MECANISMOS DE ACCIÓN

Mecanismo de acción de los siguientes fármacos empleados en la práctica N° 6:

Paracetamol:
Durante mucho tiempo se ha creído que el mecanismo de acción del
paracetamol es similar al del ácido acetilsalicílico (AAS). Es decir, que actúa
reduciendo la síntesis de prostaglandinas, compuestos relacionados con los
procesos febriles y el dolor, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX).

Sin embargo, hay diferencias importantes entre los efectos del ácido
acetilsalicílico y el paracetamol. Las prostaglandinas participan en los procesos
inflamatorios, pero el paracetamol no presenta actividad antiinflamatoria
apreciable. Además, la COX también participa en la síntesis de tromboxanos que
favorecen la coagulación de la sangre; el AAS tiene efectos antiagregantes, pero
el paracetamol no. Finalmente, el AAS y otros AINE son perjudiciales para la
mucosa gástrica, donde las prostaglandinas desempeñan un papel protector,
pero en este caso el paracetamol es seguro.

De esta forma, mientras el AAS actúa como un inhibidor irreversible de la COX y

bloquea el centro activo de la enzima directamente, el paracetamol la bloquea
indirectamente y este bloqueo es inútil en presencia de peróxidos.34 Esto podría
explicar por qué el paracetamol es eficaz en el sistema nervioso central y en
células endoteliales, pero no en plaquetas y células del sistema inmunitario, las
cuales tienen niveles altos de peróxidos. (1)

Swierkosz et al. (2002) encontró evidencias que indican que el paracetamol

inhibe una variante de la enzima COX que es diferente a las variantes COX-1 y
COX-2, denominada ahora COX-3.35 Su mecanismo de acción exacto no es
bien comprendido aún, pero futuras investigaciones pueden esclarecerlo. El
paracetamol tiene un mecanismo de acción central, seguramente por inhibición
de la ciclooxigenasa 3 (COX-3), por lo que, a diferencia de los AINE, no provoca
efectos gastrotóxicos, no altera la función renal y no posee actividad
antiagregante plaquetaria. Se absorbe bien por vía oral, se metaboliza por
lucuronoconjugación y se elimina por orina. Se puede oxidar mediante el
citocromo P450 2E1, dando un metabolito altamente reactivo que es el
responsable de la hepatotoxicidad aguda por sobredosis (10-15 g o 150 mg/kg).
Se administra a dosis de 500-1.000 mg/6-8 h en adultos, hasta un máximo de 4
g/día, con un perfil de seguridad excelente. Los escasos efectos indeseables
asociados a su uso y las limitadas interacciones que presenta lo hacen
especialmente recomendable cuando se precisa un analgésico puro (dolor
crónico reumático o neoplásico), como alternativa a los AINE, en pacientes en
los que éstos están contraindicados por antecedentes de hemorragia digestiva,
hipersensibilidad, gastropatía por AINE, nefropatías, o tratamiento con
anticoagulantes, en ancianos y pacientes polimedicados, y durante el embarazo.
El paracetamol es un analgésico-antipirético eficaz y seguro para el tratamiento
sintomático del dolor y la fiebre, y mantiene una posición preeminente por su
perfil de actividad farmacológica, eficacia, seguridad, conveniencia de uso y
coste. (Dolor 2004;19(1):005-015). (2)
Tramadol:

Es un agonista puro, no selectivo sobre los receptores opioides µ, δ y κ, con

mayor afinidad por los receptores µ. Otros mecanismos que contribuyen a su
efecto analgésico son la inhibición de la recaptación neuronal de noradrenalina,
así como la intensificación de la liberación de serotonina.
El tramadol (DCI) es un analgésico de tipo opioide que alivia el dolor actuando
sobre células nerviosas específicas de la médula espinal y del cerebro. Su
comportamiento es atípico comparado con otros opioides del tipo de la morfina,
Tras la administración oral de tramadol, se absorbe más de un 40% de la dosis,
independientemente de la ingestión simultánea de otros medicamentos. La
biodisponibilidad es aproximadamente del 20%. El tramadol experimenta efecto
de primer paso, en aproximadamente un 30% de la dosis administrada.
El tramadol posee una elevada afinidad muscular, siendo su unión a las
proteínas plasmáticas del 20%. La concentración plasmática máxima se alcanza
3 horas después de la administración. La vida útil no supera las 6-8hs.
El tramadol atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y en unos
porcentajes mínimos (<0.2%) pasa a la leche materna.
Independientemente del modo de administración, la semivida es
aproximadamente de 6 h.
El tramadol es metabolizado en el hígado por las isoenzimas CYP3A4 y
CYP2D6. Sufre procesos de O-desmetilación y N-desmetilación así como por la
conjugación de los derivados O-desmetilados ucurónico. Únicamente el O-
desmetiltramadol es farmacológicamente activo. Existen considerables
diferencias cuantitativas interindividuales entre los demás metabolitos. Hasta
ahora se han identificado 11 metabolitos en la orina. Los estudios realizados en
animales han demostrado que O-desmetiltramadol es 2 a 4 veces más potente
que la sustancia de origen.
El tramadol y sus metabolitos se eliminan casi completamente por vía renal
(90%).
El perfil farmacocinético del tramadol es lineal dentro del margen de dosificación
terapéutico. La relación entre las concentraciones séricas y el efecto analgésico
es dosisdependiente. (3)
Ketorolaco:

El ketorolac es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico que también posee

propiedades analgésicas y antipiréticas. Químicamente, se asemeja a la
indometacina y al tolmetin. El ketorolac está indicado como analgésico para el
alivio a corto plazo del dolor. Cuando se administra sistémicamente su eficacia
analgésica y el comienzo del efecto son similares a los de la morfina, pero
acompañados de menos efectos secundarios, en particular somnolencia,
naúseas y vómitos. El ketorolac se administra igualmente por vìa oral y, en
algunos países existe una solución oftalmica que se utiliza en el tratamiento de
la conjuntivitas alérgica primaveral y el dolor e inflamación subsiguientes a una
cirugía oftálmica.

Mecanismo de acción: Los efectos antiinflamatorios de ketorolac pueden ser

consecuencia de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas
mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas
sensibilizan los receptores del dolor, y su inhibición se cree que es responsable
de los efectos analgésicos del ketorolac. La mayoría de los AINEs no modifican
el umbral del dolor ni afectan a las prostaglandinas existentes, por lo que el
efecto analgésico es más probablemente periférico. La antipiresis puede ocurrir
a través de la dilatación periférica causada por una acción central sobre el
hipotálamo. Esto se traduce en un flujo creciente de la sangre cutánea y pérdida
subsiguiente de calor. Otros efectos debidos a la inhibición de las
prostaglandinas son la disminución de la citoprotección de la mucosa gástrica,
las alteraciones de la función renal, y la inhibición de la agregación plaquetaria.
El ketorolac presenta una débil actividad como bloqueante anticolinérgico y alfa-
adrenérgico.

Las gotas oftálmicas de ketorolac reducen la prostaglandina E2 en el humor

acuoso secundaria a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. No causa
efectos significativos sobre la presión intraocular. (4)
Ácido acetil-salicílico:

La aspirina, el ester salicílico del ácido acético fué introducida en la clínica en

1899 siendo utilizada como analgésico, anti-inflamatorio, antipirético y
antitrombótico. Una vez en el organismo, el ácido acetilsalicíco es hidrolizado a
salicilato que también es activo.

Las propiedades analgésicas y anti-inflamatorias del ácido acetil-salicílico son

parecidas a las de otros anti-inflamatorios no esteroídicos. El ácido acetilsalicílco
es utilizado en el tratamiento de numerosas condiciones inflamatorias y
autoinmunes como la artritis juvenil, la artritis reumatoidea, y la osteoartritis. Por
sus propiedades antitrombóticas se utiliza para prevenir o reducir el riesgo de
infarto de miocardio y de ataques transitorios de isquemia. Durante la mayor
parte del siglo XX, la aspirina fué utilizada como analgésico y anti-inflamatorio,
pero a partir de 1980 se puso de manifiesto su capacidad para inhibir la
agregación plaquetaria, siendo utilizada cada vez más para esta indicación. Más
recientemente se ha demostrado que el tratamiento crónico con ácido
acetilsalicílico (más de 10 años) reduce el riesgo de cáncer de colon. Se sabe
hoy día que la aspirina posee propiedades antiproliferativas.

Mecanismo de acción

El ácido acetilsalicílico interfiere con la síntesis de las prostaglandinas inhibiendo

de forma irreversible la ciclooxigenasa, una de los dos enzimas que actúan
sobre el ácido araquidónico. La ciclooxigenasa existe en forma de dos
isoenzimas: la ciclooxigenasa-1 (COX-1) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Estas
isoenzimas están codificadas por genes diferentes, presentes en lugares
diferentes (la COX-1 está presente sobre todo en el retículo endoplásmico,
mientras que la COX-2 se encuentra en la membrana nuclear) y tienen funciones
diferentes. La COX-1 se expresa en casi todos los tejidos y es responsable de la
síntesis de prostaglandinas en respuesta a estímulos hormonales, para
mantener la función renal normal, así como la integridad de la mucosa gástrica y
para la hemostasis. La COX-2 se expresa sólo en el cerebro, los riñones, los
órganos reproductores y algunos tumores. Sin embargo, la COX-2 es inducible
en muchas células como respuesta a algunos mediadores de la inflamación
como son la interleukina-1, el TNF, los mitógenos, lipopolisácaridos y radicales
libres.

Se ha observado un aumento de la expresión de la COX-2 en adenomas

colorectables así como en otros cánceres. (5)
BIBLIOGRAFÍA

1. https://es.wikipedia.org/wiki/Paracetamol

2. http://www.dolor.es/resumen.asp?id=519&indice=2004191

3. https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a695011.html

4. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/k004.htm

5. http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/a015.htm