JURNAL 1

Masalah yang paling besar di seluruh dunia dalam bidang nefrologi adalah peningkatan yang tak
henti-hentinya dan progresif pada pasien dengan stadium akhir penyakit ginjal. Dampak
nefropati diabetik pada peningkatan kejadian CKD (penyakit ginjal kronis) sangat besar. Insiden
pasien dengan ESRD (penyakit ginjal stadium akhir) meningkat pesat di seluruh dunia. Kejadian
melaporkan ESRD terbesar di Taiwan, pada 404 per juta penduduk pada tahun 2005, diikuti oleh
AS, Jalisco (Meksiko), Shanghai dan Jepang (dalam 2004), dengan angka yang dilaporkan
sebesar 351, 302, 275 dan 267 per juta penduduk.
Dampak nefropati diabetik pada peningkatan kejadian CKD (chronic kidney disease)
dan ESRD sangat besar. Penanganan multifaktorial dengan intensif pada pasien Diabetes tipe 2
dapat menurunkan risiko mikroangiopati, kejadian kardiovaskular dan mortalitas. Namun,
kejadian ESRD semakin meningkat meningkat di seluruh dunia. Dalam keadaan seperti itu,
identifikasi molekul dan jalur peradangan terkait yang sangat penting terlibat dalam
perkembangan nefropati diabetik, akan sangat meningkatkan strategi terapi baru.
PATOFISIOLOGI
Nefropati diabetik adalah penyakit yang kompleks dengan adanya gangguan
fungsional dan structural ginjal terkait erat dengan perubahan tipe sel tertentu di ginjal. Pada
nefropati diabetic ditunjukan adanya kegagalan sel β pada diabetes tipe 2, yaitu hipertrofi
pankreas, proliferasi β-sel yang terkait dengan respon inflamasi, dan selanjutnya hilangnya sel β
akibat apoptosis dan fibrosis dari pankreas.
Hiperglikemia menginduksi perubahan pada sel mesangial yang dapat mengakibatkan
glomerulosklerosis selanjutnya. Hiperglikemia mempengaruhi siklus dalam sel dan
mengakibatkan hipertrofi podosit, dan produksi nefrin(glikoprotein transmembran dari golongan
immunoglobulin) berkurang. Akibatnya, kapiler glomerulus terganggu dan ini menginduksi
proteinuria dan kerusakan serta sklerosis global. Adanya peran makrofag juga mempengaruhi
kejadian ini. Perbaikan sel pada nefropati diabetic seperti respons penyembuhan luka terhadap
kerusakan jaringan. Adanya Makrofag pro-inflamasi, seperti makrofag M1, memperburuk sel
ginjal kerusakan, tetapi ada makrofag M2 anti-inflamasi yang mempromosikan perbaikan epitel
dan vaskular.
Matriks ekstraselular (ECM) adalah struktur kompleks yang mengelilingi sel-sel di semua
jaringan tubuh yang berbatasan dengan membrane plasma. Komposisi biokimianya bervariasi
dari jaringan ke jaringan.

Tiga jalur utama pada nefropati diabteik yang mengakibatkan kelainan intraseluler metabolisme
adalah: (i) aktivasi poliol dan jalur PKC (protein kinase C); (ii) pembentukan produk akhir
glikasi /AGE (ikatan glukosa kemolekul protein atau lemak tanpa melalui proses pengendalian
enzim), yang menyebabkan disfungsi sel glomerulus dan aktivasi makrofag. Jalur RAGE
(reseptor untuk AGE) sangat terlibat dalam ransduksi pensinyalan sel berikutnya yang
berhubungan dengan peradangan dan stres oksidatif ; dan (iii) intraglomerular hipertensi yang
disebabkan oleh glomerular hyperfiltration.
Ketiga jalur utama ini mengakibatkan kerusakan sel endotel glomerular disertai dengan
pelepasan molekul adhesi dan kemokin, yang menyebabkan infiltrasi makrofag di jaringan ginjal
perkembangan nefropati diabetik terdiri dari tiga tahap: (i) glomerulus hipertrofi dan
hiperfiltrasi; (ii) radang glomeruli dan tubulointerstitial daerah; dan (iii) pengurangan jumlah sel
dengan apoptosis danakumulasi ECM .

tiga jalur utama ini disebabkan oleh adanya hiperglikemia yang dapat mengakibatkan ESRD dari
nefropati diabetik. Hilir dari tiga jalur tersebut, Dalam beberapa tahun terakhir, banyak peneliti
yakin bahwa jalur peradangan merupakan peran sentral dalam perkembangan nefropati diabetik.

Berbagai molekul yang terkait dengan jalur peradangan di nefropati diabetik termasuk faktor
transkripsi, sitokin pro-inflamasi, kemokin, molekul adhesi, Reseptor like-toll, adipokin dan
reseptor nuklir.. Memahami jalur molekuler peradangan ini akan diartikan pengembangan
strategi terapi anti-peradangan.
1. Beberapa faktor transkripsi seperti USF (stimulasi hulu faktor) 1 dan 2, AP1 (aktivator
protein 1), NF-kB (nuklir faktor κB), CREB (protein pengikat-respon-elemen-cAMP),
NFAT (faktor nuklir dari sel-sel T yang diaktifkan) dan Sp1 (merangsang protein 1)
diaktifkan pada keadaan hiperglikemik. Faktor-faktor transkripsi ini mengatur gen yang
terkait dengan peradangan. Di antara faktor-faktor transkripsi, NF-κB adalah yang paling
penting dalam patogenesis diabetes nefropati. NF-κB diaktifkan oleh berbagai
rangsangan seperti sitokin, radikal oksigen, partikel yang dihirup, ultraviolet produk
iradiasi dan bakteri atau virus. Pada penyakit ginjal diabetes, proteinuria sendiri adalah
aktivator penting untuk NF-κB dan adalah stimulus pro-inflamasi yang penting untuk sel-
sel tubular
 2. Beberapa sitokin pro-inflamasi terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit seperti
penyakit rematik dan metabolisme gangguan seperti resistensi insulin pada diabetes tipe 2
dan obesitas. Selain itu, potensi mereka sebagai target terapeutik sekarang secara klinis
tahapan dan banyak antibodi atau reseptor umpan secara klinis digunakan dalam terapi
berbagai penyakit autoimun. Pada nefropati diabetik, sitokin inflamasi seperti IL
(interleukin) -1, IL-6, IL-18 dan TNF (tumor necrosis factor) terlibat dalam Patogenesis.

IL-1A dan IL-1B adalah bentuk struktural yang berbeda IL-1 dan mereka disintesis oleh
berbagai jenis sel, termasuk makrofag, sel B dan fibroblas, dan mediator kuat peradangan
dan kekebalan. Meskipun makrofag diakui sebagai pemain utama dalam perkembangan
sel nefropati diabetik, Th1, Th2 dan Th17 juga terlibat dalam kerusakan jaringan yang
terjadi pada diabetes nefropati. Subset dari sel-sel T ini mensekresikan spesifik kombinasi
sitokin dan mereka mungkin terlibat dalam peradangan jaringan ginjal selama
perkembangan diabetes nefropati.

3. K
Akumulasi makrofag dalam berbagai jaringan merupakan karakteristik fitur diabetes tipe
2 dan nefropati diabetik. Infiltrasi makrofag memainkan peran sentral dalam
perkembangannya dari kedua aterosklerosis dan nefropati diabetik berbagai mekanisme
termasuk produksi ROS (reaktif spesies oksigen), sitokin dan berbagai protease. Dalam
proses kemotaksis, kemokin dan reseptornya memainkan peran kunci dalam
migrasi sel kekebalan ke dalam jaringan ginjal.
CCL2 adalah anggota keluarga gen diinduksi kecil dan memainkan peran dalam perekrutan
monocytes ke situs cedera jaringan dan peradangan. menunjukkan bahwa Jalur CCL2 / CCR2
memainkan peran penting dalam perkembangan nefropati diabetik

4. Kkkk
nfiltrasi sel imun ke dalam jaringan terdiri dari beberapa langkah-langkah: penarikan,
pengeritingan, penguatan dan penangkapan, dan transmigrasi dari pembuluh darah
(Gambar 4). Berbagai molekul adhesi
 terlibat dalam proses dan mereka memulai respon imun di jaringan lokal. ICAM1 adalah
ligan untuk integrin LFA-1 (fungsi limfosit terkait antigen 1) dan diinduksi oleh aktivasi
NF-kB dan dengan sitokin pro-inflamasi, seperti IL-1, IL-6 dan TNF, yang
mempromosikan adhesi leukosit sel-sel endotel vaskular. Ekspresi ICAM1 yang
diregulasi telah dilaporkan dalam berbagai model hewan, seperti lemak Wistar tikus [93]
dan tikus diabetes yang diinduksi STZ [10]. Pengaturan regulasi ICAM1 dimulai oleh
aktivasi PKC / NF-κBpathway pada sel mesangial tikus
Pada pasien dengan nefropati diabetik, bentuk larut VCAM1 dan ICAM meningkat selama
perkembangan nefropati diabetik dari mikroalbuminuria untuk nefropati terang-terangan [94].
Ekskresi urin CCL2 dan ICAM1 berkurang secara signifikan oleh perawatan dengan intensif
terapi insulin di nefropati diabetik baru jadi

5. Lk
TLR mengenali berbagai patogen melalui PAMP (pola molekuler patogen-terkait) yang terdiri
dari protein, karbohidrat, lipid dan asam nukleat dan memulai kekebalan tubuh tanggapan.
Setelah kerusakan jaringan dan peradangan, berbagai DAMP (Pola molekuler terkait kerusakan),
seperti protein kejutan panas, asam lemak, LDL yang dimodifikasi (low-density lipoproteins),
HMGB1 (kotak kelompok mobilitas tinggi 1) dan AGEs, dilepaskan
dan ligan (molekul) endogen ini dikenali oleh TLR2 dan TLR4
 6. Kk
Adiposit merinci berbagai faktor, adipokin, dan mereka tidak diregulasi pada obesitas dan
diabetes tipe 2. Beragam adipokines tersebut seperti adiponektin, leptin, resistin, visfatin,
chemerin dan vaspin telah diidentifikasi dan mereka dapat menghubungkan kelainan
metabolik dan microinflammation pada diabetes tipe 2. Selain itu, peran mereka dalam
patogenesis nefropati diabetik sekarang sedang diselidiki . ADPOQ (adiponektin) adalah
hormon yang disekresikan oleh adiposit dan memiliki efek anti-inflamasi. Adiponektin
ditekan aktivasi NF-κB, adhesi monosit yang diinduksi TNF sel endotel aorta dan
ekspresi ICAM1, VCAM1
Konsentrasi serum adiponektin secara signifikan lebih rendah pada pasien dengan sindrom
metabolik, obesitas, Tipe 2 diabetes dan penyakit arteri koroner. Selain itu, identifikasi ADIPOR
(reseptor adiponektin) 1 dan 2 dan intraseluler jalur pensinyalan termasuk AMPK (protein yang
diaktifkan AMP kinase) dan cAMP / PKA (cAMP-dependent protein kinase) telah terlibat dalam
fungsi sel-sel endotel dan imflamasi sel.

7. Jj
Reseptor hormon nuklear dan reseptor orphan yang diadopsi adalah
target molekuler untuk diabetes tipe 2 dan dislipidemia, sejak saat itu
modulator reseptor nuklir menunjukkan manfaat dalam lipid dan
metabolisme glukosa. Selain metabolisme, reseptor nuklir
tampaknya regulator negatif peradangan, oksidatif
stres dan fibrosis dan mereka juga target terapi yang baik
untuk pengobatan nefropati diabetik [124]. VDR (vitamin
Reseptor D) adalah reseptor hormon intraseluler yang secara khusus
berikatan dengan 1,25 (OH) 2D3 (1-α, 25-dihydroxyvitamin D3)
dan memediasi dampaknya
Sebagai anggota superfamili reseptor nuklir, PPAR bertindak
dengan mengendalikan jaringan gen target. PPAR bisa diaktifkan
oleh kedua asam lemak makanan dan turunan metaboliknya
di dalam tubuh, dan dengan demikian berfungsi sebagai sensor lipid yang, ketika diaktifkan,
dapat secara nyata mengarahkan metabolisme. PPARγ secara dominan diekspresikan
di jaringan adiposa dan terlibat dalam diferensiasi adipocyte.
PPARγ juga diekspresikan dalam jaringan ginjal, seperti mesangial
sel dan sel tubular, termasuk IMCD (meduler bagian dalam
mengumpulkan duktus) dan sel interstitial meduler ginjal [142–144]

Beberapa bukti telah meyakinkan kami bahwa peradangan berhubungan

molekul dan jalur sangat terlibat dalam
perkembangan nefropati diabetik [4,5]. Molekul-molekul ini dan
jalur adalah kandidat untuk pengembangan pengobatan baru
modalitas untuk nefropati diabetik. Dalam kasus peradangan
diamati pada rheumatoid arthritis, TNF dan IL-6 terletak di
puncak hierarki kaskade sitokin, dan anti-TNF dan anti-
Terapi IL-6 mengungkapkan kemanjuran terapeutik yang kuat dalam pengobatan
rheumatoid arthritis. Namun, masih belum diketahui apakah demikian
hierarki ada di patobiologi nefropati diabetik. Di
Selain itu, masih tetap sulit dipahami apakah penekanan jangka panjang
peradangan subklinis dan ringan memiliki manfaat yang signifikan
lebih dari kontrol glikemik oleh berbagai anti-diabetes oral dan insulin
dalam perkembangan nefropati diabetik. Uang muka dalam dasar
sains dan penyelidikan klinis harus memberikan jawaban
pertanyaan-pertanyaan ini dan kami mengharapkan munculnya pengobatan yang efektif
modalitas untuk pencegahan nefropati diabetik
 JURNAL 2
Efek penurun asam urat dan renoprotektif dari topiroxostat, inhibitor xanthine oxidoreductase
selektif, pada pasien dengan diabetes nefropati dan hiperurisemia: secara acak, double-blind,
placebo-controlled, studi kelompok paralel (studi UPWARD)

Hyperuricemia seharusnya menjadi faktor risiko independen untuk disfungsi ginjal pada pasien
diabetes. Kita mencoba untuk menguji efek penurun asam urat dan efek renoprotektif dari
topiroxostat, suatu xanthine oxidoreductase selektif inhibitor, pada pasien dengan nefropati
diabetik dan hiperurisemia dalam studi percontohan ini.
Kesimpulan Temuan ini mendukung bahwa nefropati diabetik yang dikombinasikan dengan
hyperuricemia mungkin berhubungan dengan ginjal disfungsi. Topiroxostat memberikan kontrol
yang ketat terhadap kadar asam urat serum mencegah penurunan eGFR pada pasien ini.

Diabetes mellitus merupakan faktor risiko utama ginjal kronis penyakit di banyak negara di
seluruh dunia [1]. Bahkan, penyakit ginjal diabetes adalah penyebab utama ginjal stadium akhir
penyakit [2]. Telah terbukti bahwa terapi kombinasi dengan intervensi yang berbeda (misalnya
kontrol glikemik, perbaikan metabolisme lipid, dan kontrol hipertensi, khususnya penyumbatan
sistem renin-angiotensin) dapat mengurangi risiko untuk perkembangan disfungsi ginjal [3].
Namun, pengembangan obat untuk pencegahan nefropati diabetik dan perkembangannya ke
penyakit ginjal stadium akhir masih tidak berhasil. Oleh karena itu, tetap merupakan medis yang
penting tantangan untuk menemukan strategi yang efektif melawan ginjal diabetes penyakit.

Sementara itu, atas dasar hubungan yang terkenal antara tingkat serum asam urat (SUA) dan
penurunan fungsi ginjal, hyperuricemia adalah factor resiko yang merusak masing-masing fungsi
ginjal, yaitu glomerulus laju filtrasi dan albuminuria. Ini menunjukkan bahwa xanthine
oxidoreductase (XOR), yang mengubah hypoxanthine ke xanthine, dan xanthine ke uric acid
(UA), menghasilkan reaktif spesies oksigen selama proses metabolisme purin.
Oleh karena itu, bukan ekskresi UA tetapi pembentukan UA melalui
XOR diharapkan menjadi target terapi untuk penyakit
melibatkan peradangan dan stres oksidatif, mis. vaskular
cedera dan disfungsi ginjal [7, 8].
Topiroxostat, selektif
inhibitor xanthine oxidoreductase, digunakan untuk manajemen
hiperurisemia pada pasien dengan atau tanpa asam urat
Jepang [9–11]. Topiroxostat tidak hanya efektif mengurangi SUA
tingkat, tetapi juga memiliki rasio albumin-ke-kreatinin urin
(UACR) -berat efek dalam tahap hiperurisemia 3 kronis
pasien penyakit ginjal [12]. Juga, topiroxostat mengurangi
ekskresi albumin urin luar biasa dalam db / db tikus dibandingkan
dengan febuxostat, oksidoreduktase xanthine lainnya
inhibitor. Disarankan bahwa perbedaan ini terkait
dengan penghambatan potensial dari xanthine plasma dari Hatroxostat
aktivitas oksidoreduktase [13]. Berdasarkan fakta-fakta ini, kami melakukan
studi percontohan ini bernama "UPWARD" untuk menyelidiki
Efek menurunkan UA dan efek renoprotektif eksploratif dari
topiroxostat pada pasien dengan nefropati diabetik dini dan
hiperurisemia dan / atau asam urat.

Ini adalah studi double-blind pertama yang melibatkan topiroxostat untuk

pasien dengan nefropati diabetik dengan mikroalbuminuria.
Kami menunjukkan bahwa peningkatan topiroxostat ke dosis meningkat secara bertahap
160 mg / hari efektif mengurangi tingkat SUA pada pasien
dengan nefropati diabetik yang dikombinasikan dengan hyperuricemia.
Reaksi obat yang merugikan yang diamati dalam penelitian ini adalah hanya
elevasi ringan AST dan ALT, yang telah dilaporkan
dalam penelitian sebelumnya [9] pada satu pasien. Selanjutnya, di
kelompok topiroxostat, tidak ada pasien yang mengalami serangan gout
yang sering diamati di bawah kontrol ketat SUA
Oleh karena itu eGFR pasien dalam penelitian ini tampaknya
menurun dengan cepat. Diabetes, hipertensi [21-26], dan dislipidemia
[27] dikenal sebagai faktor risiko untuk fungsi ginjal
kemerosotan.
Kesimpulannya, hasil penelitian ini menunjukkan bahwa
pengobatan dengan topiroxostat secara efektif mengurangi SUA
tingkat dengan tolerabilitas dan keamanan yang baik di hiperurisemia
pasien dengan nefropati diabetik dini.
 JURNAL 3
Peningkatan Filtrasi Albumin Nephron Total dan
Reabsorpsi di Nefropati Diabetic

Albuminuria atau proteinuria adalah salah satu yang paling penting

biomarker untuk mendiagnosis CKD dan memprediksi
prognosisnya.1–3 Sejauh mana albuminuria mendefinisikan
tahapan nefropati diabetik.4,5 Tidak hanya
kerusakan di penghalang filtrasi glomerulus tetapi
juga penurunan dalam penyebab reabsorpsi tubular
albuminuria.7 Koefisien penyaringan glomerulus
(GSC) albumin di antara nefron superfisial
diberikan oleh multiphoton microscopy adalah 50 kali
lebih tinggi dari itu oleh micropuncture, 8,9 menghasilkan
kontroversi intens yang berlangsung sampai sekarang.

Albumin dan protein lain yang disaring melalui glomeruli adalah

diserap kembali oleh kompleks megalin / cubilin yang diekspresikan pada
sikat bordermembran (BBM) dari tubulus proksimal.14 Fraksi
albumin ditransfer ke endosom asam intraseluler
diangkut menuju membran basolateral oleh neonatal
Reseptor Fc, daur ulang albumin utuh kembali ke sirkulasi.
15 Gangguan gen megalin (atau Lrp2) sudah cukup untuk
blok pengambilan albumin ke dalam tubulus proksimal.

Nefropati diabetik, terutama pada usia dini

fase, ditandai dengan ditandai hipertensi glomerulus dan hiperfiltrasi, di mana glomerulus
filtrasi kreatinin dan ekskresi albumin urin adalah
meningkat.11 Sudah hampir diterima bahwa glomerulus
filtrasi albumin harus ditingkatkan pada gangguan morbid ini.
Anehnya, kami tidak dapat menemukan laporan terbaru yang memberikan bukti
untuk itu. Memang, peneliti menggunakan mikroskopi multiphoton atau
micropuncture umumnya melaporkan bahwa albumin glomerulus
filtrasi tidak meningkat dan reabsorpsi tubular albumin
menurun di streptozotocin (STZ) -diinduksi diabetes tipe 1
tikus, menjelaskan penyebab meningkatnya albuminuria.
 JURNAL 4

Peran Sitokin Inflamasi pada Diabetes

Nefropati

Sitokin bertindak sebagai polipeptida pleiotropik yang mengatur inflamasi dan merenspon kekebalan tubuh melalui
tindakan yang terjadi pada sel. Mereka memberikan sinyal penting dalam patofisiologi dari berbagai penyakit,
termasuk diabetes mellitus. Inflamasi sitokin, terutama IL-1, IL-6, dan IL-18, serta TNF-, terlibat dalam
perkembangan dan perkembangan nefropati diabetik.

Banyak penyakit kronis sekarang dalam pandemi proporsi dan semakin a penyebab utama
morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia. Diabetes mellitus, khususnya diabetes tipe 2,
memainkan peran utama dalam masalah ini, 1,2 dengan komplikasi diabetes menjadi publik
yang sangat penting masalah kesehatan. Contoh paradigmatik dari komplikasi diabetes adalah
nefropati diabetik, penyebab tunggal terbesar penyakit ginjal stadium akhir, dan malapetaka
medis dimensi di seluruh dunia

Dalam beberapa tahun terakhir, pengetahuan kita tentang proses patofisiologis yang mengarah ke
nefropati diabetik telah membaik pada tingkat genetik dan molekuler. Dengan demikian, pandangan klasik tentang
metabolisme dan perubahan hemodinamik sebagai yang utama penyebab cedera ginjal pada diabetes
telah berubah secara signifikan, dengan
bukti yang jelas menunjukkan bahwa ini tradisional
faktor hanyalah sebagian aspek dari a
gambar yang jauh lebih kompleks. Salah satu perubahan terpenting terkait dengan
partisipasi inflamasi yang dimediasi imun
proses dalam patofisiologi
diabetes mellitus dan komplikasinya.

Meskipun nefropati diabetik secara tradisional

dianggap sebagai nonimmune
penyakit, mengumpulkan bukti sekarang menunjukkan
imunologi dan inflamasi itu
mekanisme memainkan peran penting
dalam perkembangan dan perkembangannya.6,7
Oleh karena itu, beragam sel, termasuk leukosit,
monosit, dan makrofag, 8–10
serta molekul lain, seperti kemokin
(kemoatraktan monosit
protein-1), 11,12 molekul adhesi (interseluler
molekul adhesi-1 (ICAM-
1)), 13,14 enzim (siklooksigenase-2, nitrat
oksida sintase), 15-18 faktor pertumbuhan
(Faktor pertumbuhan endotel vaskular,
hormon pertumbuhan, IGF, TGF-), 19-22 dan
faktor nuklir (NF-B), 23,24 yang terlibat
dalam proses yang berkaitan dengan nefropati diabetik
Kurang dikenal, namun,
tentang peran sitokin inflamasi
pada cedera ginjal diabetes.

CYTOKIN INFLAMASI PADA PT

DIABETES MELLITUS
Sitokin adalah kelompok farmakologis
aktif, berat molekul rendah
polipeptida yang memiliki autokrin,
parakrin, dan efek juxtacrine dengan
fitur karakteristik (Tabel 1) .25 Ini
molekul mengelompok menjadi beberapa kelas (yaitu,
interleukin, faktor nekrosis tumor, interferon,
faktor penstimulasi koloni,
mengubah faktor pertumbuhan dan kemokin),
mediator humoral yang relevan dalam yang sangat kompleks, terkoordinasi
jaringan yang mengatur kekebalan inflamasi
tanggapan dengan partisipasi
pensinyalan terkait cytokine yang berbeda
jalur (Gambar 1). Selain itu, mereka
melakukan tindakan pleiotropic penting sebagai
efektor kardinal cedera.26 Sitokin
diproduksi oleh berbagai macam sel di
tubuh, memainkan peran penting dalam
banyak tanggapan fisiologis yang memiliki
potensi terapeutik.

pleiotropik seperti meningkatkan fungsi endotel, mengurangi efek inflamasi, dan

mengurangi pembentukan trombus. yang bisa mencegah oksidasi pada lipid

IL-l meningkatkan
sintesis ICAM-1 dan vaskular
molekul adhesi seluler-1 oleh glomerulus
sel endotel, dan menginduksi de
sintesis novo dan ekspresi
ICAM-1 oleh sel mesangial glomerular
dan epitel tubular ginjal. Sebagai tambahan,
sitokin ini menginduksi ekspresi sementara
E-selectin oleh sel-sel endotel.

Kadar IL-18 serum dan urin

telah dilaporkan meningkat pada pasien
dengan nefropati diabetik, dengan independen
hubungan antara parameter-parameter ini
dan ekskresi albumin urin.
69–71 Sebagai tambahan, ekskresi urin
dari -2 microglobulin, penanda tubulointerstitial
cedera, juga berhubungan positif
dengan serum IL-18.70 Selain itu,
dalam penelitian longitudinal, serum dan urin
konsentrasi sitokin ini
berkorelasi langsung dengan ekskresi albumin
tingkat, serta dengan perubahan albuminuria
selama masa tindak lanjut

TNF - adalah sitokin inflamasi pleiotropik

yang terutama dihasilkan oleh monosit,
makrofag, dan sel T. Sebagai tambahan,
dan mirip dengan peradangan lainnya
sitokin, ekspresi dan sintesis
TNF - tidak terbatas pada hematopoietik
sel. Dengan demikian, sel ginjal intrinsik, termasuk
mesangial, glomerulus, endotel, dendritik,
dan sel tubular ginjal mampu
menghasilkan sitokin ini.72–76 Selanjutnya,
studi terbaru menunjukkan bahwa TNF-dapat
disimpan dalam sel dalam bentuk proaktif,
dan TNF--converting enzyme bisa
cepat meningkatkan kadar sitokin aktif

Peran potensial dari

sitokin inflamasi pada diabetes
nefropati
Tingkatkan ekspresi dan sintesis
molekul adhesi
Tingkatkan ekspresi E-selectin
Tingkatkan sintesis PGE2 dan pelepasan
aktivitas fosfolipase A2
Amplifikasi respons PGE2 sekretorik
ke angiotensin II
Perubahan hemodinamik intraglomerular
Peningkatan sel endotel vaskular
permeabilitas
Perubahan dalam generasi hyaluronan oleh
sel-sel epitel tubular proksimal
Induksi proliferasi sel mesangial dan
kontraksi sel
Peningkatan ekspresi fibronektin
Induksi apoptosis dan sel nekrotik
kematian
Sitotoksisitas langsung ke sel ginjal
Induksi spesies oksigen reaktif
Perubahan reabsorpsi natrium tubular,
kandungan protein ginjal, dan glomerulus
volume
Penghambatan ketergantungan endotelium
relaksasi
Stimulasi aktivator plasminogen
inhibitor tipe 1 dan faktor jaringan
produksi
Downregulation jalur faktor jaringan
inhibitor
Pengurangan ekspresi thrombomodulin
Stimulasi polimorfonuklear
leukosit dan perekrutan monosit
Stimulasi molekul adhesi
ekspresi
Stimulasi sintesis dan pelepasan
kemokin dan faktor pertumbuhan
Induksi histokompatibilitas utama
antigen kompleks
Bahkan, blokade renin-angiotensin-
sistem aldosteron, arus
strategi utama dalam pengobatan diabetes
nefropati, menyediakan pleiotropik,
tindakan antiinflamasi berpotensi
relevan dalam terapi
pendekatan terhadap komplikasi ini.112–115

Penghambatan sitokin inflamasi

sebagai terapi untuk nefropati diabetik, juga
berasal dari studi tentang modulasi
TNF-. Moriwaki et al.119 baru-baru ini melaporkan
efek dari anti-chimeric
TNF-antibodi, infliximab, pada diabetes
nefropati. Dalam penelitian itu, tikus diabetes
diobati dengan infliximab menunjukkan penurunan
albuminuria serta menurun
ekskresi TNF-urin. Sebelumnya
studi dengan pentoxifylline (PTF) juga
menunjukkan bahwa penghambatan TNF-mungkin
terapeutik dalam pengobatan diabetes
nefropati.

PTF adalah methylxanthine yang diturunkan

inhibitor phosphodiesterase yang memiliki
antiinflamasi yang signifikan
properti. Obat menghambat transkripsi
gen TNF-dan mengurangi tingkat mRNA encoding TNF- .120,121 In
Selain itu, PTF menunjukkan efek yang signifikan
dalam memodulasi IFN-, IL-1, dan IL-
6.122–124 Dalam berbagai model penyakit ginjal
di mana TNF - memainkan peran sentral,
seperti lupus nephritis dan crescentic
glomerulonefritis, PTF mencegah atau melemahkan
cedera ginjal.125.126 Mengenai diabetes
nefropati, eksperimen terbaru
studi menunjukkan bahwa administrasi PTF
mencegah peningkatan ekspresi ginjal,
sintesis, dan ekskresi TNF-selama
diabetes, yang secara langsung dan signifikan
terkait dengan pengurangan
retensi natrium ginjal, hipertrofi ginjal,
dan ekskresi albumin urin.45,89
Selain hasil eksperimen ini,
uji klinis telah menunjukkan hal itu
PTF secara signifikan mengurangi penanda klinis
glomerulus dan tubulointerstitial
cedera pada subjek diabetes.127-130 Elektroforetik
analisis protein urin
setelah administrasi PTF menunjukkan ini
obat ini mampu mengurangi ekskresi urin
dari kedua molekul tinggi (Ig G, seruloplasmin,
mentransfer, dan albumin)
dan protein dengan berat molekul rendah (1-
antitrypsin, glikoprotein 1-asam, kolagenase
inhibitor, 1-mikroglobulin,
inhibitor tripsin, lisozim, dan 2-mikroglobulin).
130
Efek antiproteinurik dari PTF ini
baru-baru ini dianalisis dalam perbandingan
dengan penghambatan enzim angiotensin-converting
pada pasien diabetes tipe 2, dan
hasil penelitian ini menunjukkan itu
PTF setara dalam kemanjuran dan keamanan untuk
captopril.131,132 Akhirnya, penambahan PTF
untuk memblokir sistem renin-angiotensin,
kedua enzim angiotensin-converting
inhibitor atau reseptor angiotensin II tipe 1
blocker, menyediakan aditif dan
reduksi albumin urin yang signifikan
ekskresi.133,134 Ini efek menguntungkan pada albuminuria
independen dari BP dan
kontrol glikemik. Namun, itu signifikan
dan langsung berhubungan dengan penurunan kemih
ekskresi TNF-

Dari sudut pandang terapi,

pengalaman terbatas tersedia mengenai
penghambatan inflamasi
sitokin pada nefropati diabetik. Untuk
tanggal, penelitian telah difokuskan pada efek
PTF pada ekskresi albumin urin,
menunjukkan efek antiproteinuric yang menguntungkan
obat ini. Namun, lebih lanjut secara klinis
uji coba diperlukan untuk memeriksa potensi
kemanjuran renoprotektif PTF
dan sitokin antiinflamasi lainnya di
membangun remisi atau bahkan regresi
nefropati diabetik.
 JURNAL 5
Menghambat MicroRNA-192 Ameliorates Renal Fibrosis
di Nefropati Diabetik

TGF-b1 meregulasi mikroRNA-192 (miR-192) dalam sel mesangial glomerular kultur dan glomeruli dari
tikus diabetes. miR-192 tidak hanya meningkatkan ekspresi kolagen dengan menargetkan penekan E-box Zeb1 / 2
tetapi juga memodulasi miRNA ginjal lainnya, menunjukkan bahwa itu mungkin merupakan target terapi untuk
nefropati diabetik.
Singkatnya, pengurangan spesifik miR-192 ginjal menurunkan fibrosis ginjal dan meningkatkan proteinuria,
memberikan dukungan untuk kemungkinan pendekatan translasi berbasis anti-miRNA untuk pengobatan
nefropati diabetik.

Nefropati diabetik (DN) adalah mikrovaskuler utama

komplikasi diabetes dan penyebab utama
ESRD, yang dapat bermanifestasi meskipun glikemik ketat
kontrol dan berbagai intervensi terapeutik
Dengan demikian ada kebutuhan yang mendesak untuk mengidentifikasi tambahan
biomarker dan target baru untuk pengelolaan yang lebih baik
DN, yang dimanifestasikan secara klinis sebagai
mikroalbuminuria, proteinuria, dan progresif
disfungsi glomerulus. Fitur patologis utama
DN termasuk hilangnya podosit, sel mesangial
(MC) hipertrofi, membran basal glomerulus
penebalan, dan fibrosis tubulointerstitial
karena meningkatnya pengendapan extracellularmatrix
(ECM) protein seperti kolagen dan fibronektin
(FN). 2–4 TGF-b1 meningkat di beberapa ginjal
sel-sel di diabetes, termasuk MCs, dan memulai ini
peristiwa profibrotik, hipertrofi, dan kelangsungan hidup sel.3,5,6
Oleh karena itu, TGF-b telah dievaluasi sebagai mayor
target untuk pengobatan DN. Namun, pendekatan ini
bisa memiliki kelemahan karena multifungsi
peran TGF-b. Oleh karena itu, evaluasi lebih lanjut dari yang halus
mekanisme molekuler yang mengatur TGF-b
Peristiwa fibrotik di sel ginjal dapat menyebabkan lebih banyak
pendekatan translasi yang efektif untuk pengobatan DN.

Oleh karena itu, kami menguji kemanjuran dan potensi terapeutik

LNA-anti-miR-192 pada diabetes tipe 1 disuntik dengan
streptozotocin (STZ) pada 2, 12, dan 17 minggu setelah LNA-antimiR-
192 perawatan. Kontrol negatif (NC) oligo adalah
LNA-anti-miR-239b menargetkan urutan elegans Caenorhabditis
tidak berhubungan dengan tikus. Dalam enam eksperimen independen
dengan beberapa tikus di masing-masing, kami memeriksa efek dari
anti-miR-192 pada awal (jangka pendek dari 2 minggu) dan kejadian selanjutnya
DN (jangka panjang 12 dan 17 minggu) serta fungsional
indeks DN

LNA-anti-miR-192 (LNA) tidak mengubah darah non-puasa

kadar glukosa secara signifikan di nondiabetes (kontrol) atau diabetes
tikus (STZ) dibandingkan dengan kontrol negatif (NC oligo atau normal
saline) (Gambar 1B). tingkat ekspresi miR-192 secara signifikan
meningkat pada jaringan tikus diabetes (sekitar 2,5
lipat) dibandingkan dengan kontrol nondiabetes 2 minggu setelah diabetes
onset, dan peningkatan ini secara signifikan diperbaiki di
baik korteks ginjal dan glomeruli oleh suntikan LNA-anti-miR-192
pada tikus nondiabetes dan diabetes (Gambar 1, C dan D).
Hasil ini menunjukkan bahwa LNA-anti-miR-192 dapat secara efisien
knockdown tingkat miR-192 endogen dalam diabetes
 JURNAL 6
Penghambatan NADPH Oxidase Mencegah Canggih
Glikasi Akhir Produk-Mediated Damage di Diabetic
Nefropati Melalui Protein Kinase C-Dependent
Jalan

OBJEKTIF — Produksi spesies oksigen reaktif yang berlebihan

(ROS) melalui NADPH oksidase telah terlibat dalam patogenesis
nefropati diabetik. Karena aktivasi oksidase NADPH adalah
terkait erat dengan jalur putative lainnya, interaksinya dengan
perubahan protein kinase C (PKC) dan meningkat lanjut
glikasi diperiksa.
DESAIN DAN METODE PENELITIAN — Streptozotocin-induced
tikus Sprague Dawley diabetes atau nondiabetes diikuti
selama 32 minggu, dengan kelompok yang diacak tanpa pengobatan atau
NADPH oxidase assembly inhibitor apocynin (15 mg kg 1
hari 1; minggu 16–32). Studi in vitro komplementer adalah
dilakukan di mana sel mesangial tikus primer, di hadapannya
dan tidak adanya produk akhir glikasi lanjut (AGEs) -BSA,
diobati dengan apocynin atau PKC-inhibitor Ro-32-
0432.

HASIL — Apocynin yang dilemahkan terkait diabetes meningkat

di albuminuria dan glomerulosklerosis. Beredar, cytosolic ginjal,
dan tingkat AGE kulit terkait kolagen pada tikus diabetes
tidak dikurangi oleh apocynin. Translokasi PKC yang diinduksi oleh diabetes,
khusus PKC- untuk membran ginjal, dikaitkan dengan
meningkatkan produksi superoksida yang bergantung pada NADPH dan meningkat
ginjal, serum, dan pertumbuhan endotel vaskular urin
konsentrasi faktor (VEGF). Di kedua tikus diabetes dan di
Sel mesangial yang diterapi AGE, blokade NADPH oksidase atau
PKC-dilemahkan superoksida sitogen dan aktivasi PKC dan
meningkatkan VEGF. Akhirnya, akumulasi matriks ekstraseluler ginjal
fibronektin dan kolagen IV menurun oleh apocynin.
KESIMPULAN — Dalam konteks temuan-temuan ini dan sebelumnya
oleh kelompok kami, kami menyimpulkan bahwa aktivasi oksidase NADPH melalui
fosforilasi PKC- adalah hilir dari reseptor AGE
untuk interaksi AGE pada penyakit ginjal diabetik dan dapat memberikan a
target terapeutik baru untuk nefropati diabetik.

nefropati iabetic, seperti dengan vaskular diabetes lainnya

komplikasi, tampaknya multifaktorial
asalnya, melibatkan sejumlah kunci
jalur, termasuk glikasi lanjut, aktivasi
molekul sinyal intraseluler seperti protein
kinase C (PKC), dan peningkatan generasi reaktif
spesies oksigen (ROS)

Reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut

(RAGE) adalah pengenalan pola reseptor inflamasi,
yang melibatkan sejumlah ligan, termasuk yang canggih
produk akhir glikasi (AGEs). AGEs terbentuk saat
kelompok amino bebas tertentu pada protein menjadi permanen
dimodifikasi dengan mengurangi glukosa, difasilitasi pada diabetes
oleh hiperglikemia dan stres oksidatif (4). Akumulasi keduanya
dari AGEs (5-7) dan RAGE (8,9) ekspresi bermain
peran penting dalam patogenesis nefropati diabetik.
Selain itu, keterlibatan RAGE oleh AGEs menginduksi
transduksi sinyal dan menghasilkan stres oksidatif seluler
melalui aktivasi oksidase NADPH di sel-sel endotel (10).

Upregulation spesifik dari subunit NADPH oksidase,

termasuk p47phox (11), nox-4 (12), dan p22phox (13)
telah ditunjukkan pada diabetes di dalam ginjal. Di
Selain itu, inhibitor NADPH oksidase, apocynin, meningkat
fungsi ginjal pada diabetes yang diinduksi oleh streptozotocin
tikus, meskipun dalam waktu yang relatif singkat 4 minggu (3).
Moda tindakan yang dipostkan agen ini adalah untuk menghalangi perekrutan p47phox dan p67phox subunit ke
NADPH oksidase kompleks

Generasi sitosol ROS telah dibuktikan

in vitro melalui aktivasi RAGE di kedua proksimal
sel tubular dan mesangial dalam hubungan dengan spesifik
aktivasi NADPH oksidase (16,17). Selanjutnya,
Interaksi AGE-RAGE meningkatkan produksi sitokin
faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) (9), yang
didalilkan untuk langsung diinduksi oleh oksidase NADPH
dan terkait dengan patogenesis albuminuria pada diabetes
(18).
Oleh karena itu, penelitian ini awalnya bertujuan untuk menguji kegunaan
apocynin inhibitor NADPH oksidase di didirikan
nefropati diabetik eksperimental. Rangkaian percobaan ini
ditujukan AGE-RAGE-diinduksi aktivasi
NADPH oksidase melalui fosforilasi PKC dan hilirnya
peristiwa pensinyalan, termasuk pembangkitan sitosol
ROS, induksi VEGF, dan akumulasi ruang bawah tanah
protein membran. Berdasarkan temuan in vivo ini, a
serangkaian studi in vitro komplementer dilakukan
yang selanjutnya memeriksa urutan kejadian intraseluler
dihasilkan dari interaksi AGE-RAGE.
 JURNAL 7
Klasifikasi patologis Nefropati Diabetic

Meskipun klasifikasi patologis ada untuk beberapa penyakit ginjal, termasuk IgA
nefropati, glomerulosklerosis segmental fokal, dan lupus nephritis, seragam
klasifikasi untuk nefropati diabetik masih kurang. Tujuan kami, ditugaskan oleh
Komite Penelitian Masyarakat Patologi Ginjal, adalah untuk mengembangkan konsensus
klasifikasi menggabungkan tipe1 dan tipe 2 nefropati diabetik. Klasifikasi semacam itu
harus membedakan lesi dengan berbagai tingkat keparahan yang akan terjadi
mudah digunakan secara internasional dalam praktek klinis. Kami membagi nefropati diabetik menjadi
empat lesi glomerular hirarkis dengan evaluasi terpisah untuk derajat
keterlibatan interstisial dan vaskular. Biopsi didiagnosis sebagai nefropati diabetik
diklasifikasikan sebagai berikut: Kelas I, glomerular basement membrane thickening:
membran glomerulus basement terisolasi penebalan dan hanya ringan, nonspesifik
perubahan dengan mikroskop cahaya yang tidak memenuhi kriteria kelas II sampai IV.
Kelas II, ekspansi mesangial, ringan (IIa) atau berat (IIb): glomeruli tergolong ringan
atau ekspansi mesangial yang parah tetapi tanpa sklerosis nodular (Kimmelstiel – Wilson
lesi) atau glomerulosklerosis global di lebih dari 50% glomeruli. Kelas III,
sclerosis nodular (lesi Kimmelstiel-Wilson): setidaknya satu glomerulus dengan nodular
peningkatan matriks mesangial (Kimmelstiel – Wilson) tanpa perubahan yang dijelaskan pada
kelas IV. Kelas IV, glomerulosklerosis diabetik lanjut: lebih dari 50% global
glomerulosklerosis dengan bukti klinis atau patologis lain yang menyebabkan sklerosis
untuk nefropati diabetik. Reproduksibilitas interobserver yang baik untuk
empat kelas DN ditunjukkan (koefisien korelasi intra-kelas 0,84) dalam tes
klasifikasi ini.
 Glomerular
Basement Membrane
Thickening. Electron microscopy
(EM)
 JURNAL 8

Pirfenidone untuk Nefropati Diabetik

Pirfenidone adalah agen antifibrotic oral yang menguntungkan nefropati diabetik pada model hewan, tetapi apakah
itu
efektif untuk nefropati diabetik manusia tidak diketahui. Kami melakukan acak, double-blind, placebocontrolled
belajar di 77 subjek dengan nefropati diabetik yang mengalami peningkatan albuminuria dan berkurang
perkiraan GFR (eGFR) (20 hingga 75 ml / menit per 1,73 m2). Hasil utama yang ditentukan sebelumnya adalah
perubahan
eGFR setelah 1 tahun terapi. Kami secara acak menugaskan 26 subjek ke plasebo, 26 ke pirfenidone pada 1200 mg /
hari,
dan 25 ke pirfenidone pada 2400 mg / hari. Di antara 52 subjek yang menyelesaikan studi, eGFR rata-rata
meningkat dalam kelompok pirfenidone 1200-mg / d (3,3 8,5 ml / menit per 1,73 m2) sedangkan rata-rata eGFR
menurun pada kelompok plasebo (2,2 4,8 ml / menit per 1,73m2; P 0,026 versus pirfenidone pada 1200 mg / d).
Angka putus sekolah tinggi (11 dari 25) pada kelompok pirfenidone 2400-mg / d, dan perubahan eGFR tidak
berbeda secara signifikan dari plasebo (1,9 6,7 ml / menit per 1,73 m2). Dari 77 subjek, 4 diinisiasi
hemodialisis pada kelompok plasebo, 1 pada kelompok pirfenidone 2400-mg / d, dan tidak ada di pirfenidone
1200 mg / d kelompok selama penelitian (P 0,25). Tingkat dasar biomarker plasma inflamasi dan
fibrosis secara signifikan berkorelasi dengan eGFR awal tetapi tidak memprediksi respons terhadap terapi.
Kesimpulannya,
hasil ini menunjukkan bahwa pirfenidone adalah agen yang menjanjikan untuk individu dengan nefropati diabetik
terbuka

Nefropati diabetik tetap menjadi penyebab utama

penyakit ginjal stadium akhir (ESKD) di Amerika
Negara, terhitung lebih dari 40% insiden ESKD
kasus. Nefropati diabetik ditandai oleh peradangan,
akumulasi matriks mesangial dalam
penyakit mapan, ditandai fibrosis tubulointerstitial,
dan hyalinosis vaskular pada penyakit lanjut.
Ekspansi mesangial matriks dan tubulointerstitial
fibrosis berkorelasi dengan perkembangan nefropati diabetik
untuk ESKD.1–3 Standar perawatan untuk diabetes
nefropati telah digunakan sebagai inhibitor
sistem renin-angiotensin (RAS), termasuk angiotensin
mengkonversi enzyme inhibitor (ACEIs) 4
dan angiotensin II receptor blocker (ARB) 5,6 dan
kontrol glikemik yang ketat. Manfaat BP-independen dari
Penghambat RAS dapat berkontribusi pada proteksi ginjal,
mungkin melalui faktor-faktor profibrotic penghambat seperti
TGF-.7 Namun, penggunaan intensif inhibitor RAS
sering dibatasi oleh hiperkalemia berat, lanjut
penurunan TD sistemik, dan penurunan ginjal
aliran darah.

Bahkan ketika dimaksimalkan, mereka dapat menurunkan laju perkembangan, tetapi mereka tidak menahan atau
mundur
nefropati diabetik. Selain itu, acak besar baru-baru ini
studi klinis menemukan bahwa terapi ACEI / ARB gabungan adalah
terkait dengan hasil ginjal yang buruk pada diabetes dan nondiabetes
individu tanpa nefropati berat pada awal
Oleh karena itu, pendekatan baru yang menghalangi perkembangan nefropati
dan jangan bergantung pada pemblokiran yang mungkin disediakan oleh RAS axis
terapi tambahan penting untuk memblokir diabetes progresif
nefropati dan gagal ginjal.

Beberapa faktor pertumbuhan atau sitokin yang diproduksi secara lokal

di ginjal tampaknya berkontribusi pada ekstraseluler
akumulasi matriks, peradangan, dan jaringan parut secara progresif
nefropati diabetik. Sistem TGF- diaktifkan dan
memainkan peran patogenetik pada penyakit ginjal diabetes pada hewan
model tipe 19 dan tipe 2 diabetes.10 Selain itu, beberapa
studi pada pasien dengan diabetes tipe 1 dan tipe 2 menunjukkan
peningkatan produksi ginjal TGF- .11,12 Sistem TNF
juga baru-baru ini dikaitkan dengan nefropati diabetik manusia
atas dasar kadar darah yang beredar13 dan ekspresi gen
di ginjal dari pasien dengan nefropati diabetik. 14 An
senyawa bioavailable secara lisan, pirfenidone, telah ditemukan
menghambat produksi TGF- dan deposisi matriks konsekuen
dalam model hewan percobaan penyakit paru-paru dan ginjal.15,16
Dalam model binatang dan studi kultur sel, pirfenidone juga
mengurangi produksi TNF.

Kita
telah menemukan bahwa pirfenidone lisan diberikan
ke db / db tikus setelah
onset ginjal diabetes didirikan
penyakit itu efektif dalam mengurangi glomerulosklerosis.
19 Selain itu, dalam sebuah
studi klinis open-label pada pasien
dengan maju dan pengobatan-refraktori
glomerulosklerosis segmental fokal
(FSGS), ada pengurangan 25%
dalam tingkat perkiraan GFR
(EGFR) menurun pada pasien di pirfenidone
dibandingkan dengan tarif
penurunan sebelum pirfenidone.

Kami menghipotesiskan administrasi itu

pirfenidone untuk mengetik 1 dan
pasien diabetes tipe 2 dengan mapan
nefropati diabetik
memperlambat laju penurunan EGFR. Kita
melakukan double-blind, placebocontrolled,
studi eksplorasi menggunakan
protokol dosis mulai. Kami memilih untuk
uji dua dosis obat yang berbeda
(1200 dan 2400 mg / d) atas dasar
hasil dari FSGS label terbuka
study20 dan informasi yang disediakan oleh
produsen obat (InterMune,
Inc.). Dosis 2400 mg / hari itu
ditemukan efektif dalam label terbuka
belajar dengan FSGS, tetapi kejadiannya
efek samping pada dosis ini
menyarankan bahwa dosis yang lebih tinggi mungkin tidak dapat ditoleransi pada diabetes
populasi dengan CKD sedang hingga lanjut. Dosis rendah
(1200 mg / hari) dimasukkan karena dosis yang lebih rendah (2400 mg / hari)
mungkin juga efektif dan terkait dengan lebih sedikit efek samping. Dari
perhatikan, dua rejimen dosis yang sama (1200 dan 2400 mg / hari)
baru - baru ini digunakan dalam dua percobaan fase III dari pirfenidone di
pasien dengan fibrosis paru idiopatik

Pirfenidone adalah turunan pyridone yang memiliki antifibrotic

dan sifat anti-inflamasi. Telah ada pertumbuhan
tertarik pada obat ini untuk melindungi berbagai fibrotik progresif
disorders.31-35 Obat ini telah disetujui untuk klinis
digunakan di Jepang untuk fibrosis paru idiopatik. Dua fase III
studi pirfenidone untuk fibrosis paru idiopatik di
Amerika Utara, Eropa, dan Australia melaporkan statistik samar-samar
hasil tetapi secara keseluruhan mengurangi keparahan penyakit. Obat
saat ini tidak disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat AS
untuk penggunaan klinis di Amerika Serikat.

Kesimpulannya, penelitian ini adalah yang pertama secara acak, placebocontrolled,

studi klinis yang menunjukkan bahwa antifibrotic oral
obat memiliki potensi untuk mengubah penurunan fungsi ginjal
subyek dengan nefropati diabetik yang sudah ada saat di RAS
blokade. Efek serupa diamati dengan penggunaan pirfenidone
dalam FSGS memberi bobot lebih lanjut pada pengamatan ini. Di atas
berdasarkan hasil yang menggembirakan ini, kami menganjurkan untuk diperluas
studi klinis untuk menentukan apakah pirfenidone oral, selain
terapi standar, akan memberikan perlindungan ginjal lebih lanjut dan berpotensi
menginduksi regresi nefropati diabetik.
 JURNAL 9
Tantangan dalam manajemen diabetes di Indonesia:
tinjauan literatur

Latar belakang dan tujuan: Meluasnya epidemi diabetes di seluruh dunia berpotensi merusak
efek pada pengembangan sistem kesehatan dan ekonomi di negara-negara berkembang, baik dari segi langsung
biaya perawatan kesehatan dan hilangnya waktu kerja dan kecacatan. Penelitian ini bertujuan untuk meninjau bukti
tentang beban,
pengeluaran, komplikasi, pengobatan, dan hasil diabetes di Indonesia dan implikasinya pada saat ini
perkembangan sistem kesehatan.
Metode: Kami melakukan tinjauan pustaka yang komprehensif bersama dengan tinjauan data yang tidak
dipublikasikan dari
Kementerian Kesehatan dan perusahaan asuransi kesehatan masyarakat (Askes). Studi menyajikan bukti prevalensi,
kejadian,
mortalitas, biaya, komplikasi dan biaya komplikasi, pengobatan, dan hasil dimasukkan dalam analisis.
Hasil: Sejumlah studi internasional, nasional dan lokal tentang beban dan biaya diabetes di Indonesia
Indonesia diidentifikasi. Data survei nasional menunjukkan bahwa pada tahun 2007 prevalensi diabetes adalah
5,7%, dari
yang lebih dari 70% kasus tidak terdiagnosis. Perkiraan ini menyembunyikan variasi intracountry yang besar. Ada
sangat
data terbatas tersedia pada biaya langsung dan tidak ada data biaya tidak langsung. Komplikasi yang paling sering
diidentifikasi
adalah neuropati diabetes.
Diskusi: Ada sejumlah keterbatasan dalam pengambilan data termasuk kurangnya perwakilan data di
tingkat nasional, kurangnya tanggal referensi yang jelas, kurangnya data dari perawatan primer, dan kurangnya data
dari tertentu
wilayah negara.
Kesimpulan: Jika dibiarkan tidak tertangani, prevalensi diabetes yang semakin meningkat di negara ini akan
menimbulkan yang luar biasa
tantangan bagi sistem perawatan kesehatan Indonesia, terutama mengingat mandat Pemerintah 2010 untuk
mencapainya
cakupan kesehatan universal pada tahun 2014. Langkah-langkah penting untuk mengatasi masalah ini termasuk:
menempatkan diabetes dan tidak menular
penyakit yang tinggi dalam agenda Pemerintah dan menciptakan rencana nasional; mengidentifikasi perbedaan dan
wilayah prioritas untuk Indonesia; mengembangkan kerangka kerja untuk tindakan terkoordinasi antara semua
pemangku kepentingan yang relevan.

Dengan populasi 237,6 juta orang pada tahun 2010 [1],

Indonesia adalah negara keempat terpadat di dunia.
Ia juga memiliki jumlah penderita diabetes terbesar ketujuh
(7,6 juta), meskipun prevalensi relatif rendah
(4,8% termasuk diabetes tipe 1 dan 2 pada individu
berusia 20–79 tahun) pada 2012

Negara ini berada di tengah demografi dan epidemiologis

transisi. Pada 2009, harapan hidup saat lahir
68 tahun, yang sedikit lebih tinggi dari Tenggara
Rata-rata regional Asia 65 tahun [3]. Tingkat kesuburan menurun
dari 3,1 pada tahun 1990 menjadi 2,5 pada tahun 2000, mencapai 2,1 di
2009 [3]. Baik mortalitas dewasa maupun di bawah lima tahun adalah
di bawah rata-rata regional (190 kematian di Indonesia vs. 209
kematian di wilayah tersebut di antara orang dewasa berusia 15-59 tahun
1000; 39 vs 59 kematian di antara anak-anak di bawah lima per 1.000
kelahiran hidup) [3]. Transisi epidemiologi Indonesia adalah
berjalan dengan cepat dibandingkan dengan rata-rata regional.
Pada tahun 2008, 41% (49% rata-rata regional) dari total tahun kehidupan
lost (YLL) disebabkan oleh penyakit menular sementara 45%
(36% rata-rata regional) karena tidak bisa berkomunikasi
penyakit [3].

Namun, variasi geografis yang ditandai ada. Sementara

penyakit infeksi dan kematian anak masih sangat
lazim di provinsi timur Indonesia, Jawa dan
Bali mulai mengalami beban yang lebih tinggi dari tidak dapat berkomunikasi
penyakit (NCD) [4].
Meningkatnya prevalensi diabetes telah menjadi utama
masalah di seluruh dunia dan mempengaruhi lebih dari 132,2 juta
di wilayah Pasifik Barat (lebih banyak orang daripada di mana pun
wilayah lain) [2]. Penyakit tidak menular diperkirakan
menyumbang 63% dari semua kematian di Indonesia [5].
Penyakit kardiovaskular berkontribusi hingga 30% dari total
jumlah kematian diikuti oleh kanker (13%), dan diabetes
(3%) [5]. Transisi epidemiologis dan nutrisi
telah memainkan peran utama dalam tren ini [6].

Perjuangan Indonesia untuk mengembangkan layanan kesehatan yang responsif

sistem diperparah oleh lingkungan di mana kesehatan
pertanggungan asuransi tidak lengkap. Pemerintah bertujuan
untuk mencapai cakupan kesehatan universal pada tahun 2014 secara progresif
meliputi 139,9 juta sisanya yang tidak diasuransikan
warga melalui Askeskin / Jamkesmas

Menurut Federasi Diabetes Internasional (IDF),

prevalensi nasional diabetes di Indonesia adalah 4,8%
pada tahun 2012 (prevalensi komparatif internasional adalah
5,1% pada tahun 2012) [2]. Lebih dari setengah dari semua kasus diabetes
(58,8%) tidak terdiagnosis pada tahun 2012 [2]. Proporsi
kasus perkotaan dan pedesaan hampir sama, meskipun
sedikit lebih tinggi di daerah perkotaan (1.1 perkotaan: rasio pedesaan di Indonesia
2012) dan diharapkan meningkat menjadi sekitar 1,6
perkotaan: rasio pedesaan pada tahun 2030 [2].
Data dari Kesehatan Dasar Nasional Indonesia 2007
Penelitian (Riskesdas), menemukan prevalensi diabetes
5,7%, dengan lebih dari 70% kasus diabetes yang tidak terdiagnosis
[16] (Tabel 2). Namun, perkiraan ini menyembunyikan variasi yang besar
di negara dengan prevalensi terendah di Indonesia
provinsi Nusa Tenggara Timur (1,8%) dan tertinggi
di provinsi Kalimantan Barat dan Utara
Malaku (11,1%)

Prevalensi diabetes melitus yang sangat tinggi (19,6%) adalah

ditemukan di penduduk pinggiran kota Ternate, sebuah remote kecil
pulau di Indonesia Timur pada tahun 2008 [12]. Penemuan ini
mendukung hasil dari Riskesdas 2007 yang mengidentifikasi
Provinsi Maluku Utara (yang merupakan kota Ternate),
bersama-sama dengan Kalimantan Barat, untuk menjadi
provinsi dengan tingkat prevalensi diabetes tertinggi
[16]. Pernikahan antara kerabat dekat adalah hal biasa dalam hal ini
daerah dan dapat menyebabkan warisan diabetes; memang multivariat
Analisis menunjukkan bahwa riwayat keluarga diabetes
merupakan faktor risiko untuk diabetes dalam penelitian [12].

Studi yang dipublikasikan tentang prevalensi komplikasi di

pasien diabetes menunjukkan bahwa diabetes yang paling sering
komplikasi adalah: neuropati (78-13%), albuminuria
(77,7-33%), komplikasi mikrovaskuler (53-27,6%), menurun
laju filtrasi glomeral (43,7-7,5% bervariasi juga
tergantung pada metode yang digunakan), retinopathy (42.6-
17,2%), nefropati (26-7,3%), komplikasi makrovaskuler
(20-16%), dan kaki diabetik (24-7,3%) (Tabel 3
dan Tabel 4).

Merokok, TB, HIV dan puasa

Merokok adalah masalah utama di antara pria di Indonesia
(prevalensi 61% dan 5% di antara pria dan wanita masing-masing,
berusia 15 tahun ke atas pada tahun 2009 [3]). Sayangnya, di sana
telah sangat sedikit bukti tentang dampak konsumsi tembakau
tentang diabetes dan komplikasinya di Indonesia.
Satu studi dari 778 pasien diabetes laki-laki di sebuah klinik di
Yogyakarta antara 2006–07 menemukan bahwa 65% pasien
merokok sebelum mereka didiagnosis [56]. Pembelajaran
menunjukkan bahwa kebanyakan pasien tidak menyadari bahwa merokok
dapat menyebabkan komplikasi serius; 34% mengira itu
merokok tidak akan memperburuk diabetes; 25% tidak tahu;
dan 41% berpikir merokok memperberat diabetes [56]. Namun
Menariknya, meskipun upaya minimal oleh dokter kesehatan
dan perawat untuk mendorong berhenti merokok, 74,4% dari
pasien berhenti merokok sejak diagnosis [56].

Diabetes yang tidak terkontrol dapat menyebabkan berbagai komplikasi

termasuk peningkatan kerentanan terhadap infeksi [57]
seperti TB dan HIV. Pada gilirannya, infeksi-infeksi ini bisa
memperburuk kontrol glikemik [58] dan karena itu berdampak
negatif pada manajemen diabetes. Selain itu, di sana
adalah interaksi obat-obat yang mungkin ikut bermain.
Meskipun prevalensi TB tinggi (281 kasus per 100
000 populasi pada tahun 2011 [3]), hanya ada satu studi tentang
hubungan antara diabetes dan tuberkulosis di
Indonesia [59]. Studi kasus-kontrol ini menemukan prevalensi
diabetes mellitus di antara TB yang baru didiagnosis
pasien (usia rata-rata 30 tahun, indeks massa tubuh median
17,7 kasus, 21,5 kontrol) adalah 13,2% dan 3,2% kontrol
subyek (OR 4,7, 95% CI 2,7-8,1) [59]. Tidak ada
belajar melihat dampak dari co-morbiditas ini
manajemen diabetes (termasuk interaksi obat-ke-obat),
komplikasi, atau hasil.

Tantangan sistem kesehatan dalam manajemen diabetes

Bagian ini mencerminkan tantangan sistem kesehatan
beberapa pengalaman penulis sendiri dalam bekerja di
negara.
Penyediaan perawatan yang berkualitas bagi pasien diabetes dimulai
dari diagnosis dini hingga pengobatan dan pencegahan
komplikasi di Indonesia terhambat oleh kesehatan yang rapuh
sistem. Tenaga kerja kesehatan memiliki kekurangan utama dalam
istilah angka dan kualitas pelatihan, sangat mempengaruhi
kualitas dan efisiensi layanan kesehatan di Indonesia. Di
2007, jumlah dokter per 10.000 penduduk adalah 2,9, jauh di bawah rata-rata regional (5,6) dan dunia
rata-rata (14.2), sedangkan jumlah perawat dan bidan
per 10.000 penduduk adalah 20,4, lebih tinggi dari daerah
rata-rata (10.9) tetapi di bawah rata-rata dunia (28.1) [3]. Di
Dari segi spesialis, pada 2010, hanya ada sekitar 70 ahli endokrin
di negara [70]. Apalagi yang paling umum
praktisi dan bidan bekerja di daerah perkotaan dan hanya a
jumlah terbatas mereka berlatih di daerah terpencil.