Introduction

En condiciones normales, el tracto gastrointestinal fetal se cree que es estéril, con la primera exposición del
sistema inmune a comensales que ocurren durante el paso a través del canal del parto. Estos primeros
interacciones se consideran para establecer el tono de la mucosa y el sistema inmunológico sistémico a largo
plazo. El mecanismo por el cual los tejidos recién nacidos se adaptan al formidable reto de la colonización
microbiana se conoce por completo, pero se cree que factores contenidos en la leche materna para definir
algunos de estas primeras respuestas a comensales. De hecho, el calostro y la leche materna contienen
microbios vivos, metabolitos, IgA y células inmunes, así como citoquinas. Estos factores sinergia para dar
forma al microbiota bebé alimentado con leche materna y la respuesta del huésped a estos microbios. Por
ejemplo, dobacterium bi fi ( Marcobal et al., 2010; Marcobal y Sonnenburg, 2012 ). translocación bacteriana
en el intestino del ratón se incrementa durante el embarazo y la lactancia, y bacterias cargado células
dendríticas en la leche se han propuesto para contribuir a la impronta inmunológico neonatal ( Pérez et al.,
2007 ).

La capacidad de aceptar el microbiota también puede explicarse por la relativa inmadurez del sistema
inmunológico del recién nacido al nacer y el entorno tolerogénico que la vida de los mamíferos a principios
define. De hecho, el sistema inmune en desarrollo se caracteriza por despuntado en la producción de
citoquina inflamatoria y sesgada desarrollo de células T y B en favor de respuestas reguladoras ( Prabhudas et
al., 2011; Siegrist, 2001 ). Aunque consecuencia de esta respuesta inmune es mitigado alta susceptibilidad a
las infecciones, este entorno regulador asegura que el establecimiento de la microbiota se produce sin
manifiesta la inflamación. Informes recientes revelan que una definida población de células eritroides
enriquecido en neonatos contribuye al mantenimiento de este entorno inmunorreguladora y los límites de la
mucosa inflamación después de la colonización con la microbiota ( Elahi et al., 2013 ). La exposición temprana
del huésped para comensales también puede reprimir

células implicadas en la inducción de respuestas inflamatorias tales como invariante natural killer T (iNKT) las
células, un efecto que tiene consecuencias a largo plazo de la capacidad de acogida de desarrollar
enfermedades inflamatorias ( Olszak et al., 2012 ). Un informe reciente propone que este control puede estar
mediada por la interacción directa, temprano en la vida, de los esfingolípidos comensales derivados de
inhibidores únicos con células iNKT ( An et al., 2014 ).

Uno de los modos primarios de diálogo entre el anfitrión y el microbiota está mediada por el reconocimiento
de patrones moleculares microbianas asociadas conservadas (mAmps). El sistema inmune innato neonato
integra estas señales de una manera única para promover la colonización microbiana sana. Por ejemplo,
aunque las células innatas neonatos expresan Toll-like receptor (TLR) ligandos, su respuesta a ligandos
microbianos es distinta de la de las células adultas, con un deterioro notable en la producción de mediadores
inflamatorios tales como los radicales de oxígeno y la producción aumentada de citoquinas reguladoras tales
como IL-10 ( Kollmann et al., 2012 ). Parte de esta fenómeno resulta de la acción de la propio microbiota. De
hecho, los primeros respuestas a ligandos microbianos tales como LPS, la endotoxina que se encuentra en la
membrana externa de paredes bacterianas Gram-negativas, células epiteliales intestinales condición a ser
hiposensible a la posterior estimulación de TLR ( Chassin et al., 2010; Lotz et al., 2006 ). Cómo el sistema
inmune innato integra señales microbianas derivadas sigue siendo poco clara, pero los recientes hallazgos
apoyan la idea de que la expresión de epigenomemodifying enzimas por las células epiteliales puede ser
necesaria para la coordinación de commensal homeostasis intestinal dependiente ( Alenghat et al., 2013 ).
Comensales también contribuyen al desarrollo postnatal del sistema inmunológico que, a su vez, contribuye
a su contención. Los estudios realizados en animales criados en ausencia de microbios vivos conocidos como
libre de gérmenes (GF), revelaron que la microbiota desempeña un papel crítico en el desarrollo de la
estructura linfoide secundario. Esto es particularmente evidente en el tracto gastrointestinal, donde germinal
freemice se caracterizan por un tamaño más pequeño de placas de Peyer y un número reducido de células T
CD4 + y células plasmáticas productoras de IgA ( Bauer et al., 1963; Hamada et al., 2002; Macpherson et al.,
2001; Mazmanian et al., 2005; Smith et al., 2007; Talham et al., 1999 ). En el intestino, estructuras linfoides
terciarias tales como aislado folículo linfoide o crytopatches se inducen después del nacimiento como
resultado de la exposición comensal (Bouskra et al., 2008; Ohnmacht et al., 2011). Como se discute más
adelante, comensales también pueden contribuir a la fortificación de la barrera intestinal por diversos
mecanismos, incluyendo la promoción de la maduración de las células epiteliales y la angiogénesis (Hooper et
al., 2001; Stappenbeck et al., 2002). Cuando se opera correctamente, el tono altamente regulador del sistema
inmunológico del recién nacido y la acción de los comensales en el desarrollo y la formación de este sistema
llevaron al establecimiento de una relación duradera y homeostático anfitrión / comensal. Estos encuentros
primarios entre el sistema inmune del huésped y el microbiota tienen implicaciones profundas y de largo plazo
para la salud humana. De hecho, las observaciones epidemiológicas revelaron que la alteración de la
microbiota en las madres o en los recién nacidos pueden predisponer a las enfermedades asociadas con
respuestas de barrera dysregulated, tales como asma ( Ege et al., 2011 ).

Under normal conditions, the fetal gastrointestinal tract is believed to be sterile, with the first exposure of the immune system
to commensals occurring during the passage through the birth canal. These early interactions are considered to set the tone of
the mucosal and systemic immune system for the long term. The mechanism by which neonate tissues adapt to the formidable
challenge of microbial colonization remains incompletely understood, but factors contained in maternal milk are believed to
define some of these early responses to commensals. Indeed, colostrum and breast milk contain live microbes, metabolites, IgA,
and immune cells as well as cytokines. These factors synergize to shape the breast-fed infant microbiota and the response of the
host to these microbes. For instance, maternal IgA restricts immune activation and microbial attachment by binding nutritional
and microbial antigens, and the presence of metabolites, including oligosaccharides in mother’s milk, promotes the expansion of
defined constituents of the microbiota such as Bifidobacterium (Marcobal et al., 2010; Marcobal and Sonnenburg, 2012). Bacterial
translocation from the mouse gut is increased during pregnancy and lactation, and bacterially loaded dendritic cells in the milk
have been proposed to contribute to neonatal immune imprinting (Perez et al., 2007).

The capacity to accept the microbiota can also be explained by the relative immaturity of the neonate immune system at birth
and the tolerogenic environment that defines early mammalian life. Indeed, the developing immune system is characterized by
blunted inflammatory cytokine production and skewed T and B cell development in favor of regulatory responses (PrabhuDas et
al., 2011; Siegrist, 2001). Although a consequence of this blunted immune response is high susceptibility to infections, this
regulatory environment ensures that the establishment of the microbiota occurs without overt inflammation. Recent reports
reveal that a defined population of erythroid cells enriched in neonates contributes to the maintenance of this immunoregulatory
environment and limits mucosal inflammation following colonization with the microbiota (Elahi et al., 2013). Early exposure of
the host to commensals can also repress cells involved in the induction of inflammatory responses such as invariant natural killer
T (iNKT) cells, an effect that has long-term consequences for the host capacity to develop inflammatory diseases
(Olszak et al., 2012). A recent report proposed that this control can be mediated by the direct interaction, early in life, of
unique inhibitory commensal-derived sphingolipids with iNKT
cells (An et al., 2014).
One of the primary modes of dialog between the host and
the microbiota is mediated by the recognition of conserved
microbial-associated molecular patterns (MAMPs). The neonate
innate immune system integrates these signals in a unique
way to promote healthy microbial colonization. For instance,
although neonate innate cells express Toll-like receptor (TLR)
ligands, their response to microbial ligands is distinct from that
of adult cells, with notable impairment in the production of inflammatory
mediators such as oxygen radicals and heightened
production of regulatory cytokines such as IL-10 (Kollmann
et al., 2012). Part of this phenomenon results from the action
of the microbiota itself. Indeed, early responses to microbial
ligands such as LPS, the endotoxin found in the outer membrane
of Gram-negative bacterial walls, condition gut epithelial cells to
become hypo-responsive to subsequent TLR stimulation (Chassin
et al., 2010; Lotz et al., 2006). How the innate immune system
integrates microbial-derived signals remains unclear, but recent
findings support the idea that expression of epigenomemodifying
enzymes by epithelial cells may be required for the
coordination of commensal dependent intestinal homeostasis
(Alenghat et al., 2013).
Commensals also contribute to the postnatal development of
the immune system that, in turn, contributes to their containment.
Studies performed in animals raised in the absence of
live microbes referred to as germ-free (GF), revealed that the
microbiota plays a critical role in secondary lymphoid structure
development. This is particularly evident in the gastrointestinal
tract, where germ-free mice are characterized by smaller Peyer’s
patch size and a reduced number of CD4+T cells and IgA-producing
plasma cells (Bauer et al., 1963; Hamada et al., 2002;
Macpherson et al., 2001; Mazmanian et al., 2005; Smith et al.,
2007; Talham et al., 1999). In the intestine, tertiary lymphoid
structures such as isolated lymphoid follicle or crytopatches
are induced after birth as a result of commensal exposure (Bouskra
et al., 2008; Ohnmacht et al., 2011). As further discussed
below, commensals can also contribute to the fortification of
the intestinal barrier by various mechanisms, including the promotion
of epithelial cell maturation and angiogenesis (Hooper
et al., 2001; Stappenbeck et al., 2002).
When operating properly, the highly regulatory tone of the
neonate immune system and the action of commensals in the
development and training of this system lead to the establishment
of a durable and homeostatic host/commensal relationship.
These primary encounters between the host immune
system and the microbiota have profound and long-term implications
for human health. Indeed, epidemiological observations
revealed that alteration of the microbiota in mothers or in neonates
may predispose to diseases associated with dysregulated
barrier responses, such as asthma (Ege et al., 2011).