Myriam Jeanette Cárdenas Sánchez

Maestría en Nutrición Clínica

ACTIVACIÓN DE LOS LINFOCITOS B

La inmunidad humoral es la efectora del sistema inmunitario adaptativo, responsable de la

defensa contra las toxinas microbianas y los microbios extracelulares y está mediada por
anticuerpos. Los anticuerpos pueden producirlos linfocitos B memoria reactivados por el antígeno
o las células secretoras de anticuerpos de vida larga generadas por la primera exposición al antígeno
microbiano. Las funciones efectoras de los anticuerpos son:

 Neutralización de los antígenos

 Fagocitosis de las partículas opsonizadas dependiente del receptor para el Fc
 Activación del sistema del complemento.

Los anticuerpos bloquean la infecciosidad y las acciones patológicas de las toxinas o

neutralizan la infecciosidad de los microbios, mediante la unión a los microbios y entorpeciendo de
forma estérica las interacciones de los microbios con los receptores celulares, impidiendo que se
unan a las células del anfitrión. Las partículas opsonizadas (cubiertas de anticuerpos) son fagocitadas
por la unión de las porciones Fc de los anticuerpos a los receptores del fagocito para el Fc. Hay varios
tipos de receptores para el Fc específicos de distintas subclases de anticuerpos IgA, IgE e IgG, y
diferentes receptores para el Fc se unen a los anticuerpos con afinidades variables. La unión de la Ig
que forma complejos con el antígeno de los receptores para el Fc del fagocito, también envía señales
que estimulan las actividades microbicidas de los fagocitos.
 El sistema del complemento consta de proteínas de membrana y proteínas séricas que
interactúan reguladamente para producir productos proteínicos con actividad biológica. Las tres
principales vías de activación del complemento son:

 Vía alternativa
Activan las superficies microbianas sin anticuerpos
 Vía clásica
Activan los complejos antígeno-anticuerpo
 Vía de la lectina
Inician las colectinas que se unen a los antígenos
 Estas vías generan enzimas que escinden la proteína C3. Los productos de escisión del C3 se
unen mediante enlaces covalentes a los anticuerpos o a las superficies microbiana, por lo que se
limitan a estos lugares los siguientes pasos de la activación del complemento. Todas las vías
convergen en una vía común, que implica la formación de un poro en la membrana después de la
escisión proteolítica del C5. La activación del complemento está regulada por varias proteínas
plasmáticas y de membrana que inhiben distintos pasos de las cascadas. Las funciones biológicas
del sistema del complemento son:

 Opsonización de microorganismos e inmunocomplejos por los fragmentos proteolíticos del

C3
 Unión a los receptores del fagocito para los fragmentos del complemento y su eliminación
fagocítica
 Activación de las células inflamatorias por fragmentos proteolíticos de las proteínas del
complemento (anafilotoxinas C3a, C4a, C5a)
 Citólisis mediada por la formación del MAC en las superficies celulares
 Solubilización y eliminación de los inmunocomplejos
 Potenciación de las respuestas inmunitarias humorales

Los antígenos proteínicos y no proteínicos pueden activar a los linfocitos B, quienes secretan
anticuerpos para eliminar el antígeno. Las respuestas de los linfocitos B frente a los antígenos
proteínicos requieren a los linfocitos T CD4+ cooperadores. Primero sucede la activación inicial de
los linfocitos B en los folículos linfáticos de los órganos linfáticos y de los linfocitos T vírgenes en las
zonas del linfocito. Una vez activados, los linfocitos migran e interactúan los unos con los otros en
los bordes de los folículos, donde los linfocitos B presentan el antígeno a los linfocitos T
cooperadores. La estimulación de los linfocitos B activados en las zonas extrafoliculares por los
linfocitos T cooperadores conduce a la formación de focos extrafoliculares donde se producen
cambios de isotipo y se generan células plasmáticas de vida corta.

Los linfocitos T secretan citocinas que se unen a receptores para citocinas situados en los
linfocitos B. Los linfocitos T activados cooperadores expresan el CD40L, que se une al CD40 situado
en los linfocitos B. La combinación de las señales de las citocinas y el CD40 estimula la proliferación
y diferenciación inicial del linfocito B. Algunos linfocitos T activados cooperadores se diferencian en
linfocitos TFH especializados que secretan IL-21 y expresan grandes cantidades de ICOS y CXCR5.
Los linfocitos B activados y los TFH migran al folículo y los linfocitos TFH activan a esos linfocitos B
específicos para iniciar la formación de centros germinales. Los linfocitos TFH también participan en
la selección de linfocitos B de afinidad alta. En los centros germinales se producen los
acontecimientos tardíos en las respuestas de anticuerpos dependientes del linfocito T:

 Cambio extenso de isotipo

 Mutación somática
 Maduración de la afinidad
 Generación de linfocitos B de memoria
 Inducción de células plasmáticas de vida larga
 Las señales del linfocito T cooperador (CD40L y citocinas) inducen un cambio de isotipo en los
linfocitos B mediante una recombinación de cambio, produciendo varios isotipos de Ig. Para cambiar
de isotipo se requiere la inducción de AID, una citidina desaminasa que convierte la citosina en
uracilo en el ADN unicatenario. Distintas citocinas permiten a la AID acceder en sentido 3’ a un locus
de cadena pesada distinto. La maduración de la afinidad resulta de una mutación somática de genes
de cadenas pesadas y ligeras de Ig inducida por la AID, seguida de la supervivencia selectiva de los
linfocitos B que producen anticuerpos de afinidad alta y se unen al antígeno mostrado por la FDC en
los centros germinales.
 La maduración de la afinidad lleva a un aumento de la afinidad de los anticuerpos durante la
respuesta humoral dependiente del linfocito T. Algunos de los linfocitos B del centro germinal se
diferencian en células plasmáticas secretoras de anticuerpos que migran a la médula ósea. Otros se
convierten en linfocitos B memoria que viven durante largos períodos, recirculan entre el bazo y los
ganglios linfático y responden rápidamente a posteriores exposiciones al antígeno y se diferencian
en secretores de anticuerpos de afinidad alta.

Varios factores de transcripción controlan la diferenciación de los linfocitos B activados en

células plasmáticas o células de memoria. Los antígenos TI suelen ser antígenos no proteínicos que
inducen respuestas inmunitarias humorales sin que participen los linfocitos T cooperadores.
Muchos antígenos TI (polisacáridos, glucolípidos membranarios y ácidos nucleicos) son
multivalentes y pueden entrecruzar múltiples moléculas de Ig de membrana en un linfocito B,
activar el complemento y activar a los linfocitos B sin la ayuda del linfocito T. Los antígenos TI
estimulan respuestas de anticuerpos en las que hay un cambio limitado de generación de linfocitos
B memoria, maduración de la afinidad o de clase de cadena pesada, porque estas características
dependen en gran medida de los linfocitos T cooperadores, a los que no activan antígenos no
proteínicos.

La activación del TLR en los linfocitos B por productos microbianos facilita la activación
independiente de T del linfocito B. El estímulo del TLR por los microbios puede inducir un cambio
de isotipo independiente de T, que puede llevar a producir citocinas de la familia del TNF que activan
los linfocitos B para que induzcan la AID. La retroalimentación por anticuerpos es un mecanismo por
el cual las respuestas inmunitarias humorales disminuyen cuando hay presentes complejos
anticuerpo-antígeno solubles y se ha producido suficiente anticuerpo. La Ig de membrana del
linfocito B y el receptor para las porciones Fc del linfocito B (FcgRIIB), se agrupan gracias a los
complejos antígeno- anticuerpo, activando una cascada de señales inhibidoras a través de la cola
citoplásmica del FcgRIIB que termina la activación del linfocito B.
 INMUNIDAD EN BARRERAS EPITELIALES

Los sistemas inmunitarios regionales son un grupo especializado de tejidos y células

inmunitarias innatas y adaptativas en particulares localizaciones anatómicas que desempeñan
funciones reguladoras y protectoras exclusivas. Los principales sistemas inmunitarios regionales
están en el tubo digestivo y la piel, protegiendo contra la invasión microbiana a través de una
enorme superficie expuesta al ambiente.

Sistema inmunitario digestivo

El sistema inmunitario digestivo se enfrenta a billones de bacterias comensales en la luz del

intestino, tolerando su presencia y evitando su invasión, además, identifica y responde a muy pocos
microorganismos patógenos. La inmunidad innata en el aparato digestivo está mediada por:

 Recubrimiento mucoso epitelial

Impide la invasión microbiana gracias a uniones intercelulares herméticas
 Secreción de moco
Impide la unión microbiana a las células del recubrimiento
 Moléculas antimicrobianas
Defensinas
Las células inmunitarias innatas efectoras de la lámina propia son los macrófagos, mastocitos,
las CD y los linfocitos intraepiteliales, como los linfocitos T gd. El tejido linfático asociado al intestino
(GALT) es la característica anatómica especializada de la inmunidad adaptativa. El GALT son los
cúmulos de tejido linfático por debajo del recubrimiento epitelial, como las placas de Peyer en el
íleon, las amígdalas orofaríngeas, y cúmulos en el colon. Las células M del recubrimiento epitelial
captan antígenos de la luz, transportándolos a las células presentadoras de antígenos en el GALT.
Las CD de la lámina propia captan antígenos de la luz extendiendo sus procesos a través de las células
epiteliales que recubren el intestino. También hay linfocitos efectores difusos en los ganglios
linfáticos mesentéricos y en la lámina propia del intestino, donde se inician muchas de las respuestas
inmunitarias adaptativas de la pared intestinal.
 Los linfocitos T y B efectores que se diferencian a partir de los linfocitos T vírgenes en el GALT
o los ganglios linfáticos mesentéricos entran a la circulación y migran de nuevo selectivamente a la
lámina propia intestinal. El alojamiento específico en un tejido se debe a las señales que los linfocitos
T vírgenes reciben en el GALT y los ganglios mesentéricos de parte de las CD, incluido el ácido
retinoico derivado de la vitamina A, que induce la expresión de receptores para quimiocinas y
moléculas de adhesión en las células efectoras diferenciadas que favorecen el alojamiento
intestinal. La inmunidad humoral en el tubo digestivo está dominada por la secreción de IgA en la
luz, donde los anticuerpos neutralizan a los posibles microorganismos patógenos invasores.

Los linfocitos B del GALT y los ganglios linfáticos mesentéricos se diferencian en células
plasmáticas secretoras de IgA bajo la influencia de citocinas, TGFb y el BAFF a través de mecanismos
dependientes e independientes de T. Las células plasmáticas migran a la lámina propia por debajo
de la barrera epitelial y secretan IgA. La IgA dimerizada se transporta a través del epitelio gracias a
un receptor poli-Ig y se libera en la luz. Los linfocitos TH17 desempeñan una función dominante en
el intestino porque la IL-17 y la IL-22 que secretan potencia la función de barrera del epitelio. Los
linfocitos TH2 defienden contra los parásitos intestinales.
 Los cambios en la flora bacteriana influyen en el equilibrio de las respuestas intestinales y
sistémicas en los subgrupos de linfocitos T cooperadores, a través del sistema inmunitario
adaptativo. Para mantener la homeostasis inmunitaria en la pared intestinal son necesarias varias
citocinas, como el TGFb, la IL-10 y la IL-2. Las respuestas inmunitarias a los microorganismos
comensales y a los antígenos alimentarios en la luz del intestino son minimizadas por varios
mecanismos:

 La expresión selectiva de receptores de reconocimiento del patrón en el citoplasma y las

superficies basolaterales de las células epiteliales
 La captación de antígenos microbianos luminales por CD que están especializadas en la
inducción de Treg que suprimen las respuestas inmunitarias adaptativas

Varias enfermedades intestinales están relacionadas con respuestas inmunitarias anómalas:

 Enfermedades inflamatorias intestinales

o Enfermedad de Crohn
o Colitis ulcerosa
Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas a la flora intestinal normal no se regulan
de la forma adecuada
 Enfermedad celíaca
Se producen respuestas humorales y celulares al gluten del trigo.

Sistema inmunitario respiratorio

La inmunidad mucosa en el sistema respiratorio defiende contra los microorganismos

patógenos de transmisión aérea. La inmunidad innata del árbol bronquial depende del
recubrimiento epitelial ciliado, que secreta moco y defensinas, sacando el moco con los microbios
atrapados de los pulmones. Las proteínas surfactantes y los macrófagos alveolares ejercen
funciones antiinflamatorias y antimicrobianas. Los mecanismos reguladores, como las citocinas
inmunodepresoras y los Treg, son importantes para prevenir respuestas lesivas a microorganismos
no patógenos u otros antígenos inhalados.

Sistema inmunitario cutáneo

La inmunidad cutánea defiende contra la invasión microbiana a través de la piel y suprime las
respuestas contra numerosos microorganismos comensales. La epidermis, la capa epitelial
escamosa queratinizada externa dispuesta en múltiples capas, realiza funciones de defensa
inmunitaria innata, lo que proporciona una barrera física a la invasión microbiana. Los
queratinocitos secretan citocinas inflamatorias y defensinas en respuesta a varios PAMP y DAMP.
En la dermis hay una población mixta de mastocitos, macrófagos y CD que median respuestas
inflamatorias y responden a los microbios y la lesión.

Células dendríticas

El principal tipo de CD de la epidermis son las células de Langerhans, existiendo varios

subgrupos diferentes de CD dérmicas. Las CD son abundantes en la piel y median las respuestas
inmunitarias innatas, también transportan antígenos microbianos y ambientales que entran a través
de la piel hasta los ganglios linfáticos de drenaje, donde inician respuestas de los linfocitos T. A los
linfocitos T vírgenes que activan en la linfa, las CD dérmicas les proporcionan señales como la
vitamina D, esto induce quimiocinas y moléculas de adhesión que favorecen el alojamiento de los
linfocitos T efectores en la piel.

Una fracción significativa de los linfocitos T del cuerpo están en la piel. La mayoría de estos
linfocitos T son efectores o de memoria CD4+ o CD8+ en la dermis. Los linfocitos TH1, TH2 y TH17
son importantes en la defensa contra diferentes tipos de microorganismos patógenos que invaden
la piel, mientras que los linfocitos TH1 y TH17 contribuyen a dermatosis inflamatorias como la
psoriasis.

Lugares con privilegio inmunitario

Los lugares con privilegio inmunitario son tejidos donde no es fácil iniciar respuestas
inmunitarias:

 Encéfalo
 Cámara anterior del ojo
 Testículo
Los mecanismos de privilegio inmunitario son:

 Las uniones herméticas entre las células endoteliales en los vasos sanguíneos de estos
lugares
 La producción local de citocinas inmunodepresoras
 La expresión de moléculas de superficie celular que inactivan o matan a los linfocitos

Los mamíferos han desarrollado mecanismos que impiden el rechazo inmunitario materno del
feto en desarrollo, que siempre expresa antígenos paternos que son alógenos para la madre. Estos
mecanismos parecen actuar de forma local en la interfaz placentario- fetal. Entre los posibles
mecanismos están:

 La falta de expresión del MHC en los trofoblastos fetales

 La expresión de citocinas inmunodepresoras
 Las acciones de los Treg
 Agotamiento local de triptófano mediado por la indolamina 2,3-dioxigenasa, necesaria para
el crecimiento del linfocito.