Formulario F-VPP 01 versión 3.

INSTITUTODESALUDPÚBLICADECHILE

DEPARTAMENTO AGENCIA NACIONAL DE MEDICAMENTOS

SUBDEPARTAMENTO DE BIOFARMACIA Y BIOEQUIVALENCIA

SECCIÓN DE VALIDACIÓN DE PROCESO

FORMULARIOF-VPP 01:
PRESENTACIÓNDERESULTADOSDE VALIDACIÓN DE PROCESOS PRODUCTIVOS
PARAESTABLECER EQUIVALENCIATERAPÉUTICA

Solicitante:

Dirección técnica:

Responsable del proceso de fabricación:

Responsable deValidaciones:

Producto farmacéutico / Registro sanitario:

Principio activo:

Laboratorio fabricante:

La documentación presentada puede venir en idioma español o inglés. Si se presenta en

un idioma distinto a los antes mencionados, será necesario adjuntar la traducción)

Si usted NO presentó el protocolo de validación debe adjuntar los documentos señalados desde el
punto 1.1 al punto 1.6 junto con el informe de validación. Si usted presentó el protocolo de
validación, haga referencia a este y adjunte el informe desde el punto 2 en adelante.
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DOCUMENTOS QUE DEBEN ACOMPAÑAR LA SOLICITUD

DOCUMENTACIÓN GENERAL (si corresponde) Página

Carta de solicitud de aprobación del informe de resultados de validación de
procesos productivos para establecer bioequivalencia.
Copia del certificado del cumplimiento de Normas de Buenas prácticas de
Manufactura del laboratorio fabricante del producto, entregado por la
Autoridad Reguladora correspondiente.
Comprobante de pago de arancel correspondiente a la Revisión de Resultados
de Estudios de Bioequivalencia (BE) para establecer la Equivalencia
Terapéutica (EQT)
Se recuerda que la solicitud de revisión de validación de proceso productivo
para establecer bioequivalencia, deben ser ingresados como un anexo a la
prestación de presentación de resultados de estudios de bioequivalencia.

1.- PROTOCOLO DE VALIDACIÓN

1.1 GENERALIDADES Página

1.1.1 Código del protocolo

1.1.2 Fecha de aprobación / responsable.

1.1.4 Introducción

1.1.5 Objetivos

1.1.6 Alcance

1.2.- ASPECTOS REGULATORIOS Página

1.2.1 Fórmula cuali-cuantitativa: (adjuntar copia de última resolución,

fórmula aprobada.)
Si hay modificación de fórmula en trámite de aprobación, adjuntar N°
referencia, copia de la solicitud y copia de la nueva fórmula
1.2.2Especificaciones de producto terminado: (adjuntar copia de última
resolución de especificaciones de producto terminado aprobada)
Si hay modificaciones en las especificaciones en trámite de aprobación,
adjuntar N° referencia, copia solicitud y copia de las especificaciones
1.2.3 Fabricante producto.
1.2.3.a Nombre del fabricante

1.2.3.b Dirección, ciudad, país

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1.2.3.c Régimen de fabricación: (Fabricación local, Fabricación a granel,

fabricación producto terminado).
1.2.3.d Empresa que acondiciona (si el régimen es fabricado a granel)

1.2.4 Proveedor de materias primas activas (API)

1.2.4.a Fabricante / dirección:

1.2.4.b Proveedor:

1.2.4.c Certificado de análisis de origen y la caracterización completa del API

(ejemplo, polimorfismo, tamaño de partículas , etc.)
1.2.5 Excipientes
1.2.5.a Certificado de análisis de cada excipiente.

1.2.6Metodologías analíticas
1.2.6.a Validación del método de valoración (adjuntar informe de la
validación, codificado con fecha de aprobación)
1.2.6.b Validación del método de disolución: (adjuntar informe de la
validación, codificado con fecha de aprobación)
1.2.6.c Validación método de uniformidad de contenido (adjuntar informe de
la validación codificado con fecha de aprobación)

1.3 CALIFICACIONES Página

1.3.1 Validación sistemas críticos de apoyo:

1.3.1.a Agua purificada
1.3.1.b Sistema de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC)
1.3.1.c Aire comprimido
Para cada uno de ellos, indicar código del informe y fecha de la
documentación (protocolos e informes)
1.3.2 Calificación de equipos de producción:
- Tabular nombre equipo, modelo y código de identificación.
- Se debe presentar al menos los códigos del informe OQ-PQ con
sus fechas de aprobación y estatus al momento de fabricar los
lotes de validación
- Fechas de la mantenciónde los equipos y calibración de
instrumentos asociados.
 Nota: tabular fechas al momento de realizar la validación de
proceso.
1.3.3 Calificación de equipos de control de procesos:
- Tabular nombre equipo, modelo y código.
- Se debe presentar al menos los códigos del informe OQ-PQ con
sus fechas de aprobación y estatus al momento de fabricar los
lotes de validación.
- Fechas de la mantenciónde los equipos y calibración de
instrumentos asociados
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 Nota: tabular fechas al momento de realizar la validación de

proceso.
1.3.4 Calificación de equipos de control de calidad:

- Tabular nombre equipo, modelo y código.

- Al menos se debe presentar protocolo e informe con fecha y
código de PQ.
- Fechas de la mantenciónde los equipos y calibración de
instrumentos asociados
 Nota: tabular fechas al momento de realizar la validación de
proceso.

1.4.- FABRICACIÓN Página

1.4.1 Validación limpieza:indicar código y fecha de la documentación

(protocolos e informes)
1.4.2 Tipo de validación: Prospectiva, concurrente o retrospectiva.

1.4.3 Número de lotes a validar (3 lotes para validación prospectiva y

concurrente, y 15 lotes al menos para validación retrospectiva)

1.4.4 Tamaño de lote (en unidades posológicas y kilos)

1.4.5 Capacitación de operarios: Registros de capacitación de los operarios

1.4.6 Tabla resumen con los procedimientos operativos estándares (POE)

involucrados en el proceso de validación, y fecha de vigencia de éstos.
1.4.7 Diagrama de flujo del proceso con los puntos críticos y atributos de
calidad a evaluar, indicar materias primas y equipos involucrados.
1.4.8 Evaluación de riesgo :
1.4.8.a Identificación de puntos críticos (PCP)de cada etapa del proceso
1.4.8.b Definición de atributos críticos de calidad (ACC) (análisis que se
realizarán para controlar los PCP)
1.4.8.c Definición de los criterios de aceptación (C.A)
1.4.9 Plan de muestreo:
1.4.9.a Representación gráfica de muestreo en equipos (puntos de muestreo
en los equipos)
1.4.9.b Tiempos de muestreo en cada etapa
1.5.- ESTADÍSTICA: Página

1.5.1 Pruebas estadísticas para análisis intra-lote:(Indicar herramienta

estadística utilizada para el análisis de los resultados obtenidos).

1.5.1.a Estadística descriptiva: promedios, desviación estándar, coeficiente de

variación, valor mínimo y valor máximo, cuartil 1, cuartil 2, cuartil 3.
1.5.1.b Análisis distribución de los datos (Test de Shapiro-Wilk-valor de p)
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1.5.1.c Intervalo de confianza IC 95%

1.5.1.d Gráfico de rangos móviles
1.5.1.e Estudio de capacidad de cada etapa (Cp-Cpk )
1.5.1.f Cartas de control con límites definidos de control superior e inferior y
límites de especificación superior e inferior.

 Para mayor información ver ADDENDUM 1 de este

formulario.
1.5.2 Pruebas estadísticas para análisis Inter-lote: (Indicar herramienta
estadística utilizada para el análisis de los resultados).

Se debe comprobar lahomocedasticidad y que no existe una diferencia

estadísticamente significativaentre los resultados de los diferentes lotes.
1.5.2.a Valor de p, F calculado y tabulado, para la diferencia de las medias
(ANOVA 1 vía)
1.5.2.b Valor de p para la homogeneidad de las varianzas (test de Bartlett)

1.6 CRITERIOS DE REVALIDACIÓN Página

1.6.1 Establecer claramente bajo qué criterios se revalidará el proceso o

parte de éste.
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2.- INFORME DE VALIDACIÓN

Código del informe
Fecha de aprobación

2.1.- FABRICACIÓN Página

2.1.1 Tabla con fórmula patrón y fórmula por unidad posológica.

2.1.2 Materias primas

Tabla con código, nombre, N° análisis, fecha de vencimiento de materias
primas para cada uno de los lotes.
2.1.3 Tabla con lotes validados, fecha de inicio y fecha de término de la
fabricación
2.1.4 Tamaño de lote

2.2.- RESUMEN DE RESULTADOS Página

Para cada lote y etapa del proceso, informar:
2.2.1 Etapa del proceso (ejemplo: compresión)

2.2.2 Parámetro crítico del proceso: (ejemplo: velocidad de

compresión, ajuste de peso, ajuste dureza, etc.)
2.2.3 Atributo crítico de calidad: (ejemplo: descripción, uniformidad de
dosis, Dureza, friabilidad, dimensiones, valoración, disolución, etc.)
2.2.4 Sistema de muestreo y manejo de las muestras: Ejemplo: durante
la compresión tomar xx comprimidos cada xx minutos para análisis de
xxxxxxx; etc.) (n° de muestras, locaciones y tiempos)
2.2.5 Descripción de las pruebas a realizar (ejemplo: registrar el peso de
XX comprimidos cada xx minutos, según POE XXXX)
2.2.6 Criterios de aceptación: Ejemplo valoración 90-110% VD
2.2.7 Tablas de resultados con estadística descriptiva por atributo de
calidad (ejemplo: datos de valoración por lote, cuartiles, promedio,
desviación estándar, mínimos, máximos, RSD, etc.)
 Para mayor información ver ADDENDUM 1 de este
formulario.
2.2.8 Estudio de distribución de datos (Shapiro-Wilk declarando valor de
p, con las respectivas interpretaciones delos análisis).
 Para mayor información ver ADDENDUM 1 de este
formulario.
2.2.9 Estudio de capacidad: Tablas con resultados de capacidad de las
etapas del proceso. Interpretación del análisis. (Cp y CpK).
 Para mayor información ver ADDENDUM 1 de este
formulario.
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2.2.10 Cartas de control con media teórica, límites de control superior e

inferior (±3 DS teórica en caso de procesos nuevos) y límites de
especificación superior e inferior. Interpretación del análisis.
 Para mayor información ver ADDENDUM 1 de este
formulario.
2.2.11 Intervalos de confianza 95%
2.2.12 Trazabilidad de datos y resultados (ejemplo: cuaderno de análisis
N°XXX, folio N° XXX)
2.2.13 Conclusiones de la etapa

2.3.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO INTER-LOTE Página

2.3.1 Tabular resultados deanálisis estadístico entre lotes.

(Indicar herramienta estadística utilizada para el análisis de los
resultados).
Se debe comprobar la homocedasticidady que no existe una diferencia
estadísticamente significativaentre los resultados de los diferentes lotes,
tabulando lo siguiente:
- Valor de p, F calculado y de tabla, para la diferencia de las
medias (ANOVA 1 vía)
- Valor de p para la homogeneidad de las varianzas (test de
Bartlett

2.4.- DESVIACIONES Página

2.4.1 Informar desviaciones producidas con respecto al protocolo o

registro sanitario, así como las desviaciones producidas en los
resultados del estudio estadístico.
2.4.2 Investigación de la desviación y acciones correctivas

2.5.- CONTROL DE CAMBIOS Página

2.5.1 Tabular cambios , fecha, responsable y cambio realizado

2.6.- ANEXOS Página

2.6.1.-Tablas de datos individuales en archivo trabajable (Excel) para

los parámetros críticos.

2.6.2 Planillas de controles de proceso para los lotes validados (en caso
de ser validación retrospectiva, planillas de control de proceso del lote 1,
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7 y 15, independiente de que pueda solicitarse más planillas durante la

evaluación)
2.6.3 Planillas de fabricación de los lotes validados (en caso de ser
validación retrospectiva, planillas de control de proceso del lote 1, 7 y 15,
independiente de que pueda solicitarse más planillas durante la
evaluación)
2.6.4 Boletines de análisis de producto terminado de los 3 lotes
validados o 15 lotes en caso de tratarse de validación retrospectiva.
2.6.5 Registros de la resolución de no conformidades

2.6.6 Registros de análisis estadísticos inter-lote (tablas obtenidas a

partir de software estadísticos usados)

DECLARO RESPONSABLEMENTE QUE TODA LA INFORMACIÓN ENTREGADA

EN EL PRESENTE DOCUMENTO ES FIDEDIGNA

Director Técnico / Representante legal

Fecha: ____/____/_______.
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ADDENDUM 1
Presentación de los resultados obtenidos
(01-07-13)
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INSTRUCCIONES PARA LA PRESENTACIÓN DE LOS RESULTADOS OBTENIDOS EN LA

VALIDACIÓN DEL PROCESOS PRODUCTIVO FARMACÉUTICO

A) Mida la capacidad en los 3 lotes (al menos 15 lotes en validación retrospectiva) teniendo
como condición que la distribución de los datos sea normal. En cada lote se debe analizar
todos los datos individuales obtenidos según el plan de muestreo.
Los análisis se deben hacer en base a los límites de control de procesos predefinidos, los
que deben ser más acotados que los limites de especificación, o en el caso de tratarse de
un proceso nuevo (validación prospectiva), se debe utilizar el valor teórico ± 3
desviaciones estándar teóricas, valor que pueden obtener a partir de las desviaciones
estándar históricas para el parámetro de un proceso de fabricación similar.
Nótese que para la evaluación de la uniformidad de mezcla y uniformidad de dosis, el
muestreo y los criterios de aceptación deben ser adecuados y establecidos en el
protocolo. En ningún caso debe tomarse un número inferior de 10 muestras en triplicado
de diferentes locaciones del mezclador y 20 muestras en septuplicado en diferentes
tiempos del proceso de compresión o llenado de cápsulas.}

B) Tabule los índices obtenidos de capacidad para cada lote (Cp y CpK), habiendo
demostrado previamente la distribución normal de los datos.

C) Las estadísticas resúmenes de cada lote deben ser reportadas en el siguiente formulario:
Se deben utilizar todos los datos individuales obtenidos según el plan de muestreo.

LOTE 1 LOTE 2 LOTE 3

PARAMETROS A INFORMAR

Valor mínimo

Cuartil 1

Cuartil 2

Cuartil 3

Valor máximo

Promedio

Desviación estándar (DS)

Coeficiente de variación (CV)

IC 95%
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p-value ( Test Shapiro-Wilk ) Normalidad

p-value para la diferencia de las medias
(test ANOVA a una vía) (oneway) F
calculado y F tabulado
p-value para la homogeneidad de las
varianzas (Test de Bartlett)

D) Gráficas de control: Presente las gráficas de control para cada uno de los lotes,
incorporando el valor promedio teórico, límites de control superior e inferior y limites de
especificación superior e inferior. En el caso de tratarse de un proceso nuevo (validación
prospectiva) y de no contar con límites de control predefinidos, se debe utilizar ± 3
desviaciones estándar teóricas obtenidas a partir de un proceso de fabricación similar.

E) Proceda a hacer la misma gráfica de control obviando el efecto lote (reúna todos los datos
de los 3 lotes en una sola gráfica) incorporando el valor promedio teórico, límites de
control superior e inferior y limites de especificación superior e inferior. En el caso de
tratarse de un proceso nuevo (validación prospectiva) y de no contar con límites de
control predefinidos se debe utilizar ± 3 desviaciones estándar teóricas obtenidas a partir
de un proceso de fabricación similar.

F) Si sus resultados no tienen una distribución normal (p-value del test de Shapiro-
Wilk<0,05), proceda a analizar los logaritmos naturales de los parámetros exigidos.
Reporte las medias geométricas y sus intervalos de confianza y calcule con esto valores
transformados, Anova y Test de Bartlett.