CARCINOGÉNESIS

QUÍMICA

CARCINÓGENOS ALIMENTARIOS

QUIMIOPREVENCIÓN
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

Múltiples estados que comienzan

con la exposición de un sistema
biológico a mezclas complejas de
xenobióticos presentes en el
ambiente que lo rodea

CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

Una vez incorporados al organismo estos

agentes sufren complicadas reacciones
de activación y detoxificación. El riesgo
para desarrollar cáncer dependerá:
capacidad de reparación del DNA;
variaciones interindividuales del
metabolismo y de la respuesta a
promotores tumorales
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

 ALGUNAS DEFINICIONES

 CARCINÓGENO: ES UN AGENTE O PROCESO QUE

INCREMENTA SIGNIFICATIVAMENTE LA INCIDENCIA
DE NEOPLASMAS MALIGNOS
 COMITE ASESOR DE US NATIONAL CANCER INSTITUTE
RECOMENDO AMPLIAR LA DEFINICION INCLUYENDO
LA PRODUCCION DE BENIGNOS ASI COMO TAMBIEN
TUMORES MALIGNOS

AMBOS PRODUCIDOS EN EL MISMO TIPO DE CELULAS

 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

SUSTANCIAS QUÍMICAS GENOTÓXICAS

SON AQUELLAS QUE DAN POSITIVO EN:

 TEST DE AMES -LAS 5 CEPAS STANDARDS DE S.

THYPHIMURIUM
 ENSAYOS PARA LA INDUCCIÒN DE SÍNTESIS NO
PROGRAMADA DE DNA (UDS)
 BIOENSAYOS ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
 LA INDUCCIÓN DE MICRONUCLEO EN MÉDULA ÓSEA
EN ROEDORES
(ASHBY, 1991).
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

 COMPUESTOS NO GENOTÓXICOS

 DEBERIAN ESTAR DESPROVISTOS DE ACTIVIDAD EN

LOS TESTS ARRIBA MENCIONADOS
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

 MECANISMOS DE ACCIÓN DE CARCINÓGENOS

NO GENOTÓXICOS

 - PROMOCIÓN DE CÉLULAS ESPONTANEAMENTE

 INICIADAS
 - PROMOCIÓN DE CÉLULAS INICIADAS POR
MUTÁGENOS ELECTROFÍLICOS
 - PROLIFERACIÓN CELULAR
 - INTERFERENCIA CON COMUNICACIÓN
 INTERCELULAR
 - AUMENTO DE NIVELES HORMONALES
 - EFECTO COOPERATIVO ENTRE TODOS O ALGUNOS
DE LOS FACTORES ARRIBA MENCIONADOS
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

• INICIACION TUMORAL
• PROMOCION TUMORAL
• CONVERSION MALIGNA
• PROGRESION TUMORAL
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

INICIACION TUMORAL
 Carcinógeno Daño DNA Reparación de
daño
 ADUCTO CARCINÓGENO-DNA
 Mutación Iniciación tumoral
 “Alteración irreversible” Célula iniciada:
está predispuesta a convertirse en célula
maligna con mayor facilidad que las
normales. La activación de oncogenes conlleva
a expansión clonal células iniciadas
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

 PROMOCION TUMORAL:

 Provoca la expansión clonal selectiva de las

células iniciadas Foco de células pre-
neoplásicas.

 CLASES QUÍMICAS COMUNES DE
MUTÁGENOS

CLASE EJEMPLOS FUENTES TIPICAS


Aminas aromáticas 2-Naftilamina Derivados caucho –Tintas

Nitrosaminas Dimetilnitrosamina Humo tabaco

Hidrocarburos Cloruro de vinilo Cloruro de polivinilo

Clorados Aldrin,Dieldrin, DDT Plaguicidas

PAHs Benzo-α-pireno Ahumado – Humo tabaco

Isótopos radioactivos Estroncio-90 Uso médico, científico,militar

Polvo metales Cromo-Arsénico Aleaciones –Pigmentos pinturas

Níquel-Cadmio

Hormonas esteroides Dietiletilbestrol Factor crecimiento animales

SUSTANCIAS CON PROPIEDADES
DE PROMOCION TUMORAL
DIOXINAS
PEROXIDO DE BENZOILO
D.D.T.
SACARINA
BHA
TRIPTOFANO
BIFENILOS POLICLORADOS PCBs
CICLAMATO
ESTRÓGENOS- OTRAS HORMONAS
ACIDOS BILIARES
LUZ U.V.
TRAUMA – ABRASION
IRRITACIÓN CONSTANTE

Carcinogénesis en el ser humano-Weston A.; Szeinuk,J ; The Mount Sinai Medical Center; 1994
 BIOACTIVACIÓN

 Sistemas de detoxificación
 Superfamilia de enzimas isoformas P450

 Precarcinógeno - Activación metabólica

 En un sistema in vitro es necesario adicionar un
SISTEMA DE METABOLIZACION
EXOGENA
 Fracción Microsomal S-9 - obtenida de hígado de
ratas machos: Inyección de Aroclor, según Ames
y col. 1975
 IARC – International Agency for
Research on Cancer

GRUPO I: Evidencias suficientes de carcinogénesis para

el hombre
GRUPO II: Evidencias limitadas de carcinogénesis para
el hombre
II A: Carcinógenos probables.
II B: Carcinógenos posibles
GRUPO III: Probablemente no carcinógenas
GRUPO IV: Posiblemente no carcinógenas
 CARCINÓGENOS ALIMENTARIOS
AFLATOXINA B1

 Aflatoxina B1 - IARC – Grupo I

 Primates y ratas sensibles a AFB1. Ratones resistentes.

Alta expresión basal de Glutation S-Transferasa (GST):
inactiva la forma exo-8,9-epóxido AFB1.
 CARCINÓGENOS-MANIPULACIÓN
DE ALIMENTOS

 COCCION
 PAHs – Hidrocarburos policíclicos aromáticos
 Alimentos: carne y pescado
 Cereales: pan, pizzas

 Benzo[a]pireno; Epoxidación
 Dibenzo[a,h]antraceno⇒ Aductos⇒Inducen tumores
animales
 Evidencias en humanos no suficientes IARC 2A
 ⇓ © alimentos pero ⇑ (c) tabaco – Laboral
 CARCINÓGENOS-MANIPULACIÓN
DE ALIMENTOS

 COCCION
 HCA Aminas heterocíclicas (HCAs)

 IARC 2A
 IQ: Imidazol-quinolinas
 PhIP: Imidazol-fenilpiridinas

 Forman⇒ aductos DNA⇒Inducen tumores animales.

 Resto: IARC 2B- Aunque no existen datos epidemiológicos concluyentes

es probable o posible que consumo elevado de carne y pescado alta ∅
este asociado a aumento de riesgo de tumores: estómago y colorectal
 CARCINÓGENOS-MANIPULACIÓN
DE ALIMENTOS

 COCCION

 Acrilamida (AA) – IARC 2II

 Calentamiento de alimentos, basicamente
precursor asparagina. Carcinógeno en animales;
la relevancia de la exposición dietaria en
humanos está todavía en debate

 Epoxidación => Glicidamida (GA)

 Hay substanciales evidencias que la (GA) actúa
como el agente carcinogénico
 NITROSAMINAS

Los productos curados - compuestos de N-nitroso

Contenido en carnes curadas
Dimetilnitrosamina (DMNA)

Embutidos ahumados, Panceta frita, Salame

Manzanas tratadas con cera líquida, margarina y otros
productos lácteos envasados en papel encerado,
cerveza, quesos

Muy variadas espécies animales: cáncer del aparato

gastrointestinal
 CARCINÓGENOS
ADITIVO ALIMENTARIO

 BROMATO DE POTASIO-
CARCINOGENO RENAL
 Agente oxidante
 Kurokawa et al. 1990
 Induce tumores renales, del peritoneo y de
tiroides

 Carcinógeno completo
 CARCINÓGENOS
CONTAMINANTES QUÍMICOS

 PESTICIDAS O.C. ESTABLES-LIPOFÍLICOS ⇒

BIO(C) TEJIDO GRASO
 IARC 2B
 EVIDENCIAS INSUFICIENTES EN POBLACIONES
HUMANAS
 DDT- DICLORODIFENILTRICLOROETANO
 LINDANO (HEXACLOROCICLOHEXANO)
 HEPTACLORO
 CLORDANE

 CÁNCER DE MAMA, DE ENDOMETRIO Y DE PÁNCREAS
 CARCINÓGENOS
CONTAMINANTES QUÍMICOS

PCBs - ESTABLES- LIPOFÍLICOS - BIO(C) TEJIDO

GRASO
 IARC 2A

 DISRUPTORES ENDÓCRINOS
 EVIDENCIAS EN ANIMALES CLARAS.
MUTACIÓN-ABERRACIONES CROMOSÓMICAS
 CARCINÓGENOS
CONTAMINANTES QUÍMICOS

 DIBENZODIOXINAS CLORADAS
 IARC 1A
 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD)

 A MUY BAJAS DOSIS ⇒ TUMORES ANIMALES
DIVERSOS ORGANOS

 Cd. ⇑ © Ocupacionales o Accidentes⇒ tumores
hematopoyéticos: leucemias, linfomas
 CARCINÓGENOS
CONTAMINANTES QUÍMICOS

THM TRIHALOMETANOS
No tienen actividad cancerígena

Grupo amplio: cloroformo,

bromodiclorometano son grupo 2B
 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA

 Carcinógenos orgánicos
 PAHs: benzo(a)pireno;
 Dibenzo(a,h)antraceno; 3-metilcolantreno; 7-12
 Nitrosaminas:
 Dimetilnitrosamina (hígado y riñón)
 Aminas aromáticas:
 2-acetilaminofluoreno; 2-naftilamina (vejiga)
 Aflatoxinas:
 Aflatoxina B1; Aflatoxina M1; Ocratoxina
 Carcinógenos Inorgánicos:
 Metales: Cromo, Cadmio, Niquel, etc.
 QUIMIOPREVENCIÓN

 MUCHO INTERÉS

 Agentes químicos que reduzcan la incidencia de

neoplasias en poblaciones humanas

 Limitaciones financieras para uso de drogas prevención

 Identificar estos tipos de compuestos en alimentos

QUIMIOPREVENCIÓN- Sintéticos

Oltipraz

Esquistosomiasis compleja enfermedad parasitaria

Enfermedad de las represas. Afecta a varios millones de personas en Brasil

 Usado en EEUU. Cáncer de vejiga es 2 veces más común en fumadores que

en no fumadores. Oltipraz puede ser útil en la prevención del desarrollo de
cáncer en fumadores. Desarrollado como agente antiesquistosomial fue
hallado proteger contra agentes inductores de la carcinogénesis en pulmón,
estómago, cólon y vejiga urinaria en animales. También inhibe
carcinogénesis PAHs y N-nitrosaminas (tabaco).

 Chemoprevention of Bladder and Prostate Carcinoma

Jean V. Joseph, MD, Edward M. Messing, MD, Department of Urology, University of Rochester Medical
 Center, Rochester, NY.

Butilhidroxitolueno (BHA) -Antioxidante

 QUIMIOPREVENCIÓN-
NATURALES

ANTIMUTÁGENOS
Agentes que reducen la frecuencia o ritmo
de mutaciones espontáneas o inducidas
Independiente Mecanismos implicados
ANTICARCINÓGENOS
Agentes que reducen la incidencia de
cáncer
 QUIMIOPREVENCION

Como el hombre y otras especies animales

resisten a los diferentes xenobióticos??

Sistemas de detoxificación
Sistemas antioxidantes

Superfamilia de enzimas isoformas P450

 QUIMIOPREVENCION

Drogas, químicos ambientales, moléculas

endógenas regulatorias, componentes
dietarios

ALTERAN NIVELES Y ACTIVIDADES

DEL P450=> Detoxificación y
Antioxidantes
 QUIMIOPREVENCION

Para disminuir el grado de mutación y

disminuir la incidencia de cáncer

 IDENTIFICAR ANTIMUTAGENOS Y
ANTICARCINOGENICOS EFECTIVOS A
TRAVES DE LA DIETA

CONOCER EL MECANISMO DE ACCION

DE DICHOS AGENTES
 QUIMIOPREVENCION

 Bioensayos in vitro
 Carcinógenos alimentarios
 AFB1 – PAHs - HCAs
 VIT.A, AC. RETINOICO, RETINOL (ROL)
 CLOROFILINA (CHL)
 N-ACETILCISTEINA (NAC)
 (Precursor del glutation intracelular)
Caminos de Activación y Toxificación

 Waters et al.; 1996. Mutation Research 350

 QUIMIOPREVENCION

 CONCLUSIONES
 ROL- Inhibió compuestos que requerían activación
metabólica - promutágenos
 CHL - Formación de complejos con promutágenos o
mutágenos últimos. Potente inhibidor de la aducción
(AFB1)-DNA; forma complejo fuerte no covalente con la
AFB1
 NAC – Agente de bloqueo – Nucleofílico atrapa
moléculas electrofílicas

 Extrapolación: in vitro a in vivo

 animales a humanos

 Waters et al.; 1996. Mutation Research 350

 QUIMIOPREVENCION

 Resistencia a la hepatocarcinogenicidad AFB1 in vivo

 Cumarina (CMRN)
 Bencilisotiocianato
 Indol-3-carbinol

 TODOS AUMENTAN: Glutation s- tranferasa: GSTA5 y la GSTP1

 Aldehído reductasa (AFAR)

 Evaluación de la inducción enzimática por CMRN dietaria ya sea: inhibición nódulos

preneoplásicos AFB1 (a 13 semanas) o tumores hepáticos iniciados AFB1 (50 semanas)
 Animales pretratados con CMRN, 2 semanas antes del tratamiento y durante la exposición AFB1
de 11 semanas: hubo protección completa lesiones preneoplásicas por 13 semanas
 Dieta de > duración: CMRN antes y durante AFB1, 24 semanas => inhibición significativa del
número y medida de los tumores que se desarrollaron por 50 semanas

 Ellis et al.; Cancer Research 2000;60(4):957-69

 QUIMIOPREVENCIÓN

 CONCLUSIÓN

 DIETAS + CMRN proveen significativa

protección contra iniciación de
hepatocarcinogenicidad en ratas de la AFB1

 Ellis et al.; Cancer Research 2000;60(4):957-69

 QUIMIOPREVENCIÓN

 Evidencias experimentales y Epidemiológicas

 Vegetales: Vitaminas - Clorofila – Fibras -

 Crucíferas: Isotiocianatos - Indoles - Sulforafane
 Espécies: cumarinas – curcumina
 Té: Polifenoles – Epigalocatequina
 Café: Ácidos polifenólicos; ácido gálico
 Vino: Flavonoides
 Agua: Selenio
 Cereales: Fibras –ácido fítico – selenio
 Nueces, granos: Vitamina E, cumarinas

 Stavric B. - 1996
 QUIMIOPREVENCIÓN

Se pueden instrumentar acciones de

Educación Nutricional que estimulen el
consumo de alimentos estudiados,
particularmente en poblaciones en
riesgo
 QUIMIOPREVENCIÓN

Bruce N. Ames
 DEFICIENCIAS MICRONUTRIENTES-CARCINOGENESIS
Producen daño al DNA similar al producido por radiación y algunos
químicos
 ACIDO FOLICO – VIT. B12- VIT.B6- - VIT.C- VIT.E- NIACINA
 Hierro - Zinc
 Estas deficiencias causan double-strand breaks (rotura de doble
cadena) - Lesiones oxidativas
 Deficiencia folato ⇒ Aberraciones cromosómicas ⇒ Exceso de
incorporación de uracilo al DNA ⇑ riesgo cáncer de colon

 CANCER Y DIETA

1. Agentes químicos: Dioxinas

2. Agentes físicos: Radiación
3. Agentes biológicos: Virus
4. Exposición ocupacional: Metales pesados
 CANCER Y DIETA

 FACTORES QUE AFECTAN INICIO DE UN

CANCER
 Factores externos:
 Radiación
 Humo tabaco
 Exposición a agentes cancerígenos
 Organismos infecciosos
 Factores internos:
 Factores genéticos
 Inmunidad
 Mutaciones
 Hormonas
 CANCER Y DIETA

  Raza
 Ø Edad
 Ø Hábitos personales

 Riesgo relativo de un individuo para desarrollar

cáncer depende de:
 - Variaciones interindividuales en el metabolismo
 - Diferencia de capacidad de reparación del DNA
 - Respuesta individual a promotores tumorales


 CANCER Y DIETA

 CANCERES MAS FRECUENTES

  Estómago: Japón: aminas secundarias +
nitritos+ nitrosaminas
  Colorectal (15 % de los casos): Influencia
de las grasas, Sales biliares, Fibras
  Páncreas
Mama: Dieta rica en grasa
 Pulmón: Benzopireno
 Piel
 Próstata
 Vejiga: aminas aromáticas–benzopireno
 CANCER Y DIETA

 Países en desarrollo: Colorectal

 Países desarrollados: Pulmón y mama
 Japón: Estómago
 Australia: Piel

 Ejemplos: asbesto; asbesto mas tabaco.

 Cloruro de vinilo
 Ácidos biliares
 Arsénico
 CANCER Y DIETA

 Adventista del 7º día

 No fumadores
 Vegetarianos

 Poseen la mitad de muertes por cáncer

comparados con población en general EEUU


 CANCER Y DIETA

 Régimen alimentario

 Deficiencias micronutrientes
 Xenobióticos
 ⇓ fibras
 ⇑ % de grasas
 CANCER Y DIETA

 DEFICIENCIAS MICRONUTRIENTES-
CARCINOGENESIS

BRUCE N. AMES

Produce daño al DNA similar al producido
por radiación y algunos químicos

 CANCER Y DIETA


 ACIDO FOLICO
 VIT. B12
 VIT.B6
 NIACINA
 VIT.C
 VIT.E
 Fe
 Zn
 CANCER Y DIETA


Estas deficiencias causan
- double-strand breaks (rotura de
doble cadena)
- Lesiones oxidativas
 CANCER Y DIETA

Deficiencia folato ⇒ Aberraciones

cromosómicas ⇒ Exceso de incorporación
de uracilo al DNA ⇑ riesgo cáncer de colon
 CANCER Y DIETA

Fibras
 Limitan transformación por algunas
bacterias digestivas de algunos ácidos
biliares en derivados cancerigenos: ácido
desoxicólico pero ⇓ la disponibilidad
digestiva de minerales y ⇑ la perdida
endógena de proteinas y grasas