REVISIONES
Enfermedad pulmonar intersticial
Rafael Cuervo y José M. Palau
Servicio de Medicina Interna II. Hospital Clínico Universitario San Carlos. Universidad Complutense. Madrid. España.
El estudio molecular de la fisiopatología de las enfermedades pulmo-
nares intersticiales cobra especial interés en diversos estudios desa-
rrollados en la última década. En dichos estudios parece destacar el
papel de varias moléculas, como las citocinas (factor de transforma-
ción del crecimiento, factor de crecimiento derivado de plaquetas) y
las integrinas en los procesos que llevan al desarrollo de una fibrosis
pulmonar durante la evolución de una enfermedad pulmonar intersti-
cial, así como se demuestra el importante papel que desempeña la
angiotensina II en la estimulación de la secreción del factor de trans-
formación del crecimiento por diversas células.
Dichos estudios permiten plantear nuevos enfoques terapéuticos que,
posiblemente, mejoren el mal pronóstico de estas enfermedades
cuando han alcanzado la fase final de su evolución, la fibrosis pulmo-
nar.
Palabras clave: Fibrosis pulmonar. TGF-β. Integrina alfaVbeta6.
Angiotensina II. Enfermedad pulmonar intersticial.
Interstitial lung disease
Molecular investigation into the physiopathology of interstitial lung di-
seases has gained special interest through the trials carried out in the
last decade. These trials seem to point at the role played by certain
molecules, such as cytokines (transforming growth factor, platelet de-
rived growth factor) and integrins, in the processes that lead to pul-
monary fibrosis during the course of interstitial lung disease. They
also demonstrate the important role that angiotensin II plays in incre-
asing the secretion of transforming growth factor by several cells.
The above-mentioned studies allow new therapeutic approaches to be
considered which will possibly improve the serious prognosis of such
diseases once they have reached the last stage of their course: pulmo-
nary fibrosis.
Key words: Pulmonary fibrosis. TGF-β. Integrin alphaVbeta6.
Angiotensin II. Interstitial lung disease.
Las enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) son un
grupo heterogéneo de enfermedades de carácter crónico
que comparten una serie de manifestaciones clínicas (dis-
nea progresiva y tos seca), así como ciertas alteraciones
radiológicas (patrón miliar o micronodular, patrón lineal,
imagen en panal de miel y patrón reticulonodular) y altera-
ciones funcionales (cambios en la difusión por engrosa-
miento de la membrana alveolocapilar y alteraciones en la
ventilación que expresan un patrón predominantemente
restrictivo) debido a inflamación y posterior fibrosis.
Todas ellas parecen compartir una serie de procesos fisio-
patológicos en común, consistentes en una agresión inicial
del epitelio bronquioalveolar, ya sea por antígenos conoci-
dos o no, lo que desencadena una reacción inflamatoria en
la que intervienen tanto células inflamatorias como fibro-
blastos, y en la que se liberan mediadores celulares del tipo
citocinas, radicales libres de oxígeno y derivados del ácido
araquidónico, que interactúan entre sí de forma autocrina y
paracrina. Toda esta reacción inflamatoria da lugar a lo que
Correspondencia: Dr. R. Cuervo Pinto.
Servicio de Medicina Interna II. Hospital Clínico San Carlos.
Martín Lagos, s/n. 28040 Madrid. España.
Correo electrónico: rcuervopinto@yahoo.es
Recibido el 24-2-2003; aceptado para su publicación el 14-5-2003.
426 Med Clin (Barc) 2003;121(11):426-30
87.503
se conoce como fase de alveolitis de la EPI. Si la causa del
proceso inflamatorio se mantiene en el tiempo, éste se
extiende al intersticio y vasos adyacentes hasta derivar final-
mente en una fibrosis intersticial caracterizada fundamen-
talmente por la alta proliferación de fibroblastos en respues-
ta a una alveolitis ya cronificada.
Hasta el momento actual la mayor parte de las EPI que han
llegado a evolucionar a una fase de fibrosis se han conside-
rado enfermedades crónicas con expectativas terapéuticas
muy limitadas.
Es importante mencionar que todos estos conceptos deben
considerarse desde un punto de vista general, dado que el
amplio grupo de enfermedades englobadas en el término de
EPI, cuyo estudio pormenorizado no es objeto de esta revi-
sión, no tienen la misma respuesta al tratamiento ni la mis-
ma evolución. El contenido de esta revisión está enfocado
especialmente a evaluar las evidencias existentes en la bi-
bliografía que aclaren la patogenia y los mecanismos ínti-
mos de enfermedad que finalmente conducen a la fibrosis
pulmonar como estadio final de la EPI.
Metodología de la revisión
Se ha realizado una búsqueda bibliográfica en MEDLINE de
artículos originales y revisiones relacionados con la investi-
gación de los procesos moleculares implicados en la fibrosis
de diferentes tejidos, fundamentalmente de la fibrosis pul-
monar. Se emplearon como palabras clave de búsqueda:
pulmonary fibrosis, TGF-beta, integrin alfaVbeta6 y angio-
tensin II. Los criterios de selección han sido artículos publi-
cados con anterioridad a 1990 en lengua inglesa, dando
prioridad a los posteriores a 1999 y a los artículos originales
frente a revisiones; en el caso de estas últimas, se valoraron
a la hora de su selección mediante la comprobación de las
fuentes bibliográficas en que se basaban sus datos y se
contrastó su información con los artículos originales selec-
cionados en nuestra búsqueda.
Se han seleccionado 49 artículos, de los cuales 38 son ar-
tículos originales y 34 son artículos publicados en 1999 o
en años posteriores (hasta mediados de enero de 2003). Si
bien hay artículos previos a 1990 en la bibliografía, éstos se
han citado con la intención de adjudicar a sus autores res-
pectivos ciertos conceptos conocidos desde hace años y
que son mencionados en esta revisión.
Nuevas consideraciones en las enfermedades pulmonares
intersticiales
Numerosos estudios realizados y publicados en los últimos
años tratan de dilucidar los procesos moleculares que llevan
al desarrollo de una fibrosis pulmonar a partir de la alveolitis
inicial. A raíz de dichos estudios cobra importancia el papel
de varias moléculas del tipo de las integrinas (especialmen-
te la alfaVbeta6) y de las citocinas (destacando el factor de
transformación del crecimiento beta [TGF-β] y el factor de
crecimiento derivado de plaquetas [PDGF]) en los mecani-
mos intrínsecamente ligados con la fisiopatología de las en-
fermedades fibrosantes pulmonares.
34

Igualmente, en estudios recientes, se demuestra la impor-
tancia de la angiotensina II y de su acción a través del re-
ceptor tipo I de la angiotensina II (R1-ATII) en la activación,
estimulación y acción de las integrinas y citocinas íntima-
mente ligadas con los procesos de fibrosis, no sólo pulmo-
nar sino también cardíaca, renal y hepática.
Nuestra intención es integrar los recientes conocimientos
aportados en los últimos años por diversos investigadores a
fin de ofrecer una visión global y pormenorizada de los pro-
cesos moleculares que intervienen en el desarrollo de la fi-
brosis pulmonar y, con ello, tratar de dilucidar nuevos enfo-
ques terapéuticos que mejoren los infructuosos resultados
obtenidos hasta el momento en el tratamiento de la EPI.
TGF-β y fibrosis pulmonar
Desde mediados de la década de los noventa, se intuía que
el proceso de alveolitis y posterior fibrosis en las EPI estaba
íntimamente relacionado en el ámbito molecular con una
cascada de citocinas hasta el momento no bien definidas1,
cuya elevación daría origen, a través de mecanismos auto-
crinos y paracrinos, a la estimulación de la matriz extracelu-
lar, la quimiotaxis de células inflamatorias y fibroblastos, la
proliferación mitogénica y la alteración del fenotipo contrác-
til de los fibroblastos1,2. Entre dichas citocinas parecían co-
brar especial importancia la interleucina 1 (IL-1), el PDGF,
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), el factor de creci-
miento de fibroblastos (TGF-α), la proteína quimiotáctica
derivada del monocito-1, la proteína inflamatoria derivada
del macrófago-1-alfa, y finalmente, de forma muy destaca-
da, el TGF-β2,3, considerado uno de los mediadores profi-
brogénicos más potentes y el de más amplia distribución
corporal4, destacando por ser la citocina más importante en
la estimulación del depósito de matriz extracelular durante
el proceso de fibrosis, además de tener otros efectos poten-
ciales, dependiendo de los tipos celulares, sobre el con-
trol del crecimiento y la regulación de la respuesta inmuni-
taria3-6.
La vía de actuación del TGF-β desde su unión al receptor de
membrana hasta sus acciones sobre el núcleo se ha descrito
ampliamente en los últimos años (fig. 1)4-6. Durante el proce-
so de fibrosis, en las regiones de incremento de la matriz ex-
tracelular se demostró un aumento de esta citocina, y más
concretamente de su isoforma TGF-β 13,6-8. En estas zonas
de incremento de la matriz extracelular, el TGF-β produce
una estimulación de colágeno, así como de otros componen-
tes de la matriz, como son la fibronectina, la tenascina, y de
componentes de la membrana basal, como la laminina, la
enactina y los proteoglicanos de membrana como el biglicán
y el perlecán7. De este mismo modo, el TGF-β está implicado
tanto en la estimulación de los inhibidores de las proteasas
que se encargan de la degradación de la matriz extracelular
como en la estimulación del inhibidor de la activación del
plasminógeno, que produce una reducción de la conversión
de plasminógeno a plasmina (proteasa implicada en la de-
gradación de la matriz extracelular a través de la activación
de metaloproteinasas de la matriz)7.
El TGF-β es secretado como una prohormona y tiene ligado
en su extremo aminoterminal un fragmento responsable de
la inactividad del TGF-β latente. En el caso concreto del pul-
món, se ha demostrado que la integrina alfaVbeta6 es una
de las principales responsables, mediante su unión al pépti-
do asociado a la latencia de TGF-β (LAP), de la activación
de dicha citocina, permitiendo su acción en los procesos fi-
siológicos de reparación de lesiones o, como en el caso que
nos ocupa, en los procesos patológicos que derivan en una
fibrosis pulmonar9.
35
CUERVO R, ET AL. ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
II I Complejo
III TGF-ß II/I
Smad 2/3 espec.
para TGF-ß
P
P
Factor de Smad 7.
transcripción
adicional
Smad
inhibidor
P
Coactivador/
correpresor
Smad 4
CoSmad
Núcleo
Citoplasma
Fig. 1. Tras la activación del factor de transformación del crecimiento beta
(TGF-β), éste se une al receptor tipo II. En algunas células, y especialmente
en el caso del TGF-β2, esta interacción está promovida por la presencia del
receptor tipo III. La unión del TGF-β da como resultado la formación y estabili-
zación del complejo II/I y la cinasa del receptor tipo II fosforila (P) y activa el
receptor tipo I. La cinasa del receptor I activado fosforila los Smad específicos
de receptor, los cuales, en el caso del TGF-β, incluyen los Smad 2 y Smad 3.
Este paso puede ser inhibido por el Smad 7. Los Smad 2 y 3 fosforilados for-
man complejos con el Smad 4 o CoSmad que pasan al interior del núcleo,
donde interactúan con otros factores de transcripción, así como con coactiva-
dores y correpresores, regulando así la transcripción. (Tomada de Wells4.)
Se ha demostrado que hay un aumento de la producción
TGF-β en la exposición directa de explantes traqueales de
rata a polvos minerales inorgánicos (asbesto)11, en la fibrosis
pulmonar inducida experimentalmente en ratas mediante el
empleo de bleomicina-A511, en la fibrosis pulmonar derivada
de la silicosis12, en la fibrosis pulmonar idiopática13-15 y en las
neumoconiosis de los trabajadores del carbón16. La fibrosis
pulmonar es el estadio final al que se llega independiente-
mente de cuál sea la EPI de origen, hasta el punto de hacer
prácticamente indistinguibles las distintas EPI entre sí cuando
se encuentran en esta fase (fibrosis) de la enfermedad. Por
tanto, es fácil suponer que, al igual que en los casos descri-
tos, en el resto de las EPI no mencionadas probablemente
esta elevación del TGF-β también debe de existir, lo que rea-
firmaría la importancia del papel de esta citocina en la pato-
genia de la fibrosis pulmonar, sea cual sea su origen.
TGF-β e integrinas
Las integrinas pueden definirse como receptores heterodí-
meros de la superficie celular que median la adhesión de
dichas células a la matriz extracelular17 mediante el recono-
cimiento de una secuencia tripeptídica lineal de arginina-gli-
cina-ácido aspártico (RGD), cuya presencia se ha localizado
en determinadas moléculas de la matriz extracelular como
la fibronectina, la vitronectina y la tenascina18,19.
Como se señaló previamente, el TGF-β es sintetizado en
una forma latente o inactiva por la presencia en su extremo
aminoterminal de un propéptido denominado LAP. Éste
constituye una forma de control de la activación y función
de dicha citocina y, por tanto, un mecanismo de regulación
homeostática celular9. Las isoformas LAP-β1 y β3 contienen
una región RGD reconocida por un grupo de integrinas que
comparten la subunidad alfa V, algunas de las cuales (al-
Med Clin (Barc) 2003;121(11):426-30 427
 CUERVO R, ET AL. ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
faVbeta6 y alfaVbeta8) son capaces de activar, a través de
esta unión al LAP, el TGF-β latente convirtiéndolo en un
TGF-β activo, capaz de realizar su función como promotor-re-
gulador del depósito de matriz extracelular y del crecimiento
celular en los procesos de reparación celular normales e in-
cluso en la patogenia de los procesos fibrosantes. Concreta-
mente en el pulmón, las integrinas que se unen a esta re-
gión del LAP son la integrina alfaVbeta8, de cuya unión
resulta un proceso de regulación del crecimiento de células
epiteliales mediado por metaloproteasas20, y la integrina al-
faVbeta6, cuya unión al LAP ha sido estrechamente relacio-
nada con los procesos de inflamación y fibrosis pulmonares
mediante técnicas in vitro9,18,21, de tal forma que en el año
2001 se demostró en un estudio que ratones con una muta-
ción null para esta integrina desarrollaban una importante
inflamacion de pulmón y piel, pero estaban sorprendente-
mente protegidos contra el desarrollo de fibrosis pulmonar
inducida con bleomicina22.
En cualquier caso, la relación e interacción entre integrinas
y TGF-β no es unidireccional. Así pues, el TGF-β puede es-
timular la síntesis de las subunidades de integrina alfa1,
alfa2, alfa3, alfa5 y beta1, su ensamblaje, dando lugar a las
correspondientes integrinas alfabeta1 y su exposición en la
superficie celular17. Por tanto, la interacción entre ambas
moléculas es bidireccional y tanto influyen las integrinas so-
bre la activación y acción del TGF-β como a la inversa. Sin
embargo, el ámbito de actuación y la relación de citocinas e
integrinas sigue siendo un campo extenso y complejo donde
aún quedan muchas dudas por resolver.
Angioensina II, TGF-β y fibrosis pulmonar
Es un hecho demostrado la presencia de componentes del
sistema renina-angiotensina y la elevación de la enzima
conversiva de la angiotensina (ECA) en lavado bronquioalve-
olar y/o en suero en numerosas enfermedades fibrosantes
pulmonares, tales como la asbestosis23, la silicosis23, la sar-
coidosis24, la fibrosis pulmonar idiopática25 y el síndrome de
distrés respiratorio agudo26,27.
La elevación de la ECA, concretamente en el lavado bronquio-
alveolar, posiblemente induzca una elevación de la angiotensi-
na II, lo cual hace pensar en la posibilidad de que tanto la ECA
como la angiotensina II tengan algún papel en el desarrollo de
la fibrosis pulmonar. Son numerosos los artículos publicados
en la última década acerca del efecto de los inhibidores de la
ECA (IECA) y de los antagonistas del receptor de la angiotensi-
na II (ARA II) sobre la enfermedad renal y cardíaca relaciona-
da con hipertrofia, hiperplasia o fibrosis de dichos tejidos, en
los que se demuestra una atenuación de dicha enfermedad
tras el tratamiento con estos fármacos28-31. Más recientemente
se han enfocado nuevos estudios a la aplicación de los IECA y
los ARA II en el tratamiento y/o prevención de la fibrosis hepá-
tica y pulmonar32-35. En estos estudios se matiza que la acción
fibrogénica y de proliferación celular a diferentes niveles indu-
cida por la angiotensina II está relacionada principalmente con
la unión de ésta a R1-ATII32,33,36.
Concretamente, en el trabajo publicado por Marshall et al32,
en el que se estudiaba la acción de la angiotensina II sobre
cultivos de fibroblastos pulmonares fetales y del adulto, se
exponen conclusiones tan interesantes como que la angio-
tensina II tiene un efecto mitogénico sobre los fibroblastos
pulmonares. Dicho efecto es mediado a través del R1-ATII,
de manera que bloqueando dicho receptor con losartán (an-
tagonista específico del R1-ATII) no se producía el proceso
de fibrosis estimulada por angiotensina II, mientras que el
proceso continuaba su curso si lo que se bloqueaba era el
receptor tipo 2 de la angiotensina II (R2-ATII) con un antago-
428 Med Clin (Barc) 2003;1121(11):426-30
nista específico denominado PD123319. Además, trataron
de estimular el crecimiento de fibroblastos cultivados con
angiotensina II tras aportar previamente un anticuerpo anti-
TGF-β y obtuvieron como resultado que el crecimiento de fi-
broblastos era menor que en presencia de angiotensina II de
forma aislada. Estos hallazgos llevan a la clara conclusión de
que la angiotensina II induce los procesos de proliferación
de fibroblastos pulmonares y posiblemente intervenga como
mediador profibrogénico en el pulmón uniéndose a su re-
ceptor tipo 1 y que dicha inducción parece estar de alguna
manera relacionada con el TGF-β, aunque hasta ese mo-
mento se desconocía la relación entre ambos32.
Estas conclusiones llevan a investigar en estudios posteriores
la constancia e importancia de la relación entre dichos facto-
res (angiotensina II y TGF-β). En los tres últimos años se ha
demostrado, a través de diferentes artículos, no sólo la re-
lación de la angiotensina II con el crecimiento de diversas
células, entre las que se cuentan cardiomiocitos, fibroblastos
y células musculares lisas de los vasos, y con la fibrosis he-
pática, renal, cardíaca y pulmonar, sino también que la esti-
mulación con angiotensina II o la inhibición de sus recepto-
res produce un aumento o descenso, respectivamente, de
las concentraciones de TGF-β y que dichas concentraciones
parecen relacionarse directamente con un aumento de la fi-
brosis o con una protección frente a ella31,37-41. En estudios
aún más recientes se demuestra que, en el riñón, los ARA II
añadidos al tratamiento con IECA, en comparación con el
tratamiento con IECA de forma aislada, producen una dismi-
nución del TGF-β urinario, debiendo considerarse que la ele-
vación de éste en orina está asociada con fallo renal crónico
proteinúrico y con elevación de la presión arterial42. Además,
se comprueba sobre un modelo animal (ratas) que el siste-
ma renina-angiotensina cumple un papel fundamental en la
expresión genética renal del TGF-β143 y, con ello, en el desa-
rrollo de hipertrofia tubular proximal y de tubulofibrosis en la
nefropatía diabética.
Más llamativa incluso que la relación entre el TGF-β y la an-
giotensina II, al igual que ocurría en el caso del TGF-β y las
integrinas, resulta la relación bilateral que también se ha lle-
gado a demostrar en cultivos de fibroblastos cardíacos de
las ratas, donde el TGF-β induce la aparición de ECA en di-
chos cultivos44. Ambas relaciones cíclicas entre estos tres
factores (TGF-β, integrinas y angiotensina II) podrían expli-
car en parte que los procesos fibróticos de diferentes tejidos
evolucionen de forma irreversible en la mayoría de los casos
en los que no se aplica ningún tratamiento que trate de
romper este círculo vicioso.
Angiotensina II e integrinas
Ya en 1994 se puso en relación la acción de la angiotensina
II con las integrinas beta1 en su acción sobre los fibroblas-
tos y el colágeno en el tejido cardíaco neonatal45. Sobre esta
misma base, en el año 2000 se demostró el papel estimula-
dor de la angiotensina II sobre las integrinas alfaV, beta1,
beta3 y beta5 y sobre la alfaactinina, e igualmente se com-
probó que dicha estimulación de las integrinas por la an-
giotensina II estaba mediada por su receptor R1-ATII, efecto
que podía ser inhibido mediante el empleo de irbesartán
(un antagonista específico del R1-ATII), pero no mediante
PD12331946,47. Dichas demostraciones fueron realizadas
sobre cultivos de fibroblastos cardíacos de la rata. En junio
de 2001, Domínguez Jiménez et al48 demostraron la impli-
cación de los complejos alfa3 integrina/tetraspanina en la
respuesta angiogénica inducida por angiotensina II y final-
mente, en noviembre de ese mismo año, se demostró la es-
timulación de la integrina alfa8beta1 por angiotensina II y
36

ATII R1-ATII
TGF-ßLAP TGF-ß
Fibrosis
AlfaVbeta6
integrina
Fig. 2. Angiotensina II (ATII), receptor tipo 1 de la angiotensina II (R1-ATII),
factor de transformación del crecimiento beta inactivado (TGF-β-LAP), factor
de transformación del crecimiento beta activado (TGF-β). Vías de actuación
entre los componentes que intervienen en la fibrosis pulmonar que han sido
demostradas a lo largo de los últimos años en diferentes estudios. La interac-
ción entre el complejo TGF-β y el R1-ATII todavía no ha sido aclarada en
cuanto a la forma en que dicha interacción tiene lugar.
por el TGF-β en los fibroblastos cardíacos. Igualmente se
comprobó que dicha estimulación estaba mediada, en el
caso de la angiotensina II, exclusivamente por su receptor
R1-ATII49, si bien rectificaban a los autores que antes abo-
gaban porque la angiotensina II estimulaba la integrina al-
faVbeta3, ya que el ajuste del valor de dicha integrina por
unidad de proteína mostraba que no existen diferencias en-
tre los controles y los fibroblastos cardíacos de la rata esti-
mulados con angiotensina II.
Los estudios enfocados a la relación entre la angiotensina II
y las integrinas continúan y aún dejan muchas lagunas en
la demostración de que la primera estimula determinadas
integrinas estrechamente relacionadas con los procesos de
fibrosis pulmonar, como es el caso de la integrina alfaVbe-
ta6, pero lo cierto es que las pistas destapadas en este sen-
tido en los últimos años hacen pensar que con gran proba-
bilidad dicha relación será demostrada, con lo que se podrá
cercar una de las vías que unirían la acción de la angioten-
sina II con el desarrollo de fibrosis, y más concretamente de
la fibrosis pulmonar.
Resumen de hechos demostrados en la fibrosis pulmonar
Es una realidad comprobada que el TGF-β es un agente
efectivo directo en el desarrollo de la fibrosis pulmonar esti-
mulando el crecimiento de fibroblastos, el depósito de ma-
triz extracelular y regulando la respuesta inflamatoria y que,
para realizar su acción, debe ser activado desde su forma
latente (unido al LAP) hasta su forma activa.
Igualmente es un hecho demostrado mediante técnicas in
vitro que, en el caso concreto de la fibrosis pulmonar, la inte-
grina alfaVbeta6 es una de las principales responsables de
dicha activación del TGF-β, pudiéndose apreciar, tal como
expusimos previamente, una propensión a la inflamación cu-
tánea y pulmonar, al tiempo que una protección contra el
desarrollo de fibrosis pulmonar en los casos en que el gen
para la síntesis de dicha integrina está ausente en modelos
animales (ratones). Igualmente se ha demostrado que, para
realizar dicha acción de activación del TGF-β, la integrina al-
faVbeta6 debe unirse al propéptido LAP que determina la la-
tencia de TGF-β reconociendo el fragmento RGD.
Numerosos estudios, tal como hemos resumido, demues-
tran una relación directa entre la angiotensina II y los proce-
sos de fibrosis cardíaca, renal, hepática y, como es el caso
que nos ocupa, de fibrosis pulmonar. Dicha relación está li-
37
CUERVO R, ET AL. ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
ATII R1-ATII
TGF-ßLAP TGF-ß
Fibrosis
+
AlfaVbeta6
integrina
Fig. 3. Posible vía de interacción entre la angiotensina II (ATII) y el factor de
transformación del crecimiento beta (TGF-β) en la cual la ATII, a través de su
receptor R1-ATII, produciría un aumento en la síntesis de integrina alfaVbe-
ta6, que estimularía la activación del TGF-β latente, permitiendo así al TGF-β
activo realizar los procesos que llevan a la fibrosis pulmonar.
gada a la unión de la angiotensina II a su receptor R1-ATII;
la estimulación de la fibrosis por la angiotensina puede blo-
quearse con ARA II específicos para este receptor, como
son el losartán y el irbesartán, pero no con antagonistas es-
pecíficos del R2-ATII como el PD123319
La acción de la angiotensina II sobre la fibrosis se relaciona
invariablemente con un aumento de TGF-β. El hecho de po-
der atenuar este desarrollo de la fibrosis causado por la an-
giotensina con anticuerpos específicos anti-TGF-β lleva a la
clara conclusión de que, de alguna forma aún no especifi-
cada, la angiotensina II produce una estimulación del TGF-
β y que dicho TGF-β sería realmente el responsable directo
de la fibrosis inducida por angiotensina II (fig. 2).
Por último, el preciso recalcar que existe una clara relación
entre la angiotensina II y las integrinas cardíacas, demostra-
da fundamentalmente en los fibroblastos cardíacos en mo-
delos animales, siendo la primera un estimulador de la pro-
ducción de las integrinas.
Conclusiones
La relación molecular entre angiotensina II y TGF-β en el te-
jido pulmonar y en su proceso de fibrosis es una incógnita
aún no resuelta, pero sobre la que se empieza a intuir posi-
bles respuestas basadas en los hechos comprobados y
mencionados a lo largo de esta revisión.
Así pues, se podría establecer la hipótesis, como una de las
posibles vías de interacción entre la angiotensina II y el
TGF-β, de que tal vez exista una estimulación de la primera
sobre la producción de integrina alfaVbeta6 y que dicha es-
timulación sea mediada por el receptor R1-ATII. Dicha inte-
grina sería una de las encargadas de la activación del TGF-
β latente mediante su unión al LAP, y dicho TGF-β activado
mediaría los procesos celulares necesarios para el desarro-
llo de la propia fibrosis pulmonar (fig. 3).
De esta manera se cerraría una de las cadenas de aconteci-
mientos que unen la acción de la angiotensina II con el de-
sarrollo de la propia fibrosis, e igualmente se justificaría, a
un nivel molecular, el hecho de plantear como posible futu-
ro tratamiento el empleo de ARA II específicos para el re-
ceptor R1-ATII con el fin de romper dicha cadena de inte-
racciones moleculares y detener o dificultar el desarrollo de
la fibrosis pulmonar.
Creemos, por tanto, que quedan abiertas dos puertas fun-
damentales para futuros estudios: una en el ámbito de la
Med Clin (Barc) 2003;121(11):426-30 429
 CUERVO R, ET AL. ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL
biología molecular, como es el estudio de la estimulación de
la integrina alfaVbeta6 por angiotensina II a través del R1-
ATII, y una segunda en el terreno terapéutico, como es el
estudio de la acción de los ARA II específicos para el R1-
ATII en el desarrollo y la evolución de la fibrosis pulmonar,
hecho demostrado hasta ahora de una forma empírica y
mediante técnicas in vitro, pero aún con importantes caren-
cias a nivel molecular y en modelos humanos.
Agradecimientos
Esta revisión ha sido realizada con la colaboración de los Dres. J.A.
Sánchez Ramos, I. Candel Monserrate y F.J. Candel González, a
quienes agradecemos su inestimable participación.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Rubin P, Johnston CJ, Williams JP, McDonald S, Finkelstein JN. A per-
petual cascade of cytokines postirradiation leads to pulmonary fibrosis.
In J Radiat Oncol Biol Phys 1995;33:233-4.
2. Zhang K, Phan SH. Cytokines and pulmonary fibrosis. Biol Signals 1996;
5:232-9.
3. Border WA, Noble NA. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis.
N Engl J Med 1995;331:1286-92.
4. Wells RG. Fibrogenesis V. TGF-β signalling pathways. Gastrointestinal
and Liver Physiology 2000;279:G845.
5. Piek E, Heldin CH, Dijke P. Specificity, diversity and regulation in TGF-β
superfamily signalling. FASEB J 1999;13:2105-24.
6. Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth fac-
tor beta in human disease. N Engl J Med 2000;342:1350-8.
7. Branton MH, Kopp JB. TGF-β and fibrosis. Microbes Infect 1999;1:
1349-65.
8. Roulot D, Sevcsik AM, Coste T, Strosberg AD, Marullo S. Role of trans-
forming growth factor beta type II receptor in hepatic fibrosis: studies of
human chronic hepatitis C and experimental fibrosis in rats. Hepatology
1999;29:1730-8.
9. Munger JS, Huang X, Kawakatsu H, Griffiths MJ, Dalton SL, Wu J, et al.
The integrin alphaVbeta6 binds and activates latent TGF-B1: a mecha-
nism for regulating pulmonary inflamation and fibrosis. Cell 1999; 96:
319-28.
10. Dai J, Gilks B, Price K, Churg A. Mineral dusts directly induce epithelial
and intersticial fibrogenic mediators and matrix components in the air-
way wall. Am J Respir Crit Care Med 1998;6:1907-13.
11. Li H, He B, Que C, Weng B. Expression of TGF-beta1, PDGF and IGF-1
mRNA in lung of bleomycin-A5 induced pulmonat fibrosis in rats. Chin
Med J (Engl) 1996;109:533-6.
12. Jagirdar J, Begin R, Dufresne A, Goswami S, Lee TC, Rom WN. Trasfor-
ming growth factor-beta (TGF-beta) in silicosis. Am J Resp Crit Care Med
1996;154(4 Pt 1):1076-81.
13. Cao B, Guo Z, Zhu Y, Xu W. The potential role of PDGF, IGF-1, TGF-beta
expression in idiopathic pulmonary fibrosis. Chin Med J (Engl) 2000;
113:776-82.
14. Yong SJ, Adlakha A, Limper AH. Circulating transforming growth factor-
β1. Chest 2000;120:S68-S70.
15. Gross TJ, Hunninghake GW. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med
2000;345:517-25.
16. Vanhee D, Gosset P, Wallaert B, Voisin C, Tonnel AB. Mechanisms of fi-
brosis in coal workers’ pneumoconiosis. Increased production of platelet-
derived growth factor, insulin-like growth factor type I, and transforming
growth factor beta and relationship to disease severity. Am J Respir Crit
Care Med 1994;150:1049-55.
17. Heino J, Ignotz RA, Hemler ME, Crouse C, Massague J. Regulation of
cell adhesion receptors by transforming growth factor-beta. Concomitant
regulation of integrins that share a common beta 1 subunit. J Biol Chem
1989;264:380-8.
18. Thomas GJ, Hart IR, Speight PM, Marshall JF. Binding of TGF-β1 la-
tency-associated peptide (LAP) to alphaVbeta6 integrin modulates beha-
viour of squamous carcinoma cells. BJC 2002;87:859-67.
19. Munger JS, Harpel JG, Giancotti FG, Rifkin DB. Interactions betwen
growth factor and integrins: Latent forms of transforming growth factor-B
are ligands for the integrin alphaVbeta1. MBC 1998;9:2627-38.
20. Mu D, Cambier S, Fjellbirkeland L, Baron JL, Munger JS, Kawakatsu H, et
al. The integrin alphaVbeta8 mediates epithelial homeostasis through MT1-
MPP-depèndent activation of TGF-β1. J Cell Biol 2002;22:157:493-507.
21. Annes JP, Rifkin DB, Munger JS. The integrin alphaVbeta6 binds and
activates latent TGFbeta3. FEBS Lett 2002;511:65-8.
22. Sheppard D. Integrin-mediated activation of transforming growth factor-
beta(1) in pulmonary fibrosis. Chest 2001;120:49S-53S.
23. Gronhagen-Riska C, Kurppa K, Fyhrquist F, Serloos O. Angiotensin-con-
verting enzyme and lysozyme in silicosis and asbestosis. Scand J Respir
1978;59:228-31.
430 Med Clin (Barc) 2003;1121(11):426-30
24. Lieberman J. Elevation of serum angiotensin-converting enzyme (ACE)
level in sarcoidosis. Am J Med 1975;59:365-72.
25. Specks U, Martin WJ, Rohrbach MS. Bronchoalveolar lavage fluid angio-
tensin-converting enzyme in intersticial lung diseases. Am Rv Respir Dis
1990;141:117-23.
26. Idell S, Kueppers F, Lippman M, Rosen H, Niederman M, Fein A. Angiotensin
converting enzyme in bronchoalveolar lavage in ARDS. Chest 1987;91:52-6.
27. Fourrier F, Chopin C, Wallaert B, Mazurier C, Mangalaboyi J, Durocher
A. Compared evolution of plasma fibronectin and angiotensin converting
enzyme levels in septic ARDS. Chest 1985;87:191-5.
28. Yu CM, Tipoe GL, Wing-Hon Lai K, Lau CP. Effects of combination of an-
giotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin receptor antagonist
on inflammatory cellular infiltration and myocardial intersticial fibrosis af-
ter acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;38: 1207-15.
29. Cohen EP, Molteni A, Hill P, Fish BL, Ward WF, Moulder JE, et al. Capto-
pril preserves function and ultrastructure in experimental radiation neph-
ropathy. Lab Invest 1996;75:349-60.
30. Huke WR, Earp HS. Regulation of cell proliferation and growth by angio-
tensin II. Prog Growth Factor Res 1994;5:177-94.
31. Datta PK, Moulder JE, Fish BL, Cohen EP, Linaos EA. TGF-beta1 pro-
duction in radiation nephropathy: role of angiotensin II. Int J Radiat Biol
1999;75:473-9.
32. Marshall RP, McAnulty RJ, Laurent GJ. Angiotensin II is mitogenic for
human lung fibroblasts via activation of the type 1 receptor. Am J Respir
Crit Care Med 2000;161:1999-2004.
33. Molteni A, Moulder JE, Cohen EF, Ward WF, Fish BL, Taylor JM, et al.
Control of radiation-induced pneumopathy and lung fibrosis by angioten-
sin-converting enzyme inhibitors and an angiotensin II type 1 receptor
blocker. Int J Radiat Biol 2000;76:523-32.
34. Ramalho LN, Ramalho FS, Zucoloto S, Castro-e-Silva Junior O, Correa FM,
Elias Junior J, et al. Effect of Losartan, an angiotensin II antagonist, on se-
condary biliary cirrhosis. Hepatogastroenterology 2002;49:1499-502.
35. Croquet V, Moal F, Veal N, Wang J, Oberti F, Roux J, et al. Hemodyna-
mic and antifibrotic effects of losartan in rats with liver fibrosis and/or
portal hypertension. J Hepatol 2002;37:773-80.
36. Morrel NW, Upton PD, Kotecha S, Huntley A, Yacoub MH, Polak JM, et
al. Angiotensin II activates MAPK and stimulates growth of human pul-
monary artery smooth muscle via AT1 receptors. Lung Cell Molec Phys
1999;277:L440-L8.
37. Sharma K, Eltayeb BO, McGowan TA, Dunn SR, Alzahabi B, Rohde R, et
al. Captopril-induced reduction of serum levels of transforming growth
factor-β1 correlates with long-term renoprotection in insulin-dependent
diabetic patients. Am J Kidney Dis 1999;34:818-23.
38. Weigert C, Brodbeck K, Klopfer K, Häring HU, Schleicher ED. Angioten-
sin II induces human TGF-B1 promoter activation: similarity to hypergly-
caemia. Diabetologia 2000;45:890-8.
39. Tzanidis A, Lim S, Hannan RD, See F, Ugoni AM, Krum H Combined
angiotensin and endothelin receptor blockade attenuates adverse car-
diac remodeling post-myocardial infarction in the rat: possible role of
transforming growth factor beta(1). J Mol Cell Cardiol 2001;33:969-81.
40. Schultz Jel J, Witt SA, Glascock BJ, Nieman ML, Reiser PJ, Nix SL, et al.
TGF-beta1 mediates the hypertrophic cardiomyocyte growth induced by
angiotensin II. J Clin Invest 2002;109:787-96.
41. Ma M, Watanabe K, Wahmed MI, Inoue M, Sekiguchi T, Kouda T, et al.
Inhibition of progression of heart failure and expression of TGF-Beta1
mRNA in rats with heart failure by the ACE inhibitor quinapril. J Cardio-
vasc Pharmacol 2001;38(Suppl 1):51-4.
42. Agarwal R, Siva S, Dunn SR, Sharma K. Add-on angiotensin II receptor
blockade lowers urinary transforming growth factor-B levels. Am J Kid-
ney Dis 2002;39:486-92.
43. Zhang SL, To C, Chen X, Filep JG, Tang SS, Ingelfinger JR, et al. Essential
role(s) of the intrarenal renin-angiotensin system in transforming growth
factor-β1 gene expression and induction of hypertrophy of rat kidney pro-
ximal tubular cells in high glucose. J Am Soc Nephrol 2002; 13:302-12.
44. Petrov VV, Fagard RH, Lijnen PJ. Transforming growth factor-beta(1) in-
duces angiotensin-converting enzyme synthesis in rat cardiac fibroblats
during their differentiation to myofibroblasts. J Renin Angiotensin Aldos-
terone Syst 2000;1:342-52.
45. Burgess Ml, Carver WE, Terracio L, Wilson SP, Wilson MA, Borg TK. In-
tegrin-mediated collagen gel contraction by cardiac fibroblasts. Effect of
angiotensin II. Circ Res 1994;74:291-8.
46. Kawano H, Cody RJ, Graf K, Goetze S, Kawano Y, Schnee J, et al. Angio-
tensin II enhances integrin and alpha-actinin expression in adult rat car-
diac fibroblasts. Hypertension 2000;35:273.
47. Graf K, Neuss M, Stawowy P, Hsueh WA, Fleck E, Law RE. Angiotensin
II and alfavbeta3 integrin expression in rat neonatal cardiac fibroblasts.
Hypertension 2000;35:978.
48. Domínguez-Jiménez C, Yáñez-Mo M, Carreira A, Tejedor R, Gónzalez-Amaro
R, Álvarez V, et al. Involvement of alpha3 integrin/tetraspanin complexes in the
angiogenic response induced by angiotensin II. FASEB J 2001;15:1457-9.
49. Thibault G, Lacombe MJ, Schnapp LM, Lacasse A, Bouzeghrane F, La-
palme G. Upregulation of alpha(8)beta(1)-integrin in cardiac fibroblast
by angiotensin II and transforming growth factor-beta1. Am J Physiol Cell
Physiol 2001;281:C1457-67.
38