Curso: Farmacovigilancia

Metodología en
farmacovigilancia
Clase N° 2
Profesor: Ramos Jaco Antonio
Fecha: 2018
 Farmacoepidemiología
• Estudio del uso y efecto de los fármacos en
grandes poblaciones; para lo cual usa el
razonamiento y método epidemiológico.
• Comprende aspectos sanitarios, sociales y
económicos.
• Strom BL. ed. Pharmacoepidemiology, 3rd ed, Chichester: John Wiley &
Sons, Ltd; 2000
Objetivos de la farmacoepidemiología
• Examinar las diferencias entre la experimentación
controlada y la práctica habitual.

• Caracterizar las contradicciones e inconsistencias

que tanto dificultan la continuidad.

• Hacer un seguimiento del curso de la

investigación farmacológica (debate entre el
conflicto de interés y lo racional)
La Farmacoepidemiología utiliza

• Categorías de Investigación
Epidemiológica.

• Métodos Epidemiológicos.

Altimiras J y col. Farmacoepidemiología y estudios de utilización de medicamentos . Farmacia Hospitalaria. 2000; 541-574.
Categorías de la Investigación Epidemiológica en Farmacoepidemiología

Analítica
Descriptiva Evaluativa

Fármaco
RECURSO TERAPEUTICO CAPAZ DE
PRODUCIR IATROGENIA E INDICADOR
SOCIO-SANITARIO

Uso Efectos

Altimiras J y col. Farmacoepidemiología y estudios de utilización de medicamentos . Farmacia Hospitalaria. 2000; 541-574.
 Estudios Experimentales Estudios Observacionales

Asignación de los individuos a la exposición

Estudios Descriptivos Estudios Analíticos

Reporte de caso (s) ¿secuencia temporal?

Aleatoria No Aleatoria Serie de casos
si no
Estudios Estudio
Transversal
Experimental Cuasiexperimental Longitudinales

Ensayo Clínico Ensayo comunitario de intervención

Ensayo de campo Ensayos antes-después
Estudios controlados no aleatorios causa efecto

efecto causa
Lilienfield AM, Lilienfeld DE. Fundamentos de epidemiología. México: Estudio Estudio
Fondo Educativo Interamericano, 1983.
Cohorte Caso Control
Diseños metodológicos
• Notificación de un caso
MENOR
• Serie de casos
• Estudio transversal
• Estudio de casos y
controles
• Estudio de cohortes
MAYOR • Ensayo clínico
controlado
 ¿Qué se conoce de un fármaco nuevo
cuando se registra?
• Se recomiendan las siguientes categorías de frecuencia:

• Muy frecuentes > 1 / 10 (> 10%)

• Común (frecuentes) > 1 / 100 y <1 / 10 (> 1% y <10%)
• Poco frecuentes > 1 / 1, 000 y <1 / 100 (> 0,1% y <1%)
• Raras > 1 / 10, 000 y <1.000 (> 0,01% y <0,1%)
• Muy raras < 1 / 10, 000 Y (<0,01%)
 Metodología empleada en
farmacovigilancia
• En farmacovigilancia, un reporte individual de un
caso puede definirse como: el reporte de un
paciente que ha presentado un evento médico
adverso ( o una alteración en las pruebas de
laboratorio) que se sospecha que es causada por
un fármaco
• Se emplea un instrumento para hacer el reporte
de la sospecha de RAM
• También se reporta la inefectividad terapéutica
 Estudios observacionales, de
prevalencia o transversales
• Examinan la relación entre una enfermedad y
una serie de variables en una población
determinada y en un momento del tiempo.

• Lo que define un diseño trasversal es:

– La falta de secuencia temporal entre la medición
de un factor de riesgo y una enfermedad
 Estudios Descriptivos
• Describen las características y frecuencia de un problema de
salud, en función de las características de la persona, lugar y
tiempo de aparición del problema y su tendencia.

• Generan hipótesis

• Son baratos y fáciles

• Sometido a sesgos y confusores pues no existe grupo control

 Reporte de casos
• Descripción de un caso o casos (< 10).
• Es la primera pista para identificar una nueva enfermedad o
un efecto adverso de alguna exposición.

• Ejemplos:
- Reporte de tromboembolismo venoso por anticonceptivos
orales
- Reporte de efectos congénitos por talidomida
 «Madre mostrando a dos
mujeres un niño monstruo»;
aguada en tinta china de
Reporte de casos
Francisco de Goya. Aunque Goya
dibujó este niño con focomelia en
las cuatro extremidades, esta
malformación congénita era muy
rara antes de la comercialización
de la talidomida. A finales de
1959, cuando se desencadenó la
epidemia de focomelia en varios
países, la mayoría de los
perinatólogos no habían visto un
caso de focomelia en su vida. La
extraordinaria rareza de esta
patología llamó la atención.
 Serie de Casos
• Descripción de más de 10 casos
• Permite describir enfermedades raras
• Formulan hipótesis
• Es útil para describir una nueva enfermedad o un efecto
adverso de una exposición.
Serie de casos
 Estudios Analíticos
• Determina cualidades de una población a partir de los datos
de una muestra representativa de la misma.

• Determina factores de riesgo.

• Si poseen un grupo de comparación, dan idea de la magnitud

del efecto estudiado.

• Aportan mayor evidencia científica

 Estudio de Casos y Controles
• Va del efecto (enfermedad) a la causa.
• Se identifican CASOS que son pacientes con una determinada
enfermedad y se comparan con CONTROLES que no padecen
la enfermedad.
• Se determinan las frecuencias de uso de fármacos en ambos
grupos.
• Estudia la exposición en ambos grupos, a distintos factores de
riesgo.
• Medidas de asociación: odds ratio (razón de momios).
Diseño de un estudio de casos y
controles
Expuestos

Casos
No expuestos

Población

Expuestos
Controles
No expuestos

Dirección de la Investigación

TIEMPO
 Ventajas de estudios de Caso-Control
• Útiles para estudiar enfermedades poco frecuentes.
• Para enfermedades con períodos largos de latencia.
• Evaluar múltiples factores de riesgo para una sola enfermedad
• Duración relativamente corta.
• Estimar el riesgo de padecer una enfermedad en relación a la
exposición.
• Ej. Carcinoma vaginal y dietiletilbestrol, focomelia y
talidomida.
 Limitaciones del estudio caso-control
• Introducción de errores sistemáticos (sesgos
de selección e información).
• En ocasiones, difícil establecer la secuencia
temporal entre la exposición y la enfermedad.
• No se puede estudiar más de una enfermedad
simultáneamente.
• No permiten calcular incidencia.
 Estudios de Cohortes
• Se identifican dos grupos de sujetos.
• Uno EXPUESTO al agente etiológico objeto de estudio (fármaco) .
Ejemplo: mujeres usuarias de anticonceptivos orales.
• Y otro NO EXPUESTO a este agente  mujeres usuarias de otros
métodos de anticoncepción
• Los dos grupos se supervisan durante el tiempo suficiente para
evaluar la incidencia de la patología de desenlace de interés 
Eventos tromboembólicos.
• El seguimiento puede ser prospectivo o retrospectivo.
• Medidas de asociación: Riesgo relativo (RR).
 Diseño de un estudio de casos y
controles
Enfermedad

Expuestos
Sin enfermedad
Personas sin la
Población
enfermedad
Enfermedad
No expuestos
Sin enfermedad

Dirección de la Investigación

TIEMPO
 Estudios de cohortes

ESTUDIOS 1 FARMACO DIVERSAS MEJORA

DE O VARIOS DEL ESTADO
COHORTES FARMACOS PATOLOGIAS DE SALUD
Ventajas de los estudios de cohorte
• Los individuos se seleccionan a partir de la exposición, lo que
permite establecer una correcta secuencia temporal.
• Se pueden examinar varios efectos (desenlaces) de una sola
exposición.
• Permite el cálculo directo de la incidencia en el grupo
expuesto y en el no expuesto.
• Baja probabilidad de sesgo de selección, sobre todo en los
prospectivos.
Desventajas de los estudios de cohorte
• Son de la larga duración.
• Requiere un numero considerable de
participantes.
• Posibilidad de pérdidas en el seguimiento.
• Costosos.
• No útiles para el estudio de enfermedades
raras.
 Estudios Experimentales
• Se analiza prospectivamente el efecto de una intervención
impuesta a un grupo de sujetos seleccionados
aleatoriamente de una población objetivo.
• Lo óptimo es que exista un grupo de comparación
semejante que reciba una intervención de efecto conocido
(controlado), y que no haya información de
correspondencia sujeto-intervención (ciego).
• Ej. ensayos clínicos o estudios de intervención comunitaria.
 Estudios Experimentales
• Ventajas:
– Aporta el mayor grado de causalidad
– Útil para valorar la eficacia de intervenciones de cualquier tipo
(preventivas o terapéuticas)
– Máximo control de sesgos y confusores
– Repetibles y comparables

• Desventajas:
– Coste elevado y dificultades éticas y técnicas
– Dificultades de validez externa por su rigidez de diseño
– No útiles en el estudio de causalidad de enfermedades por razones
éticas
 Diseño de un ensayo clínico

SEGUIMIENTO

Intervención Resultado
Aleatorización
Evaluación
Pacientes y investigadores ciegos ciega

Control Resultado
Asignación
enmascarada
Retirados
Perdidos
Abandonos
 Fases de Ensayos Clínicos

• Fase I: tolerabilidad
• Fase II : farmacocinética, farmacodinamia,
búsqueda de dosis
• Fase III: eficacia
• Fase IV: Farmacoepidemiología:
Farmacovigilancia – Estudios de Uso de
Medicamentos
NOTIFICACION VOLUNTARIA
FARMACOVIGILANCIA INTENSIVA

SISTEMA PERUANO DE
FARMACOVIGILANCIA
 Sistema Peruano de Farmacovigilancia

• Sistema de Notificación Espontánea

– Hoja Amarilla (profesionales/empresas)
– Base de Datos
• Sistema de Vigilancia Hospitalaria
– Supervisión Intensiva de pacientes
– Farmacovigilancia en servicio de urgencias
• Estudios Epidemiológicos
– Estudios cohortes
– Estudios de Casos y controles
• Estudios experimentales: Ensayo Clínico
 REPORTE DE SOSPECHA DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
CONFIDENCIAL
DATOS DEL PACIENTE

NOMBRE DEL PACIENTE .............................................................................................................................................. ...............

EDAD ........................ SEXO: M  F PESO .......................... HISTORIA CLINICA .........................................
ESTABLECIMIENTO DE SALUD ..................................................................................................................................................

Notificación espontánea PERSONA QUE NOTIFICA

MEDICO  ODONTOLOGO  OBSTETRIZ  FARMACEUTICO  ENFERMERA  OTRO ..............................

(MAS EFICIENTE)
NOMBRE ...........................................................................................................................................................................................
DIRECCION ......................................................................................................................................................................................
TELEFONO ................................................................................................. FECHA ........................... .....................................

LA TARJETA AMARILLA: MEDICAMENTO(S) SOSPECHOSO(S)

NOMBRE COMERCIAL O LABORATORIO LOTE DOSIS VIA DE FECHA FECHA

Formulario de notificación de GENERICO DIARIA ADMINISTR. INICIO FINAL

sospechas de RA del SPFVG MOTIVO DE LA PRESCRIPCION

REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS

Reporte voluntario y en ocasiones REACCION ADVERSA FECHA FECHA EVOLUCION (mortal,

obligatorio INICIO FINAL Se recuperó, continúa)

Ha demostrado su utilidad para

OTROS MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN LOS ULTIMOS 3 MESES, INCLUYENDO AUTOMEDICACION
detectar reacciones adversas nuevas, NOMBRE COMERCIAL O DOSIS VIA DE FECHA FECHA INDICACION

raras y graves GENERICO DIARIA ADMINISTR... INICIO FINAL TERAPEUTICA

OBSERVACIONES ADICIONALES RELEVANTES:

..........................................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................................................

INSTRUCTIVO:
1. La información de este reporte es absolutamente confidencial.
2. Se considera una reacción adversa a medicamento (RAM), la respuesta nociva y no intencional que ocurre a
dosis normalmente utilizadas del medicamento con fines profilácticos, de diagnóstico, tratamiento o
modificación de una función fisiológica.
El abuso, la dependencia e interacciones pueden ser consideradas como RAM.
3. Notifique todas las RAM, principalmente las ocasionadas por medicamentos de reciente introducción en el
mercado y las reacciones graves o raras.
4. Reporte como medicamento sospechoso el que considera que ha producido la RAM.
5. Si el medicamento en sospecha es genérico, no deje de mencionar el laboratorio fabricante.
6. Para casos de malformaciones congénitas notifique los fármacos tomados durante la gestación.
7. No deje de notificar por desconocer una parte de la información que se solicita.
8. No deje de indicar su teléfono y dirección , para contactarnos con Ud. si es necesario.
Farmacovigilancia Pasiva

Reporte

Presencial
 Farmacovigilancia pasiva
Ventajas Desventajas
• Fácil y poco tiempo • No tiene tiempo
• Incluye toda la población • Desconocimiento del
• No modifica hábitos programa
• Muestra reacciones • Disminución de la
adversar poco frecuentes sensibilidad
• No es de forma constante
 Reportes de los consumidores
• Un proyecto de la OMS y del Centro de
Monitoreo de Uppsala cuyos objetivos son:
– Reforzar el reporte de RAM de los consumidores a
través de la revisión de los métodos de reporte
que existen.
– Identificar métodos óptimos para capacitar a los
consumidores.
• WHO Geneva 2011
Farmacovigilancia Intensiva en las ESN
MINSA
• Medicamentos Antimaláricos
– Terapia: combinación Mefloquina-Artesunato

• Medicamentos Antirretrovirales
– Terapia: TARGA

• Medicamentos DOTS-Plus
– Terapia: Esquema I de TB
 Farmacovigilancia Activa
• Seguimiento farmacoterapéutico a pacientes
• Seguimiento de medicamentos y laboratorios
trazadores de PRM
• Rondas de farmacovigilancia en los servicios (p.ej.
Oncología)
• Revisión de Historias clínicas
• Participación de los Q.F. en las rondas
interdisciplinarias.
• Ejemplos: PEM, Record Linkage.
 Seguimiento farmacoterapéutico a
pacientes
Alertas de laboratorio Clínico
• INR > 4
• Evaluación de creatinina sérica
• Niveles de medicamentos
– Vancomicina > 26 µg/dl / Ciclosporina
• Plaquetas por debajo de 50000 unidades/µL
• Niveles de electrólitos séricos anormales
– Potasio / Sodio / Fosforo / Magnesio / Cloro
 Medicamentos trazadores
• Vitamina K.
• Naloxona.
• Protamina.
• Antihistamínicos (Loratadina/Difenhidramina)
• Corticosteroides (Hidrocortisona).
• Flumazenil.
Estudio realizado
Estrategias
RECOMENDACIONES PARA EL USO DE DIPIRONA
• La dosis máxima debe ser de 4 gramos cada día
en adultos.
• La dosis máxima en niños es de 20mg/kg cada 6
horas.
• El medicamento no debe ser empleado durante
mas de 1 semana.
• Debe controlarse la función renal con creatinina
al inicio del tratamiento, y a la semana después
de iniciado su uso.
• Debe realizarse control hematológico, para
evitar posibles efectos adversos graves.
• Debe justificarse el empleo de Dipirona durante
un periodo superior a 1 semana y explicar la
razón de la prolongación del tratamiento en la
historia clínica del paciente.
 Elaboración de protocolo para el
manejo de Dipirona
OBJETIVO: Reducir la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad
de Dipirona
 Conclusiones
• La venta a gran escala de un nuevo fármaco, es de hecho, un
experimento a gran escala en una población.
• Es más importante la vigilancia cuando se trata de moléculas
nuevas o novedosas, ya que tienen un potencial para
ocasionar nuevos efectos clínicos.
• La venta de un nuevo fármaco lleva implícito el
descubrimiento de efectos adversos, que obliga a desarrollar
técnicas complementarias para DETECTAR, VERIFICAR Y
CUANTIFICAR LO RELACIONADO CON LA SEGURIDAD.
 Conclusiones
• Diferentes tipos de preguntas necesitan
diferentes tipos de evidencia.
• El empleo de las bases de datos que contienen
información relacionada con el uso de
medicamentos así como de la enfermedad son de
utilidad para realizar estudios
farmacoepidemiológicos.
• La evaluación de la relación riesgo/beneficio se
debe basar en una variedad de tipos de
investigación.
Un estudio
Reporte de
descriptivo
un caso
 Un estudio
longitudinal Caso-control
 Un estudio
longitudinal Cohorte
CALCULOS
FARMACOEPIDEMIOLOGICOS
 Tablas de contingencia
Los hallazgos de muchos estudios epidemiológicos pueden ser
presentados en tablas 2 x 2

Enfermedad
Sí No Total
Sí a b a+b
Exposición
No c d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
 Riesgo Relativo en estudios de cohortes
No
Enfermo enfermo

Expuesto a B a+b Tabla de 2x2

No expuesto c d c+d

a+c b+d a+b+c+d

a= expuestos al factor de riesgo que durante el seguimiento desarrollaron enfermedad

b= expuestos al factor de riesgo que durante el seguimiento no desarrollaron enfermedad
c= no expuestos al factor de riesgo que durante el seguimiento desarrollaron enfermedad
d= no expuestos al factor de riesgo que durante el seguimiento no desarrollaron enfermedad

a+c= total de sujetos que durante el seguimiento desarrollaron la enfermedad

b+d= total de sujetos que durante el seguimiento no desarrollaron la enfermedad
a+b= total de sujetos expuestos al factor de riesgo
c+d= total de sujetos no expuestos al factor de riesgo
 Riesgo relativo = incidencia en expuestos
incidencia en no expuestos

RR= Ie = a/a+b
Iē c/c+d

enfermo no enfermo

expuesto a B a+b Incidencia en expuestos (Ie) = a / a + b

no expuesto C d c+d Incidencia en no expuestos (Iē) = c / c + d

a+c b+d a+b+c+d

 Interpretación del riesgo relativo
RR<1 RR=1 RR>1

Comparación de Riesgo para la Riesgo de Riesgo para

riesgos entre enfermedad es más enfermedad es enfermedad es más
expuestos y no bajo en los igual para alto en los
expuestos expuestos que en expuestos y no expuestos que en
los no expuestos expuestos los no expuestos

¿Exposición como La exposición Exposición Exposición aumenta

un factor de riesgo reduce el riesgo de particular no es un el riesgo de
para la enfermedad (factor factor de riesgo enfermedad (factor
enfermedad? protector) de riesgo)
 Ejemplo: Calculando el Riesgo Relativo
Estado de enfermedad
ECC No ECC
(Enfermo) (No enfermo)

Fumador
112 176 288
Estado de (Expuesto)
exposición No fumador
88 224 312
(no expuesto)
200 400 600
a/a+b
Riesgo relativo (RR) =
c/c+d

112 / 288
RR = RR = 1,38
88 / 312
 Ejemplo: Interpretando el Riesgo Relativo
Riesgo Relativo = 1.38

El riesgo de desarrollar enfermedad coronaria es

1.38 veces elevado para fumadores que para no
fumadores.

o
El riesgo de desarrollar enfermedad coronaria es
38% más elevado para fumadores que para no
fumadores.
Odds ratio en estudios caso- control
caso No caso

expuesto a b a+b OR = axd

no expuesto bxc
c d c+d

a+c b+d a+b+c+d

a= enfermos (casos) que estuvieron expuestos al factor de riesgo

b= no enfermos (controles) que estuvieron expuestos al factor de riesgo
c= enfermos (casos) que no estuvieron expuestos al factor de riesgo
d= no enfermos (controles) que no estuvieron expuestos al factor de riesgo

a+c= total de sujetos enfermos (casos)

b+d= total de sujetos no enfermos (controles)
a+b= total de sujetos que estuvieron expuestos al factor de riesgo
c+d= total de sujetos no estuvieron expuestos al factor de riesgo
 Razón de momios = exposición entre casos RM= a x d
exposición entre controles bxc

No
enfermo
enfermo

expuesto a b a+b

no expuesto
c d c+d

Momios de exposición en controles = a / c a+c b+d a+b+c+d

 Interpretación de la razón de momios
RM<1 RM=1 RM>1

Comparación de Probabilidad de Probabilidad de Probabilidad de

probabilidad entre exposición para los exposición es igual exposición para
casos y controles casos es menor que entre los casos y los casos es mayor que
la probabilidad de controles la probabilidad de
exposición para los exposición de los
controles controles
¿Exposición como Exposición reduce Exposición en Exposición
un factor de riesgo el riesgo de particular no es un incrementa el
para la enfermedad (Factor factor de riesgo riesgo de
enfermedad? protector) enfermedad (factor
de riesgo)
 Ejemplo: Calculando RM en estudio de casos-controles
Estado de enfermedad
VHC No VHC
(Casos) (Controles)
Cirugía anterior
168 59 227
Estado de (Expuesto)
exposición No cirugía
48 54 102
(no expuesto)
216 113 329
axd
Razón de momios (RM) =
bxc

168 x 54
RM = RM = 3,2
59 x 48
Interpretando la Razón de momios (RM)

La probabilidad de exposición para casos es 3.2 veces

RM = 3,2 que la probabilidad de exposición para los controles.

Aquellos con VHC tienen 3.2 veces más probabilidad que

tengan cirugía anterior que aquellos sin VHC

o
Aquellos con VHC tienen 220% más probabilidad que
tengan cirugía anterior que aquellos sin VHC
 Interpretación del RR y OR

OR ~ RR = Ie/Ine

Ie = Ine 
sin efecto

Ie < Ine  Ie > Ine 

factor factor de
protector riesgo

0 1 ∞
PREGUNTAS Y COMENTARIOS
¡Muchas gracias!