las quinolonas son un grupo de antimicrobianos sintéticos de amplio espectro A

principios de la década de los años 60, Descubren la primera quinolona, ácido nalidíxico,
se obtuvo como producto intermedio de la síntesis de cloroquina, utilizándolapara el
tratamiento de las infecciones urinarias. La introducción de las cuatro quinolonas
fluoradas, como ciprofloxacina y moxifloxacina, representa un avance terapéutico
especialmente importante: estos fármacos poseen actividad antimicrobiana extensa y son
efectivos después de su administración por vía oral para el tratamiento de diversas
infecciones (cuadro 52-2) (Hooper, 2005a). Sin embargo, una serie de reacciones adversas
raras y potencialmente mortales provocaron que se retiraran del mercado
estadounidense la
lomefloxacina, esparfloxacina (efectos fototóxicos, prolongación de QTc), gatifloxacina
(hipoglucemia), temafloxacina (anemia hemolítica inmunitaria), trovafloxacina (efectos
hepatotóxicos), grepafloxacina (efectos cardiotóxicos) y clinafloxacina (efectos
fototóxicos). En todos estos casos, las reacciones adversas se identificaron por medio de
encuestas después de la comercialización (Sheehan y Chew, 2003).
CLASIFICACIÓN
En 1997 es creada una nueva clasificación, que más adelante se fue ampliando con la
aparición de nuevos compuestos. Las quinolonas se agruparon por generaciones, un
tanto coincidiendo con su época de aparición y sobre todo el espectro bacteriano.
QUINOLONAS DE PRIMERA GENERACIÓN

ORAL PARENTERAL
Acido Nalidíxico
Acido Oxalónico
Cinoxacino
Rosoxacino
Acido Pipemídico
Acido Piromídico
QUINOLONAS DE SEGUNDA GENERACIÓN

ORAL PARENTERAL
Norfloxacino Pefloxacino
Ciprofloxacino Ciprofloxacino
Ofloxacino Ofloxacino
Fleroxacino Fleroxacino
Pefloxacino
Lomefloxacino
Enoxacina
 QUINOLONAS DE TERCERA GENERACIÓN
ORAL PARENTERAL
Tosufloxacino
Levofloxacino
Sparfloxacino
QUINOLONAS DE CUARTA GENERACIÓN

ORAL PARENTERAL
Trovafloxacino Trovafloxacino
Gatifloxacino Gatifloxacino
Moxifloxacino Moxifloxacino
Pazufloxacino Pazufloxacino
Balofloxacino Sitafloxacino
Gemifloxacino Clinafloxacino

Mecanismo de acción
El blanco específico de las quinolonas es interferir en la síntesis del ADN, conduciendo a
muerte celular bacteriana mediante la fragmentación cromosómica.
Penetran la pared celular a través de porinas, inhibiendo directamente la replicación
bacteriana al interactuar con dos enzimas; ADN girasa (proteína tetramérica compuesta
por dos pares de subunidades A y B, codificadas por los genes GyrA y GyrB)14 y
topoisomerasa IV (proteína tetramérica compuesta por dos pares de subunidades A y B,
codificados por los genes ParC y ParE), las cuales son necesarias para realizar el
superenrollamiento del ADN.
Específicamente, ADN girasa es el blanco primario en bacterias gramnegativas, mientras
que topoisomerasa IV lo es en bacterias grampositivas. Algunas quinolonas con espectro
de actividad y potencia mejorada, parecen tenercomo blanco ambas enzimas.
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
El espectro se va a comportar de forma similar en todos los miembros de una misma
generación y se irá ampliando según avances.
Quinolonas de Primera Generación: gérmenes sensibles, bacterias gram negativas (E.
Coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Salmonella, Shigella)
excepto Pseudomonas.

Quinolonas de Segunda Generación: gérmenes sensibles, el mismo espectro anterior

expandiéndose a Pseudomona aeruginosa N. gonorrhoeae, S. aureus, S. epidermidis
(incluyendo meticilin-resistente), H. influenzae, H. ducrey, M. catarrhalis, (incluyendo
los productores de penicilinazas), gérmenes multirresistentes a cefalosporinas, penicilinas
y aminoglucósidos, V. Cholera, Campylobacter, Y. Enterocolica, Acinetobacter,
Micobacterias y algunos patógenos atípicos.

Quinolonas de Tercera Generación: gérmenes sensibles, similar al anterior

expandiéndose a bacterias gram positivas como Estreptococos pyogenes y Neumococo
penicillin – sensible y penicillin – resistente y atípicas.

Quinolonas de cuarta Generación: gérmenes sensibles, similar al anterior

expandiéndose a bacterias anaerobias (Clostridium y Bacteroides).

FARMACOCINETICA

La farmacocinética de las quinolonas se ha estudiado tanto en modelos animales como

en el ser humano sano y enfermo 4,24,40,72-84; asimismo han sido objeto de análisis en
modelos celulares para medir su transporte y concentración intracelular 27,28,85-87. La tabla 8
resume las principales variables de estos compuestos. Es de destacar que las
fluoquinolonas son sustrato de las glicoproteínas ABC 87,88 ,hecho que puede reducir algo
su absorción, limitar el paso por la barrera hematoencefálica (BHE) o favorecer la
secreción hacia la luz intestinal, alveolar o leche materna 89, aún en casos de aplicación
parenteral. Debido al carácter anfótero de las quinolonas participan en su cinética tanto los
transportes catiónicos (glicoproteína P) como los aniónicos (MRP; BCRP) 28,65,87,88.

Absorción

Las quinolonas tienen una buena absorción por vía oral, su biodisponibilidad
(Bd) en general es mayor al 70%, con excepción de la norfloxacina, en la que es
del 50%. El tiempo a la concentración máxima (tmax) para la vía oral se obtiene
entre 1 y 3 hs luego de administradas, tiempo que se pro- longa cuando se
ingieren junto con las comidas. La absorción disminuye si las quinolonas se
admi- nistran con cationes di o trivalentes como calcio, magnesio o hierro. Las
drogas de 1ra generación se absorben en forma adecuada, pero no alcanzan
concentraciones útiles en tejidos y duran poco
tiempo en plasma; por esta razón se indican en infecciones urinarias. La menor absorción
oral de la norfloxacina no permite su uso en infecciones sistémicas, pero sí para
infecciones urinarias o del tracto gastrointestinal. Algunas fluoquinolonas (ciprofloxacina,
ofloxacina, levofloxacina) se adminis- tran por vía IV en infusión lenta durante 60 minutos
(no se administran en bolo pues pueden causar hipotensión o por vía IM porque son muy
irritantes).

Distribución
La unión de las quinolonas a las proteínas plasmáticas en general es baja (< 40%), aunque resulta
una excepción del ácido nalidíxico (90%). El volumen aparente de distribución (Vd) varía desde 0,25 a 4
l/kg y es siempre mayor para las fluoquinolonas de última generación. Las fluoquinolonas alcanzan
concentraciones útiles en varios tejidos, atraviesan barreras inflamadas (meninges) y se concentran
bien en el interior de células, incluso polimorfonucleares, macrofagos y células epiteliales, siendo
adecuadas para tratar gérmenes intracelulares. En polimorfonucleares y macrófagos la concentra-
ción alcanzada supera entre 4 y 100 veces la concentración plasmática. También se obtienen con-
centraciones superiores a las séricas en tejido pulmonar y líquido alveolar, tejido renal y prostático,
líquido ascítico, leche materna, orina, bilis y materia fecal (tabla 9). El mecanismo de ingreso celular
difiere según el compuesto, es pasivo para fluoquinolonas menos hidrofílicas o activo saturable para
las otras (aunque a concentraciones habituales no hay saturación). In vitro el tiempo de ingreso y
egreso es rápido y depende de la concentración extracelular; logrando el equilibrio a los 15 minutos
(hidrofílicas) y un tiempo para el egreso de 5 minutos 4,28. Las quinolonas, aunque atraviesan parcial-
mente la placenta, se acumulan en líquido amniótico 89

Metabolismo y excreción

La eliminación de las quinolonas es variable según el compuesto considerado,

aunque todas o sus metabolitos activos alcanzan niveles urinarios
suficientemente altos 40,90.
• La ofloxacina, la levofloxacina, la lomefloxacina y la gatifloxacina sufren
eliminación renal principal por filtrado glomerular o secreción tubular, con mínimo
metabolismo hepático (< 10%).
• El ácido pipemídico, la ciprofloxacina y la norfloxacina se metabolizan en el hígado
en mayor grado (~ 20%) y se excretan por las vías renal y biliar.
• El ácido nalidíxico, la fleroxacina y la moxifloxacina son las que más sufren
biotransformación hepá- tica (> 35%), excretándose aproximadamente la mitad
por bilis y la mitad por orina.
El metabolismo hepático de las quinolonas se realiza a través de sistemas enzimáticos oxidativos
de fase I y conjugantes de fase II. La oxidación corre a cargo de las isoenzimas del citocromo
P450 (el único identificado es el CYP1A2, aunque es probable que otras variantes también actúen)
que afec- tan principalmente al anillo en posición 7, especialmente si es una piperazina, y al
sustituyente en la posición 1. Ciprofloxacina, norfloxacina, ácido pipemídico, fleroxacina y las ya
retiradas pefloxacina, enoxacina y grepafloxacina son sustratos preferentes de estas reacciones.
La piperazina se oxida en 3´ (N-oxidación) o 4´ (oxo-quinolona), se desalquila, se abre o
directamente, se pierde. El grupo en posición 1 se oxida o se pierde por desalquilación. Los
metabolitos oxidados de la ciprofloxacina, norfloxacina y fleroxacina, aunque activos, no ayudan al
efecto antibacteriano pues su concentración plasmática es muy baja. Algunos de ellos (sobre todo
los dervados 4´oxo-quinolona) son capaces de inhibir en grado variable tanto al CYP1A2 como a
otras isoformas (ver interacciones medicamento- sas). El ácido nalidíxico carece de sustituyente
cíclico en la posición 7, no obstante, se oxida a ácido 7-hidroxinalidíxico; que presenta
concentraciones plasmáticas y urinarias mayores que contribuyen mucho a la acción de la droga
 madre. La conjugación se realiza por la UDP glucuronil transferasa (UGT1) y las
sulfotransferasas (SULT). La glucuronidación afecta al 3 carboxilato de todas las quino- lonas o de
sus metabolitos, en cambio la sulfoconjugación afecta al anillo piperazínico (N-sulfato). La
moxifloxacina se conjuga únicamente con glucuronato, ello explica por qué carece de
interacciones metabólicas a nivel de los CYP a pesar de su extenso metabolismo. Las
quinolonas con carbonos asimétricos (ofloxacina y levofloxacina) no sufren conversión
estereoisomérica.

El clearance renal de casi todas las quinolonas (excepto fleroxacina) excede el clearance de crea-
tinina, por lo que estas drogas son eliminadas por secreción tubular proximal 88. Debido a que la
mayoría son anfóteras pueden usar tanto los transportadores aniónicos (OAT) como catiónicos (OCT)
y los inhibidores de éstos pueden interferir con su secreción (ver interacciones medicamentosas). La
excreción biliar y transintestinal de algunas quinolonas suele ser importante incluso si son aplicadas
por vía IV (ciprofloxacina).

La vida media de eliminación (t½) de las quinolonas en individuos normales oscila entre 1,5
hs, para las de 1ra generación, y 12-14 hs para las más nuevas. La t½ de estos fármacos
aumenta con la edad 91 y con la insuficiencia hepática y renal 78,79; aunque en estos casos, no
todas deben ser ajus- tadas en su posología (ver indicaciones y usos). Las quinolonas no son
dializables 40.

APLICACIONES CLINICAS
1. Las quinolonas de primera generación están aprobadas para infecciones
urinarias e intestinales.
2. Las quinolonas de segunda generación pueden ser utilizadas con gran efectividad
en las infecciones urinarias complicadas y no complicadas. Por su excelente
difusión prostática, lo que logran pocos antimicrobianos, se han convertido en
drogas de primera línea en las prostatitis. Pueden ser utilizadas en mono dosis
(ciprofloxacina) en el tratamiento de la uretritis y cervicitis gonocócica. 35

Su gran absorción intestinal, su importante difusión ósea y su espectro sobre

Estafilococo y gram negativos han convertido a estas drogas de primera línea en el
tratamiento de la osteomielitis, facilitando la aplicación del tratamiento por
vía oral y tiempo prolongado. 36
Importante papel en las infecciones respiratorias por su excelente penetración en las
secreciones bronquiales y su acción sobre gram negativos. También es importante en
pacientes portadores de fibrosis quística, los cuales se contaminan con Pseudomona
aeruginosas y Cepacea y en los portadores de Enfermedad Obstructiva Crónica que se
infectan frecuentemente con H. influenzae, M. catarrhalis. Muy utilizadas en
infecciones respiratorias altas (sinusitis, otitis), sobre todo en la otitis externa maligna
del diabético, por la participación de P. aeruginosa. 33,34
Efectivas en las infecciones biliares, de piel y tejidos blandos, gastrointestinales (cólera,
 diarrea del viajero, disenterías, fiebre tifoidea). 37
3. Las quinolonas de tercera generación con su amplio espectro sobre los cocos gram
positivos y su vida media prolongada, han pasado a ocupar un lugar importante en la
sepsis respiratoria de la comunidad. 38
Las quinolonas de cuarta generación, con el espectro ampliado a los gérmenes
anaerobios, han sido utilizadas (trovafloxacina, clinafloxacina, sitafloxacina) con éxito
en las infecciones mixtas (abdominales, ginecológica, etc).
Tabla 12 - Esquemas posológicos habituales de las quinolonas.
Quinolona Indicación* Vía Dosis Duración**
Infección
Acido urinaria no Oral 1 g c/6 hs 7 a 10 días
nalidíxico complicada
Infección
Acido Oral 400-800 mg 5 a 7 días
urinaria no
pipemídico c/12 hs
complicada
Infección 3 a 14 días
Norfloxacina Oral 400 mg c/12 (según severidad;
genitourinaria
no complicada hs en prostatitis
hasta 4 semanas)
Infección Oral 250-750 mg 7 a 10 días
Ciprofloxacina sistémica o IV***
c/12 hs 100- (según tipo y
localizada por 400 mg c/12 severidad)
gérmenes hs
sensibles
Infección Oral o 200 mg 3 a 14 días
Ofloxacina sistémica o IV*** c/12 hs 400 (según tipo y
Colirio
localizada por 0,3% mg c/24 hs severidad)
gérmenes 2 gotas 5 a 7 días
sensibles c/4-6 hs
Infección 3 a 14 días
Levofloxacina sistémica o Oral o 500-750 mg (según tipo y
localizada por IV*** c/24 hs severidad)
gérmenes
sensibles
Infección
Gatifloxacina sistémica o Oral 400 mg c/24 7 a 14 días
localizada por hs
gérmenes
sensibles
 Infección
Moxifloxacina sistémica o Oral 400 mg c/24 5 a 10 días
localizada por hs
gérmenes
sensibles
* Para la indicación particular ver el texto. Tener presente que todo esquema
posológico antibiótico está en continua revisión.
** Las dosis únicas se explican en el texto.
*** La administración IV se hará en forma de goteo o infusión lenta a pasar en no
menos de 60 minutos y usando solución dex trosada (ver precauciones y
advertencias).

Reacciones adversas. Por lo general las quinolonas y fluoroquinolonas se toleran bastante

bien (Mandell, 2003). Sus reacciones secundarias más frecuentes son anormalidades del
aparato digestivo, donde 3 a 17% de los pacientes manifiesta náuseas leves, vómito y/o
dolor abdominal. La causa más frecuente de colitis por C. difficile es la ciprofloxacina. La
gatifloxacina causa tanto hipo como hiperglucemia en los ancianos (Park-Wyllie et al.,
2006).
En 0.9 a 11% de los pacientes se observan efectos secundarios en el SNC, principalmente
cefalea leve y mareo. Rara vez provoca alucinaciones, delirio y convulsiones y suceden
principalmente en los pacientes que también toman teofilina o algún antiinflamatorio no
esteroideo (NSAID). La ciprofloxacina y pefloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina
y en algunos casos produce efectos nocivos por una concentración elevada de
metilxantina (Schwartz et al., 1988). Los NSAID aumentan la separación del ácido γ-
aminobutírico (GABA) de sus receptores que es inducida por las quinolonas (Halliwell et
al., 1993). En algunos casos también aparecen exantemas. Un efecto secundario
reconocido es la rotura o tendonitis del tendón de Aquiles, especialmente en los >60 años
de edad, pacientes que reciben corticoesteroides y receptores de trasplantes de órganos
sólidos (Mandell, 2003). Estos fármacos causan artropatía en diversas especies de
animales inmaduros. Por esta razón, el uso de quinolonas de niños estaba contraindicado.
No obstante, los niños con fibrosis quística que reciben ciprofloxacina, norfloxacina y
ácido nalidíxico han padecido muy pocos síntomas articulares que además son reversibles
(Burkhard et al., 1997; Sabharwal y Marchant, 2006). Por lo tanto, en algunos casos los
beneficios superan los riesgos del tratamiento con quinolonas en los niños. En las
embarazadas no se administra ciprofloxacina.
Rara vez provocan leucopenia, eosinofilia y elevación leve de las transaminasas séricas. Se
han observado algunos casos de prolongación del intervalo QTc (que es el intervalo QT
corregido para la frecuencia cardiaca) con esparfloxacina y, en menor grado, con
gatifloxacina y moxifloxacina. Quizá las quinolonas se deben administrar con cautela en
los pacientes que reciben antiarrítmicos de las clases III (amiodarona) y IA (quinidina,
procainamida)
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1. La administración por vía oral de antiácidos que contienen aluminio, magnesio, o
en menor cantidad calcio, la biodisponibilidad de las quinolonas se ve muy
disminuida debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorbe mal.
33

2. El sucralfato que contiene grandes cantidades de aluminio también reduce la

absorción de quinolonas
3. Los antagonistas de los receptores H2 y los inhibidores de la bomba de protones,
como la ranitidina reduce la absorción de las quinolonas en 60% muy notorio con la
enoxacina, mientras que el omeprazol disminuye la absorción de la trovafloxacina un
17%. 33

4. La administración simultanea de quinolonas con Sulfato ferroso, multivitaminas y

minerales que contienen cinc y la formula regulada de didesoxiinosina
reducen notablemente la absorción de las quinolonas. 33

5. Se ha comprobado la formación de precipitados cuando las formulas

intravenosas de ciprofloxacina y pefloxacina se infunden por la misma vía de
infusión por la que pasan aminofilina, amoxicilina con clavunato o sin él, o
flucloxacilina. Se recomienda la infusión por separados.

6. La intensidad con la que las quinolonas dificultan la eliminación de las metilxantinas

teofilina y cafeína es variable, este efecto parece ser el resultado de la inhibición que
ejercen algunas quinolonas sobre la isoenzima IA2 citocromo P450 hepática, la
que interviene en el metabolismo de la teofilina y cafeína. La enoxacina
muestra un efecto más pronunciado (40 al 65% disminuye la depuración de la teofilina)
incrementando 2 a 3 veces las concentraciones séricas de teofilina, la
grepafloxacina (30%
aumento las concentraciones séricas), la ciprofloxacina (30% reduce la
depuración y 20 a 90% aumento de la concentración sérica). Se debe monitorear los
niveles séricos y considerar la reducción de la dosis de teofilina. 34

7. Los AINES pueden afectar los efectos estimuladores del SNC de las quinolonas. Se
corroboró la aparición de convulsiones en un grupo de pacientes japoneses que
recibían enoxacina más el AINE fenbufeno. 34

8. La enoxacina y la ciprofloxacina han demostrado que pueden reducir la depuración de la

warfarina.
9. La administración simultáneamente de morfina disminuye las concentraciones séricas
máximas de la trovafloxacina oral en 46%.
CONTRAINDICACIONES
Las quinolonas no deben usarse en pacientes hipersensibles, epilépticos,
pacientes con antecedentes de transtornos tendinosos relacionados con la
administración de fluoroquinolonas, en niños o adolescentes en crecimientos,
durante el embarazo (primer trimestre principalmente) y en la lactancia.