Los antimicóticos actualmente disponibles para el tratamiento de las micosis sistémicas, profundas o diseminadas, se pueden dividir

en las siguientes familias:

Antifúngicos que actúan sobre la

membrana citoplasmática:
- Polienos: anfotericina B
desoxicolato y derivados de
anfoterina B con complejos
lipídicos
- Triazoles: fluconazol e itraconazol

Antifúngicos que actúan sobre la

pared:
- Inhibidores de la síntesis de
glucanos: caspofungina acetato.

ANTIFUNGICOS QUE ACTUAN SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMATICA

Polienos

Anfotericina B (Fungizon® de Bristol Myers Squibb), antifúngico polieno, descubierto en la década del 50 como producto de la bacteria
Streptomyces nodosus, continúa siendo el medicamento de elección en la mayoría de las infecciones micóticas que amenazan la vida en
pacientes inmunocomprometidos. El mecanismo de acción de anfotericina B es su unión a esteroles de la membrana citoplasmática del
hongo, determinando alteraciones de la permeabilidad con pérdida de contenido citoplasmático y muerte de la célula (efecto fungicida).
A pesar de su amplio uso, la resistencia a anfotericina B es una situación poco frecuente. Su principal problema es la toxicidad,
destacando la nefrotoxicidad, debida a que anfotericina B actúa no sólo en las células fúngicas sino también sobre las humanas.

Con el fin de reducir los efectos adversos, se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas de anfotericina B convencional o clásica,
cuyo vehículo es el desoxicolato. Una de estas alternativas ha sido el uso de complejos lipídicos con anfotericina B. Se han
comercializado en diversos países tres nuevas formas de anfotericina B asociada a complejos lipídicos, estas son:

 Anfotericina B liposomal (L-AmB) que se conoce con el nombre comercial de AmBisome®. Se caracteriza por pequeñas vesículas
en organización unilamelar y sus partículas miden alrededor de 60 a 70 nm.
 Anfotericina B de dispersión coloidal (ABCD) cuyo nombre comercial es Amphotec®. Tiene forma de disco al microscopio
electrónico y mide 120 a 140 nm.
 Anfotericina B complejos lipídicos (ABLC) cuyo nombre comercial es Abelcet®, consiste en compuestos lipídicos dispuestos en
cinta y sus unidades miden 1 a 11 um.

Triazoles

Los imidazoles constituyeron un gran avance en el tratamiento de las micosis. Una substitución N de los imidazólicos creó la familia de
los triazoles, que tienen el mismo mecanismo de acción que los imidazoles, similar o más amplio espectro, pero con menos efecto sobre
la síntesis de esteroles humanos. Tanto imidazoles como triazoles inhiben la C-14 a demetilación del lanosterol de la membrana
citoplasmática fúngica al unirse a una de las enzimas del citocromo P-450 (C-14 a desmetilasa), que lleva a la acumulación de C-14 a
metil esteroles y reducen la concentración de ergosterol, un esterol esencial para la integridad de la membrana citoplasmática fúngica.
Su efecto es fungistático. Clasificación de los azoles

 Imidazoles:
- ketoconazol
 Triazoles:
- fluconazol
- itraconazol
 Triazoles de segunda generación (Protocolos en fase de investigación II/III)
- voriconazol (derivado de fluconazol)
- ravuconazol (idem)
- posaconazol (derivado de itraconazol)
Existe una gran experiencia clínica con el uso de itraconazol y fluconazol. Fluconazol ha sido utilizado en infecciones micóticas
superficiales y profundas. En infecciones profundas su uso se ha restringido a infecciones por Candida, especialmente Candida albicans e
infecciones por Cryptococcus neoformans. Fluconazol es un medicamento bien tolerado que se dispone para uso intravenoso y oral. Sus
principales limitaciones son un espectro reducido (no tiene actividad frente a Aspergillus spp.) y algunas especies diferentes a C. albicans
son resistentes o con sensibilidad disminuida, por ej. Candida glabrata y Candida krusei. Actualmente se describe en pacientes
infectados por VIH un aumento progresivo de cepas de C. albicans resistentes a fluconazol.

Itraconazol se ha utilizado principalmente en infecciones micóticas dermatológicas y en el tratamiento de micosis endémicas (paracocci-
dioidomicosis, histoplasmosis y otras). Además itraconazol es activo frente a Aspergillus spp. Se dispone en nuestro país sólo de
comprimidos, cuyo principal problema es su muy variable biodisponibilidad. En otros países se dispone de itraconazol solución que tiene
una mejor absorción. Actualmente se desarrollan protocolos en fase II/III de investigación con itraconazol intravenoso para el
tratamiento de micosis sistémicas.

También se encuentran en fase avanzada de investigación los triazoles de segunda generación: voriconazol, producto de investigación
de Pfizer, ravuconazol, producto de investigación de Bristol Myers Squibb y posaconazol, producto de investigación de Schering Plough,
dentro de los cuales voriconazol se encuentra en una fase más avanzada de investigación. Se dispone de voriconazol para uso oral e
intravenoso, tiene un amplio espectro de actividad sobre Aspergillus spp. y C. albicans, incluyendo cepas resistentes a triazoles de
primera generación y también es activo frente a otras especies de Candida, así como frente a una serie de otros hongos productores de
infecciones oportunistas y endémicos.

En la actualidad el tratamiento de las micosis invasoras se realiza con un arsenal bastante limitado, anfotericina B y triazoles. Tanto
antimicóticos polienos (anfotericina B) como antimicóticos triazoles (fluconazol e itraconazol) actúan en la membrana citoplasmática.
Por esta razón hace mucho tiempo que los investigadores han buscado fármacos antimicóticos que actúen en otra estructura del hongo,
como por ejemplo la pared.

ANTIFUNGICOS QUE ACTUAN SOBRE LA PARED

Inhibidores de la síntesis de glucanos

La pared fúngica está constituida por diferentes sustancias destacando glucanos, quitina, mananas y manoproteínas. Los glucanos son
polímeros de carbohidratos constituidos por unidades de glucosa ligados por uniones B-1,3 (linear) y B-1,6 (ramificadas). La B-(1,3)-
glucano sintetasa es una enzima esencial para la integridad de la pared celular del hongo. Toda mutación que impide la síntesis de B-
(1,3)-glucano es letal. Otro factor muy importante es que no existe B-(1,3)-glucano en las células de los mamíferos. Se han estudiado
tres familias de compuestos inhibidores de la síntesis de glucanos: las papulacandinas, las equinocandinas y los triterpenos glicosilados
(estos últimos recientemente descubiertos (Onishi et al., Antimicrob Agents Chemother 2000, 44: 368-77). Todas estas sustancias son
productos naturales derivados de los hongos. Las
equinocandinas son lipopéptidos que fueron
descubiertas en 1974. Estos lipopéptidos
corresponden a hexapéptidos cíclicos, N-acilados
con cadena de ácidos grasos de longitud variable.
Se han patentado diversas equinocandinas por los
laboratorios farmacéuticos (Ely Lilly, Sandoz,
Fujisawa y Merck R L).

Caspofungina acetato es muy activa in vitro frente a

Candida spp, incluso aquellas cepas resistentes a
azoles y polienos. Tiene una excelente actividad
también frente a Aspergillus spp y Pneumocystis
carinii (sólo la fase quística). No tiene actividad
frente a C. neoformans, Fusarium spp. ni Rhyzopus
spp. Todas las equinocandinas tienen baja
biodisponibilidad, por lo que su uso es parenteral.

Actualmente hay otras dos equinocandinas en

estudio, con protocolos en fase II/III, se denominan
FK463 (Fujisawa) y LY303366 (Lilly, ahora Versicor
002).