As causas do câncer de mama permanecem incompletamente compreendidas. No
entanto, três conjuntos de influências parecem ser importantes: (1) alterações genéticas, (2) influências hormonais e (3) variáveis ambientais. Alterações Genéticas. Tal como acontece com todos os cânceres, as mutações que afetam proto-oncogenes e genes supressores tumorais no epitélio da mama são subjacentes à oncogênese. Entre as mais bem caracterizadas está a superexpressão do proto-oncogene HER2/NEU, que sofre amplificação em até 30% dos cânceres da mama invasivos. Esse gene é um membro da família do receptor do fator de crescimento da epiderme, e sua superexpressão está associada a um prognóstico sombrio. A amplificação dos genes RAS e MYC também tem sido relatada em alguns cânceres da mama humanos. As mutações dos bem conhecidos genes supressores de tumor RB e TP53 também podem estar presentes. Grande número de genes, incluindo o gene do receptor de estrogênio, pode ser inativado por hipermetilação do promotor. Sem dúvida, o processo de transformação envolve múltiplas alterações genéticas adquiridas, que podem ocorrer em várias combinações, dando assim origem a diferentes subtipos de câncer de mama. O perfil da expressão gênica pode separar o câncer de mama em quatro subtipos moleculares: (1) luminal A (positivo para receptor de estrogênio, negativo para HER2/NEU); (2) luminal B (positivo para receptor de estrogênio, superexpressão de HER2/NEU); (3) positivo para HER2/NEU (superexpressão de HER2/NEU, negativo para receptor de estrogênio); e (4) semelhante ao basal (negativo para receptor de estrogênio e negativo para HER2/NEU). Esses subtipos estão associados a diferentes resultados e, em alguns casos, terapias diferentes. Cerca de 33% das mulheres com câncer de mama hereditário apresentam mutações no BRCA1 (no lócus cromossômico 17q21.3) ou BRCA2 (localizado na banda cromossômica 13q12-13). Esses genes codificam proteínas grandes e complexas que não apresentam homologia próxima umas às outras ou a outras proteínas. Embora a base molecular para a sua forte associação ao risco de câncer de mama ainda esteja sendo elucidada, acredita-se que tanto o BRCA1 quanto o BRCA2 funcionem em uma via comum de reparo do DNA.Geneticamente, BRCA1 e BRCA2 são genes supressores tumorais clássicos, pois o câncer surge apenas quando ambos os alelos são inativados ou defeituosos — no primeiro, lesão genética causada por uma mutação germinativa; no segundo, por uma mutação somática subsequente. Influências Hormonais. O excesso de estrogênio endógeno ou, mais precisamente, o desequilíbrio hormonal, tem claramente um papel significativo. Muitos dos fatores de risco mencionados (longa duração de vida reprodutiva, nuliparidade e idade avançada no nascimento do primeiro filho) envolvem aumento da exposição ao estrogênio sem oposição da progesterona. Tumores ovarianos funcionais que elaboram estrogênios estão associados ao câncer de mama em mulheres pós-menopáusicas. Os estrogênios estimulam a produção de fatores de crescimento, como fator a de crescimento transformador, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento de fibroblastos e outros, que podem promover o desenvolvimento do tumor através de mecanismos parácrinos e autócrinos. 2) Caracterizar os tipos de câncer de mama. Os cânceres de mama são classificados conforme sua penetração ou não na membrana basal limitante: aqueles que permanecem dentro desse limite são chamados carcinomas in situ e aqueles que se espalharam para além dele são designados carcinoma invasivo ou infiltrativo. Nessa classificação, as principais formas de carcinoma da mama são como se segue: A. Não invasivo 1. Carcinoma ductal in situ (CDIS) 2. Carcinoma lobular in situ (CLIS) B. Invasivo (infiltrante) 1. Carcinoma ductal invasivo (“não especificado em outros aspectos”), o subtipo mais comum de carcinoma invasivo 2. Carcinoma lobular invasivo 3. Carcinoma medular 4. Carcinoma coloide (carcinoma mucinoso) 5. Carcinoma tubular 6. Outros tipos Carcinoma (in Situ) Não Invasivo Existem dois tipos de carcinoma de mama não invasivo: CDIS e CLIS. Estudos morfológicos mostram que ambos os tipos surgem normalmente a partir de células na unidade lobular do ducto terminal. O CDIS tende a preencher e distorcer os espaços semelhantes a ductos. Por outro lado, o CLIS geralmente se expande, mas não altera os ácinos dos lóbulos. Ambos são restritos por uma membrana basal e não invadem o estroma ou os canais Iinfovasculares. O CDIS tem grande variedade de aparências histológicas. Padrões arquitetônicos muitas vezes são misturados e incluem tipos sólido, comedo, cribriforme, papilar, micropapilar e “agregado”. Pode haver presença de necrose em qualquer um desses tipos. A aparência nuclear tende a ser uniforme em determinado caso e varia de branda e monótona (grau nuclear baixo) até pleomórfica (grau nuclear alto). O subtipo comedo é distintivo e caracterizado por células com núcleos de alto grau com necrose central extensa. O nome deriva do tecido necrótico do tipo creme dental que extrusa dos ductos seccionados com aplicação de pressão suave. As calcificações frequentemente estão associadas ao CDIS, originando-se como detritos necróticos calcificados ou material de secreção calcificado. A proporção dos cânceres da mama que são diagnosticados no estágio CDIS é de apenas 5% em populações não examinadas, mas de até 40% nas populações que passaram por triagem, em grande parte devido à capacidade da mamografia de detectar calcificações. O CDIS só raramente se manifesta como massa palpável ou radiologicamente detectável. O prognóstico para CDIS é excelente, com mais de 97% de sobrevida de longo prazo após mastectomia simples. Em algumas mulheres, metástase distante se desenvolve sem recidiva local; esses pacientes geralmente têm CDIS extenso de alto grau nuclear, provavelmente com pequenas áreas de invasão não detectadas. Pelo menos 33% das mulheres com pequenas áreas de CDIS não tratados de baixo grau nuclear acabarão por desenvolver carcinoma invasivo. Quando o câncer invasivo chega a se desenvolver, geralmente é na mesma mama e quadrante que o CDIS anterior. Estratégias atuais de tratamento tentam erradicar o CDIS com cirurgia e irradiação. O tratamento com agentes antiestrogênicos, como tamoxifeno e aromatase, também podem diminuir o risco de recorrência. A doença de Paget do mamilo é causada pela extensão do CDIS até os ductos lactíferos e para dentro da pele contígua do mamilo, produzindo um exsudado crostoso unilateral sobre o mamilo e a pele areolar. Em quase todos os casos, um carcinoma subjacente está presente, e em aproximadamente 50% das vezes esse carcinoma é invasivo. O prognóstico é baseado no carcinoma subjacente e não é afetado pela presença da doença de Paget. O CLIS tem aparência uniforme. As células são monomórficas, com núcleos suaves e esféricos, e ocorrem em aglomerados fracamente coesivos dentro dos lóbulos. Vacúolos de mucina intracelular (às vezes formando células em anel de sinete) são comuns. O CLIS é quase sempre um achado incidental porque, ao contrário do CDIS, apenas raramente está associado a calcificações. Portanto, a incidência de CLIS manteve-se inalterada em populações avaliadas via mamografia. Aproximadamente 33% das mulheres com CLIS acabarão por desenvolver carcinoma invasivo. Ao contrário do CDIS, carcinomas invasivos subsequentes podem surgir em qualquer mama. A maioria desses cânceres é de carcinomas lobulares invasivos; no entanto, carcinomas ductais invasivos também surgem de CLIS. Assim, o CLIS é tanto um marcador do aumento de risco do carcinoma em ambas as mamas quanto um precursor direto de alguns cânceres. O tratamento atual envolve a quimioprevenção com tamoxifeno junto com avaliação de acompanhamento clínico e radiológico ou, menos comumente, a mastectomia profilática bilateral. Carcinoma (Infiltrante) Invasivo Os padrões histológicos distintos dos subtipos de carcinoma invasivo são descritos em primeiro lugar, seguidos pelas características totais comuns a todos. Carcinoma ductal invasivo é uma expressão usada para todos os carcinomas que não podem ser subclassificados em um dos tipos especializados descritos adiante. A maioria dos cânceres (70-80%) pertence a esse grupo. Esse tipo de câncer normalmente está associado ao CDIS e, raramente, ao CLIS. Muitos carcinomas ductais produzem uma resposta desmoplásica que substitui a gordura da mama normal (resultando em densidade mamográfica) e forma uma massa dura e palpável. O aspecto microscópico é bastante heterogêneo, variando de tumores com formação de túbulos bem desenvolvida e núcleos de baixo grau a tumores constituídos por lâminas de células anaplásicas. As margens do tumor são geralmente irregulares. A invasão dos espaços linfovasculares pode ser observada. Cerca de 66% expressam receptores de estrogênio ou progesterona, e cerca de 33% superexpressam HER2/NEU. O carcinoma lobular invasivo é constituído por células morfologicamente idênticas às células do CLIS. Sessenta e seis por cento dos casos estão associados ao CLIS adjacente. As células invadem individualmente o estroma e, muitas vezes, são alinhadas em cordões ou correntes de “células isoladas”. Esse padrão de crescimento correlaciona-se com a presença de mutações que anularão a função da E-caderina, uma proteína de superfície que contribui para a coesão das células normais epiteliais da mama. Embora a maior parte se manifeste como massas palpáveis ou como densidades mamográficas, um subgrupo significativo pode apresentar um padrão difusamente invasivo sem resposta desmoplásica e pode ser clinicamente oculto. Carcinomas lobulares têm um padrão único de metástase entre os cânceres de mama; mais frequentemente, eles se espalham para o líquido cerebrospinal, superfícies serosas, trato gastrointestinal, ovário, útero e medula óssea. Os carcinomas lobulares também são mais frequentemente multicêntricos e bilaterais (10-20% dos casos). Quase todos esses carcinomas expressam receptores hormonais, enquanto a superexpressão HER2/NEU é rara. Esses tumores compreendem menos de 20% de todos os carcinomas mamários. O carcinoma inflamatório é definido pela apresentação clínica de mama ampliada, entumescida e eritematosa, geralmente sem massa palpável. O carcinoma subjacente geralmente é pouco diferenciado e difusamente infiltrativo. Caracteristicamente, o carcinoma envolve espaços linfáticos dérmicos. O bloqueio resultante desses canais leva a edema, resultando na característica aparência clínica “inflamada”; a inflamação verdadeira é mínima a ausente. Muitos desses tumores sofrem metástases para locais distantes; a sobrevida total de cinco anos é inferior a 50% e compreensivelmente ainda mais baixa nas pacientes com a doença metastática no momento do diagnóstico. O carcinoma medular é um subtipo raro de carcinoma, representando menos de 1% dos cânceres de mama. Esses cânceres são constituídos por lâminas de grandes células anaplásicas com limites bem circunscritos e “comprimidos”. Clinicamente, podem ser confundidos com fibroadenomas. Há sempre um infiltrado linfoplasmocítico pronunciado. O CDIS geralmente está ausente ou é mínimo. Carcinomas medulares ocorrem com maior frequência em mulheres com mutações no BRCA1, embora a maioria das mulheres com carcinoma medular não seja portadora. Esses carcinomas uniformemente não possuem receptores de estrogênio e progesterona, e não superexpressam HER2/ NEU (uma combinação que muitas vezes é referida como triplo negativo). O carcinoma coloide (mucinoso) também é um subtipo raro. As células tumorais produzem quantidade abundante de mucina extracelular, que disseca para dentro do estroma circundante. Como os carcinomas medulares, eles muitas vezes se apresentam como massas bem circunscritas e podem ser confundidos com fibroadenomas. Na avaliação macroscópica, os tumores geralmente são moles e gelatinosos. A maioria expressa receptores hormonais, mas não superexpressa HER2/NEU. Os carcinomas tubulares raramente se apresentam como massas palpáveis, mas respondem por 10% dos carcinomas invasivos menores que 1 cm encontrados com exame mamográfico. Geralmente são detectados como densidades mamográficas irregulares. No exame microscópico, os carcinomas são constituídos por túbulos bem formados com núcleos de grau baixo. Metástases linfonodais são raras, e o prognóstico é excelente. Praticamente todos os carcinomas tubulares expressam receptores hormonais e não apresentam superexpressão de HER2/NEU. Características Comuns dos Cânceres Invasivos Em todas as formas de câncer de mama, a progressão da doença leva a achados físicos semelhantes. Os cânceres invasivos tendem a se tornar aderentes e fixos nos músculos peitorais ou fáscia profunda da parede do tórax e da pele sobrejacente, com consequente retração ou depressões na pele ou no mamilo. Estas últimas são um sinal importante porque podem ser a primeira indicação de malignidade. Os envolvimentos das vias linfáticas podem resultar em linfedema localizado. Nesses casos, a pele fica espessa em torno de folículos pilosos exagerados, dando a aparência conhecida como casca de laranja.
3) Relacionar o laudo anatomopatológico com a fisiopatologia.
4) Caracterizar rastreio, tratamento e diagnóstico do câncer de mama. A propagação do câncer de mama ocorre através dos canais linfáticos e hematogênicos. As lesões de localização central e do quadrante exterior tipicamente se espalham primeiro para os linfonodos axilares. Aquelas nos quadrantes mediais internos muitas vezes vão primeiramente para os linfonodos ao longo das artérias mamárias internas. A disseminação mais distante eventualmente se segue e pode envolver praticamente qualquer órgão ou tecido do corpo. Os locais preferidos são pulmões, esqueleto, fígado, glândulas suprarrenais e (menos frequentemente) o cérebro, mas nenhum local está isento. As metástases podem chegar à atenção clínica muitos anos após o controle terapêutico aparente da lesão primária, às vezes até 15 anos mais tarde. Não obstante, a cada ano que passa sem recidiva da doença aumenta a probabilidade de cura. O prognóstico dos cânceres de mama é influenciado pelas seguintes variáveis, sendo que as três primeiras são componentes da classificação de estadiamento do tumor-nódulo-metástase (TNM): • Invasão e tamanho tumoral. Carcinomas in situ apresentam excelente prognóstico (taxa de sobrevida de cinco anos superior a 90%), assim como os carcinomas invasivos menores que 2 cm (taxa de sobrevida de cinco anos de 87%). • Grau de envolvimento dos linfonodos linfáticos. Sem o envolvimento do linfonodo axilar, a taxa de sobrevida de cinco anos é de cerca de 80%. A sobrevida está inversamente relacionada com o número de linfonodos envolvidos e é inferior a 50% com 16 ou mais nódulos envolvidos. A biópsia de linfonodo sentinela é atualmente o esteio para o estadiamento da axila. Esse procedimento identifica o(s) linfonodo(s) primário(s) que drena(m) o parênquima da mama, usando corante ou um marcador radioativo (às vezes, ambos). Uma vez identificados, os linfonodos sentinela são removidos e examinados microscopicamente. Um linfonodo sentinela livre de carcinoma (“linfonodo negativo”) é altamente preditivo de ausência de carcinoma metastático nos linfonodos restantes. Um “linfonodo positivo”, por outro lado, é indicação para dissecção axilar completa, que é usada para estadiar a doença do paciente. • Metástases distantes. Os pacientes que desenvolvem disseminação hematogênica raramente são curáveis, embora a quimioterapia possa prolongar a sobrevida (a taxa de sobrevida de cinco anos é de aproximadamente 15%). • Grau histológico. O sistema de classificação mais comum de câncer de mama avalia a formação de túbulos, grau nuclear e índice mitótico. Carcinomas bem diferenciados estão associados a prognóstico significativamente melhor do que os carcinomas pouco diferenciados. Carcinomas moderadamente diferenciados inicialmente têm bom prognóstico, mas a sobrevida de 20 anos aproxima-se da sobrevida dos carcinomas pouco diferenciados. • Tipo histológico do carcinoma. Todos os tipos especializados de carcinoma da mama (tubular, medular e mucinoso) estão associados a prognóstico um pouco melhor do que os carcinomas de nenhum tipo especial (carcinomas ductais). A grande exceção é o carcinoma inflamatório, que tem prognóstico sombrio. • Presença ou ausência de receptores de estrogênio ou de progesterona. A presença de receptores hormonais confere prognóstico ligeiramente melhor. No entanto, a razão prática para a determinação da sua presença é prever a resposta à terapia. A maior taxa de resposta (aproximadamente 80%) para terapia antiestrogênica (ooforectomia ou tamoxifeno) é observada em mulheres cujas células tumorais expressam receptores de estrogênio e progesterona. Menores taxas de resposta (25-45%) são observadas se apenas o receptor de estrogênio está presente. Se ambos estão ausentes, muito poucas pacientes (menos de 10%) respondem. • Superexpressão de HER2/NEU. A superexpressão dessa proteína ligada à membrana é quase sempre causada por amplificação do gene e pode ser determinada por imuno-histoquímica (que avalia os níveis da proteína) ou por hibridação in situ fluorescente (que avalia o número de cópias do gene). A superexpressão está associada a pior prognóstico. No entanto, a importância clínica de avaliar HER2/NEU reside na previsão da resposta ao trastuzumabe (Herceptin®), um anticorpo monoclonal que se liga à função de HER2/NEU e a inibe. Essa continua a ser um dos exemplos mais bem caracterizados de terapia eficaz dirigida contra uma lesão molecular específica de tumor.
5) Caracterizar as principais complicações do câncer de mama e seu tratamento.
O tratamento cirúrgico devido ao câncer de mama possui duas opções principais: a quadrantectomia, que consiste na retirada parcial da mama, considerada uma técnica cirúrgica conservadora, e a mastectomia, que envolve a retirada total da mama incluindo os músculos peitorais (KAVIANI et al., 2013). Sabe-se que as técnicas cirúrgicas podem gerar complicações físicofuncionais a curto e em longo prazo no membro superior homolateral a cirurgia como: linfedema, dor, diminuição da amplitude de movimento, redução da sensibilidade e da força muscular, o que contribui para a piora das atividades de vida diária e qualidade de vida dessas mulheres (GOMES et al., 2014). Além das complicações físico-funcionais, a qualidade de vida é influenciada negativamente, com piora dos aspectos psicológicos, como depressão, ansiedade, fadiga, questões sobre autoestima, imagem corporal e sexualidade, fatores estes, que em conjunto com as alterações funcionais interferem adversamente na qualidade de vida, contribuindo para a morbidade e mortalidade 6) Descrever os principais fatores de risco e epidemiologia do câncer de mama. Epidemiologia: O carcinoma invasor é o carcinoma mais comum em mulheres, afetando cerca de 1 em cada 8. Dados mais recentes estimam que, anualmente, cerca de 207 mil mulheres sejam diagnosticadas com câncer de mama e 40 mil acabem morrendo em consequência da condição. As áreas de maior risco são as populações prósperas da América do Norte, da Europa e da Austrália. A incidência do carcinoma in situ aumentou significativamente a partir da década de 1980 com a disseminação da implantação do rastreamento com mamografia, estabilizando no final da década de 1990. Fatores de risco: Os fatores de risco relacionados com hormônios, como idade precoce na menarca, idade avançada no termo da primeira gravidez, nuliparidade, idade avançada na menopausa e terapia de reposição hormonal na pós-menopausa (estrogênio + progesterona), ressaltam a importância dos hormônios no desenvol- vimento do câncer de mama. 7) Identificar as políticas públicas para prevenção e tratamento do câncer de mama. 8) Correlacionar o componente genético que associa o câncer de mama ao câncer de ovário. Mutações nos genes BRCA1/BRCA2, TP53, CHEK2, PTEN, LKBI/STK11 e ATM estão associadas com síndrome do câncer hereditário de mama e ovário. As mutações deletérias nesses genes são autossômicas dominantes e altamente penetrantes. A herança de um gene de suscetibilidade é a causa primária de cerca de 10 a 12% dos cânceres de mama. Os conhecidos genes de alto risco de câncer de mama são responsáveis por apenas cerca de 25% dos cânceres de mama familiares. Os genes BRCA1 (17q21)/BRCA2 (13q12-13) estão envolvidos no reparo do DNA. As portadoras da mutação em BRCA1 têm um risco vitalício de desenvolvimento de câncer de mama de cerca de 40 a 80%. Nas portadoras da mutação em BRCA2, esse risco é de 30 a 60%. Essas pacientes também apresentam alto risco de desenvolvimento de carcinomas serosos de alto grau nas fímbrias das tubas uterinas e no ovário. Os cânceres de mama que se desenvolvem em pacientes com mutações em BRCA1 na linhagem germinativa em geral são tumores de alto grau contendo linfócitos infiltrantes tu- morais, fenótipo negativo para receptores hormonais e para HER2 (triplo negativo), e padrão de expressão genética similar ao basal. Os tumores de BRCA2 não exibem esses achados característicos, com a maioria sendo tumores de alto grau, positivos para receptores hormonais e negativos para HER2. Existem duas vias distintas de progressão: de baixo grau e de alto grau. As lesões precursoras de baixo grau incluem a hiperplasia ductal do tipo usual (HDU), as lesões de células colunares (LCCs), a atipia epitelial plana (AEP), a hiperplasia ductal atípica (HDA), a hiperplasia lobular atípica (HLA), o carcinoma ductal in situ (CDIS) bem diferenciado e o carcinoma lobular in situ (CLIS). A via de baixo grau em geral origina carcinomas mamários invasores (CMIs) positivos para receptores hormonais e negativos para HER2, com baixa taxa de proliferação. As lesões precursoras iniciais da maioria dos carcinomas invasores na via de alto grau são obscuras. A adenose microglandular (AMG) e a hiperplasia apócrina atípica (HAA) são prováveis candidatas a alguns desses tumores. CDIS de alto grau e CLIS pleomórfico podem originar tumores de alto grau. Apesar de diversificados quanto aos padrões de expressão genética, os tumores de alto grau são classificados em três categorias amplas: (1) positivo para receptores hormonais, HER2-negativo, com alta taxa de proliferação (luminal B); (2) triplo negativo (basal-símile/claudina-low) e (3) HER2-positivo. Em geral, os car- cinomas mamários invasores mostram uma enorme diversidade biológica, incluindo tumores que não se ajustam à via de baixo ou alto grau, exibindo uma biologia de grau intermediário.