DEFECTOS CONGENITOS Y

GENETICOS
 Congénito, genético, hereditario
• Uno de cada 25 recién nacidos tiene un
defecto congénito
• La mayoría son de origen genético
• Pueden relacionarse con factores ambientales
(teratógenos).
• Pueden ser defectos aislados o formar parte de
un sindrome
• Pueden o no haber sido heredados
Defectos anatómicos congénitos

• Malformación
• Secuencia
• Síndrome
• Deformación
• Disrupción
• Displasia
Malformación

• Anomalía
morfológica
causada por
alteración de algún
proceso de
desarrollo
 Deformación
• Distorsión de una
estructura normal,
debido a una fuerza
física.

Contracturas articulares por pérdida

de líquido amniótico
 Secuencia
• Patrón de defectos
múltiples, todos
derivados de una
malformación
primaria.

Secuencia de Pierre-Robin
 Disrupción

• Destrucción de un
tejido que era
previamente normal
 Displasia
• Organización
celular anormal
en un tejido, que
resulta en
cambios
estructurales

Displasia epifisiaria múltiple: Genética y clínicamente

heterogénea. Afectación de caderas y rodillas. Formas
dominantes y recesivas.
Defectos funcionales congénitos

Ejemplos:

•Retardo del desarrollo

•Hipotonía
•Sordera
•Metabólicos
•Endocrinos
 DEFECTOS CONGENITOS
• UNICO
– malformación cardiaca
– sordera

• ASOCIADO A OTROS DEFECTOS

PRIMARIOS (SINDRÓMICO)
– S. Down
– S. Marfan
 GENOTIPO Y FENOTIPO
genotipo

epigenéticos

ambiente
Algunas características normales
determinadas por una pareja de
genes (alelos)
• Grupo Sanguíneo ABO

• Lóbulo de la oreja
(pegado/despegado)

• Cerumen (seco/húmedo)
Algunas características normales
determinadas por múltiples
genes (poligénicas)

• Estatura
• Inteligencia
• Color de la piel
• Huellas de la mano
 Sistemas reguladores de los genes
• genes cercanos y lejanos
• transcriptos de ARN
• polipéptidos
• factores ambientales

• Modifican la cromatina
metilación del ADN
acetilación de las
histonas
• Redes complejas.
 EPIGENÉTICA
Estudio de los mecanismos que regulan
la expresión de los genes

El ADN es idéntico en todas las células de un

individuo. Los genes activos son diferentes
en cada tipo celular y en cada momento del
desarrollo.
Idéntico ADN, diferente
potencialidad

Modificación epigenética

Cambio ambiental (físico-químico)

 Epigenesis y embriogenesis

Ovulo y espermatozoide tienen

sus genes metilados en
forma diferente.

Se requiere un genoma paterno

y uno materno para que se
forme un embrión normal
• Todas las células tienen
idéntico ADN
• Su destino se establece
por regulación
epigenética
 Consecuencias de la
regulación epigenética normal
• Inactivación del segundo cromosoma X
• Demetilación de los genes de gametos
en la fecundación
• Clonación: Reprogramación de una
célula adulta
• Impronta: acción diferente de los genes
según origen parental
 Influencia del estilo de vida en
los genes

• Nicotina:
– Mutaciones

– Desregulación de
genes relacionados
con cáncer
 Alteraciones
epigenéticas
• Cambios en la expresión de los genes
• Consecuencias:
– Cáncer
– Alteraciones embrión y placenta
– Defectos congénitos
– ? Trastornos del desarrollo
– ? Enfermedades psiquiátricas
 Sindrome de Beckwitt-
Wiedeman
Talla grande, onfalocele,
macroglosia, tendencia a tumores

• Diferentes alteraciones genéticas

y epigenéticas en 11p15

• 9 veces más frecuente en

productos de fertilización asistida
(AJHG-Abril 2004 y Set. 2004)

• Discrepancia en gemelos
monocigotos
 Impronta genómica

S. Angelman
S. Prader-Willi

Microdeleción 15q11-13
Idéntica anomalía cromosómica, diferentes fenotipos
según el origen parental del cromosoma 15 implicado
 Sindrome de Peutz-Jeghers
• Gen STK 11
• Locus: 19p13

• Pigmentación azul de
mucosa labial
• Pólipos intestinales
• Cáncer

• El silenciamiento
epigenético de un gen
supresor de tumores puede
conducir al cáncer
Algunas enfermedades monogénicas
con manifestaciones reumatológicas

• Ehlers-Danlos
• Fiebre Mediterránea Familiar (FMF)
• Weill- Marchesani
• Progeria
• Mucopolisacaridosis
• Displasia epifisiaria múltiple
• Displasia espóndilo epifisiaria tarda
• Artropatía Progresiva Pseudoreumatoide
de la infancia (PPAC)
 Algunas enfermedades
multifactoriales con manifestaciones
reumatológicas
• Artritis reumatoide
• Lupus eritematoso sistémico
• Psoriasis
• Enfermedad celiaca
• Esclerodermia
• Sindrome de Sjogren
• Espondilitis anquilosante
 Enfermedades multifactoriales (complejas)

• Determinadas por muchos genes, con

efecto aditivo, situados en diferentes
cromosomas.

• Cada gen tiene un efecto individual

poco importante, pero es la suma o
combinación de ellos lo que determina
el rasgo.

• Intervienen factores ambientales,

modificables, que regulan la actividad
de los genes mediante un efecto
epigenético
• Los genes de susceptibilidad
generalmente NO son genes mutados,
sino son polimorfismos,
 Alelo de riesgo

Factores ambientales

Riesgo alto bajo moderado enfermedad

Genes predisponentes
Frecuencia poblacional y agregación familiar en
algunas enfermedades autoinmunes

Enfermedad Frecuen Riesgo λs

poblac % hnos %
Psoriasis 2.8 17 6
Artritis reumat 1 8 8
Lupus 0.05 1.5 30
Esclerosis 0.1 2 20
múltiple

Adaptado de Criswell 2008

 •En el gen PTPN22 en el alelo
común el nucleótido 1858 es C.
El polimorfismo C1858T: riesgo
aumentado de LES y otras
enfermedades autoinmunes. Es
un gen de susceptibilidad.

A A Genotipos:
G G
C/C
C T
A A C/T
A A T/T
1 T T
 GEN MTHFR
• Alelo común: C nucleótido 677

• Polimorfismo C677T asociado a

mayor toxicidad del metrotexate
en el tratamiento de AR y LES

• Id. Polimorfismo A1298C

 Mecanismos epigenéticos
en el origen de los
trastornos psiquiátricos,
adicciones y otros.

Desregulación de
genes que se expresan
en el cerebro

Adicción: Resultado de Petronis 2002

cambios neurobiológicos
determinados por genes
y por factores
ambientales
 Heredabilidad de las
enfermedades psiquiátricas

• Estudios de gemelos y familias muestran

influencia genética
• Aprox 70% determinada por genes,
variable en cada tipo de trastorno
• Relacionada con otros trastornos
psiquiátricos en el individuo o en la familia
• Intervención de factores ambientales
 Los genes no son todo
• No hay gen único ni herencia
mendeliana en la gran mayoría de
enfermedades mentales
• El mismo gen en diferentes personas se
relaciona con patología diferente, o con
un fenotipo normal.
• Efecto pleiotrópico
• Influencia epigenética
 Mutación vs. Polimorfismo
• Mutación: Cambio en la secuencia
normal del ADN. Alteración en la
función de la proteína codificada.
• Polimorfismo: Variación normal de la
secuencia de ADN presente en una
proporción variable de la población
(mínimo 1%). Puede reflejarse en
pequeñas diferencias funcionales de la
proteína codificada.
 GEN MTHFR

• Alelo común: C
nucleótido 677

• Polimorfismo T
confiere
susceptibilidad a
depresión:
Genotipo T/T
 ESQUIZOFRENIA
• Agregación familiar no mendeliana
• Concordancia en gemelos MZ vs. DZ
• Riesgo en familiares de primer grado:
10%
• Personalidad esquizoide en
familiares:25%
• Genoma: 66 genes relacionados
• Diferentes en cada familia e individuo
 Esquizofrenia y cambios
epigenéticos?
• Inicio tardío
• Relación con cambios hormonales
• Influencia ambiental
• Diferencias de género
• Discordancia (10-30%) en gemelos
monocigotos
Trastorno bipolar
Influencia epigenética?

• Discordancia frecuente en
gemelos
• Edad crítica de inicio
• Diferencia entre sexos
• Fluctuaciones extremas
• Genes candidatos en
regiones improntadas: 11p,
X.
En los 70´s y 80´s:
1/2500 a 1/3000

Actual: 1 en 66??

4/5 son varones

60-90% Concordancia
en gemelos
monocigóticos.
 • Mucho más frecuente en
AUTISMO varones
• Crecimiento cefálico
rápido en el primer año.
Aspecto característico?
• Habilidades especiales
• Influencia de la dieta?
• Inicio en relación con
factores ambientales?
• Relación con talidomida
• Relación con 15q11
 AGREGACIÓN FAMILIAR

Adicción alcohol Esquizofrenia AUTISMO

Maniaco depresivo Deficit atención/aprendizaje

 AGREGACIÓN FAMILIAR
• Mayor incidencia de patología
psiquiátrica en familiares
• Concordancia de autismo en gemelos
monocigóticos
• Trastornos de lenguaje, aprendizaje,
conducta en hermanos
• Formas frustras o atípicas, Asperger,
etc. en familiares
 ENFERMEDAD DE
ALZHEIMER

-Generalmente multifactorial
-Rara vez es hereditaria
-50% presenta un gen de susceptibilidad
en cromosoma 19 (APOE4)
-El examen del genotipo APOE no es ni
diagnóstico ni predictivo
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
FAMILIAR

Formas hereditarias
(dominantes):

Cromosoma 21q - PPA.

Cromosoma 14q PSEN1.
Cromosoma 1q - PSEN2.
 Intervención preventiva y
terapéutica

• El genoma no es
modificable
• El epigenoma es
moldeable:
– Hábitos de vida
– Fármacos
 Nuevas posibilidades
terapéuticas

• Agentes que modifiquen la expresión y

traducción de genes críticos

• Actúan sobre enzimas: Metilasas,

acetilasas, desacetilasas.
• Inhibidores de la Agentes
metilación del ADN:
inhiben acción de terapéuticos
metiltransferasa

• En cáncer, pueden
activar genes
supresores de
tumores.

?
S65L
 Agentes terapéuticos

• Inhibidores de
desacetilasas de
histonas.

• En cancer

• En enfermedades
psiquiatricas, ácido
valproico potencia
antipsicóticos.
 Agentes terapéuticos
• ARN de Interferencia (RNAi)

• Pequeñas moléculas de ARN de doble cadena que

impiden la traducción del ARN mensajero.

• Actúan en el citoplasma

• Impiden la producción de proteinas perjudiciales.

• Uso experimental en cancer

• Modelos murinos de Huntington, Alzheimer.

 CONCLUSION

• EL GENOTIPO ES UN MARCO DE
REFERENCIA, DENTRO DEL CUAL SE
PUEDEN EXPRESAR MULTIPLES Y
VARIADOS POSIBLES FENOTIPOS,
DEPENDIENTES DE MECANISMOS
EPIGENETICOS
El concepto de
determinismo genético
se reemplaza por el
de influencia
epigenética.

Genes vs. ambiente

en la determinación
del fenotipo ya no
seria un conflicto. Hay
interaccion constante