conclusión la patogénesis del dengue es compleja y


multifactorial y se desconocen aún varios de los elementos que
determinan la severidad de la enfermedad.
 Es probable que una de las presiones selectivas más importante
sobre el virus sea la Respuesta inmune del humano. Ya que varios

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de los mecanismos de evasión ocurren a nivel de la Respuesta
inmune innata y no al de la respuesta inmune adaptativa.
 Las defensinas interfieren con la adsorción y entrada del virus a la
célula y tienen un Efecto directo sobre la envoltura del virus,
inactivando a la partícula viral.
 La desregulación de varios de los efectores de la respuesta inmune
los perfila como participantes en el daño observado en los casos
graves de dengue, el mecanismo global que contribuye a que el
sistema inmune participe en la patogénesis de la FHD permanece
sin ser elucidado en su totalidad. Las diferencias en niveles tanto
de citocinas como de complemento, así como en la activación
celular, observadas en pacientes con FD y FHD, claramente
indican procesos inmunopatogénicos en la FHD.
 Sin embargo, aún queda por establecer cuáles son los elementos
iniciales y los más determinantes en la inmunopatogénesis del
dengue. La mejor comprensión de estos eventos permitirá
ulteriormente desarrollar medidas terapéuticas efectivas para
intervenir en el curso de la infección y evitar así las formas graves
de esta enfermedad.
 Es importante para el futuro considerar en cada estudio realizado el
componente temporal/espacial en la evolución de los casos
clínicos, pues esta información mejorará nuestro entendimiento de
la verdadera relevancia que cada uno de los efectores de la
respuesta inmune tiene en las infecciones por el DENV y en la
inmunopatogénesis de la FHD/SCD.

III. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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