AINES

Antinflamatorios no esteroideos no narcóticos generalmente utilizados para el manejo de la

inflamación dolor, fiebre de cualquier etiología. Son inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa
2 COX -2 asociados en gran medida a la acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética en
tanto que los selectivos COX-1 se relacionan con los efectos gastrointestinales pirosis gastritis
etc.

Loas aines en general acetilan irreversiblemente a la ciclooxigenasa (sintasa de prostaglandina)

inclyendo algunas subclases estructurales como los derivados delacido propionico como el
ibupofeno, naproxeo o los derivados del ácido acético como la indometacina y de los ácido
enòlicos como el piroxicam.

En general es un grupo heterogéneo de sustancias que a menudo no tienen relación química

pero todos son ácidos orgánicos. Pero que comparten acciones terapéutica y efectos adversos
en común.

Los aines más representativos son los derivados del ácido acetil salicílico, los aines en general y
el paracetamol. La COX-1 se encuentran en casi todos los tejidos del cuerpo, mucho peor aun
las citocinas y mediadores de la inflamación que acompañan a la COX-1, inducen a la
formación de COX-2 es decir que también se puede encontrar en todos los tejidos del cuerpo y
muy especialmente en riñones y cerebro, de la activación de esa enzima derivan la mayoría de
prostanoides y se relacionan con la inflamación y el cáncer, mucho peor su actividad está
inducida por las fuerzas de cizallamiento laminar en las paredes de las células endoteliales.
Como dato curioso la isoforma COX-1 es dominante en el epitelio gástrico de la cual deriva las
prostaglandinas citoprotectoras, por lo que la inhibición de esta isoforma implica los efectos
de acidez e hipersecreción de HCl con sus secuelas acido pépticas esta enzima está asociada a
funciones de consevacion d ela mucosa gàstrica, la inhibición selectiva de la COX-2 no parece
ofrecer este inconveniente, es más la mayoría de AINES inhiben la COX-1 y la COX-2 con escasa
selectividad como es el caso del diclofenaco, meloxicam y nimesulida que muestran
selectividad mayor para los COX-2 (COXIBICOS), de hecho se creó esa categoría evitando la
capacidad de producir síndrome de enfermedad acido péptica en los que se incluyeron
rofecoxib, celecoxib, valdecoxib y otros como eterocoxib y luminacoxib (686).

El ácido araquidónico se encuentra en la doble capa fosfolipidica de cada membrana celular y

de rutina es liberado por la fosfolipasa A2 para que realice diferentes funciones fisiológicas por
medio de los leucotrienos y prostaglandinas como reacciones inmunológicas en diferentes
tejidos del cuerpo especialmente en los pulmones y de vasodilatación renal o de producción
de moco alcalino en la mucosa digestiva.Sin embargo al romperse la membrana celular por
cualquier tipo de injuria tisular se libera acido araquidónico que se une a un sitio activo
especifico en la COX, EN EL 530 en la COX-1 y en el 516 en la COX-2 y es justamente ahí en
donde la aspirina acetila las serinas de esos puntos e impide la unión del ácido araquidónico y
las COX inhibiendo la formación de derivados eicosanoides.

La aspirina suprime la expresión COX-1/2 pero no la expresión de la lipoxigenasa ni de la

monoxigenasa por lo tanto no suprimen leucotrienos ni citocromo P450.L os esteroides
suprimen la expresión de los COX 2 y de la fosfolipasa A2 por lo tanto de sus efectos
inflamatorios y alérgicos.

El acetaminofén inhibe a dosis bajas el 50 % de las COX y a dosis terapéuticas es potente

analgésico antipirético pero mal antiinflamatorio porque esa capacidad está limitada por la
 acción de las peroxidasas leucocitarias que se liberan en el sitio de la injuria tisular. Es potente
inhibidor hipotalámico de COX en el encéfalo 704.

Los AINES no tienen utilidad para quitar EL DOLOR (FIEBRE) de la hiperalgesia ni por la acción
directa de las prostaglandinas pero si el dolor proveniente de la inhibición de la síntesis de las
prostaglandinas. Solo calman el dolor ninguna otra percepción sensorial, solo calma el dolor
del tipo agudo más el dolor crónico es imposible de manejar a excepción del dolor menstrual
muchos más efectivos los COX-2. Los AINES no detienen la injuria tisular o los cambios que esta
pueda producir.

Los AINES no sirven para el control de la hipertermia, LA FIEBRE es solo el reflejo de la

liberación de pirógenos endógenos leucocitarios como la IL-1 beta, interferones y factor de
necrosis tumoral alfa, todas ellas intensifican la síntesis de PGE2 en las zonas periventriculares
en la región pre óptica del hipotálamo, esto aumenta la síntesis de AMPC y esto aumenta la
producción de calor corporal y disminuye la perdida. La aspirina inhibe la síntesis de PGE2 en
las zonas ya enumeradas.682.

OTROS USOS TERAPEUITICOS:

1. Cierre del conducto arterioso: se ha comprobado que las prostaglandinas mantienen abierto el
conducto arterioso pero también que el uso de INDOMETACINA y otros AINES lo han cerrado
satisfactoriamente.
2. Quimioterapia preventiva del cáncer: especialmente para evitar que los pólipos intestinales se
malignicen.
3. Uterohibicion: Durante el embarazo aumenta la síntesis de COX-2 (SINTASA DE
ENDOPEROXIDO DE LAS PROSTAGLANDINAS) Y de prostaglandinas

EFECTOS ADVERSOS: Ver tabla 26-2, página 694.

SISTEMA DE LAS CALICREINAS

Se constituye por moléculas peptídicas generadas a partir de proteínas plasmáticas

denominadas cininògenos por la mediación de las enzimas serin-proteasas especificas
llamadas calicreinas que pueden tener un origen plasmático ò tisular y que entre otras se
diferencian por su peso molecular, especificidad del sustrato, características inmunológicas y el
tipo de cinina que generan.

CALICREINA TISULAR: Glucoproteina de 29 kD perteneciente a la familia de las cininas

presentes en; riñon, páncreas, glándulas salivales, cerebro, corazón, musculo esquelético y
leucocitos. Esta enzima actúa sobre el cininògeno de bajo peso molecular produciendo un
decapeptido calidina o Lys-bradicinina.

CALICREINA PLASMÀTICA: de 36 kD genera el nonapeptido bradicinina.

La cascada que finalmente genera las cininas se inicia por la activación del factor XII de la via
intrínseca de coagulación (factor de Hageman) al entrar en contacto con superficies
moleculares cargadas negativamente como el colágeno, lipopolisacaridos bacterianos,
productos plaquetarios, se activa el factor XIIa oactivador de precalicreina que convierte la
precalicreina plasmática en una enzima proteolítica que fragmenta la glucoproteina plasmática
precursora el cininògeno de alto peso molecular que produce bradicinina que además actúa
como cofactor de la activación del factor XII ocasionando una retroalimentación positiva.
El HWMC es fragmentado por la calicreina tanto plasmática dando como resultado bradicinina,
con la calicreina tisular dando como resultado la calidina, el cininogeno de bajo peso molecular
es solo fragmentado por la calicreina tisular produciendo calidina.

Las cininas tienen una semvida de 15 a 30 segundos por su eficiente sistema degradativo de las
cinasas , cininasas peptidasas I es una carboxipeptidasa N plasmática (CPN) Y LA
CARBOXIPEPTIDASA (CPM) unida a la membrana plasmática

Eicosanoides

Eico= 20 carbonos de sus ácidos grasos precursores, el ácido araquidónico proviene del ácido
linoleico, metabolitos del ácido araquidónico (PG, PROSTACICLINA, TAX2, LT, LIPOXINAS Y
HEPOXILINAS). PAF Derivado varios tipos de células, leucocitos, plauetas y células endoteliales,
generalmente se asocian al dolor pero participan en diferentes procesos fisiológico como: las
secreciones gástricas, tono del musculo liso, hemostasia y coagulación, trombosis, elparto.

Como se libera el ácido araquidónico? Los factores químicos (el calcio y la calmodulina como
segundos mensajeros) o físicos translocan la fosfolipasa citosòlica del grupo IV que es muy afín
e hidroliza la ligadura ester de los fosfolípidos de la membrana, listo para interactuar con las
enzimas.

En ausencia de injuria tisular el ácido araquidónico se libera por la acción de la fosfolipasa

independiente de calcio (iPLA2) liberando una pequeña cantidad de eicosanodes para que
ejecuten sus funciones fisiológicas.

Prostanoides (prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos). Los prostanoides

predominantes es el TXA2 derivado de la COX-1 de las plaquetas Y el TAX2 Y PGE2 derivadas de
la COX-2 de los macrófagos. La acción de las COX-2 en ocasiones es mediada por las sintasas 1
y 2 de PGE y su acción puede ser inducida por algunas citosinas y algunos oncoestimulantes.
LOS PROSTANOIDES SON LIBERADOS POR DIFUSION FACILITADA.

Lipooxigenasas: Son enzimas que catalizan la oxigenación de los ácidos grasos para generar
hidroperóxidos lipídicos.En el caso del ácido araquidonico forma.
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETE). Son 5 las lipooxigenasas activas 5LOX, 12LOX, 12(R)
LOX, 15LOX,-1 Y 15-LOX-2.

La via de la 5LOX culmina con la síntesis de leucotrienos (LT) que intervienen decisivamente en
el origen y persistencia de la inflamación que se nombran LTB4,LTB5 muy parecida a los
prostanoides. 504.

Como se activan las lipoxigenasas? Muy particularmente la 5-LOX a la membrana nuclear y

se une a la proteína de transferencia 5-LOX FLAP (Five lipoxygenasa activating protein)que
presenta al acido araquidónico y eso desencadena la formación de leucotrieinos, en fármacos
de experimenttacion se unen a la FLAP que bloquea.

Lipoxinas: LXA y LXB son productos que se originan por diferentes tipos delipoxidacion en los
neutrófilos x las diferentes 15.LOX y las epoxihidrolasas forman LXA4, LXB4, en las plaquetas
por la acción de la 12.LOX se forman Hepoxilipoxinas

LTC4, LTD4, LTE4 cisteinileucotrienos originalmente se les llamaba sustancia de reacción lenta
de la anafilaxia (SRS.A) los LTB4 Y LTC4 son expulsados activamente de la célula (eosinofilos,
monocitos y células cebadas). LTC4 Y LTD4 son involucrados con el asma y anafilaxia.
La 15 ( R ) – HETE derivado de COX – 2 acetilado por la aspirina puede transformarse todavía
mas dentro de los leucocitos, por la acción de 5 LOX, en las epilipoxinas 15-epi- LXA4 o 15-epi-
LXB4 llamadas lipoxinas activadas por aspirina.660

Inhibicion: Los glucocorticoides disminuyen la expresión de la fosfolipasa A2 y de la COX-2.

Los aines y la aspirina inhiben las COX pero no las HOX por lo tanto no pueden inhibir sus
metabolitos, tampoco inhiben la LOX y es obvio el aumento en la síntesis de leucotrienos al
desviarse el ácido araquidónico a la vía de las LOX.

INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS; ZILUETON O MONTELOUKAST, PRANLUKAST O ZAFIRLUKAST.

DEGRADACION; PULMONES Y EN EL PLASMA.671.