Vinskatania Agung Andrias

1706003353
Tugas 1 Toksikologi – Doni Hikmat Ramdhan

A. Telaah Artikel Molecular Mechanism

1. Jelaskan dalam biotrasnformasi trichloroethylene (TRI), melalui jalur apa saja? (jalur
utama dan pendukung)
TRI dimetabolisme dalam 2 jalur. Jalur utamanya melalui oksidasi oleh sitokrom P450 (CYP),
serta di jalur pendukungnya melalui konjugasi dengan glutathione (GSH).
Oksidasi TRI terjadi di dalam liver menjadi metabolit initial TRI-exposide lalu diubah menjadi
kloral hidrat (CH). CH dimetabolisme dengan cepat menjadi trikloral acid (TCA) dan
trikloroetanol (TCE) melalui aldehid dehidrogenase daan alkohol dehidrogenase.

2. Jelaskan enzim spesifik CYP450 yang terlibat dalam biotransformasi TRI? (enzim yg
utama dan pendukung)
Jenis enzim CYP450 yang terlibat dalam metabolisme TRI antara lain CYP1A1/2, CYP2B1/2,
CYP2C11, dan CYP2E1. Enzim utamanya yang paling penting untuk mengubah TRI menjadi
CH pada manusia dan hewan pengerat adalah CYP2E1. CYP2E1 memetabolisme TRI menjadi
metabolit reaktif dan enzim inilah yang berperan pada hepatotoksisitas yang dipicu pajanan TRI.

3. Sebutkan metabolit utama dari TRI hasil biotransformasi! Sebutkan metabolit yang
menjadi bioaktif karena biotrasnformasi!
Metabolit utama dari metabolisme TRI adalah trikloral acid (TCA) dan trikloroetanol (TCE).
TCA dan TCE menjadi bioaktif saat terjadinya metabolisme TRI, ini diketahui dari hasil
penelitian pada paper, bahwa level TCA dan TCE pada urin mencit dengan CYP lebih tinggi,
cyp2e1+/+, duakali lebih tinggi daripada mencit cyp2e1−/− di akhir uji coba yaitu pada hari ke-7
inhalasi TRI. Hal ini menunjukkan bahwa pada mencit cyp2e1+/+, CYP berperan serta dalam
mengaktivasi metabolit reaktif TCA dan TCE.

4 Pada pada fig. 1 B, kenapa pada kelompok mencit cyp2e1+/+ kadar metabolit TCA pada
hari ke 7 pajananpaling tinggi dibanding pada hari pertama dan ke 4?
Pada hari ke-7 afinitas dari TCA terakumulasi sehingga pajanannya paling tinggi. Selain itu, hal
ini sesuai dengan PPARα sebagai ligan dari TCA. Pajanan TRI secara signifikan meningkatkan
PPARα mRNA pada gen cpy2e1+/+. Dengan kata lain, TCA juga meningkat. Suseptibilitas
terhadap hepatotoksisitas cyp2e1+/+ meningkat .

Bukti lain, yaitu TRI meingkatkan rasio berat hati terhadap tubuh mencit cyp2e1+/+, ini berkaitan
dengan besar dosis pajanan TRI. Semakin besar dosis yang diperoleh maka kenaikan rasio berat
hati terhadap tubuh mencit semakin meningkat. Kadar TRI dalam tubuh mencit semakin tinggi di
hari ke-7 sehingga TCA-nya semakin tinggi.

5. Jelaskan kenapa pada kelompok mencit cyp2e1+/+ (fig. 4C) terjadi nekrosis/kerusakan
sel hati sekitar centrilobular, sedangkan pada mencit cyp2e1-/- (fig. 4D) tidak terjadi
nekrosis?
Pada kelompok yang dikontrol, tidak ada mencit yang menunjukkan tanda kerusakan. Sementara
itu pada mencit cyp2e1+/+ yang dipajan TRI sebesar 1000ppm dan 2000ppm, terdapat perubahan
patologi Dari hasil tes histopatologi, pada mencit cyp2e1-/-, dinilai sebesar nol, artinya tidak
terdapat kerusakan liver di mencit cyp2e1-/-. Sementara pada cyp2e1+/+ terdapat kerusakan liver
dari hasil tes histopatologi. Selain itu, dari hasil peningkatan AST dan ALT, diketahui pula
bahwa kerusakan liver hanya terjadi di mencit cyp2e1+/+ yang mengalami peningkatan AST dan
ALT dalam pajanan TRI. Reaktif metabolit diproduksi oleh mencit cyp2e1+/+ pada area
centrilobular, sehingga terjadi ikatan antara reaktif metabolit dengan protein intraseluler pada
mencit. Hal ini yang menyebabkan kerusakan hepatosit. Mengingat dari hasil penelitian,
metabolit reaktif pada cyp2e1 +/+ dua kali lebih besar dari pada mencit cyp2e1-/-
6. Jelaskan metabolit mana yang paling bertanggung jawab menyebabkan kerusakan sel
hati akibat pajanan TRI?
Metabolit intermediate yang mengubah TRI menjadi kloral hidrat (CH) merupakan toksikan
utama. Sementara itu TCA dan TCE justru bukan, melainkan melindungi dari kerusakan sel hati.
Metabolit utama tidak membahayakan karena TCA berperan meicu PPAR α sebagai
antiinflamatory respons terhadap kerusakan sel hati.

7. Pertanyaan bonus: jelaskan mekanisme kerusakan sel hati akibat pajanan TRI yang
melibatkan CYP2E1?
Pajanan TRI oksidasi oleh sitokrom P450 (CYP) metabolit initial TRI-
exposideCHTCA dan TCEdi centrilobular pada sel hati bereaksi dengan protein
intraselulerkerusakan hepatosit

B. Telaah Artikel NR-DE

1. Jelaskan kenapa penulis meneliti efek pajanan NR-DE terhadap fungsi reproduksi,
padahal sudah banyak diteliti sebelumnya?

DEP terdiri atas partikel-partikel kecil yang berukuran nano (NP) hingga kasar. Paparan DEP
dalam penelitian yang ada belum menguraikan peran komponen-komponen di dalam DEP
khususnya untuk komponen yang mempengaruhi sistem reproduksi. Toksisitas nano partikel
dalam knalpot diesel (NR-DE) sedang menjadi sorotan karena dalam dosis rendah saja dapat
menurunkan level testosteron mencit. Oleh karena itu, penulis menginvestigasi mekanisme
pengaruh NR-DE terhadap level testosteron pada mencit dengan mengukur keterlibatan enzim,
protein pembawa, dan reseptor dalam sintesis testosteron dalam testis mencit.

2. Jelaskan kenapa pajanan inhalasi tidak hanya menyebabkan efek local tapi juga
menimbulkan efek sistemik seperti pada fungsi reproduksi?

DEP terdiri atas partikel-partikel kecil yang berukuran nano (NP) hingga kasar. Komponen NP
sendiri memiliki luas permukaan yang lebih besar daripada partikel yang secara ukuran lebih
besar darinya. NP diduga mampu menembus jauh ke dalam saluran pernapasan dan berpindah
dari alveoli ke sistem sirkulasi.
3. Jelaskan bagaimana mekanisme NR-DE menyebabkan peningkatan plasma
testosterone?

NR-DE menyebabkan peningkatan plasma testosteron dengan induksi testosteron biosintesis

melalui peningkatan StAR dan P450scc. Induksi P450scc pada kelompok terpapar NR-DE
rendah dan sedang diregulasi oleh IGF-I dalam sel Leydig. Paparan NR-DE mungkin
mengaktifkan pensinyalan GH yang menghasilkan peningkatan ekspresi P450scc, diikuti oleh
peningkatan kadar testosteron plasma.

4. Peningkatan kadar testosterone itu, manakah yang lebih berperan apakah StAR dan
P450scc di sel Leydig atau CYP2C11 di liver? Jelaskan!

STAR membantu transfer kolesterol dari membran luar menuju membran dalam mitokondria,
kolesterol tersebut akan di ubah menjadi pregnenolone oleh P450scc. Plasma GH dapat
meningkat mirip dengan GHR testis, dan mungkin menjadi faktor penyebab peningkatan kadar
StAR dan testosteron setelah pemaparan NR-DE.

Induksi ekspresi StAR dan P450scc dalam sel Leydig lebih penting dalam pengaturan kadar
testosteron plasma. Pajanan NR-DE mRna dan StAR meningkat meningkatkan GHR
testikular, yang merupakan reseptor nuklir mediasi antara GH dan IGF-I signaling 
peningkatan ekspresi P450scc peningkatan testorteron plasma

Peningkatan CYP2C11 oleh NR-DE mungkin tidak penting dalam peningkatan kadar testosteron
setelah pemaparan NR-DE.

peningkatan plasma GH elevasi CYP2C11

pajanan NR-DE rendahpeningkatan testosteron

5. Kenapa kadar testosterone tidak meningkat pada kelompok pajanan konsentrasi tinggi
dan setelah pajanan 3 bulan?
3 β HSD dan CYP17α adalah enzim yang berperan untuk mengkonversi pregnenolon menjadi
androstendione, yang akan diubah menjadi testosteron. Pada konsentasi tinggi NR-DE tidak
dapat mempengaruhi kedua enzim tersebut.

6. Jelaskan, kenapa walaupun konsentrasi uji lebih rendah, pajanan NR-DE bisa
menimbulkan efek peningkatan kadar testosterone?

Ekspresi dari StAR dan P450scc diatur oleh GH melalui GHR dan/atau IGF-1. Pajanan NR-DE
pada konsentrasi rendah dan medium meningkatkan ekspresi mRNA GH reseptor (GHR) serta
pajanan NR-DE pada konsentrasi rendah meningkatkan ekspresi mRNA IGF-1, diikuti oleh
peningkatan kadar testosteron plasma. NR-DE bukan merupakan dose-dependen dalam
memepengaruhi kadar terstosteron.