Madrid Celis José Antonio 8FV1 Biofarmacia

1-¿Cuál es la razón principal para que en nuestro país se haya emitido por la autoridad sanitaria
la NOM-177 en 1998?
En la actualidad existen medicamentos con categoría de genéricos los cuales deben de cumplir con pruebas
de intercambiabilidad, así como medicamentos biotecnológicos biocomparables que deben cumplir con pruebas
de biocomparabilidad.
Los medicamentos con la categoría de genéricos, son las especialidades farmacéuticas que cumplen con las
pruebas de intercambiabilidad señaladas por el Consejo de Salubridad General.
Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos es necesario realizar, de
manera científica, pruebas que demuestren que éstos son equivalentes con respecto al medicamento de
referencia dentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, están las de biodisponibilidad,
bioequivalencia, y la comparación de perfiles de disolución, las cuales están incluidas en esta Norma. Para
asegurar la validez de los estudios, es necesario que éstos se realicen de manera científica y técnica, así como
con calidad y en apego a la regulación, por Terceros Autorizados específicamente para este propósito, que sean
capaces de demostrar su competencia técnica y cumpliendo con lo establecido en esta Norma y en las
demás disposiciones jurídicas aplicables.
Los medicamentos biotecnológicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnológicos de prueba
que demuestran ser biocomparables con un medicamento biotecnológico de referencia.
Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnológicos se requieren llevar a
cabo pruebas que demuestren su seguridad, eficacia y calidad. Para efectos de lo anterior, la Secretaría con
base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas, previa consulta que éste realice al Subcomité de evaluación
de productos biotecnológicos determinará las pruebas de biocomparabilidad caso por caso. Para asegurar
la validez de las pruebas preclínicas, clínicas y analíticas es necesario que éstas se realicen, de
manera científica, técnica, con calidad y apego a la regulación, por Terceros Autorizados, Centros de
Investigación o Instituciones Hospitalarias que sean capaces de demostrar su competencia técnica y
cumpliendo con lo establecido en esta Norma y en las demás disposiciones jurídicas aplicables.

http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/177ssa18.html, NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998,

Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas.
(18/septiembre/2018).

2-¿Cuál es el aporte social que ha generado la NOM-177 desde su inicio a la fecha?

En la actualidad existen medicamentos con categoría de genéricos los cuales deben de cumplir con pruebas
de intercambiabilidad, así como medicamentos biotecnológicos biocomparables que deben cumplir con pruebas
de biocomparabilidad.
Los medicamentos con la categoría de genéricos, son las especialidades farmacéuticas que cumplen con las
pruebas de intercambiabilidad señaladas por el Consejo de Salubridad General.
Para establecer la intercambiabilidad de los medicamentos genéricos es necesario realizar, de
manera científica, pruebas que demuestren que éstos son equivalentes con respecto al medicamento de
referencia dentro de un intervalo definido. Entre las principales pruebas, están las de biodisponibilidad,
bioequivalencia, y la comparación de perfiles de disolución, las cuales están incluidas en esta Norma. Para
asegurar la validez de los estudios, es necesario que éstos se realicen de manera científica y técnica, así como
con calidad y en apego a la regulación, por Terceros Autorizados específicamente para este propósito, que sean
capaces de demostrar su competencia técnica y cumpliendo con lo establecido en esta Norma y en las
demás disposiciones jurídicas aplicables.
Los medicamentos biotecnológicos biocomparables, son aquellos medicamentos biotecnológicos de prueba
que demuestran ser biocomparables con un medicamento biotecnológico de referencia.
Para establecer la biocomparabilidad de los medicamentos biotecnológicos se requieren llevar a
cabo pruebas que demuestren su seguridad, eficacia y calidad. Para efectos de lo anterior, la Secretaría con
base en la opinión del Comité de Moléculas Nuevas, previa consulta que éste realice al Subcomité de evaluación
de productos biotecnológicos determinará las pruebas de biocomparabilidad caso por caso. Para asegurar
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la validez de las pruebas preclínicas, clínicas y analíticas es necesario que éstas se realicen, de
manera científica, técnica, con calidad y apego a la regulación, por Terceros Autorizados, Centros de
Investigación o Instituciones Hospitalarias que sean capaces de demostrar su competencia técnica y
cumpliendo con lo establecido en esta Norma y en las demás disposiciones jurídicas aplicables.
Así que para efecto de lo anteriormente redactado, una vez que un medicamento innovador pierde su
patente, los demás laboratorios farmacéuticos pueden vender una versión bioequivalente de dicho
medicamento, siempre y cuando esto se haya demostrado mediante un estudio de bioequivalencia. Los estudios
de bioequivalencia (que aplican para una cantidad considerable de productos) consisten en administrar a un
grupo de voluntarios sanos el medicamento innovador o el candidato a bioequivalente para posteriormente
hacer mediciones de la cantidad del fármaco absorbido en la sangre y se comenzaron a realizar en México a
partir del año de 1998, después de que entró en vigor la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, que
establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable. Requisitos a
que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. Los Terceros Autorizados son centros
de investigación públicos o privados que apoyan a la Secretaría de Salud a realizar los estudios.
Después de un estudio de bioequivalencia, los Terceros Autorizados dictaminan si la biodisponibilidad de los
medicamentos evaluados presenta diferencias; en caso de que no se presenten diferencias, entonces se emite
el dictamen de bioequivalente y el laboratorio farmacéutico puede registrar su producto y comercializarlo con el
membrete de “genérico”. Por lo tanto, al adquirir un medicamento genérico, adquieres un medicamento que ha
pasado por un estudio que demostró que se absorbe y se elimina “no diferente” al medicamento innovador u
original.

Para concluir, el aporte social de esta norma (NOM-177) en el país se ha hecho un esfuerzo importante para
lograr que en el mercado haya disponibles sólo dos clases de medicamentos: innovadores o genéricos, por lo
que puedes tener la confianza de que un medicamento genérico podrá ejercer el mismo efecto que uno de
patente; sin embargo debido a la variabilidad biológica de los seres humanos podría suceder que consumiendo
el innovador o el genérico percibas un mejor o un peor efecto, lo cual no tiene que ver con la calidad de los
productos, si no con factores propios de cada persona.

http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/177ssa18.html, NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998,

Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas.
(18/septiembre/2018).

3-¿Cuáles son los 3 principales elementos que conforman la NOM-177 para establecer la
intercambiabilidad de medicamentos?

Biodisponibilidad, bioequivalencia y farmacocinética

http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/177ssa18.html, NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998,

Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas. (18/septiembre/2018).

4-¿Qué importancia presenta la parte analítica en cada una de las pruebas que se aplican a los
medicamentos?
Un método analítico se define como la descripción de la secuencia de actividades, recursos materiales y
parámetros que se deben cumplir, para llevar a cabo el análisis de un componente específico en una muestra.

Es conocido que las técnicas y métodos analíticos están en cambio y mejora constante; y en muchos casos
en la tecnología de vanguardia. Es importante enfatizar que cada técnica analítica tiene sus propias
características que varían de fármaco a fármaco. Además, el diseño de la técnica puede ser también
influenciado por el objetivo final del estudio. Se necesitan criterios específicos de validación para métodos
enfocados a cada sustancia de interés (fármaco y/o metabolito). Una validación adecuada para el propósito
anterior frecuentemente consiste en correr una curva estándar con nuevas muestras de estándar para mostrar
que la respuesta, vínculo y características generales del método son similares a los resultados de validación
previa.
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Aunque son varias etapas en el desarrollo y validación de un procedimiento analítico, la validación de un

método analítico puede concebirse como una consistencia de dos etapas: la primera es el desarrollo del
método analítico en el cual se define el ensayo y la segunda es la aplicación del análisis actual a muestras de
estudios de disolución, farmacocinética, biodisponibilidad y bioequivalencia.

MARTÍNEZ LIDIA, TESIS PARA OBTENER EL TITULO DE QUIMICO FARMACO BIOLOGO: Desarrollo y
aplicación a estudios de biodisponibilidad, de un método analítico para cuantificar captopril en plasma
humano por CLAR/EM/EM, universidad autónoma de México (FES Zaragoza), México, D.F., JUNIO 2014

5-¿Por qué es un requisito realizar estudios de perfiles de disolución en las pruebas de

intercambiabilidad?

La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida tras la administración oral depende de la
liberación del fármaco, la disolución o solubilización del fármaco bajo condiciones fisiológicas y la
permeabilidad por el sistema gastrointestinal. Debido a la naturaleza crítica de estos primeros dos pasos, la
disolución in vitro puede ser relevante a la predicción del rendimiento in vivo. En base a esta consideración
general, se utilizan las pruebas de disolución in vitro para las formas de dosificación oral sólidas, como
comprimidos y cápsulas, para evaluar la calidad de un fármaco lote a lote; guiar el desarrollo de nuevas
formulaciones; y asegurar la calidad y el rendimiento continuados del producto después de ciertos cambios,
tales como cambios en la formulación, el proceso de fabricación, el sitio de fabricación y el aumento en escala
del proceso de fabricación.

Se deberá considerar el conocimiento actual acerca de la solubilidad, permeabilidad, disolución y

farmacocinética de un fármaco al definir las especificaciones de las pruebas de disolución para el proceso de
aprobación del fármaco. También se deberá utilizar este conocimiento para asegurar la equivalencia
continuada del producto, así como para asegurar la igualdad del producto bajo ciertos cambios de escala y
posteriores a la aprobación.

Las solicitudes de fármacos nuevos presentadas a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) contienen
datos de biodisponibilidad y datos de disolución in vitro que, junto con los datos de química, fabricación y
controles, caracterizan la calidad y el rendimiento del fármaco. Por lo general se obtienen los datos de
disolución in vitro de tandas que han sido utilizadas en estudios clínicos y/o de biodisponibilidad
fundamentales y de otros estudios humanos realizados durante el desarrollo del producto. Se requieren datos
de bioequivalencia aceptables y datos comparables de disolución in vitro para la aprobación de las solicitudes
abreviadas de fármacos nuevos. Las especificaciones in vitro para los productos genéricos deberán
establecerse en base a un perfil de disolución. Para las solicitudes de fármacos nuevos, así como las
solicitudes de fármacos genéricos, las especificaciones de disolución deberán basarse en tandas aceptables
clínicas, de biodisponibilidad y/o bioequivalencia.
https://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm200707.htm Guía
para la Industria: Pruebas de disolución de formas de dosificación oral sólidas de liberación
inmediata, consulta 18 de septiembre de 2018.

6-¿Cuál es el criterio de aceptación para concluir que los perfiles del medicamento de prueba e
innovador resulten similares?
7.5 Evaluación de perfiles de disolución.
7.5.1 El porcentaje disuelto debe calcularse con respecto a la dosis nominal del fármaco.
7.5.2 Se deben reportar los porcentajes disueltos a cada tiempo de muestreo en cada unidad
de dosificación, así como los porcentajes disueltos promedio, los coeficientes de variación y los valores máximo
y mínimo en cada uno de los medios de disolución.
7.5.3 Se deben graficar los porcentajes disueltos promedio en cada uno de los medios de disolución.
7.5.4 Si el CV% del porcentaje disuelto es menor o igual que el 20% para el primer tiempo de muestreo
y menor o igual que el 10% para los tiempos subsecuentes, se comparan los perfiles de disolución usando el
f2 definido en la siguiente ecuación:
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Donde:
t = número de tiempos de muestreo.
Ri= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de referencia en el i-ésimo tiempo de muestreo.
Pi= Promedio del porcentaje disuelto del medicamento de prueba en el i-ésimo tiempo de muestreo.
7.5.5 Calcular el valor de f2 en cada uno de los medios de disolución, comparar los valores
promedio desde el primer tiempo de muestreo hasta máximo un tiempo de muestreo después de que el
medicamento de referencia ha alcanzado el 85% del fármaco disuelto con un mínimo de 3 puntos, si el
valor de f2 es mayor o igual a 50, en el medio o en los 3 medios de disolución, según aplique los perfiles
de disolución son similares.
7.5.6 A otros valores de pH, en caso de no existir disolución suficiente para aplicar el modelo de f2,
podrán utilizarse modelos alternativos soportados con diferencias de no más del 10% y en su caso justificar
la relevancia del pH en la absorción u otros factores que pudieran afectar como la descomposición química;
los tiempos de muestreo deberán ser los mismos de la muestra de alta disolución.
7.5.7 En el caso que tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia se disuelvan 85%
o más en 15 minutos o menos tiempo, en el medio de disolución, no es necesario emplear el f2 y los productos
se clasifican como de muy rápida disolución.
7.5.8 Si el CV% del porcentaje disuelto es mayor al establecido en el punto 7.5.4, de esta Norma, realizar la
comparación utilizando un procedimiento de región de certeza multivariado independiente de modelo,
un enfoque dependiente de modelo o modelo de series de tiempo.
Si f1=0-15 se toma en cuenta que no hay similitud entre los perfiles de disolución, entonces se calculara F2
con el porcentaje disuelto a cada tiempo del medicamento innovador y el de prueba, donde si f2 esta entre 50-
100, se toma como que los perfiles son similares.
http://www.dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5314833&fecha=20/09/2013 , Diario oficial de la nación,
NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-2013, 18 de septiembre de 2018.

7-¿De que tamaño debe ser el lote, numero de unidades del medicamento y cuantos niveles de
concentración se requieren para los estudios de bioequivalencia?
 Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de producción, elaborado
de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013 (véase punto 3.12, del capítulo de referencias), y que
cuente con un certificado de análisis de acuerdo a la FEUM; cuando en ésta no aparezca la
información, puede recurrirse a farmacopeas de otros países o utilizar métodos analíticos validados.
 Las conclusiones de la prueba de intercambiabilidad sólo son válidas para los lotes subsecuentes
del medicamento de prueba que se elaboren de acuerdo con la NOM-059-SSA1-2013 (véase punto
3.12, del capítulo de referencias), que incluyan la validación del proceso de producción y no
presenten cambios en la formulación o en el proceso de producción del medicamento que puedan
modificar la farmacocinética del medicamento.
 Realizar los perfiles de disolución con 12 unidades, tanto del medicamento de prueba como el
de referencia, en cada uno de los medios de disolución.
 Se requieren 5 niveles de concentración para los estudios de bioequivalencia.

8-¿Qué similitud existe entre los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia?

Biodisponibilidad y Bioequivalencia, dos conceptos muy utilizados en la actualidad, están íntimamente ligados
con el desarrollo de dos nuevas ciencias, la Biofarmacia y la Farmacocinética, que surgieron en la primera
mitad del siglo pasado, y alcanzaron su auge en las décadas de los 60 a 80 del siglo XX.
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La Biodisponibilidad, se define como la velocidad y la cantidad de un fármaco que alcanza la circulación

sistémica a partir de una forma farmacéutica.

El término de Bioequivalencia se refiere a la velocidad y proporción en que el mismo principio activo,

proveniente de dos medicamentos "iguales" alcanza la circulación sistémica; por ende, un estudio de
Bioequivalencia es un estudio de Biodisponibilidad relativa, en el cual se compara la velocidad y la cantidad
absorbida de productos que contienen el mismo fármaco, la misma dosis, en la misma forma farmacéutica.

Para ello, se deberá demostrar, que no existen diferencias estadísticamente significativas en los productos
provenientes de diferentes marcas, ó productos genéricos, frente al producto innovador ó el producto de
referencia.

La evaluación de la Bioequivalencia normalmente exigirá un estudio in vivo, o una justificación de que dicho
estudio no se requiere en un caso particular. Entre los tipos de estudios in vivo pueden mencionarse los
estudios de Bioequivalencia, los estudios farmacodinámicos y los ensayos clínicos comparativos. En ciertos
casos, los estudios in vitro pueden bastar para aportar equivalencia terapéutica.

Daza María L, Octubre 2013, Biodisponibilidad y bioequivalencia in vitro en cápsulas de amoxicilina de

500 mg comercializados en Bolivia, revista boliviana con-ciencia, s/numero de paginas.

9. ¿En que situaciones se requieren solo estudios farmacocinéticos de acuerdo a la NOM-177?

Cuando no cambia el perfil farmacocinético o la formulación durante el periodo de 5 años de la vigencia del
estudio de bioequivalencia, solo se requiere estudio farmacocinético, pero cada año se requiere que se tengan
estos estudios para ver si algo ha cambiado en la equivalencia del fármaco.

10. ¿Cuáles son los parámetros farmacocinéticos que se aplican en los estudios de bioequivalencia?

a. El área bajo la curva concentración-tiempo (ABC): El ABC nos informa sobre la cantidad de fármaco
que se absorbe y pasa a la circulación sistémica para que pueda ejercer su acción. Se calcula por el
método trapezoidal, se puede medir desde la administración del fármaco hasta la última muestra con
concentración medible o extrapolándola hasta que la concentración llegue a cero. Esta extrapolación
se calcula como prolongación de la recta de la fase de eliminación (última concentración medida
dividido por la constante de eliminación) y no debe ser superior al 20%.

b. La concentración máxima (Cmax) y el tiempo en el que se alcanza (Tmax): La Cmáx y Tmáx se

obtienen directamente de las concentraciones plasmáticas y reflejan la velocidad con la que el fármaco
puede ser utilizado por el organismo.

c. La vida media de eliminación: Es útil para comparar los perfiles cinéticos entre las formulaciones,
comprobar la existencia de concordancia con lo descrito en la literatura y valorar si el periodo de lavado.

1. ABC y Cmax son los parámetros primarios para evaluar bioequivalencia, y la Tmax y la vida media los
parámetros secundarios. Otro parámetro que también se determina, es el tiempo medio de disolución
(TMD) En caso de liberación modificada.

http://www.um.edu.uy/docs/entendiendo_los_estudios.pdf

11. ¿Cómo se establece la asignación del tipo de prueba A, B Y C para los medicamentos y someterlos
a la prueba siguiente?
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A No requieren someterse a pruebas de disolución o bioequivalencia.

B Prueba de perfil de disolución. Cumple criterio de F2 independientemente de la cantidad disuelta.
B*** Prueba de perfil de disolución. La prueba de perfil de disolución se debe realizar a 3 diferentes pH: HCl
0.1N, 4.5 y 6.8. Cumple criterio de F2 en tres pH, independientemente de la cantidad disuelta.
C Prueba de Bioequivalencia.
C* Prueba especial (guías en la página electrónica del Consejo de Salubridad General y Cofepris)
C** Ensayo de No Inferioridad, acompañado de un programa de farmacovigilancia intensiva.
C*** Estudio farmacodinámico en pacientes.
C**** Ensayo farmacodinámico en voluntarios sanos.
NOTAS:
Ø En caso de que el patrocinador decida realizar la prueba C en lugar de B o B***, la conclusión
de intercambiabilidad tendrá validez, dado que la bioequivalencia (C) es el estándar de oro.
Ø En casos especiales será atribución del CSG la asignación de la prueba correspondiente.

http://dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5497684&fecha=19/09/2017

12.¿ Cuál es el modelo estadístico más común para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia entre
medicamentos?
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los parámetros farmacocinéticos que se emplean para el análisis de la estadística de bioequivalencia son Cmax
y ABC, mediante la construcción de intervalos de confianza clásicos al 90% de las medidas geométricas del
cociente del medicamento de prueba y de referencia, de los datos transformados logarítmicamente por medio
de una ANOVA, ya porque permite identificar en que magnitud contribuyen los factores secuencia, periodo,
tratamiento y variabilidad interindividual al resultado final del estudio y si alguno de ellos incide de forma decisiva
en la obtención de una conclusión; además de que informa si existe diferencia estadísticamente significativa
entre los factores mencionados, pero no la magnitud ni del sentido de las diferencias.

https://www.farmaindustria.es/idc/groups/public/documents/publicaciones/farma_1031.pdf

13. ¿Por qué es importante el tamaño de la muestra para llevar a cabo un estudio de bioequivalencia?

Por qué el número de voluntarios se calculara a partir de la variabilidad interindividual descrita para los
parámetros principales de evaluación de la biodisponibilidad (Área bajo la curva y Cmax), que se obtiene a
partir de estudios pequeños o también denominados piloto, de ensayos clínicos previos o de datos disponibles
en libros o artículos científicos que hablen de algún ensayo clínico . se establece que, cuanto mayor es la
variabilidad de los parámetros farmacocinéticos es necesario un mayor número de participantes. El tamaño
muestral de los ensayos de bioequivalencia es el principal factor del que depende la probabilidad de concluir
erróneamente que dos formulaciones no son bioequivalentes.

Después de la administración de cada formulación es necesario saber qué cantidad del fármaco existe en el
organismo y cómo va cambiando a lo largo del tiempo. El procedimiento más habitual consiste en la obtención
de sucesivas muestras de sangre mediante sistemas adecuados para reducir el número de punciones venosas
en los participantes. El número de muestras y los tiempos en los que se obtienen deben ser los adecuados para
definir el perfil de la curva concentración-tiempo y sus distintas fases (ADBE) de forma que se pueda caracterizar
adecuadamente la Cmax y el momento en que aparece (Tmax) y al menos el 80% del área bajo la curva total.

http://www.salud.gob.mx/unidades/cdi/nom/177ssa18.html, NORMA Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998,

Que establece las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que realicen las pruebas.
(18/septiembre/2018).

14.¿ Que tipo de consideraciones se hace en un estudio de bioequivalencia cuando el fármaco es de

estrecho margen de seguridad , altamente variable en sus niveles plasmáticos?

Prueba de intercambiabilidad: Todos los medicamentos de estrecho margen terapéutico y de dosis critica
deben demostrar su intercambiabilidad por medio de estudios de Bioequivalencia.

Diseño del estudio: Con la finalidad de garantizar la integridad de los sujetos de investigación y de acuerdo a
las propiedades farmacocinéticas de los fármacos de investigación, se prefieren los diseños de estudio en los
que se minimiza la exposición al fármaco, por lo cual serán preferidos los diseños cruzados 2 x 2 o diseños en
paralelo; el uso de diseños diferentes deben ser justificados en el protocolo con apego a la NOM-177-SSA1-
vigente.

El investigador principal debe contar con todos los recursos ya sean humanos, materiales y de infraestructura
para el manejo de posibles efectos adversos relacionados al fármaco y asegurar que el equipo de trabajo esté
capacitado para realizar este tipo de estudios.

Criterios de intercambiabilidad: Para los medicamentos de estrecho margen terapéutico el intervalo de

confianza para ABC deberá encontrarse entre el 90.00% y 111.11% con respecto a Cmax su intervalo deberá
estar incluido entre el 80.00% y 125.00%.

Para los medicamentos de dosis críticas se mantendrá de manera estricta un intervalo de 80% a 125% tanto
para Cmáx como para ABC.

https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/224147/Gu_a_intercamb_de_med_de_estrecho_margen_ter
ap_utico_y_-1.pdf

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018.

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15. ¿Qué requisitos debe cumplir el protocolo para un estudio de bioequivalencia de formas
farmacéuticas de liberación modificada?

a. Las pruebas de intercambiabilidad se deben realizar con un lote de producción elaborado de acuerdo
con la NOM-059-SSA vigente, o su equivalente internacional.
b. El medicamento de referencia será el indicado por la autoridad sanitaria competente y deberá ser
adquirido por el patrocinador o por el Tercero Autorizado, contenido en su envase original y con copia
de la factura de compra.
c. Los medicamentos de prueba y de referencia deben tener una fecha de caducidad vigente durante la
etapa clínica del estudio.
d. Los medicamentos de prueba y de referencia deben contar con un certificado de análisis en el que se
señalen las pruebas de control de calidad realizadas, ya sea proporcionado por el patrocinador o por
un laboratorio de prueba, Tercero Autorizado.
e. Las pruebas de control de calidad de los medicamentos de prueba y de referencia, deben realizarse
siguiendo los métodos descritos en la FEUM, farmacopeas reconocidas internacionalmente o
empleando métodos validados.
f. El número de sujetos de investigación evaluables no debe ser menor a 12 y se debe justificar
previamente en el protocolo.
g. Para las formas farmacéuticas orales de liberación modificada que contengan fármacos que tengan
una solubilidad más alta en soluciones alcohólicas comparadas con agua, la autoridad podrá solicitar
la realización de estudios in vitro para evaluar la liberación del ingrediente activo en diferentes
concentraciones de alcohol (bajas o altas) a un tiempo determinado conforme a los procedimientos
que serán publicados en la página de COFEPRIS.
h. La intercambiabilidad deberá demostrarse comparando la forma farmacéutica de prueba con la
referencia que determine la autoridad sanitaria.
i. La comparación del perfil farmacocinético entre una formulación de liberación modificada vs inmediata
se considerarán como exploratorios.
j. Los estudios de bioequivalencia para los medicamentos orales de liberación modificada están
diseñados para demostrar que:
1. La formulación posee las propiedades de liberación modificada que se le atribuyen.
2. La formulación de prueba y referencia son intercambiables después de ser administradas en
dosis única o en dosis múltiple (en estado estacionario), según aplique.
3. El efecto que ejercen los alimentos sobre ambas formulaciones (prueba y referencia) es
semejante.

Las recomendaciones generales con respecto al diseño del estudio, conducción, evaluación y reporte de
estudios de bioequivalencia establecidos en la NOM-177 vigente, son aplicables también para los
medicamentos de liberación modificada, con las siguientes particularidades:

Estudios requeridos para demostrar bioequivalencia de formulaciones de liberación modificada para

administración oral:

a) Estudio de dosis única en ayuno comparando el medicamento de prueba y referencia:

1) Dos estudios en diseño cruzado, ambos con dos periodos y dos secuencias de administración del
medicamento de prueba y referencia. Un estudio deberá ser realizado en condiciones de ayuno y el
otro después de la ingesta de alimentos a un tiempo específico antes de la administración del
tratamiento.
2) Un estudio en diseño cruzado, con cuatro periodos, con cuatro secuencias para cuatro tratamientos.
Tanto el medicamento de prueba como el medicamento de referencia deberán ser evaluados en
condiciones de ayuno y después de la ingesta de alimentos a un tiempo específico antes de la
administración del tratamiento.

b) Estudio de dosis única con alimentos, comparando el medicamento de prueba y el de referencia. Con
el fin de evaluar el efecto de los alimentos sobre el comportamiento de una formulación de liberación
modificada, se deberá administrar el medicamento con 250 mL de agua, 30 minutos después de la
ingesta de la siguiente dieta que deberá tener un alto contenido en lípidos (aproximadamente el 50 por
ciento del contenido calórico total del alimento) y alto en calorías (aproximadamente 800 a 1000 kcal),
la cual deberá derivar en aproximadamente 150, 250 y 500-600 kcal de proteínas, carbohidratos y
lípidos, respectivamente. La composición del alimento deberá estar descrita en el protocolo clínico con
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respecto al contenido de proteínas, carbohidratos y lípidos, especificado en gramos, calorías y

contenido calórico relativo (%). Si la composición de los alimentos difiere de lo descrito anteriormente,
se deberá justificar científicamente.

Parámetros farmacocinéticos

1) Un ABC truncada a 72 horas (ABC0-72) no es aceptable por principio para la evaluación de la

bioequivalencia entre medicamentos de liberación modificada de interés para la presente guía, por lo
que su uso deberá ser justificado científicamente.
2) El criterio para dictaminar bioequivalencia entre los medicamentos de prueba y de referencia para
formulaciones de liberación modificada, son los intervalos de confianza (IC) al 90% del cociente de
medias geométricas (prueba/referencia) para los parámetros farmacocinéticos de interés después de
ser transformados a su logaritmo, los cuales se deben encontrar entre 80 y 125%.
3) Para dictaminar intercambiabilidad será necesario que ambos estudios (bajo condiciones de ayuno y
con alimentos) concluyan bioequivalencia.
4) En el caso de que existan varias concentraciones para un medicamento de liberación modificada, los
estudios de bioequivalencia pueden ser realizados con la concentración más alta o alguna
concentración menor si la seguridad de los voluntarios se encuentra comprometida y los resultados
pueden ser extrapolables para las otras concentraciones.

http://www.csg.gob.mx/descargas/pdf/priorizacion/pruebas-
intercambiabilidad/guias/2016/Guia_Solidos_Orales_Septiembre_2016.pdf

fecha de consulta: 18 de septiembre de 2018.

16. ¿Qué recomendaciones se realizan si la formulación no cumple con el factor de similitud?

se recurre a una aproximación matemática mediante el cálculo de dos factores: de diferencia (f1) y de similitud
(f2). Valores de f, = 0-15 y de f2 = 50-100 son indicativos de superposición de las curvas y, en tal caso, se
acepta que no hay diferencias entre los perfiles de disolución. El cálculo de f2 se realiza con el porcentaje de
fármaco disuelto a cada tiempo ( referencia, y prueba). Una vez alcanzado el 85% de la dosis disuelta, solo
debe tomarse una muestra, cuando f2 alcanza un valor de entre 50 y 100, los perfiles son similares, los
excipientes utilizados en la formulación del producto deben ser analizados. Si el producto contiene excipientes
que han sido utilizados antes en cantidades similares en otras formulaciones del mismo principio activo, se
puede concluir que los excipientes no tendrán una influencia inesperada sobre la biodisponibilidad del producto.
pero, si la formulación contiene diferentes excipientes o muy diferentes cantidades de los mismos, las
autoridades sanitarias pueden concluir por no permitir la similitud.

http://www.who.int/medicines/services/expertcommittees/pharmprep/QAS04_109Rev1_Waive_invivo_bioequiv
.pdf

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018

17. Si el dictamen de un protocolo de un estudio de biodisponibilidad comparativa resulta no

bioequivalente que recomendaciones se harían al respecto.

Se recomienda cambiar la formulación del medicamento de prueba, y volver a realizar los estudios de
intercambiabilidad, pero esto se debe informar antes a la cofepris y al comité de bioética, así como también, al
patrocinador

18. Que características debe presentar una forma farmacéutica para asignarle la prueba B?

Deben ser medicamentos sólidos orales de uso sistémico y liberación inmediata por tanto serán aquellos que
exhiban alta solubilidad no dependiente de la dosis y alta permeabilidad, así mismo el principio activo deberá
exhibir amplio margen terapéutico.
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http://www.csg.gob.mx/descargas/pdf/priorizacion/pruebas-
intercambiabilidad/acuerdos/vigentes/ACUERDO_que_determina_el_tipo.pdf

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018.

19. ¿Por qué se le nombra a un participante de en un estudio (sujeto voluntario clínicamente sano)?

Por el control de las condiciones del estudio es de suma importancia para minimizar la variabilidad de los
resultados, es por eso que los sujetos debe se mayores de 18 años de edad y puedan dar su consentimiento y
estar informados del estudio en el que están participando. En general los estudios de bioequivalencia son
realizados en voluntarios (al dar su consentimiento de manera facultativa) previamente evaluados mediante
pruebas estándar de laboratorio, historia médica y examen físico, (lo que hace alusión al término “sano”).

http://www.ispch.cl/sites/default/files/Gu%C3%ADa%20T%C3%A9cnica%20G-BIOF%2001%20v5%20final.pdf

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018

20. ¿Cuál es el criterio principal que se aplica desde el punto de vista ético para realizar un estudio de
bioequivalencia?

Se debe considerar los objetivos específicos, problemas y la relación riesgo/beneficio del estudio propuesto y
que el diseño escogido sea científica y éticamente justificado. Es decir, basándose en la declaración de Helsinki
y Nuremberg ; Toda investigación en seres humanos debe ser precedido de una cuidadosa comparación de los
riesgos y los costos para las personas y los grupos que participan en la investigación, en comparación con los
beneficios previsibles para ellos y para el patrocinador.

http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Publicaciones/DocumentosVarios/P32_2014-10-
27_Directiva_Equivalencia.pdf

https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-helsinki-de-la-amm-principios-eticos-para-las-
investigaciones-medicas-en-seres-humanos/

https://es.wikipedia.org/wiki/Juicios_de_N%C3%BAremberg

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018

21. ¿A qué se le denomina tercero autorizado para realizar estudios de biodisponibilidad comparativa?

Los Terceros Autorizados por la cofepris son organizaciones que pueden ser personas físicas o morales que
cumplan con cada uno de los requisitos establecidos en la Ley General de Salud, los Reglamentos,
Convocatorias y Normativa aplicable. Emiten informes técnicos de los estudios de intercambiabilidad de
medicamentos basados en la NOM-177-SSA1-2013. encarga de los requisitos para realizar los requisitos de
Biocomparabilidad, de los requisitos a que deben sujetarse los Terceros Autorizados que realizan las pruebas
de Biocomparabilidad.

http://www.hoysaludable.com/terceros-autorizados-la-cofepris/

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018

22. ¿Cuál es el número requerido y las funciones principales del personal que forma el equipo de un
tercero autorizado?

Figuras del proceso clínico

I. Comité de ética de investigación. (Dado de alta en CONBIÉTICA autorizado por COFEPRIS), y comité
de investigación son los responsables de evaluar y emitir una resolución para el protocolo del estudio,
consentimiento informado y demás documentos relacionados al estudio, además generan evidencia
documental de dicha evaluación y del personal participante.

II. Investigador Principal. Medico titulado o profesional en el área de la salud con la capacitación y
experiencia demostrable que le permita asumir la responsabilidad de la realización del estudio. Verificar
que los sujetos de investigación cumplan con los criterios de inclusión y que no estén comprometidos
en algún criterio de exclusión. Contar con los recursos humanos (enfermeras) para hacer frente a una
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contingencia médica durante el desarrollo de un estudio. Verificar la administración del medicamento.

Vigilar que la obtención de muestras se realice en el tiempo establecido en el protocolo. Elaboración
del informe clínico del estudio.

Figuras del proceso analítico

I. Responsable del estudio analítico. Profesional titulado del área químico biológica o químico
farmacéutica con capacitación y experiencia en el desarrollo y validación de métodos analíticos y
bioanalíticos que le permita asumir la responsabilidad de la realización de estudios de:
biodisponibilidad, bioequivalencia o perfiles de disolución.

II. Responsable del análisis estadístico. Profesional titulado con capacitación y experiencia demostrada
en el uso y conocimiento de diferentes pruebas estadísticas, bioestadísticas, estadísticas de
bioequivalencia y farmacocinética. Manejar el software necesario que le permita realizar un análisis
confiable de la información. Asegurar que el análisis estadístico es congruente con el diseño del estudio
establecido en el protocolo.

Figuras del proceso analítico

1. Aseguramiento de la calidad. Realizar el seguimiento y verificación de los estudios para

asegurar la calidad de los procesos clínicos, analíticos, estadísticos y de perfiles de
disolución, de acuerdo a sus PNOs. Elaborar PNOs, programas y planes del sistema de
calidad. Verificar las etapas (antes, durante y después del estudio), así como los puntos
críticos de los procesos, además de registros y documentos, los cuales deben de cumplir con
los requisitos de calidad establecidos en la ISO 9001:2008.
2. El control de la calidad para el estudio clínico debe verificar que:
i. Se cumple con las BPC.
ii. Se cuenta con la evidencia de la comunicación, envío y dictaminación del protocolo,
consentimiento informado y demás documentos del estudio clínico, así como sus
enmiendas, por el Comité de Ética en Investigación y el Comité de Investigación.
iii. El protocolo haya sido debidamente autorizado por las instancias competentes.

iv. Los equipos e instrumentos a utilizarse, tengan vigentes su calibración y verificación.

v. La recepción, almacenamiento y balance de medicamentos de prueba y de
referencia se realiza con apego a los criterios establecidos y a los PNOs.
vi. Los medicamentos de prueba y de referencia se almacenan bajo las condiciones
indicadas y se llevan los registros de contabilidad correspondientes.

23. ¿Qué información debe proporcionar el laboratorio solicitante para un estudio de bioequivalencia en
un tercero autorizado?

Certificado de análisis del medicamento de prueba y referencia en el que se señalen las pruebas en cuanto a
calidad, pureza, identidad y potencia.

24. ¿A qué se le nombra buenas prácticas de laboratorio y clínicas?

al conjunto de reglas, procedimientos operacionales y prácticas establecidas para asegurar la calidad e

integridad de las actividades realizadas en el laboratorio y de los datos analíticos obtenidos de ensayos o
pruebas.

https://www.conacyt.gob.mx/cibiogem/images/cibiogem/normatividad/vigente/SALUD/NOM-059-SSA1-
2013.pdf

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018

Se nombran buenas prácticas clínicas: a los estándares relacionados con el diseño, conducción, monitoreo,
auditoría, registro, análisis y reporte de los datos de un ensayo clínico en humanos, que asegura que los datos
y los resultados reportados son verídicos y precisos; y que los derechos, integridad y confidencialidad de los
sujetos están protegidos.
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http://www.imss.gob.mx/sites/all/statics/profesionalesSalud/investigacionSalud/normativaNac/6_Lineamientos_
BPC.pdf

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018

25. ¿Para medicamentos antivirales, anticancerígenos, que características principales debe de cubrir el
protocolo para realizar esta clase de estudios?

En el caso de los anticancerígenos y antivirales el principal punto a considerar para proponer el protocolo es la
toxicidad inherente al principio activo, así como considerar la clase a la que pertenece de acuerdo con su
solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal y el régimen de dosificación con que ya son tratados los sujetos

Muy a menudo, los estudios in vivo de bioequivalencia de un producto farmacológico contra el cáncer se llevan
a cabo en la población de pacientes diana debido a la grave toxicidad de la sustancia del fármaco. Para
formulaciones orales sólidas anticancerígenas no citotóxicas, pueden usarse sujetos sanos, aunque no con
frecuencia. La decisión de utilizar sujetos sanos normales se basa en la evaluación de seguridad de la dosis de
estudio bioequivalencia recomendada cuando se administra por vía oral.

Para los productos citotóxicos contra el cáncer que no están en la clase I, se debe realizar un estudio de
bioequivalencia en una población de pacientes apropiada.

https://sci-hub.tw/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23996908

fecha de consulta 18 de septiembre de 2018