BASES MOLECULARES DE LAS

MUTACIONES
Roxana Juárez Bueno

Mutación
Hugo de Vries (1901) en su obra “La teoría de la mutación" define: Mutación (del
latín mutare = cambiar) cualquier cambio heredable en el material hereditario que
no se puede explicar mediante segregación o recombinación. Más tarde se
descubrió que en realidad De Vries llamó mutación a recombinaciones entre genes.

Una mutación es cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN. Cuando

dicha mutación afecta a un sólo gen, se denomina mutación génica. Cuando es la
estructura de uno o varios cromosomas lo que se ve afectado, mutación
cromosómica. Y cuando una o varias mutaciones provocan alteraciones en todo el
genoma se denominan, mutaciones genómicas.

Una mutación se traduce en una alteración o cambio en la información genética de

un ser vivo, pudiendo generar o no un cambio de una o varias características que
se presenta súbita y espontáneamente y que se puede transmitir o heredar a las
células hijas, pudiendo ser heredado o no a la progenie. Para que una alteración
en la secuencia del DNA salvaje o silvestre wild, pueda ser considerada Mutación,
debe ser estable para transmitirse por herencia en forma de un DNA mutante. La
unidad genética capaz de mutar, es el gen es la unidad de información hereditaria
que forma parte del DNA.

En los seres multicelulares, las mutaciones solo pueden ser heredadas cuando
afectan a las células reproductivas. El carácter hereditario por tanto supone que la
mutación debe ser estable en las células germinales.

Mutaciones son producidas por errores en la replicación, por alteración espontánea

de los nucleótidos o debido a la acción de agentes físicos o químicos (mutágenos)
pero nunca como consecuencia de la recombinación meiótica entre cromosomas
homólogos.

Las mutaciones tienen lugar en todo el genoma incluyendo las secuencias

codificantes o no, del genoma nuclear o mitocondrial, en células germinales
(heredable) o somática (no heredable).
Aunque muchas mutaciones suceden al azar, existe la misma susceptibilidad de
mutación en todas las regiones del genoma, las que ocurren sobre la zona
codificante (3%) en total, tienen peores consecuencias. Dentro de esta mutación
génica se debe distinguir entre la de la región del gen directamente responsable de
la información (región estructural), que altera el producto génico y la que ocurre en
secuencias no codificantes implicadas en el control de la expresión (región
reguladora) que no altera la proteína sino su síntesis.3

Mutación somática y mutación en la línea germinal

Mutación somática: afecta a las células somáticas del individuo. Solo se
transmiten a las células hijas en la mitosis y no al organismo completo,
pueden afectar a cualquiera de los 46 cromosomas de cualquier célula
somática diploide, en cualquier órgano, tejido o célula aislada, durante el
desarrollo precoz o final del organismo o en su fase adulta. Estas determinan
las características normales o patológicas del individuo pero los cambios
nunca son heredables*

Son mutaciones mayoritarias (células somáticas son las que más se dividen
(1013 divisiones en humanos desde el cigoto hasta el individuo adulto).

Tasa de mutación 10-10 por par de base y división celular.

Es inferior a las células germinales. Sin embargo se incrementan como

consecuencia de la exposición a agentes mutágenos (cancerígenos), de la
edad y de la alteración de los mecanismos de reparación del DNA, llegando
a provocar miles de nuevas mutaciones durante la vida de un adulto
prácticamente en cada posición en el genoma y en cualquier parte del
organismo.

El individuo portador de una mutación somática que se ha producido después

del cigoto, pero antes de alcanzar su desarrollo completo puede considerarse
un mosaico (presencia de dos o más líneas celulares genéticamente distintas
derivadas de un mismo cigoto)

Los individuos mosaico poseen dos líneas celulares diferentes con distinto
genotipo. Una vez que una célula sufre una mutación, todas las células que
derivan de ella por divisiones mitóticas heredarán la mutación (herencia
celular). Un individuo mosaico originado por una mutación somática posee
un grupo de células con un genotipo diferente al resto, cuanto antes se haya
dado la mutación en el desarrollo del individuo mayor será la proporción de
células con distinto genotipo. En el supuesto de que la mutación se hubiera
dado después de la primera división del cigoto (en estado de dos células), la
mitad de las células del individuo adulto tendrían un genotipo y la otra mitad
otro distinto. Las mutaciones que afectan solamente a las células de la línea
somática no se transmiten a la siguiente generación.

A través de la mitosis, las células somáticas del individuo adulto

pertenecerían a dos líneas o clones, la propia y la anómala. Los individuos
con una réplica fiel y completa de ambos tipos de células, muestran
mosaicismo somático, este fenómeno se puede observar en ciertos
trastornos citogenéticas con alteración en el número de cromosomas como
la trisomía 21.

Las mutaciones que sean compatibles con la vida de la célula pueden sin
embargo afectar a su crecimiento.

El efecto de la Mutación sobre la célula somática depende en parte de su

compatibilidad con el ciclo de división celular pues la célula afectada se divide
activamente y conducirá a la proliferación de la mutación, pudiendo accionar
transformación neoplásica, envejecimiento celular, el cáncer se inicia por la
mutación de genes que controlan la división celular.

Mutaciones en la línea germinal: son las que afectan a las células

productoras de gametos apareciendo, de este modo, gametos con
mutaciones.

La mutación puede no influir en el fenotipo, ni en la capacidad reproductora,

pero se hereda y se transmite a todas las células del organismo hijo
generando enfermedad hereditaria a través de las demás generaciones.

Tienen una mayor importancia en la evolución biológica, son la materia prima

para los cambios evolutivos, está sujeta a la selección natural. Puede ser
esencial y no esencial, beneficiosa para la evolución.

Habitualmente son esporádicos, minoritarios y relativamente infrecuentes.

Su tasa 10-6 mutaciones por locus y división celular.

Durante la división mitótica y meiótica de la espermatogénesis: hay cerca de

100 mutaciones por errores en la replicación, teniendo en cuenta el tamaño
de su genoma haploide, supone una mutación por cada 33Mb.

La mayoría son recesivas o letales que no alcanzan nacimiento, por tanto las
mutaciones en la línea germinal con consecuencias patológicas son muy
pequeñas.
Tipos de mutación según el mecanismo causal
Según el mecanismo que ha provocado el cambio en el material genético, se suele
hablar de tres tipos de mutaciones: las génicas o moleculares, mutaciones
cromosómicas y mutaciones cariotípicas o genómicas. En el siguiente cuadro
se describen los diferentes tipos de mutaciones y los mecanismos causales de cada
una de ellas.

Por sustitución de bases

molecular

Por inserciones o deleciones de bases

Inversiones

Mutación cromosómica Deleciones o duplicaciones

Translocaciones

Poliploidía

genómica
 Aneuploidía

Las mutaciones moleculares o génicas, son mutaciones a pequeña escala o

puntuales, estas implican normalmente un solo nucleótido y como
consecuencia a su complementario en la otra hebra del DNA.

Las mutaciones cromosómicas son mutaciones a gran escala, voluminosas,

ocurren por duplicaciones, pérdida o reagrupamientos que alteran una región
de millones de bases y se reflejan en la estructura del cromosoma.

Hay una tendencia actual a considerar como mutaciones en sentido estricto

solamente las génicas, mientras que los otros tipos entrarían en el término de
aberraciones cromosómicas.
Mutaciones génicas o moleculares
Las Mutaciones puntuales son representativas del proceso, es la estabilidad del
cambio la que permite que la mutación se perpetué en la progenie celular, Estas
variaciones genéticas heredadas contribuyen a las diferencias entre individuos
dentro de una población.

Pueden producir enfermedades monogénicas, estas se transmiten a la

descendencia. Como excepción las mutaciones mitocondriales, se transmiten por
herencia materna exclusivamente, debido a que el numero de mitocondrias que
aporta el espermatozoide en la formación del cigoto es muy inferior al ovulo.

Las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN pueden darse por
sustitución de nucleótidos y pueden llevar a la alteración de aminoácidos en las
proteínas resultantes (se denominan mutaciones no sinónimas).

Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es conservativo y

ocurre fuera del sitio activo de la proteína. Así, existen las denominadas mutaciones
sinónimas o "mutaciones silenciosas" en las que la mutación altera la base situada
en la tercera posición del codón pero no causa sustitución aminoacídica debido a la
redundancia del código genético. El aminoácido insertado será el mismo que antes
de la mutación.

También, en el caso de las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto

pero con unas propiedades fisicoquímicas similares, por ejemplo la sustitución de
glutámico por aspártico puede no tener efectos funcionales en la proteína debido a
que los dos son ácidos y similares en tamaño. También podrían considerarse
neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del genoma sin función aparente,
como las repeticiones en tándem o dispersas, las zonas intergénicas y los intrones.

La mutación génica o también llamada puntual, puede tener consecuencias

severas, como por ejemplo:

 La sustitución de valina por ácido glutámico en la posición 6 de la cadena

polipeptídica de la beta-globina da lugar a la enfermedad anemia falciforme
en individuos homocigóticos debido a que la cadena modificada tiene
tendencia a cristalizar a bajas concentraciones de oxígeno.
 Las proteínas del colágeno constituyen una familia de moléculas
estructuralmente relacionadas que son vitales para la integridad de muchos
tejidos incluidos la piel y los huesos. La molécula madura del colágeno está
compuesta por 3 cadenas polipeptídicas unidas en una triple hélice. Las
cadenas se asocian primero por su extremo C-terminal y luego se enroscan
hacia el extremo N-terminal. Para lograr este plegado, las cadenas de
colágeno tienen una estructura repetitiva de 3 aminoácidos: glicina - X - Y (X
es generalmente prolina y Y puede ser cualquiera de un gran rango de
 aminoácidos). Una mutación puntual que cambie un solo aminoácido puede
distorsionar la asociación de las cadenas por su extremo C-terminal evitando
la formación de la triple hélice, lo que puede tener consecuencias severas.
Una cadena mutante puede evitar la formación de la triple hélice, aun cuando
haya 2 monómeros de tipo salvaje. Al no tratarse de una enzima, la pequeña
cantidad de colágeno funcional producido no puede ser regulada. La
consecuencia puede ser la condición dominante letal osteogénesis
imperfecta.

Bases moleculares de la mutación génica

Mutación por sustitución de bases
Se producen al cambiar en una posición un par de bases por otro (son las
bases nitrogenadas las que distinguen los nucleótidos de una cadena).
Distinguimos dos tipos que se producen por diferentes mecanismos
bioquímicos:

o Mutaciones transicionales o simplemente transiciones, cuando un par

de bases es sustituido por su alternativa del mismo tipo. Las dos bases
púricas son adenina (A) y guanina (G), y las dos pirimídicas son
citosina (C) y timina (T). La sustitución de un par AT, por ejemplo, por
un par GC, sería una transición.
o Mutaciones transversionales o transversiones, cuando un par de
bases es sustituida por otra del otro tipo. Por ejemplo, la sustitución
del par AT por TA o por CG.

SUSTITUCION DE UNA BASE O NULCLEOTIDO:

- Transicionales: Pi. por Pi. o Pu. por Pu. (4 posibilidades)
- Transversionales: Pi. por Pu. o Pu. por Pi. (8 posibilidades

Transición Transversión

A por G A por C

A por T

G por A G por C

G por T

T por C C por A

C por G
 C por T T por A

T por G

Si la sustitución fuera aleatoria la frecuencia de una transversión en el

genoma seria mayor que la de una transición pues hay el doble de
posibilidades que ocurra, sin embargo, hay más transiciones comunes
que transversiones, especialmente en el DNA no funcional.

Mutaciones de corrimiento estructural del marco de

lectura
Cuando se añaden o se quitan pares de nucleótidos alterándose la longitud
de la cadena. Si se añaden o quitan pares en un número que no sea múltiplo
de tres (es decir si no se trata de un número exacto de codones), las
consecuencias son especialmente graves, porque a partir de ese punto, y no
sólo en él, toda la información queda alterada. Hay dos casos:

o Mutación por pérdida, eliminación o deleción de nucleótidos:

Consiste en la pérdida de uno o más nucleótidos de una secuencia,
es muy común en el DNA no codificante, pero infrecuente en el DNA
codificante. Normalmente son mutaciones pequeñas y solo en raras
ocasiones afectan a zonas lo suficientemente grandes como para ser
visibles a nivel citogenético (en regiones con repeticiones en tándem
o entre repeticiones dispersas). Pueden originar un cambio en el
marco de lectura. Si en la secuencia de nucleótidos se pierde uno, la
cadena se acorta en una unidad.

o Mutación por inserción de nuevos nucleótidos: Dentro de la

secuencia del ADN se introducen nucleótidos adicionales,
interpuestos entre los que ya había, alargándose
correspondientemente la cadena. La aparición de uno o varios
nucleótidos adicionales en una secuencia, es muy común en el DNA
no codificante, pero rara en el DNA codificante. Un ejemplo es la
repetición de trinucleótidos o expansión de tripletes, un aumento en el
número de copias de un triplete de nucleótidos observado en un gen
o en sus proximidades.

o Mutaciones en los sitios de corte y empalme (Splicing): Las mutaciones de

corrimiento del marco de lectura también pueden surgir por
mutaciones que interfieren con el splicing del ARN mensajero. El
 comienzo y final de cada intrón en un gen están definidos por
secuencias conservadas de ADN. Si un nucleótido muta en una de las
posiciones altamente conservada, el sitio no funcionará más, con las
consecuencias predecibles para el ARNm maduro y la proteína
codificada. Hay muchos ejemplos de estas mutaciones, por ejemplo,
algunas mutaciones en el gen de la beta globina en la beta talasemia
son causadas por mutaciones de los sitios de splicing.

Clases y tipos de mutaciones puntuales y medianas y su grado de incidencia

Clase Tipo Incidencia

Sustitución Tipo de mutación comparativamente común

en DNA codificante y no codificante

Transiciones y Más comunes las transiciones que las

transversiones transversiones sobre todo en DNA
mitocondrial

Sustituciones Las sinónimas son mucho más comunes

sinónimas y no que las no sinónimas en DNA codificante;
sinónimas las conservadoras son más comunes que
las no conservadoras

Sustitución de Infrecuente, excepto en ciertos loci

múltiples bases repetidos o tandem o repeticiones
agrupadas

Inserción De uno o unos Muy común en DNA no codificante pero

pocos nucleótidos infrecuente en DNA codificante

Expansiones Infrecuente, pero puede contribuir a varios

repetidas de trastornos, especialmente neurológicos
tripletes

Otras inserciones Infrecuente; produce ocasionalmente

grandes duplicaciones en tandem e inserción de
elementos transponibles

Eliminación o De uno o unos Muy común en DNA no codificante pero

deleción pocos nucleótidos infrecuente en DNA codificante
 Grandes Infrecuente; ocurre a menudo en regiones
deleciones que contienen repeticiones en tándem o
entre repeticiones dispersas

EFECTO SOBRE LA SECUENCIA DE LA

PROTEINA
El cambio de la secuencia del DNA se supone la mutación puede tener
distintos efectos sobre la secuencia nucleotídica codificada y en
consecuencia sobre la secuencia de la proteína que se sintetice y su función.
Se distingue por ello entre mutaciones silenciosas y no silenciosas.

Tipo de mutación Causa posible

Sustitución Delecion Inserción

Mutaciones √
silenciosas

Mutaciones no √ √ √
silenciosas

- de sentido alterado √

conservadoras

no
conservadoras

- √ √
Desplazamiento
del marco

-Sin √ (triple) (triple)√

desplazamiento
del marco
 - Terminación √ √ √
prematura

- Terminación √ √ √
retrasada

MUTACIONES SILENCIOSAS

Sinónimas, neutrales, sintomáticas, o con sentido, “sense mutations”,

constituyen del 23 al 25% de todas las mutaciones en DNA codificante. Se
caracterizan porque a pesar de haber un cambio en la secuencial del DNA,
no se altera la secuencia de su producto proteico. Esto es posible debido
a la degeneración del código genético (varios tripletes o codones codifican
para un mismo aminoácido).

Normalmente afecta a la 3era base de un codon de tal forma que el nuevo

triplete es sinónimo del original.

Igual ocurre si la sustitución de la base ocurre en la 1era posición de

determinados tripletes CUA por UUA y CUG por UUG que codifican Leu y
AGA por CGA y AGG por CGG para Arg.

MUTACIONES NO SILENCIOSAS

En este caso, la alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la

secuencia proteica, pues codifica a uno o varios aminoácidos diferentes en
la secuencia original. Dependiendo del efecto que tenga la alteración de la
secuencia proteica sobre su función se puede distinguir entre mutaciones con
efecto beneficioso y con efecto perjudicial. Aunque unas pocas mutaciones
(menos de 1%) pueden tener un efecto positivo ej. Favoreciendo la función
de la proteína codificada o la interacción entre genes es poco común. El
interés es sobre el efecto negativo, deletéreo o catastrófico.

ii. Que alteran el sentido

- La mutación da lugar a un diferente aminoácido:

mutaciones no sinónimas, de sentido equivocado, falso
o alterado “missense mutation”.

- Son el 73% de las mutaciones.

 - Da lugar al polimorfismo genético y proteico, por la mas
de una versión proteica que supone

- Tendrán que suceder en regiones génicas estructurales

relevantes, (ej. Mut. De hemoglobinopatías)

- Ej A por T en codon 6-Glu de hebra no transcrita

GAG o T por A en la hebra transcrita, conduce a un
nuevo codón GUG en el mRNA, que codifica Val en lugar
de Glu, provoca anemia falciforme

- Dos subtipos:

a. Sustitución conservadora: el aminoácido es

sustituido por otro con una cadena lateral
químicamente similar, por lo que el efecto sobre
la estructura y función de la proteína puede ser
mínimo. Esta situación se aproxima pues las
mutaciones silenciosas, en cierto modo parece
que el código genético se ha adaptado para
reducir el efecto de las mutaciones pues además
de la degeneración de los codones que
especifican aminoácidos similares son a su vez
parecidos ej. Para Asp (GAC, GAU) y Glu (GAA,
GAG) son muy parecidos de modo que el cambio
de la 3era base en un codón GAN, es silencioso
o tiene un efecto mínimo, el cambio de un
aminoácido ácido por el otro. También pueden ser
conservadores algunos cambios en la primera
posición del codón, por ej. CUN (Leu) por
GUN(Val),

b. Sustitución no conservadora: El aminoácido es

sustituido o otro no similar, diferente en carga,
polaridad, tamaño de la cadena lateral, son no
conservadoras casi todas las sustituciones en la
1era o 2da posición de un codón por ej. CGN
(Arg) por GGN (Gly), CCN(Pro), CUN(Leu) o
CAN(Gln/His), etc.

iii. Que cambian el marco de lectura

 - El desplazamiento, desfase o cambio del marco de
lectura, consiste en que la inserción o deleción de
nucleótidos, aun sin afectar en gran medida a la
secuencia de bases, cambia la forma como se leen los
tripletes, por lo que produce una alteración importante
en la secuencia de la proteína.

- Se produce un cambio de marco cuando hay inserciones

o deleciones de uno o más pares de bases en número
no múltiplo de 3 un cambio en la secuencia de
aminoácidos se produce a partir de la primera inserción
o Delecion, hasta el extremo carboxilo-Terminal de la
proteína. Por ello en general la proteína resulta muy
alterada en su estructura.

- La mutación encontrada de ej. Es en judíos askenazi que

padecen la enfermedad de Tay Sach, un trastorno
autonómico recesivo con acúmulo de gangliosidos en los
lisosomas neuronales. El gen afectado es el que codifica
la subunidad alfa de la enzima lisosomica
hexosaminidasa A. La deficiencia enzimática total es
responsable del fenotipo grave observado clásicamente
en la forma infantil de la enfermedad, por inserción de
TATC

iv. Que no cambian el marco

- la inserción o delecion de 3 pb en el DNA o múltiplos de

3, aunque añade o elimina algún aminoácido a la
secuencia, no cambia el marco de lectura, por lo que el
resto de la secuencia es normal. El efecto de estas
mutaciones es menor.

- Ej. En el 70% de todos los alelos asociados con la

mucoviscodidosis o fibrosis quistica se observa una
delecion triple, en el cromosoma 7q la mutación afecta
al gen de una proteína de membranas transportadoras
de aniones cloruro, la proteína mutada se pliega
incorrectamente, por lo que durante su procesamiento
postraduccional queda retenida en el lumen del retículo
endoplásmico, unida a proteínas carabina, se impide así
 su llegada a la membrana plasmática, con
consecuencias que afectan a varios tejidos y glándulas
endocrinas (insuficiencia pancreática y afecciones
respiratorias) la enfermedad se diagnostica por un
exceso de cloruro en el sudor. Delecion del Fen 508

v. Con terminación prematura de la proteína

- Algunas mutaciones no afectan a la secuencia de

aminoácidos codificados, sino que la sustitución, la
inserción o la delecion de uno o varios nucleótidos tiene
como efecto la aparición de un codón de terminación o
de paro UAA, UAG o UGA en el mRNA citoplasmático
de eucariota superior. Como consecuencia se provoca
el cese prematuro de la traducción de mRNA y se
obtiene una proteína acortada (en su región C terminal)

- Este tipo de mutación llamada sin sentido “nonsense

mutation” que no debe confundirse con missense
mutations, son poco frecuentes ej. Suponen cerca del
4% de las sustituciones en el DNA codificante. El
acortamiento de la proteína es a menudo considerable,
por lo que se ven afectadas dramáticamente su
estructura tridimensional, su estabilidad y función.

- Con frecuencia esta alteración acelera la degradación

intracelular de la proteína no funcional, ocasionando
generalmente un efecto fenotipico.

- Ej. La mutación de la neurofibromatosis tipo 1 (NF1) o

enfermedad de Recklinghausen, un trastorno
autosomico dominante localizado en el cromosoma 17q.,
la sustitución de C por T en la hebra no transcrita (o G
por A en la transcrita) provoca la aparición de un codon
de terminación UGA por tanto, el alelo mutado codifica
una proteína acortada que no inhibe la función del
p21ras

- La mutación puede producir directamente la aparición de

un codon de terminación, pero también puede hacerlo
indirectamente mediante un cambio en el marco de
lectura.
 vi. Con terminación retrasada

- También puede eliminar un codón de terminación ya

existente, sustituyéndolo por otro que codifica un
aminoácido, en este caso se alargaría la codificación
hasta llegar a un nuevo codon de terminación.
Sintetizándose una proteína de mayor longitud, cuya
región C Terminal no tiene significado estructural ni
funcional. Las consecuencias genotípicas, en general
son similares a las de terminación prematura.

Por el mecanismo de la mutacion: Mutaciones

espontáneas o inducidas
Las mutaciones pueden ser espontáneas o inducidas.

Mutación espontánea: se produce de forma natural o normal en los individuos.

Tales errores ocurren con una probabilidad de 10-7 en células haploides y 10-14 en
diploides.

Mutación inducida: se produce como consecuencia de la exposición a agentes

mutagénicos químicos o físicos.

Mutaciones espontáneas
Son mutaciones que se generan por situaciones o agentes propios del ambiente
intracelular, bajo condiciones normales, estos son la fuente mayoritaria de
mutaciones. Pueden originarse por errores en la replicación o bien por reacciones
que ocurren de forma espontánea como consecuencia de la inestabilidad química
de la molécula de DNA o de la acción de subproductos del metabolismo celular
(mutágenos endógenos) y la movilización en el genoma de los elementos genéticos
trasponibles

Errores en la replicación
Durante la replicación del ADN pueden ocurrir diversos tipos de errores que
conducen a la generación de mutaciones. Los tres tipos de errores más frecuentes
son:

1. Incorporación de nucleótidos erróneos durante la replicación

La replicación por la DNA pol, moviéndose a lo largo del DNA, combina la
incorporación de nucleótidos a la hebra nueva con la corrección de pruebas,
de forma que duplica la doble hélice con una gran fidelidad. Mas del 99.9%
de los errores son corregidos por enzimas reparadoras que reconocen el
nucleótido incorrecto en la hebra que se está sintetizando y lo reemplazan
por uno correcto, complementario al de la hebra molde. Los errores de
replicación observados ocurren con una frecuencia muy baja

10-9 a 10-11 mutaciones por nucleótido incorporado en cada ciclo de división

celular. Esta baja tasa global de mutación significa que solo se introduce un
nucleótido incorrecto cada 10000 Mb. Puesto que el genoma diploide
humano tiene 6600 Mb ello se traduce en menos de una nueva mutación por
cada división celular. A pesar de ello, el gran número de divisiones celulares
durante la vida de un individuo hace que el número de mutaciones sea
significativo

Una de las causas de incorporación errónea está en la tautomería de las

bases nitrogenadas, las formas tautomeras menos estables (imina y lactina)
establecen puentes de hidrogeno diferente lo que permite el apareamiento
de un nucleótido incorrecto en la hebra de nueva síntesis. Además de los
errores en la identidad del nucleótido incorporado durante la replicación
también se introducen mutaciones debido a deslizamientos de la DNA pol
sobre la hebra molde que producen deleciones o inserciones por repetición
de una pequeña secuencia.
 Las bases nitrogenadas se encuentran habitualmente en su forma cetónica
y con menos frecuencia aparecen en su forma tautomérica enólica o imino.
Las formas tautoméricas o enólicas de las bases nitrogenadas (A*, T*, G* y
C*) muestran relaciones de apareamiento distintas que las formas cetónicas:
A*-C, T*-G, G*-T y C*-A. El cambio de la forma normal cetónica a la forma
enólica produce transiciones. Los errores en el apareamiento incorrecto de
las bases nitrogenadas pueden ser detectados por la función correctora de
pruebas de la ADN polimerasa III.

 Las mutaciones de cambio de fase o pauta de lectura: se trata de inserciones

o deleciones de uno o muy pocos nucleótidos. Según un modelo propuesto
por Streisinger, estas mutaciones se producen con frecuencia en regiones
con secuencias repetidas.
  En las regiones con secuencias repetidas, por ejemplo, TTTTTTTTTT..., o
por ejemplo, GCGCGCGCGCGCG...., durante la replicación se puede
producir el deslizamiento de una de las dos hélices (la hélice molde o la de
nueva síntesis) dando lugar a lo que se llama "apareamiento erróneo
deslizado". El deslizamiento de la hélice de nueva síntesis da lugar a una
adición, mientras que el deslizamiento de la hélice molde origina una
deleción. En el gen lac I (gen estructural de la proteína represora) de E. coli
se han encontrado puntos calientes (regiones en las que la mutación es muy
frecuente) que coinciden con secuencias repetidas: un ejemplo es el punto
caliente CTGG CTGG CTGG.

Deleciones y duplicaciones grandes: las deleciones y duplicaciones de

regiones relativamente grandes también se han detectado con bastante
frecuencia en regiones con secuencias repetidas. En el gen lac I de E. coli se
han detectado deleciones grandes que tienen lugar entre secuencias
repetidas. Se cree que estas mutaciones podrían producirse por un sistema
semejante al propuesto por Streisinger ("Apareamiento erróneo deslizado")
o bien por entrecruzamiento desigual.8

Lesiones o daños fortuitos en el ADN

Pueden darse tres tipos de daños fortuitos en el ADN:

 Perdida de base por inestabilidad química del enlace N-glicosídico: La

hidrólisis del enlace N-glicosídico da lugar a despurinizaciones espontaneas,
que consisten en la ruptura del enlace glicosídico entre la base nitrogenada
y el azúcar al que está unida con pérdida de una adenina o de una guanina .
Como consecuencia aparecen sitios apurínicas (o sea, sin bases púricas).
 Existe un sistema de reparación de este tipo de lesiones en el ADN. Este tipo
de lesión es la más recurrente o frecuente: se estima que se produce una
pérdida de 10.000 cada 20 horas a 37 °C.

Análogamente se pueden generar sitios apirimidínicos aunque con menos

frecuencia. De esta manera el nucleósido queda reducido sólo al esqueleto
es decir un residuo de desoxirribosa unido por ambos enlaces fosfodiester.

 Sustituciones por desaminación oxidativa: La desaminación consiste en

la pérdida de grupos amino exocíclicos, con aparición de un grupo carbonilo
anular, ello da lugar a que se altere la formación de puentes hidrogeno entre
las bases. La citosina por desaminación se convierte en uracilo y el uracilo
empareja con adenina produciéndose transiciones: GC→AT. El uracilo no
forma parte del ADN, existiendo una enzima llamada glucosidasa de uracilo
encargada de detectar la presencia de este tipo de base en el ADN y retirarlo.
Al retirar el uracilo se produce una sede o sitio apirimidínico. La 5-Metil-
Citosina (5-Me-C) por desaminación se convierte en Timina (T). La Timina
(T) es una base normal en el ADN y no se retira, por tanto estos errores no
se reparan.
  Este tipo de mutación también genera transiciones. La adenina se convierte
en inosina (hipoxantina) y la Guanina en Xantina, bases nitrogenadas no
propias de los ácidos nucléicos. Las transformaciones C-U y 5-metC-T son
lentas pero unas 100 veces más rápidamente que las A-H y G-X. Por ejemplo
una desaminación de citosina al día por cada 107 C en el DNA de una célula
típica de mamífero (lo que equivale a unas 100 mutaciones por día)

 Modificación de bases por mutágenos endógenos: La generación de

especies reactivas de oxígeno, o radicales libres en el metabolismo oxidativo
de la célula (respiración celular en mitocondria) daña el DNA rompiendo una
hebra u oxidando las bases nitrogenadas.
Una de las principales alteraciones que originan es la transformación de la
guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina (8-oxo-G) que aparea con la
Adenina. Esta alteración del ADN produce transversiones: GC→TA.
Otro cambio es el de Timina da timina glicol por dos hidroxilaciones

Elementos genéticos transponibles

Los elementos genéticos transponibles son secuencias de ADN que tienen la
propiedad de cambiar de posición dentro del genoma, por tal causa también reciben
el nombre de elementos genéticos móviles “Genes saltarines”. Por tanto, cuando
cambian de posición y abandonan el lugar en el que estaban, en ese sitio, se
produce un deleción o pérdida de bases. Si el elemento transponible estaba
insertado en el interior de un gen, puede que se recupere la función de dicho gen.
De igual forma, si el elemento genético móvil al cambiar de posición se inserta
dentro de un gen se produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que
tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen. Por consiguiente,

los elementos genéticos transponibles producen mutaciones.

Su existencia fue propuesta por Barbara McClintock (1951 a 1957) en el maíz. Sin
embargo, su existencia no se demostró hasta mucho más tarde en bacterias.
Transposones en Bacterias

En Bacterias existen dos tipos de transposones:

 Transposón Simple, Secuencia de Inserción o Elemento de Inserción (IS): los

transposones simples contienen una secuencia central con información para
la transposasa y en los extremos una secuencia repetida en orden inverso.
Esta secuencia repetida en orden inverso no es necesariamente idéntica,
aunque muy parecida. Cuando un transposón simple se integra en un
determinado punto del ADN aparece una repetición directa de la secuencia
diana (5-12 pb).

 Transposón Compuesto (Tn): contienen un elemento de inserción (IS) en

cada extremo en orden directo o inverso y una región central que además
suele contener información de otro tipo. Por ejemplo, los Factores de
  transferencia de resistencia (RTF), poseen información en la zona
central para resistencia a antibióticos (cloranfenicol, kanamicina, tetraciclina,
etc.).

Tanto los elementos IS como los transposones compuestos (Tn) tienen que estar
integrados en otra molécula de ADN, el cromosoma principal bacteriano o en un
plasmidio, nunca se encuentran libres.

Transposones en eucariotas

 Transposones en plantas

Los transposones fueron descubiertos por Barbara McClintock (entre 1951 y 1957)
en maíz, sin embargo, cuando postuló su existencia la comunidad científica no
comprendió adecuadamente sus trabajos. Años más tarde, ella misma comparó los
"elementos controladores" que había descrito (elementos cromosómicos
transponibles) de maíz con los transposones de los plasmidios. Sus trabajos
recibieron el Premio Nobel en 1983.
Transposones en mamíferos

En mamíferos se conocen tres clases de secuencias que son capaces de

transponerse o cambiar de posición a través de un ARN intermediario:

Retrovirus endógenos:
Retrotransposones o retroposones:
Retropseudogenes:

Mutaciones inducidas
MECANISMOS DE MUTAGÉNESIS

Los principales mecanismos por los que se producen las mutaciones son los
siguientes:

 Remplazar una base en el ADN.

 Mutágenos que alteran las bases produciendo emparejamientos erróneos
específicos.
 Agentes de tipo intercalante.
 Mutágenos que producen pérdida del emparejamiento específico.

Remplazar una base en el ADN: Los análogos de bases son compuestos

químicos que pueden remplazar a una base determinada. Por ejemplo, el 5-
Bromouracilo (5BU) es análogo de la Timina (T) y puede remplazarla. El 5BU en
su forma cetónica empareja con la Adenina (A) mientras que en su forma enólica
(5BU*) empareja con la Guanina (G). El 5BU es más inestable y produce
transiciones. La 2-Aminopurina (2AP) es análogo de la Adenina (A) y puede
remplazarla. La 2AP aparea con la Timina (T) pero en su forma imíno (2AP*)
empareja con la Citosina (C). Esta alteración produce transiciones.

Mutágenos que alteran las bases produciendo emparejamientos erróneos

específicos: existen varios tipos de agentes mutagénicos que alteran las bases
nitrogenadas produciendo emparejamientos erróneos

 Agentes alquilantes: como el EMS que añade radicales etilo y produce

transiciones GC→AT. La NG añade radicales metilo y produce también
transiciones GC→AT.
 Hidroxilamina (HA): produce específicamente transiciones GC→AT.
 Iones bisulfito y ácido nitroso: producen desaminación. El ácido nitroso
transforma la Citosina (C) en Uracilo (U), el Uracilo (U) empareja con la
Adenina (A) produciendo transiciones. La desaminación de las Adenina (A)
la convierte en hipoxantina (H) que empareja con la Citosina (C)
produciendo transiciones.
Agentes de tipo intercalante como la Proflavina, Naranja de acridina y
Compuestos ICR: son compuestos con estructuras planas que se meten o
intercalan entre las bases nitrogenadas del ADN produciendo adiciones o
deleciones de un solo par de nucleótidos.

Mutágenos que producen pérdida del emparejamiento específico: estos

mutágenos dañan muchas bases nitrogenadas y producen como consecuencia un
bloqueo de la replicación del ADN. La mayoría de los compuestos cancerígenos
producen este tipo de alteraciones. Debido a la gran cantidad de alteraciones que
producen en el ADN como primera medida se produce un bloqueo de la
replicación y se ponen en marcha un sistema de emergencia denominado
abreviadamente SOS para reparar los daños y permitir que la célula se replique y
pueda seguir viviendo. El sistema SOS consta de al menos tres genes
denominados recA, umuC y umuD. Este sistema produce un relajamiento de la
especificidad de apareamiento de la ADN polimerasa III de E. coli. Algunos
ejemplos de esta situación son:

 Luz ultravioleta (UV): produce dímeros de pirimidinas. Cuando hay dos

pirimidinas sucesivas en la misma hélice la luz UV hace que se produzcan
puente de hidrógeno entre ambas. Los más frecuentes son los dímeros de
Timinas.
 Aflatoxina B1: se une a la Guanina (G) modificándola de manera que la
Guanina modificada se separa del azúcar al que estaba unida produciendo
una sede apurínica. El sistema SOS pone habitualmente en la sede
apurínica una Adenina (A) dando lugar a transversiones. Es un potente
carcinógeno.
 Benzopireno: es un producto resultante de los motores de combustión y es
un potente carcinógeno.
  Agentes Físicos mutagénicos

Existen diferentes agentes físicos y químicos que producen mutaciones en

el ADN. Durante los primeros tiempos de la Genética (1900 a 1930) los
investigadores trataron de producir artificialmente mutaciones sin
conseguirlo, hasta que Muller en 1927 y Stadler en 1928 demostraron los
efectos mutagénicos de los rayos X en Drosophila, maíz y cebada.

H. J. Muller recibió el Premio Nobel en 1946 por su descubrimiento de la

inducción de mutaciones mediante radiación con rayos X.

Entre los agentes físicos que producen mutaciones, están las radiaciones
ionizantes (por ejemplo los Rayos X) y las radiaciones no ionizantes (la luz
ultravioleta).

Las radiaciones ionizantes producen los siguientes efectos a nivel celular:

 Efectos genéticos: alteraciones en los genes.

 Efectos citogenéticos: alteraciones en los cromosomas: roturas
cromosómicas y translocaciones.
 Efectos fisiológicos: alteraciones en las enzimas y hormonas.
 Las radiaciones ionizantes (rayos X, rayos cósmicos y rayos gamma) y no
ionizantes (sobre todo la radiación ultravioleta) también inducen mutaciones en el
ADN; las primeras se originan por los radicales libres que reaccionan con el ADN
inactivándolo, y las segundas aparecen como consecuencia de la formación de
dímeros de pirimidina en el ADN, es decir, como consecuencia de la unión covalente
de 2 bases pirimidínicas adyacentes.

La radiación ultravioleta: provoca reacción entre dos residuos de timina adyacentes

en la misma hebra, formando a partir de sus dobles enlaces anulares un sistema
tricíclico con un anillo de ciclobutano, que se conoce como dímero de timina. Esta
asociación covalente de dos Timinas, impide que puedan aparearse con sus A
complementarias y origina una estructura tridimensional localmente incompatible en
el giro de la doble hélice, que forma un “codo” en la molécula de DNA. Además se
paraliza la replicación, pues la DNA polimerasa no puede reconocer los dímeros y
se detiene. La irradiación UV también origina otra reacción entre Timinas
adyacentes, con la formación de dímeros diferentes llamados fotoproductos, en los
que el enlace aparece entre el C-6 de una Timina y el C-4 de la adyacente, estas
mutaciones se generan también por oxigeno singlette, un radical libre generado por
UV.
Como mutágenos biológicos podemos considerar la existencia de transposones
o virus capaces de integrarse en el genoma.

Cono hemos venido viendo hasta el momento, existen muchos agentes físicos y
químicos que pueden producir lesiones en el ADN. Por tanto, deben existir
mecanismos que permitan prevenir y reparar los daños que se producen en el
material hereditario tanto de forma espontánea como los inducidos.

Como ya hemos visto cuando hablamos de la replicación del ADN, la propia ADN
polimerasa III posee la subunidad ε que tiene una función correctora de pruebas
que permite detectar cuando la ADN polimerasa ha introducido un nucleótido que
no es el correcto y retirarlo. Este es un primer mecanismo que evita que se
produzcan mutaciones durante la replicación. Además de este mecanismo existen
otros que previenen posibles daños y que reparan las lesiones producidas:

 Sistemas que evitan los errores antes de que ocurran.

 Reparación directa de las lesiones en el ADN.
 Sistemas de reparación por escisión.
 Reparación posterior a la replicación.

SISTEMAS QUE EVITAN LOS ERRORES ANTES DE QUE OCURRAN

Superóxido dismutasa: este enzima convierte los radicales superóxido en

peróxido de hidrógeno.

Catalasa: este enzima convierte el peróxido de hidrógeno en agua.

Gen mutT: este gen codifica para un enzima que impide la incorporación de la 8-
oxo-G al ADN. Este enzima hidroliza el trifosfato de la 8-oxo-G a la forma
monofosfato.

REPARACIÓN DIRECTA DE LAS LESIONES EN EL ADN

Fotorreactivación: sistema de reparación directa de los daños producidos por la

luz UV. La luz UV produce dímeros de pirimidinas, fundamentalmente dímeros de
Timinas. El enzima Fotoliasa codificada por el gen phr reconoce en la oscuridad
los dímeros de Timina y se une a ellos, y cuando se expone a la luz (mediante un
fotón) deshace el dímero de Timinas.

Transferasa de grupos alquilo (metilo o etilo): elimina los gupos alquilo

producidos por el EMS o por NG. El enzima metiltransferasa transfiere el grupo
metilo de la O-6-metilguanina a una cisteína (cys) de la enzima.

SISTEMAS DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN

Reparación de los daños de la luz UV (Endonucleasa uvrABC): La
Endonucleasa uvrABC es una escilnucleasa codificada por los genes uvrA, uvrB y
uvrC que corta el ADN. La Helicasa II de ADN separa las dos hélices y retira 12
nucleótidos. La ADN polimerasa I rellena el hueco producido por la Helicasa II y la
Ligasa sella los extremos.

Reparación AP: reparación de las sedes apurínicas o apirimidínicas. La llevan a

cabo las Endonucleasas AP de la clase I que cortan por el extremo 3' y las de la
clase II que cortan por el extremo 5'. Una exonucleasa elimina una pequeña región
que contiene entre dos y 4 nucleótidos, la ADN polimerasa I rellena el hueco y la
Ligasa sella los extremos.

Reparación mediante glucosidasas: estas enzimas detectan las bases dañadas

y las retiran rompiendo el enlace N-glucosídico con el azúcar. Como consecuencia
se origina una sede AP que se repara de la forma indicada anteriormente
(reparación AP). La Glucosidasa de Uracilo elimina el Uracilo (U) del ADN. La
Glucoxidasa de Hipoxantina, elimina la Hipoxantina (H) del ADN. Además de
estas dos glucosidasas existen otras diferentes.

Sistema GO: dos glucosidasas producto de los genes mutM y mutY actúan
conjuntamente para eliminar las lesiones que produce la 8-oxo-G (GO).

REPARACIÓN POSTERIOR A LA REPLICACIÓN

Reparación de apareamientos incorrectos: la reparación de apareamientos

incorrectos posterior a la replicación requiere la existencia de un sistema que sea
capaz de realizar las siguientes operaciones:

 Reconocer las bases mal apareadas.

 Determinar cuál de las dos bases es la incorrecta.
 Eliminar la base incorrecta y sintetizar.

Esta reparación la realizan los productos de los genes mutH, mutL, mutS y mutU.
Además, para distinguir la hélice de nueva síntesis de la hélice molde y así saber
eliminar la base incorrecta, el sistema consiste utiliza el hecho de que la hélice de
nueva síntesis tarda un cierto tiempo en metilarse la Adenina (A) de la secuencia
GATC, mientras que la A de la secuencia GATC de la hélice molde ya está
metilada. El enzima que reconoce la secuencia GATC metilando la A que
contiene es la Metilasa de Adenina.

Reparación por recombinación: cuando la ADN polimerasa III encuentra un dímero de

Timina (T) producido por luz UV no sabe que nucleótido poner saltando la región y
dejando un hueco. Como consecuencia esa región queda como ADN de hélice sencilla.
Debido a que la luz UV produce muchos dímeros de Timina, se produce un bloqueo en la
replicación y para evitar que la célula muera y pueda replicarse se dispara el sistema de
emergencia SOS. La puesta en marcha del sistema SOS comienza porque el ADN de
hélice sencilla activa a la proteína RecA que a su vez interacciona con la proteína LexA.
La proteína LexA es un represor de los genes uvrA, uvrB, uvrD, sulA y sulB. Todos estos
genes tienen en el promotor una secuencia denominada caja SOS. La proteína LexA
normalmente impide la transcripción o expresión de los genes citados anteriormente, pero
cuando interacciona con la proteína RecA deja de impedir la expresión de estos genes,
pudiéndose sintetizar las proteínas correspondientes y reparar los daños producidos por
la luz UV.

Restauración total o parcial del fenotipo normal (apariencia externa, actividad

proteica) a partir de un individuo mutante.

Reversión genotípica: se produce por causas genéticas.

Reversión fenotípica: se produce por causas no genéticas (ambientales).

1ª mutación 2ª mutación
Individuo
Normal → Mutante
→ Revertiente

Fenotipo mutante Reversión Fenotipo normal

La reversión es una 2ª mutación que restaura total o parcialmente el fenotipo

normal a partir de un individuo mutante. Al individuo que recupera el fenotipo
normal por medio de esta 2ª mutación se le denomina Revertiente.