La Importancia de las Células Dendríticas en el

Mantenimiento de la Tolerancia Inmunológica.

Cindy Audiger, *, †, 1 M. Jubayer Rahman, ‡, 1 Tae Jin Yun, x, {Kristin V. Tarbell, ‡ y Sylvie Lesage *, †

La tolerancia inmunitaria es necesaria para evitar que el sistema inmunitario reaccione contra el yo, y así evitar el
desarrollo de enfermedades autoinmunes. En esta revisión, se discuten los hallazgos clave que posicionan las células
dendríticas (DC) como moduladores críticos tanto de la tolerancia inmune tímica como periférica. Aunque los DC son
importantes para inducir tanto la inmunidad como la tolerancia, el aumento de la autoinmunidad asociada con la
disminución de los CD sugiere su papel no redundante en la inducción de la tolerancia. La tolerancia inmune a las células
T mediada por DC es un proceso activo que está influenciado por variantes genéticas, señales ambientales, así como la
naturaleza del subconjunto DC especıfico que presenta células Ag a T. Responder a las muchas preguntas abiertas con
respecto al papel de los países en desarrollo en la tolerancia inmune podría conducir al desarrollo de nuevas terapias para
la prevención de enfermedades autoinmunes. The Journal of Immunology, 2017, 198: 2223 – 2223

Las células presentadoras de antígeno, a saber, las células B, los macrófagos y las células dendríticas (DC), inician
respuestas de células T tanto protectoras como autoinmunes y las CD tienen el mayor potencial de presentación de Ag,
como lo demuestra la mayor inducción de la activación de células T (1) . Las CD desempeñan un papel no redundante en
el inicio de las respuestas inmunitarias y el control de algunos patógenos. Por ejemplo, las mutaciones IRF8 en los seres
humanos causan defectos en las DC, lo que resulta en infecciones oportunistas y un aumento de las células T anérgicas
(2). Además, los países en desarrollo también desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la tolerancia
inmunológica, como se discute en esta revisión. La importancia de los DC en el mantenimiento de la tolerancia inmune se
demostró mediante el uso de modelos de ratón para manipular el número de DC in vivo. Por un lado, el modelo de ratón
transgénico CD11c-Cre / ROSA-difteria-A (CD11c-DTA) permite agotamiento especıfico de las células CD11c + (3). CD11c
es una integrina expresada a altos niveles por DCs ya niveles mucho más bajos por muchos subconjuntos celulares, a saber
neutrófilos, macrófagos, células NK, así como monocitos activados y células T. El agotamiento selectivo de las células
CD11c + induce un aumento en las células Th1 y Th17 efectoras y fuertes síntomas autoinmunes, tales como
linfadenopatía, esplenomegalia e infiltración de órganos no linfoides (3-5). Por lo tanto, la eliminación de DC en ratones
es suficiente para romper la tolerancia inmune y conducir a una patología autoinmune, lo que sugiere que los DC
desempeñan un papel central en el mantenimiento de la tolerancia inmune. Específicamente, estos hallazgos fueron
confirmados recientemente en un modelo que permite una eliminación más selectiva de los países en desarrollo. De
hecho, dentro del sistema hematopoyético, el factor de transcripción Zbtb46 se expresa exclusivamente en DC (6).

El agotamiento especıfico de las DC en los ratones adultos de receptores de la toxina Zbtb46-difteria (DTR) a través de la
inyección de toxina diftérica provoca linfoangiogénesis y trastornos mieloproliferativos, confirmando así la importancia
de los DC en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria (7,8). Curiosamente, la patología autoinmune fue menos grave
en los ratones Zbtb46-DTR cuando se comparó con los ratones CD11c-DTA, posiblemente debido a la naturaleza más
selectiva del modelo Zbtb46-DTR o al momento de la deleción DC. El modelo CD11c-DTA suprime continuamente DCs del
desarrollo temprano, pero la deleción de DC en ratones Zbtb46-DTR se induce transitoriamente en ratones adultos.

Sin embargo, ambos escenarios experimentales muestran que la eliminación de DCs en ratones es suficiente para romper
la tolerancia inmunológica y conducir a una patología autoinmune, lo que sugiere que las CD desempeñan un papel central
en el mantenimiento de la tolerancia inmune. Si el agotamiento de los DC conduce a fenotipos autoinmunes, se podría
postular que el aumento de la prevalencia de los DC fortalecería la tolerancia inmunitaria y evitaría la aparición de una
enfermedad autoinmune. A este efecto, la inyección de ligando Flt3 aumenta la De DCs in vivo y previene la aparición de
diabetes autoinmune en ratones NOD (9). Sin embargo, se observa una interrupción en la tolerancia inmunitaria en
modelos de ratones en los que el número de DC se incrementa inhibiendo la apoptosis de DC. Específicamente, los ratones
transgénicos con p35 impulsado por promotor de CD11c, un inhibidor de caspasa que bloquea la apoptosis, se presentan
1
con una acumulación de DCs en los órganos linfoides a lo largo del tiempo (10). Por consiguiente, los ratones transgénicos
CD11c-p35 exhiben infiltración linfocítica en órganos no linfoides, activación de células T y B, y producción de anti-ADN
Ab (10). Además, el knock-out especıfico de DC de Bim disminuye la apoptosis de DC, lo que conduce a un aumento en
DCs y produce inflamación (11).

Por lo tanto, dependiendo del contexto, un aumento en el número de DC puede aumentar o disminuir la tolerancia de
células T. Esto es quizás debido a los impactos distintos en el fenotipo DC, de tal manera que la expansión de los DC, ya
sea por estimulación de la hematopoyesis o por el bloqueo de la apoptosis DC puede dar diferentes resultados en el
mantenimiento de la tolerancia inmunológica. Sin embargo, debido a que los DC son capaces tanto de inmunidad como
de tolerancia, la manipulación de los números por sí sola puede no ser una manera consistente de alterar el equilibrio de
la inmunidad y la tolerancia.

La inducción de DCs tolerógenas estables podría proporcionar una potente plataforma para el tratamiento específico de
Ag de enfermedades autoinmunes. Los protocolos in vitro para inducir DC con propiedades tolerogénicas (tol-DCs)
incluyen la diferenciación de precursores de DC en medios complementados con agentes tales como dexametasona, IL-
10 o TGF-b (12). Estas tol-DCs pueden entonces cargarse con Ags específicos y, tras la inyección in vivo, se espera que
proporcionen tolerancia inmune especıfica de Ag a través de diferentes medios, tales como promoviendo diferenciación
de células T reguladoras especıficas de Ag (Treg) o produciendo IDO y / O NO (13). Varias poblaciones DC que facilitan la
tolerancia inmunológica también se han identificado in vivo (14).

Por ejemplo, CD11 clow CD45RB + CDS de bazo inducen diferenciación específica de Ag de Tregs mediante la presentación
de Ag y la producción de IL-10 (15, 16). Además, CD11clowCD11bhighI-Alow DCs crean un ambiente tolerogénico
secretando altos niveles de IL-10 y NO (17). Por lo tanto, la comprensión de los mecanismos por los que los DC pueden
inducir y mantener tanto la tolerancia inmune central y periférica puede informar a los tratamientos de autoinmunidad.
En esta revisión, se discuten los mecanismos por los cuales los subconjuntos DC pueden inducir tolerancia inmune en
estado estacionario, y cómo un contexto de enfermedad in fl amatoria / autoinmune puede cambiar la tolerancia mediada
por DC.

Tolerancia tímica

El proceso de tolerancia central en el timo elimina los timocitos potencialmente autorreactivos por selección negativa y
promueve la diferenciación de células T en varios subconjuntos de Treg mediante procesos de selección adicionales (18-
22). La tolerancia central es, de hecho, altamente dependiente de la presentación de auto-antígenos a las células T tanto
por células epiteliales tímicas y APC (23-25). Los primeros trabajos demostraron que la expresión del MHC en APCs
derivadas de médula ósea tímica contribuye a la inducción de tolerancia central (26). Entre estas APCs, las DCs contribuyen
claramente a la eliminación de timocitos autorreactivos que maduran, ya que la expresión especıfica de DC de IHC de clase
II (MHC-II) es suficiente para seleccionar negativamente los timocitos especıficos para los superantıgenos endógenos de
una manera comparable a la de los ratones que expresan I- Transgén en todas las APC (27). Por lo tanto, la expresión del
MHC en DCs parece ser suficiente, al menos en el contexto de superantígenos, para inducir una tolerancia central efectiva
(27). En comparación con los macrófagos y las células B, sólo DC fueron capaces de inducir la selección negativa de
timocitos en reaggregate timo órgano cultivos (RTOCs) (25), lo que demuestra el papel dominante de DC en la tolerancia
central. Más recientemente, se demostró que las DC no son simplemente espectadores en el proceso de selección de
timocitos. Activamente atraen timocitos de selección postpositivos mediante la producción de ligando CCR4 para facilitar
el proceso de selección negativa (28). Curiosamente, y probablemente debido a los desafíos experimentales asociados
con la separación de los procesos de tolerancia central y periférica, el resultado general de un defecto en la tolerancia
central mediada por DC sobre el potencial desarrollo de un fenotipo autoinmune aún no se ha definido claramente.

Aunque todos los DCs tímicos contribuyen a la tolerancia central, lo hacen a través de diferentes medios (Fig. 1). Tres
subconjuntos de CC tímico contribuyen a la tolerancia central, a saber, DCs residentes (CD8a + SIRPa2), CD migratorios
(CD8a2CD11b + SIRPa +) y DC plasmocitóides (pDCs, CD11cintCD45RAint) (29-32). Los DC residentes que se desarrollan a

2
partir de precursores linfoides tímicos son el subconjunto más abundante y se localizan principalmente en la médula (29,
31, 33, 34). Contribuyen a la eliminación de los timocitos autoreactivos mediante la presentación de una amplia gama de
auto-antígenos, y por la presentación cruzada tanto de Ag derivado de la sangre y Ag específicos de tejidos de las células
epiteliales tímicas medulares (35-37). Los SIRPa + Migratorios también contribuyen a la tolerancia central. Se desarrollan
en la periferia y, como se muestra en experimentos de parabiosis, migran al timo a través de la integrina CCR2 / a4, donde
se localizan en su mayor parte a la unión corticomedular para presentar antígenos periféricos a los timocitos en desarrollo
(34, 38, 39). PDCs también se desarrollan en la periferia y el uso de CCR9 / a4 integrina señales para migrar al timo y
contribuir al mantenimiento de la tolerancia inmune (32]. Curiosamente, en RTOC experimentos, pDCs se demostró que
sólo mínimamente contribuir a la inducción de la selección negativa (25].

La razón de esta discrepancia no está clara, pero puede ser debido a la diferente localización de las células en RTOCs. Sin
embargo, todos los subconjuntos DC contribuyen a la tolerancia inmune presentando auto-antígenos e induciendo una
selección negativa de timocitos en desarrollo que presentan una alta afianzabilidad a los auto-ligandos. Mientras que los
PDC y los países en desarrollo migratorios se especializan en la presentación de los Ags periféricos, los DC residentes
proporcionan células T inmaduras con un repertorio auto-antigénico distinto. Además, aunque los DC convencionales
residentes y migratorios convencionales (CDC) pueden captar MHC de clase I (MHC-I) y MHC-II a partir de células
epiteliales tímicas de una manera dependiente de contacto celular, este proceso depende de la vía PI3K sólo para
residentes CD8a + (40), apoyando además la opinión de que cada subconjunto DC proporciona un papel no redundante
en la presentación de Ag a las células T y en el mantenimiento de la tolerancia central.

Además de inducir la selección negativa, los DCs tímicos son también importantes para la selección de Tregs naturales
durante la diferenciación de timocitos. Proietto et al. (41) construyeron ratones quiméricos mixtos de médula ósea, con
células T especıficas a un Ag dado (de ratones OT-II.Rag22 / 2) y DCs como la única fuente de APC que presentaban este
Ag (de ratones CD11c-OVA). En estos ratones, los DC indujeron con éxito la diferenciación de Tregs naturales especıficos
de Ag en el timo. Específicamente, tanto los DC residentes como los migratorios, pero no los pDC, son capaces de inducir
Tregs in vitro (25, 41, 42), sino los mecanismos por los cuales inducir Tregs son distintas (Fig. 1). Los DCs residentes
promueven la supervivencia de Treg a través de su expresión de CD70, mientras que los DCs migratorios CD70
efectivamente inducen Tregs a través de una vía no delimitada (42). Sin embargo, la capacidad de inducir Tregs no se
limita a los países en desarrollo. Cuando las concentraciones altas de auto-antígenos están presentes, Tregs puede
diferenciar en RTOCs carente de APCs, lo que sugiere que las células epiteliales a veces puede inducir Tregs (25]. Como
tal, los números Treg tímica son normales en los ratones que sólo expresan MHC-II en las células epiteliales (43]. Por lo
tanto, ambas células epiteliales tımicas y DCs juegan un papel activo en la inducción de tolerancia central a través de la
eliminación de timocitos potencialmente autorreactivos y en la facilitación de la generación de Tregs. Dado que las células
epiteliales tımicas y los CD tienen distintos inmunopeptidomes, se puede suponer que estos roles no son completamente
redundantes. De hecho, ambos tienen la capacidad de captar Ags de diferentes fuentes y explotar diferentes vías
proteolíticas dando lugar a distintos repertorios peptídicos, cada uno contribuyendo a la inducción efectiva de la tolerancia
central (20).

3
FIGURA 1. Tolerancia central mediada por DC. Migratorios CD11b + CCR2 + DC y CCR9 + pDCs migrar de la periferia a la corteza tímica e inducir la
tolerancia a auto-antígenos periféricos mediante la inducción de la apoptosis de timocitos autorreactivos. Los países en desarrollo migratorios
también promueven la diferenciación de Treg. CD8a + residentes DC inducir la apoptosis de los timocitos reactivos a los auto-antígenos y promover
Treg diferenciación y supervivencia.

Mecanismos de tolerancia periférica mediados por DC

Aunque la selección tímica elimina eficazmente muchas células T auto-reactivas, algunas permanecen y deben mantenerse
bajo control con mecanismos adicionales de tolerancia periférica para evitar la autoinmunidad. En ausencia de in fl
amación, los DC pueden presentar auto-antígenos a las células T, proporcionando una activación transitoria de las células
T que puede conducir a anergia o deleción de estas células T (44). Por lo tanto, la tolerancia mediada por DC es un proceso
activo que requiere señalización TCR (45). La deleción clonal de células T está mediada por la activación de la apoptosis
dependiente de Fas, Bim o TNF e inhibición de la señalización de NF-kB (46-48). Muchos factores de DC contribuyen al
equilibrio de tolerancia e inmunidad, incluyendo estados de maduración definidos por su firma génica, y el nivel de
presentación de AG; Por lo tanto, es necesario entender las condiciones en las que los DCs permanecen inmaduros o se
activan (37, 49, 50). DCs de estado estacionario que normalmente expresan niveles bajos de marcadores de maduración
de DC y promueven la inducción de tolerancia se denominan DC inmaduros (51). Una vez activados por patógenos o
patrones moleculares asociados a los daños, los CD activan diferentes programas metabólicos, celulares y de transcripción
génica que inician un aumento de la migración de DC hacia el drenaje de los ganglios linfáticos donde se produce la
presentación de Ag a las células T (52-54).

La maduración de DC está marcada por una mayor expresión de moléculas relevantes para la activación de células T,
incluyendo MHC-II, proteínas coestimuladoras tales como CD40, CD80 / CD86 y citocinas inflamatorias o quimiocinas (55-
57). Sin embargo, la capacidad funcional de los DC para inducir la activación de las células T no siempre se correlaciona
directamente con los marcadores de maduración comunes, en parte porque Tregs utilizan algunas de las mismas señales,
incluyendo CD80 / CD86 (58-60). Por lo tanto, los CD tolerógenos e inmunogénicos deberían definirse idealmente
basándose en las señales que dan a las células T convencionales o Treg (37). Las DC de estado estacionario están expuestas
a microrganismos comensales y otras señales tónicas in fl amatorias que pueden inducir la expresión de marcadores de
maduración a niveles bajos, que no son suficientes para romper la auto tolerancia en la mayoría de los individuos. La
capacidad de los DCs de estado estacionario para permanecer en una forma inmadura / no activada probablemente
depende del momento, la dosis y la intensidad de la señal de los factores que interactúan con DCs. La migración de DC en
estado estacionario se asocia con cambios transcripcionales considerables, lo que sugiere que la función
inmunorreguladora de DCs steadystate es un proceso activo (37). De hecho, reguladores tales como A20 pueden modular
la señalización NF-kB y contribuir a mantener la tolerancia (61-64). La regulación positiva en DCs de la síntesis de IDO, una
4
enzima limitante de velocidad del catabolismo del triptófano, contribuye a la tolerancia por el agotamiento del triptófano
y causando la apoptosis de las células T efectoras (65-67). La coestimulación negativa a través de CTLA4-CD80 / CD86 o
PD-1-PD-L1 / PD-L2 también está implicada en la inducción de tolerancia, pero estas proteínas muestran una expresión
mínima en DCs de estado estacionario, lo que sugiere que estas señales inhibidoras pueden ser más importantes Para
amortiguar la activación en el contexto de señales in fl amatorias (68-70).

Los DC periféricos se subdividen en subconjuntos funcionales con varias ubicaciones y funciones tanto en inmunidad como
en tolerancia, a saber, pDC, DC derivado de monocitos y cDCs. Estos últimos se subdividen en dos poblaciones, es decir,
CD8a + / CD103 + y CD11b + (71). Los moDC (CD11c + CD11bhighMHC-II +) suelen ser in fl amatorios y separados de los
cDCs por una mayor expresión de CD11b y carencia de marcadores especıficos de cDC como CD4 y DCIR2 (54, 72). Debido
a que muchos estudios no separan a los CDM de sus análisis, todavía no está claro si los CDM pueden contribuir a la
inducción de la tolerancia, mientras que una fuerte evidencia apoya un papel claro tanto para los CDC como para los CDP
en el mantenimiento de la tolerancia inmune. CDCs células T primarias a través de presentación de Ag y otras señales,
dando lugar a inmunogenicidad o tolerancia (49, 70, 73-75). Entrega de Ag a determinados subconjuntos de cDC mediante
Abs específicos para los receptores de superficie de las células lectinas puede esclarecer el papel de estos subconjuntos
en la inducción de la tolerancia de las células T (Figura 2). Los CD8a + CDDC expresan DEC205 y están localizados en la zona
de células T en el bazo donde pueden presentar de forma cruzada Ag exógeno a células T CD8 + a través de MHC-I. En los
ratones, CD11b + DCIR2 + DCs localizados en la pulpa roja y el área de la zona marginal del bazo pueden migrar al borde
de la célula T Zona donde estimulan principalmente las células T CD4 + (79-82). Tanto DEC205 como DCIR2 se internalizan
eficientemente mediante la interacción receptor-ligando, y estos receptores se dirigen a compartimentos endosómicos /
lisosómicos para la presentación de Ag (79, 83). En ratones que han sido desafiados con la administración de Ag mediada
por anti-DEC205 o anti-DCIR2 a cDC durante el estado estacionario, las células T específicas de Ag se eliminan rápidamente
y las células T específicas restantes de Ag se vuelven insensibles a la estimulación in vitro (65 , 75, 79).

Algunos estudios han propuesto que los ligandos naturales para DEC205 tales como materiales apoptóticos, necróticos o
CpG pueden estimular CDDCs CD8a + y posiblemente contribuir a su maduración (84, 85). Aún así, muchas lectinas pueden
impartir señales de maduración o inhibición al ligando de unión o Ab (86, 87), y pruebas recientes apuntan a que DCIR2
proporciona una señal negativa a cDCs, añadiendo adicionalmente al papel de DCIR2 en el mantenimiento mediado por
cDC de (88). Los CDCs no sólo inducen tolerancia suprimiendo células T específicas de Ag o induciendo anergia, sino que
también pueden promover la diferenciación o función de Treg (Figura 2). Considerando que CD8a + cDCs son más
eficientes en la prestación de TGF-b para la nueva Foxp3 + Treg generación, probablemente potenciado por BLTA
expresión (89), CD11b + cDCs mejorar la activación y la proliferación de CD4 + Foxp3 + Tregs (90). Curiosamente, las Treg
juegan un papel muy importante en la tolerancia mediada por CDC en estado estacionario. El agotamiento de Foxp3 +
Tregs aumenta los números de cDC, así como la expresión superficial de las moléculas coestimuladoras, dando como
resultado respuestas mejoradas de células T (91). Esto sugiere fuertemente que Tregs también contribuyen a la tolerancia
periférica manteniendo cDCs en el estado inmaduro (91, 92).

5
FIGURA 2. Tolerancia periférica mediada por CC. CDCs y pDCs inducen tolerancia mediante la promoción de la diferenciación Treg o función. Los cDC
también pueden inducir tolerancia periférica induciendo anergia de células T o deleción de células T. En condiciones in fl amatorias, los CDC y los CDP
promueven la activación de las células T.

pDCs área especializada subconjunto de países en desarrollo que rápidamente hacer gran cantidad de tipo 1 IFN en
respuesta a señales tales como infecciones virales (Fig. 2 En el estado estacionario, los pDCs expresan niveles muy bajos
de MHC-II y moléculas coestimuladoras y pueden contribuir a la falta de respuesta de las células T. Aunque pDCs no son
tan eficientes como cDCs para la presentación de Ag a las células T, pDCs puede upregulate MHC-II moléculas en su
superficie y migrar a la zona de células T e inducir la proliferación de células T y Treg generación (93, 94). Los pDC activados
pueden tener una expresión de MHC-II mejorada (95, 96), lo que permite una activación prolongada de las células T que
puede contribuir al desarrollo de Treg, ya que se requiere MHC-II incrementado en pDCs para la homeostasis de Treg (97).
El IFN de tipo 1 y la IL-10 producidos por pDC también pueden contribuir a la generación de Treg (98). PDCs puede producir
IDO y expresar PD-L1 que se correlacionan con un aumento de la frecuencia Treg (99, 100). En muchos trastornos in fl
amatorios, incluyendo la enfermedad aguda de injerto contra huésped (GVHD), artritis autoinmune y tolerancia oral, se
han notificado pDC tolerogénicos, en los que promueven la tolerancia modulando la función Treg o manteniendo la
tolerancia de las células T específicas de Ag (101-103 )

El entorno local también juega un papel importante en la modulación de la función tolerogénica de DC. Por ejemplo, los
CD dermales migratorios y las células de Langerhans presentes tanto en la piel como en los ganglios linfáticos, parecen
jugar un papel central en la diferenciación de Treg. Los DC en los ganglios linfáticos drenantes de la piel son
particularmente eficaces para inducir Tregs, ya que los Tregs convertidos a partir de células T CD4 no presentan
propiedades inmunorreguladoras mejoradas cuando son aislados de los ganglios linfáticos de drenaje de la piel, en
comparación con el bazo de ratones (104). En ratones en los que las DC de langerina + migratorias se agotan usando
inyecciones de toxina diftérica en ratones transgénicos Lang-DTR, la liberación específica de Ag mediada por anti-DEC205
a DCs ya no es capaz de inducir Tregs específicos de Ag en el bazo y los ganglios linfáticos drenantes de la piel. Resulta en
una pérdida de tolerancia inmune (105, 106). Es importante destacar que las DCs migratorias de langerina + pueden, de
hecho, contribuir de manera única a la inducción de Tregs y al mantenimiento de la tolerancia periférica, ya que el
agotamiento específico de langerina + DCs no tiene efecto sobre el inicio de respuestas antivirales (107).

Este último hallazgo sugiere que los subconjuntos de DC específicos encontrados en ambientes únicos pueden tener
papeles especializados en tolerancia inmune. Es necesaria una investigación adicional del papel de los langerin + DCs en
la modulación de diversas respuestas inmunitarias para aclarar su contribución en los entornos patógenos. Las DC que se
encuentran en los tejidos linfoides asociados a intestinos también pueden promover la tolerancia inmunológica. Como en
la piel, CD103 + DCs en el tejido intestinal expresan altos niveles de la enzima aldehído deshidrogenasa, que convierte la
vitamina A en ácido retinoico, que a su vez promueve la conversión de las células T naïve en Tregs (108, 109). Un segundo
mecanismo por el cual las CD de la tripa induce tolerancia es a través de la producción de IDO, que por sí mismo facilita la
6
inducción de Tregs (110). De hecho, la eliminación selectiva de DC CD103 + CD11b2 da como resultado una disminución
de los niveles de IDO y una susceptibilidad aumentada a la colitis inducida por sulfato de sodio de dextrano (111).

Por último, las CD CD103 + CD11b + también contribuyen significativamente a la tolerancia inmunitaria a través de la
expresión de la aciloxiacil-hidrolasa, una enzima capaz de inactivar LPS y así prevenir la activación efectiva de TLR4 que
induce la diferenciación de células T naveas en células Th17 efectoras. Colectivamente, estos datos respaldan la opinión
de que los países en desarrollo que se encuentran en el microentorno intestinal están orientados a promover la tolerancia
inmunitaria, probablemente debido a la exposición perpetua a la microflora ya los alimentos (113).

¿Cómo mantienen los DCs / ajustar la tolerancia contra los auto-antígenos en el contexto de las señales inflamatorias?
Aunque los DC activados adquieren fuertes cambios fenotípicos relacionados con una mayor función de las células T
efectoras y la producción de citocinas in fl amatorias, los DC también pueden ejercer una función reguladora en situaciones
in fl amatorias. Por ejemplo, pDCs promover la persistencia de la infección viral en el hígado (114]. Incluso bajo fuerte
activación debido a la exposición al alérgeno, los CD pulmonares pueden estimular el desarrollo de células T 1 CD4 +
reguladoras (115). Las DC inmunorreguladoras en el contexto de la infección se han definido basándose en la suma neta
de las señales inhibitorias frente a las estimuladoras. La inducción de moléculas inhibidoras, incluyendo PD-1, TGF-b, o
IDO, y la regulación negativa de moléculas o citoquinas coestimuladoras son correlatos importantes de la función
reguladora de CC (116, 117).

Por ejemplo, tras la infección por Listeria monocytogenes, las DC inducen tanto moléculas estimuladoras como
reguladoras (118). Las DCs infectadas suprimen la actividad de las células T principalmente mediante mecanismos
mediados por IL-10 y ciclooxigenasa 2 (118, 119). En ciertos contextos, las señales asociadas con la in fl amación, como
TLR2, TNF-a y receptor PG, pueden inducir fenotipos DC inmunorreguladores (118). En la infección viral crónica, los DC
pueden convertirse en inmunosupresores, perdiendo su expresión superficial de MHC-I y MHC-II y moléculas
coestimuladoras (120). Las DC también regulan positivamente la PD-L1 durante infecciones virales crónicas tales como el
VIH y el virus de la hepatitis C (121-123). PD-1 interactúa con PD-1 en células T, que puede inducir la deleción de células T
y también aumentar la generación de Treg y la función mediante el aumento de la expresión FOXP3, en los seres humanos
(124)

DC y patologías / enfermedades autoinmunes

Las enfermedades autoinmunes se producen, en parte, debido a los cambios en la función DC que resultan de alteraciones
genéticas y ambientales (125-127). La interrupción de la red de tolerancia aportada por cada subconjunto DC puede
promover respuestas y patología de células T autorreactivas. Por lo tanto, las terapias dirigidas a DCs pueden ser un
tratamiento eficaz para la autoinmunidad. La identificación de las vías de señalización de CC que se alteran en el contexto
de la autoinmunidad y que pueden interrumpir la inducción de la tolerancia de las células T ayudará a definir las señales
que permiten la inducción de DCs tolerógenas estables. Además de los receptores de reconocimiento de patrones que
detectan señales de peligro, las señales in fl amatorias crónicas no asociadas a patógenos derivadas del hospedador
también están desempeñando un papel en la patología autoinmune (75,128). DC función podría ser alterada en virtud de
este persistente acogida derivada situación (Fig. 2].

Una señal inflamatoria crítica en la autoinmunidad sistémica es el IFN de tipo 1. Los pacientes con lupus eritematoso
sistémico muestran un aumento de la firma del gen IFN (129, 130), y los pDC de estos pacientes son más propensos a
inducir respuestas de células T patógenas (131, 132). El papel patógeno del IFN tipo 1 en otras enfermedades autoinmunes
es menos claro, pero también puede contribuir a estas patologías (133, 134). Antes de la infiltración de islotes por células
T autorreactivas, los ratones NOD propensos a autoinmunes ya exhiben genes de respuesta de IFN e IFN de tipo 1
aumentados en los islotes, y bloquear el IFN de tipo 1 en esta etapa temprana inhibe la patogénesis de la diabetes (135-
137). Esto sugiere que el IFN de tipo 1 es crítico para la ruptura inicial de la tolerancia. Sin embargo, el papel de las señales
innatas crónicas en los DC en etapas posteriores de la enfermedad es menos claro. A pesar del aumento de la exposición
crónica al IFN de tipo 1, los DC de ratones NOD prediabéticos más antiguos muestran respuestas de IFN de tipo 1 alteradas

7
debido en parte a la baja modulación del receptor de IFN-A (137, 138). Sin embargo, los DC de NOD y otras APCs son
hiperactivos debido al aumento de las señales proinflamatorias resultantes de un defecto en la regulación de NF-kB que
mejora la presentación de Ag a las células T CD8 (139, 140). Por lo tanto, es probable que el equilibrio de diferentes tipos
de señales in fl amatorias sea importante para la patogénesis autoinmune, y las señales de IFN y IL-1 de tipo 1 pueden
contra-regularse entre sí (141-143). La IL-1 y la activación aumentada de NF-kB pueden ser la señal in fl amatoria
dominante para la diabetes tipo 1 (144). La autoinmunidad también puede conducir a cambios en la expresión de la
molécula coestimuladora de DC. DC de prediabetic NOD ratones han aumentado la expresión de CD40 que es dependiente
de las células inmunes adaptativas. El aumento de la expresión de CD40 podría ser más indicativo de inflamación, ya que
el bloqueo de las señales de CD40 bloquea la patogénesis de la diabetes autoinmune NOD (145-148).

El papel de determinados subconjuntos de CC en la inducción de tolerancia también difiere en contextos autoinmunes.

Aunque CD8a + DEC205 + y CD11b + DCIR2 + DC son tolerogénicos en ratones normales, sólo los CD11b + DCIR2 + DC son
capaces de inducir CD4 tolerancia en ratones NOD (78). Los ratones NOD tienen menos DCs CD8a + en el bazo, y la función
de este subconjunto DC está alterada; Es decir, la capacidad de presentación cruzada de DC de NOD se reduce en relación
con CD8a + DC de ratones no autoinmunes propensos (149). Esto reduce significativamente el potencial de tolerancia
cruzada, un mecanismo implicado en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria (150). Esta función más patógena para
CD8a + DEC205 + DC en ratones NOD fue confirmada por la falta de desarrollo de la diabetes en ratones NOD Batf32 / 2
que no pueden desarrollar estos DCs de presentación cruzada (151). Los ratones NOD también exhiben una proporción
aumentada de DC merocíticas recientemente descritas (152, 153). Este subconjunto DC no convencional es suficiente para
romper la tolerancia en estado estacionario (154).

Adicionalmente, el haplotipo MHC específico para H2g7 afecta el espectro de presentación de Ag, que se ha propuesto
para contribuir a la susceptibilidad autoinmune (155). En la encefalitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de
ratón de la esclerosis múltiple, el papel de las DC para el control de la tolerancia inmune se demostró con dos enfoques
complementarios. La ausencia de MHC-II en APCs que usaban ratones quiméricos de médula ósea deficientes en MHC-II
redujo los síntomas de EAE y las puntuaciones de histopatología. Por el contrario, la expresión de MHC-II restringida a DCs
CD11c + es suficiente para inducir fisiopatología de EAE en ratones portadores de linfocitos T oligodendrocitos de mielina
(156). PDCs también son importantes en la regulación de la susceptibilidad a la esclerosis múltiple, pero su papel protector
o perjudicial es altamente dependiente de la sincronización.

De hecho, el agotamiento abmediado de los pDC al inicio de EAE exacerba la respuesta fisiopatológica (157, 158). De forma
similar, en ratones que carecían de expresión de MHC-II en pDCs, la gravedad de EAE se incrementó y esto se relacionó
con una disminución en la proliferación de Treg, lo que sugiere que pDCs contribuyen a la tolerancia inmune activando
Tregs (97). En contraste, el agotamiento de pDC durante la fase de cebado disminuye el inicio y la gravedad de la
enfermedad (158). Por lo tanto, el contexto y el momento en el que los DC transmiten señales a otras células inmunes
determinan si contribuirán a exacerbar la inmunopatología o conferirán tolerancia inmune. El mantenimiento de la
tolerancia inmunitaria también es relevante en el contexto de la EICH donde se desarrolla la aloinmunidad patogénica. El
agotamiento de los DCs en la configuración de GVHD mediante la utilización de la médula ósea CD11c-DTR disminuye la
expansión de alogénicas de células T, lo que sugiere que los donantes DC contribuyen a la patogénesis (159].
Especıficamente, el subconjunto CD103 + CD11b2 DC es suficiente para causar GVHD, como se ejemplifica en las quimeras
de médula ósea deficientes en IRF (159). Sin embargo, pDCs se demostró que protegen contra GVHD induciendo Tregs
(101). Los DCs deficientes en MHC-II también están relacionados con una reducción en Tregs en el contexto de GVHD
(160). Estos hallazgos apoyan un papel inmunorregulador para los DCs en GVHD, al menos por la inducción de Tregs.
Además de la tolerancia inmunológica, las DC pueden ayudar a prevenir la GVHD mediante el restablecimiento de la
homeostasis de células T inmunes, que se ve gravemente afectada tras trasplantes de médula ósea. Aunque el tratamiento
con IL-7 facilita la proliferación homeostática de linfocitos T CD8 +, la evidencia reciente sugiere que la adición de Flt3 o
SDF1, dos moléculas que potencian el número DC in vivo, favorece la reconstitución homeostática de las células T CD4 +.
La inmunorregulación por los DCs es, por lo tanto, relevante para la prevención o el tratamiento de la GVHD.

8
También se ha delineado un rol específico para los pDCs en los ensayos de inflamación vascular. Los injertos in-
vascularizados, al igual que los DVG, promueven el desarrollo de Tregs y previenen la proyección (162). Los PDC
contribuyen de manera similar a prevenir la aterosclerosis, donde el agotamiento específico de pDCs conduce a una
reducción de Tregs ya una exacerbación de lesiones de aterosclerosis (163). Este último estudio demuestra que pDCs
inducir Tregs específicos de Ag a través de la producción de IDO. En conjunto, estos estudios apoyan un papel tolerogénico
para los pDCs mediante la inducción de Tregs.

Conclusiones

Las DCs son APCs potentes que, dependiendo del contexto, pueden inducir respuestas inmunitarias eficaces o contribuir
a la tolerancia inmune. Existen muchos retos asociados con el estudio del papel de subconjuntos de CC especıficos en
estado estacionario, bajo condiciones in fl amatorias o patológicas, para diseccionar cuidadosamente sus propiedades
inmunorreguladoras e inmunogénicas contrastantes. Para examinar la función tolerogénica fundamental de los DCs en el
estado de equilibrio, se han diseñado diversos modelos de ratón para permitir la manipulación de DCs en un ambiente
intacto in vivo. Los estudios que explotan estos modelos han establecido que los DC contribuyen al mantenimiento de la
tolerancia inmunológica. A medida que los países en desarrollo mantienen eficientemente la tolerancia inmunitaria, se
han intentado diversos protocolos para producir efectivamente tol-DCs para el tratamiento potencial de enfermedades
autoinmunes. Los DC son una población celular heterogénea rara, y su fenotipo y función son fácilmente modulados tanto
por localización de tejidos como por respuestas in fl amatorias. En particular, el contexto en el que se encuentra un
subconjunto de DC específico puede dictar su función. Por ejemplo, el subconjunto CD8a + cDC puede presentar al menos
tres funciones distintas dependiendo de su ubicación y estado de activación. Bajo señales de maduración homeostática
en el timo, permiten la inducción efectiva de la tolerancia central de las células T, mientras que en los órganos linfoides
secundarios inducen la tolerancia cruzada de las células T (37). Por el contrario, la activación inmunogénica de este mismo
subconjunto de CDC iniciará respuestas antivirales efectivas (37). Estudios recientes han comenzado a transponer el papel
de cada subconjunto DC murino a su equivalente humano (164-166). Esto puede ayudar a conducir al desarrollo de nuevas
estrategias terapéuticas para el uso de DCs para establecer tolerancia inmune y tratar enfermedades autoinmunes.