Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza

Prof Dr Marcos Valerio Zschornack

Capítulo 18 – Robbins & Cotran

O fígado e as vias biliares

Fígado

Patologia

Características gerais das doenças hepáticas

O fígado é vulnerável a uma ampla variedade de insultos metabólicos, tóxicos, microbianos,

circulatórios e neoplásicos. As doenças primárias dominantes do fígado são hepatite viral,
hepatopatia alcoólica e carcinoma hepato -celular. Mais frequentemente, o dano hepático
é secundário a algumas das doenças mais comuns em humanos, como descompensação
cardíaca, câncer disseminado e infecções extra-hepáticas. A enorme reserva funcional do
fígado mascara o impacto clínico da lesão hepática inicial. Entretanto, com a progressão
de uma doença difusa ou a interrupção estratégica do fluxo biliar, as consequências d a
função hepática transtornada tornam -se ameaçadoras á vida.

Com a rara exceção da insuficiência hepática fulminante, a doença do fígado é um

processo insidioso no qual os sintomas de descompensação hepática podem ocorre
semanas, meses ou mesmo anos depois do início da lesão. Muitas vezes, há um longo
intervalo entre a instalação (ou início) da doença e a s ua detecção. Em contraposição, o
fígado pod e ser lesado e curar -se sem detecção clínica. Por isso, os pacientes com
anormalidades hepáticas que são encaminhados a especialistas e doenças do fígado têm,
mais frequentemente, doença hepática crônica. Estudos recentes de vi gilância n os Estados
Unidos documentam uma incidência anual de doença hepática crônica recém-diagnosticada
de 72,3 por 100.000 da população. M ais da metade (57%) do s pacientes t em infe cção
viral pela hepatite C, seguida por doença hepática produz ida por álcool (24%), doença de
fígado gorduroso não-alcoóli ca (9%) e infecção vir al pela hepatite B (4%). A doença do
fígado é responsável por mais de 44. 000 mortes por ano nos Estados Unidos (1,9%) de
todas as mortes, colocando-se como a oitava principal causa de morte, classificada entre
diabetes e suicídio.

Antes de dis cutir processos específicos de doença, três aspectos gerais d e doença hepática
são principais:

(1 ) padr ões de les ão hepática,

(2) insuficiência hepática e cirros,

(3) icterícia e colestase.

Padrões de lesão hepática

Do ponto de vista morfológico, o fí gado é um órgão inerentemente simples com um

repertório limitado de respostas a eventos lesivos. Independentemente da causa, cinco
respostas gerais são observadas. Esses processos e os termos morfológicos usados para d
escrevê -los s ão os seguintes: Degeneração e acu mulação intra- celular. Dano por insul to
tóx ico ou imunológico pod e causar tum efação dos hepatócitos. Tumefação celular
moderada é reversível. Com dano mais grave (degeneração em balão), os hepatócitos
intumescidos têm organelas citoplasmáticas irregularmente aglomeradas e grandes espaços
claros. Na lesão hepática colestática, material biliar retido pode conferir uma aparência
Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valerio Zschornack
espumosa dif usa ao hepatócito intumescido (degeneração plumosa). Essa lesão pode ser difícil
de dist inguir da degeneração em balão, exceto pela variável alte ração amarela da cor do
citoplasma. Substâncias podem acumular-se nos hepatócitos viáveis, incluindo ferro e cobre.
Acumulação de gotículas de triglicerídios dentro dos hepatócitos é conhecida como
esteatose. Múltiplas gotas diminutas que não desviam o núcleo são conhecidas como
esteatose micro -vesicular, e ap arecem em certas condições, como fígado gorduroso agudo
da gravidez e toxicidade pelo ácido volpróico. Uma gotícula grande única que desvia o
núcleo, esteatose macro-vesicular, pode ser vista nos hepatócitos em toda a extensão do
fígado de indiv íduos obesos ou diabéticos e, curiosamente, em hepat ócitos esparsos em
pacientes com infecção viral pela h epatite C . Esteatose micro-vesicular e macro-vesicular
podem estar presentes no fígado gorduroso alcoólico, afetando virtualmente todos os
hepatócitos. Necrose e apoptose. Qualquer insulto importante ao fígado pode causar
necrose dos hepatócitos. Na necrose coagulativa isquêmica, a s células hepáticas estão
poucos coradas e “mumificadas” e muitas vezes têm núcleos lisados. Na morte celular
apoptótica, he patócitos isolados podem reunir-se para formar células retraídas, picnóticas
e intensamente eosinofílicas contendo núcleos fragmentados.

Os hepatócitos também podem intumescer-se osmoticamente e romper-se, a chamada

necrose líti ca, resultado da de generação em balão. A necrose lítica não d eixa nem
hepatócitos mumificados nem células picnóticas, mas fragmentos de detritos celulares.

Necrose frequentemente exibe uma dist ribuição zonal. A mais óbvia é a necrose dos
hepatócitos imediatamente em torno da veia he pática terminal (chamada necrose centro
-lobular, usando a terminolo gia hist órica), que é característica de lesão isqu êmica e d e
vári as reações a drogas e tóxicos. Necrose de zona média e peri- portal puras são raras;
a últim a pode ser vista n a eclâmpsia. Como a maioria das outras causas de lesão hepática,
encontra-se uma mistura variável de morte hepato-celular através do parênquima. A necrose
d e hepatócitos p ode ser limitada a células esparsas dentro dos lóbulos hepáticos (necrose
focal ou pontilhada) ou á interface entre o parênquima peri-portal e os tratos portais
inflamados (hepatite de int erface). No caso de lesão inflamatória mais grave, a necrose
de hepatócitos contíguos pode abran ger lóbulos adjacentes de uma maneira portal a
portal, portal a central, ou central a central (necrose confluente). Necrose de lóbulos
inteiros (necrose sub -maciça) ou da maior parte do fígado (n ecrose maciça) é usualmente
acompanhada d e insuficiência hepática. No caso de infe cção disseminada candidal ou
bacteriana, podem ocorrer abscessos macroscópicos.

Inflamação.

A lesão do fígado associada a um influx o de células inflamatórias agudas ou crônicas é

denominada h epatite. A necrose tóx ica ou isquêmica direta dos hepatócitos incita a uma
reação inflamatória. A destruição de células hepáticas que expressam antígeno por
linfócitos citotóxicos é um mecanismo comum de lesão hepática, especialmente durante
infecção viral. Na hepatite viral, linfócitos quiescentes podem coletar-se nos tratos portais
como um reflexo de infl amação b randa a fogo lento; derramar-se por sobre o parênquima
peri-portal sob a forma de linfócitos ativados (hepatite de interface), causando uma
hepatite moderadamente ativa; ou banhar o parênquima inteiro em hepatite grave.

Uma vez mortos, hepatócitos apoptóticos não incitam a uma reação inflamatória por si
próprios. Entretanto, macrófagos varredores (células de Kupffer e monócitos circulantes
recrutados para o fí gado) engolfam os fragmentos das células apoptóticas dentro de poucas
Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valerio Zschornack
horas, gerando a gregados de células inflamatórias. Por isso, a identificação de hepatócitos
apoptóticos é um sinal de destruição muito recente de hepatócitos. Corpos estranhos,
organismos e uma variedade de drogas podem incitar a uma reação granulomatosa.

Regeneração.

Os hepatócitos têm longa duração de vida, e proliferam em resposta á ressecção tecidual

ou morte celular. Ocorre regeneração em todas as doenças hepáticas, exceto nas mais
fulmi nantes. A proliferação hepato -celular é marcada por mitoses, espessamento dos
cordões de h epatócitos e alguma desorganização da estrutura parenquimatosa. A unidade
canal de Hering-dúct ulo biliar constitui um compartimento de reserva para a restituição
de lesão parenquimatosa grave; quando ela é ativada, inúmeros perfis sinuosos
assemelhando-se a dúctulos biliares aparecem – a chamada reação ductular. Esse
compartimento também prolifera durante a obstrução de grandes ductos biliares. Quando
ocorre necrose hepato-celular e o arcabouço de t ecido conju ntivo permanece intacto,
pode ocorrer restitui ção quase perfeita da estrutura do fí gado, mesmo quando a necrose
é sub-maciça ou maciça.

Fibrose.

A fibrose tecidual é formada em resposta á inflamação ou ao insulto tóxico direto ao

fígado. Diversamente das outras respostas, que são reversíveis, a fibrose indica l esão
hepática geralmente irreversível. Entretanto, há agora considerável debate acerca da
irreversibilidade d a fibrose hepática e mesmo da cirrose. A deposição de colágeno tem
consequências duradouras sobre os padrões d e fluxo sanguíneo hepático e a perfus ão
dos hepatócitos. Nas fases iniciais, a fibrose pode desenvolver-se em torno dos tratos
portais ou da veia hepática terminal, ou pode ser depositada diretamente dentro do
espaço de Disse. Com fibrose continuada, o fígado é sub -dividido em nódulos de
hepatócitos em proliferação rodeados por tecido cicatricial, chamado “cirrose”. Essa forma
terminal de doença hepática será discutida posteriormente nessa seção.

O fluxo e reflux o da lesão hepática podem ser imperceptíveis ao paciente e dete ctáveis
apenas por testes laboratoriais anormais. Alternativamente, a função hepática pode ser
tão comprometida a ponto de haver ameaça á vida . As principais consequências clínicas
d a doença hepática são, por disfunção hepática, Icterícia e Colestase, Hipo -albuminemia,
Hiper-amoniemia, Hipo-glicemia, Fetor Hepaticus, Eritema palmar, Angiomas araneiformes,
Hipo -gonadismo, Ginecomastia, Perda de Peso e Atrofi a muscular. Por hiper-tensão po rtal
causada por cirrose, têm -se Ascite, Espleno-megalia, Hemorroidas e Cabeça de medusa na pele
abdominal.

Doenças infecciosas

As doenças inflamatórias do fígado dominam a prática clínica da hepatologia. Isso é d

evido em parte ao fato de que virtualmente todo insulto ao fígado pode matar hep
atócitos e recrutar células inflamatórias, mas também por que as doenças inflamatórias
são frequentemente condições crônicas a longo prazo que devem ser trat adas
clinicamente. Entre as d oenças inflamatórias, a infecção é de longe a mais frequente. O
fígado é quase inevitavelment e envolvido nas infe cções transportadoras pelo sangue, quer
sistêmicas quer originadas dentro do abdome. As principais infecções hepáticas são de
origem viral. Outras infecções nas quais a lesão hepática é proeminente incluem
tuberculose miliar, malária, bacteriemia estafilocócica, as salmoneloses, cândida e amebíase.
Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valerio Zschornack
Hepatite auto-imune

A hepatite auto-imune é uma hepatite crônica com características histológicas que podem ser
indistinguíveis daquelas da hepatite viral crônica. Essa doença pode percorrer uma
evolução indolente ou grave; os aspectos salientes incluem os seguintes: Predominância
feminina (78%), p articularmente em mulheres jovens e pré -menopáusicas. A incidência
anual é mais alta em norte-eu ropeus brancos a 1,9 por 100.000, mas todos os grupos
étnicos são suscetíveis. A ausência de marcadores sorológicos virais. Concentrações elevadas
de IgG e gama- globulina séricas ( a partir de 1,5 v ezes maior qu e o normal). Altos tí
tulos séricos de auto-anticorpos em 80% dos casos, incluindo anticorpos anti-nucleares
(ANA), anti- músculo liso (SMA) e/ou anti-microssomos do fígado/rim (anti -LKM1).

Anticorpos anti-mitocondrial negativo

Outras formas de doença auto-imune estão presentes em até 60% dos pacientes com
hepatite auto-imune, incluindo artrite reumatoide, tiroidite, síndrome de Sjögren e colite
ulcerativa. Sub -grupos de hepatite auto-imune foram notados, sendo o mais comum o
tipo 1, exibindo marcadores séricos ANA e/ou SMA. O sub -grupo tipo 2 de pacientes mais
jovens exibe anticorpos aos microssomos do fígado/rim (anti-LKM1). Essa sub-classificação é
atualme nte de valor incerto, uma vez que não há etiologias distintivas ou diferenças nas
respostas ao tratamento.

O espectro hist ológico inteiro da hepatite crônic a pode s er visto na hep atite auto -
imune, marcada por infilt rados inflamatórios proeminentes de linfócitos e células
plasmáticas (infiltrados proeminentes de células plasmáticas geralmente não são vist os
em out ras formas de hepatite crônica). A apresentação clínica é muitas vezes semelhante
a outras formas de hepatite c ronica, e a hepatite auto-imune pode até mesmo progredir
para cirrose sem dia gnóstico clínico. Entretanto, os paciente sintomáticos tendem a ex ibir
subst ancial destruição e cicatrização do fígado no mom ento do diagnóstico.

Hepatite auto-imune pod e apresentar-se de uma maneir a atípica com sintomas

ocasionados principalme nte pelo comprometimento de outros sistemas de órgãos,
dificultando os esforços dia gnósticos. Um aparecimento agudo de enfermidade clínica é
comum (40%), e uma apresentação fulminante com início de encefalopatia hepática dentro de
oito semanas muitas vezes é possível. Em um pequeno sub-conjunto d e pacientes, a hepatite
auto-imune pelos critérios clínicos pode exibir destruição hist ológica dos du ctos biliares
(“colangite auto -imune”), torn ando muito difícil a distinção com relação á cirrose biliar ou á
colangite esclerosante primária.

Na doença grave não tratada, até 40% dos pacientes morrem dentro de seis meses depois
de firmado o diagnóstico, e a cirrose desenvolve-se em pelo menos 40% dos sobreviventes.
Os pacientes com doença menos grave evoluem melhor. Essa doença responde á terapia
imuno -supressora, e o transplante de fígado oferece excelente perspectivas de tratamento
dos pacientes com doença grave.

Doença hepática induzida por drogas e toxinas

Como o principal órgão metabolizador e destoxificador no corpo, o fí gado está sujeito a

dano potencial por uma enorme variedade de substâncias químicas farmacêuticas e
ambientais. A lesão pode resultar (1) d e toxicidade direta, (2 ) d a conversão hepática de
um xenobiótico em uma toxina ativa, ou (3) através de mecanismos imunes, usualmente por
Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valerio Zschornack
uma droga ou metabólito atando como um hapteno para converter uma proteína celular em
um imunogênio.

Aqui é suficiente lembrar que as reações a drogas podem ser previsíveis (intrínsecas) ou
imprevisíveis (idiossincrásicas). Reações previsíveis a drogas podem ocorrer em qualquer
um que acumule uma dose suficiente. As reações imprevisíveis dependem de idiossincrasias
do hospedeiro, particularmente a velocidade com a qual o hospedeiro metaboliza o agente
e a propensão do hospedeiro de armar uma resposta imune ao estímulo antigênico.
Exemplos importantes incluem a clorpromazina, um agente que causa colestase em
pacientes que são lentos para metabolizá -la até um produto inócuo, e o halotano, que
pode causar uma hepatite imuno -mediada fatal em alguns paciente que são expostos a
esses anestésico em múltiplas ocasiões. Deve ser assinalado que: A lesão pode se r imediata
ou levar semanas a m eses para des envolver-se, apresentando-se apenas depois que tenha
se desenvolvido uma lesão hepática grave. A lesão pode tomar a forma de necrose de
hepatócitos, colestase ou início insidioso de disfunção hepática. Hepatite crônica induzida
por droga é clínica e histologicamente indistinguível de hepatite viral; por isso, os mar
cadores sorológicos de infecção vir al são críticos para se fazer a distinção. Na doença
hepática ind uzida pelo álcool, a esteatose micro-vesicular e a macro -vesicular originam-
se da mesma etiologia: a produção de um excesso de equivalentes redutores (NADH+ H+)
devido a o metabolismo do etanol. Como algumas hepato-toxinas, como o ácido volproico,
a esteatose micro-vesicular é o resultado de lesão mitocondrial direta e metabolismo
oxidativo prejudicado. Essa última forma de lesão é um pr ecursor nefasto de insuficiência
hepática. A lesão hepática é considerável pr evisível a partir de super-doses de acetaminofeno
(também chamado fenacetina ou paracetamol) e exposição a toxina de Amanita phalloides,
tetracloreto de carbono e, em certa extensão, o álcool. Entretanto, diferenças genéticas in
dividuais no metabolismo hepático dos xenobióticos através das vias de ativação e destox
ifi cação desempenham um papel importante na suscetibilidade a hepato -toxinas
“previsíveis”. Muitos outros x enobióticos, como sulfas, alfa-metildopla e alopurinol, causam
reações idiossincrásicas. A síndrome de Re ye, uma síndrome potencialmente fatal de
disfun ção mitocondrial no fígado, cérebro e outros locais, ocorre predominantemente em
crianças que recebem ácido acetilsalicílico (aspirina) para aliviar feb re induzida por vírus.
Essa doença, que apresenta acumulação extensa de gotículas de gordura dentro dos
hepatócitos (esteatose micro-vesicular), é extremamente rara. Uma relação causal com
uso de salicilatos nunca foi estabelecida, mas uma campanha nacional nos anos de 1970
e 1980 advertindo contra o uso de aspirina em crianças com doença febril poderia ter
servido para quebrar a epidemia de síndrome de Reye.

Doença hepática induz ida por droga é em geral seguida pela recuperação com a remoção
da droga. Exposição a uma toxina ou a um agente terapêutico deve sempre s er inclusa
no diagnóstico diferencial de doença do fígado.

Complicações hepáticas do transplante de órgãos ou medula óssea

O uso cada vez maior da transplantação para transtornos da medula óssea, renais,
hepáticos e de outros órgãos tem gerado um grupo des afiador de complicações hepáticas.
Nos pacientes submetidos a transplante de medula óssea, o fígado pode ser danificado
por drogas tóxicas ou doença enxerto-versus-hospedeiro, enquanto os pacientes que
recebem um transplante de fí gado podem encontrar falha do enxerto ou rejeição do
enxerto. Embora os contextos clínicos sejam obviamente diferentes para cada população
de pacientes, os temas comuns do dano hepático mediada tóxica ou im unologicamente,
Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valerio Zschornack
infecção de hospedeiros imuno -suprimidos, doença recorrente e doença linfo-proliferativa
pós-transplante são facilmente aparentes.

Nódulos e tumores

Massas hepáticas poem chamar a aten ção po r uma variedade de razões. Elas podem
gerar enchimento e desconforto gástrico ou ser detectadas por exame físico de torina ou
estudos radiográficos com outras indicações. Hiper-plasias nodulares não são ne oplasmas,
nem o são os cistos de origem biliar. As lesões restantes são neoplasmas verdadeiros. O
trato biliar As doenças do trato biliar afetam uma parte im portante da população do
mundo. Mais de 95% das doenças do trato biliar são atribuíveis á colelitíase (cálculos
biliares). Nos Estados Unidos , o custo anual da colelitíase e suas complicações foi entre 6
e 8 bilhões de dólares em 1998, representando 1% do orçamento nacional de assistência á
saúde.

Patologia

Anomalias congênitas

Embora anomalias importantes do desenvolvimento da vesícula biliar e ductos biliares sejam

raras, a variação anatômica é suficientemente comum para apresentar surpresas ocasionais
durant e a cirurgia. As variações mais características, qu e também podem ser apreciadas
durante ultra-sonografia, tomografia computadorizada e imageamento de ressonância
magnética, mer ecem comentário. A vesícula biliar pode ser congenitamente aus ente, ou
pode haver duplicação da vesícula biliar com duct os císticos unidos ou in dependentes.
Um septo longitudinal ou transverso pode criar uma vesícula bi-lobulada. Localizações
aberrantes da vesícula biliar ocorrem em 5 a 10% da população, mais comumente inclusão
parcial ou completa na substân cia do fígado. Um fundo dobrado é a anomalia mais
comum, criando o chamado barrete frí gio. Agenesia de todos ou qualquer porção dos
ductos biliares hepáticos ou colédoco e estreitamento hipoplásico dos canais biliares
(“atresia biliar” verdadeira) representa um espectro de mal-formações hepato-biliares.

Doenças da vesícula biliar

Doenças dos ductos biliares extra-hepáticos

Tumores

Embora tecidos heterotópicos e carcinoides, fibr omas, miomas, neuromas, hemangiomas

e suas contrapartes malignas tenham sido descritos no trato biliar, os neoplasmas de
principal importâncias clínica são os derivados do epitélio que reveste a á rvore biliar. Os
adenomas são tumores epiteliais benignos que representam crescimento neoplásico localiz
ado do epitélio de revestimento. Os adenomas são classificados como tubulares, papilares
e túbulo -papilares e sã o semelhantes a adenomas encontrados em outros lo cais no trato
alimentar. Pólipos inflamatórios são projeções mucosas sésseis com um estroma de
superfície infiltrado c om células inflamatórias crônicas e mac rófagos carregados de lipídios.
E ssas lesões podem ser d ifíceis de diferenciar de neoplasmas em estudos d e im ageamento.
A adenomi ose da vesícula biliar é caracterizada po r hiper -plasia da muscular, contendo
glândulas hiperplásic as intra-murais.

Lesão iatro gênica da árvore biliar

Acadêmica: Ana Carolina Lopes de Souza
Prof Dr Marcos Valerio Zschornack
Como órgão oco situado adjacente ao fígado, a vesícula biliar é ocasionalmente recebedora
de um golpe de agulha de biópsia hepática percutânea ou colangiografia trans -hep ática.
A gulhas também são introduzidas intencionalmente para procedimentos diagnósticos e
terapêuticos. A reconstrução da árvore bil iar após transplante de fígado, particularmente
usando os espécimes de parentes vivos, poderia n ão ser inteiramente livre de vazamento
de bi le. Em cada caso, vazamentos de bile irritante para dentro do peritônio podem dar
origem á inflamação quimicamente induzida, chamada peritonite biliar.

Infusões repetidas de agentes quimioterápicos p ara d entro d a a rtéria he pática para

artéria metastática do fígado po dem causar lesão por dr oga iatrogênica. Uma ve z que
os ductos biliares intra-hepáticos e extra-hepáticos e a vesícula biliar são sustentados por
ramos dessa artéria, a obliteração arterial quim icamente induz ida pode levar a um quadro
semelhant e a colangite esclerosante na árvore bil iar com perda de ductos bil iares intra-h
epáticos ou a uma colecistite aguda que progride para fibrose crônica. Estenose biliar segue
-se mais comume nte a trauma operatório, envolvendo lesão iatrogênica da árvore biliar
ou da vasculatura sup ridora. Essa é uma preocupação particular na colecistectomia
laparoscópica, na qual o ducto colédoco pode ser comprometido durante a mobili zação
e ressecção da vesí cula biliar. Menos de 10% das estenoses do duct o colédoco são
causadas por pancreatite, trauma externo e outras causas raras. As estenoses do ducto
hepático comum proximal ao ducto cístico geralmente são malignas.