PUBERTAD NORMAL Y TRASTORNOS.

La pubertad es una fase continua del desarrollo funcional gonadal y el “despertar” del eje,
desde el feto hasta la maduración sexual
completa y fertilidad. En esta etapa aparecen
los caracteres sexuales secundarios y el brote
de crecimiento adolescente, se alcanza la
fertilidad y hay cambios psicológicos intensos,
todo esto por estimulación de las gónadas por
las gonadotropinas hipofisiarias y el aumento
de esteroides gonadales.
En el mundo moderno se da una
discrepancia, pues la madurez reproductiva
se alcanza cada vez a edades menores, y la
psicosocial a edades mayores.

La media de edad de la menarquia es

aproximadamente 12,75 años. La telarquia
suele ser el primer signo de la pubertad
(10-11 años), seguido de la pubarquia 6-12
meses después.
La menarquia suele producirse en los 6
meses anteriores o posteriores a la fusión de
la segunda y primera falanges distales y
la aparición del hueso sesamoideo; esto se
corresponde con el estadio 4 de Tanner en la
mayoría de los casos.

En los niños, el crecimiento de los testículos

(≥4 ml volumen o 2,5 cm diámetro) y el adelgazamiento del escroto son los primeros signos
(11-12 años). Luego la pigmentación del escroto y del crecimiento del pene y la pubarquia.

Asociaciones fetales
Un bajo peso al nacer seguido de una ganancia rápida de peso en la lactancia conduce a
talla alta en la infancia y desarrollo puberal temprano; una malnutrición prenatal y PEG
(pequeño para edad gestacional) tienden a adelantar la edad de la menarquia y adrenarquia
(nutrición postnatal aumentada que lleva a sobrepeso).

Se ha asociado el exceso de tejido adiposo (ganado especialmente en niños con bajo peso
al nacer) y la pubertad precoz, al igual que enfermedades en la adultez como síndrome
metabólico y riesgo cardiovascular .

Determinantes de la edad de pubertad y menarquia

La exploración física con palpación de las gónadas o mamas es el método más preciso para
evaluar el desarrollo puberal. La detección del inicio de un desarrollo mamario de estadio 2
en una niña con sobrepeso mediante la exploración física puede resultar difícil incluso para
un observador formado (aunque el estadio 3 suele ser obvio). Son posibles los errores en la
evaluación de tejido mamario en niñas obesas o la fase del agrandamiento testicular.

Prenatales: ​Las madres que fuman muchos cigarrillos, (no marihuana), conducen a
pubertad más precoz en los hijos varones. El consumo de té materno,provocaba una edad
de menarquia y pubertad más tardía en niñas, al igual que las hijas de madres que se
mantuvieron más activas físicamente durante la gestación.

Socioeconómico: Algunos factores como la desnutrición, las enfermedades crónicas mal

tratadas (celiaquía, asma) o el estrés físico y psicológico pueden retardar el desarrollo. Por
otro lado las niñas de mayor talla y peso (esp sobrepeso: IMC mayor percentil 85 para la
edad), de raza negra, pueden tener desarrollo más temprano.
La composición de la dieta y el número de calorías en la misma podrían relacionarse con la
menarquia, las niñas más altas y que consumían más proteínas de origen animal y menos
proteínas de origen vegetal presentaban una velocidad de crecimiento máximo más precoz;
si su ingesta dietética de grasa era mayor tienen menarcas antes.

Estrés: ​El maltrato sexual se asocia con un inicio más precoz de la pubertad y una
menarquia temprana, el maltrato infantil de varios tipos se asocia con retraso de la pubertad
y menarquia. La guerra se ha asociado con pubertad tardía masculina.

Genes: ​La hormona liberadora de gonadotropinas de tipo I (GnRH-I) y su receptor, solo se

relacionan ligeramente con la edad de la menarquia. El LEP1875 y polimorfismos XbaI y
PvuII del gen (ESR1) del receptor de estrógeno α (ERα) y la edad materna al nacer (< 30 o
> 30 años) se asocian con la edad de la menarquia.

Trastornos relacionados con pubertad temprana: ​Se ha asociado con mayor riesgo de
cáncer de mama, carcinoma hepatocelular. La pubertad más tardía se ha asociado con
mayor riesgo de glioma o linfoma no hodgkin.

CAMBIOS SEXUALES SECUNDARIOS Y FÍSICOS EN LA PUBERTAD.

FEMENINO: ​El desarrollo de las mamas y sus glándulas apocrinas modificadas está
principalmente bajo el control de los
estrógenos ováricos; el crecimiento
del vello púbico y axilar depende de
los andrógenos secretados por la
corteza suprarrenal y el ovario.
Hay aromatasa en el tejido adiposo,
y los estrógenos producidos en
exceso podrían estimular el
desarrollo mamario a una edad más
precoz en niñas obesas. Las niñas
peripuberales también presentan
valores elevados de andrógenos,
especialmente justo antes del inicio de la pubertad y en los primeros estadios, pero también
hay una secreción reducida de LH, lo que indica que el desarrollo puberal central quizás no
sea la causa de sus signos físicos.
El desarrollo mamario puede ser unilateral durante algunos meses, lo cual NO se debe
confundir con cáncer de mama. Una agenesia hereditaria o espontánea de la mama no
permite el aumento de tamaño glandular ni de la grasa, independientemente del grado de
estimulación estrogénica. La hipertrofia mamaria virginal, un incremento extremo y rápido
del tamaño de la mama al inicio de la pubertad, es infrecuente pero se atribuye en parte a
una mayor sensibilidad a la acción de los estrógenos o al aumento de la síntesis local de
estrógenos y factores del crecimiento.
Los cambios en el diámetro de la papila del pezón son secuenciales y están ligados a los
estadios del desarrollo puberal. El diámetro de la papila del pezón (3-4 mm) no aumenta
mucho durante los estadios 1-3 del vello púbico o mama, pero sí se incrementa después del
estadio 3 mamario, constituyendo así un método objetivo para diferenciar el estadio 4 del
estadio 5 (diámetro final, 9 mm aproximadamente).

La mucosa vaginal pasa de rojiza y brillante a ser más apagada y engrosada cuando las
células de revestimiento se cornifican y la secreción transparente o blanquecina aumenta en
los meses previos a la menarquia como resultado de la acción de los estrógenos. El pH
vaginal disminuye cuando se acerca la menarquia debido al aumento de ácido láctico
producido por lactobacilos de la flora vaginal. La longitud de la vagina aumenta desde unos
8 cm al inicio de la pubertad a 11 cm en la menarquia. Se produce el
engrosamiento,protrusión y aparición de rugosidades en los labios. En el área del monte de
Venus se deposita grasa y los labios mayores adquieren un aspecto arrugado.
**En ocasiones, los labios menores aumentan tanto de tamaño en uno o los dos lados que
surge la sospecha de un tumor; el aumento de tamaño asimétrico de un labio mayor durante
la infancia es un trastorno prepuberal o de la pubertad inicial.

Desarrollo ovárico: ​La cohorte máxima de células germinales en el ovario fetal tiene lugar
a las 16-20 sem. Los folículos primordiales comienzan a aparecer a las 20 sem,y los
folículos primarios continúan rápidamente; constituyen la reserva vital de folículos, que
disminuye con el desarrollo y los años.
Durante la vida fetal y la infancia se da un crecimiento folicular hasta el estadio antral
grande, pero antes de la menarquia todos los folículos en desarrollo están condenados a la
atresia. Casi nunca hay folículos preovulatorios grandes antes de la pubertad.
El ovario prepuberal cambia con la secreción pulsátil de gonadotropinas, y se observa un
aspecto multiquístico con más de 6 folículos de al menos 4 mm de diámetro. En la
prepubertad el volumen ovárico es de 0,2-1,6 ml en la ecografía, e iniciada la pubertad, el
volumen aumenta a 2,8-15 ml.

El útero crece hasta los 16 años bajo la influencia del estradiol, la progesterona, la hormona
del crecimiento (GH), y IGF-1. El cuerpo del útero aumenta durante la progresión puberal
desde una forma tubular hasta una estructura bulbosa; la longitud del útero pasa de 2-3 cm
a 5-8 cm; y el volumen se incrementa desde 0,4-1,6 hasta 3-15 ml.
Se encuentra un tamaño uterino reducido en pacientes con síndrome de Turner, exposición
infantil a la radioterapia y anomalías en los genes HOX y WNT. Un menor tamaño del útero
se asocia con mayor riesgo de aborto espontáneo y fracaso de la implantación.
Se ha planteado que las mediciones ecográficas uterinas ayudarían al clínico a diferenciar
la telarquia prematura de la pubertad precoz.
** endometriosis de inicio precoz es que el trastorno resulta de restos müllerianos.

MASCULINO: ​El crecimiento y la maduración del pene suele correlacionarse con el

desarrollo del vello púbico, ambas características están bajo el control de los andrógenos.
Sin embargo, deberían determinarse independientemente, porque las discordancias aportan
claves sobre posibles estados de enfermedad de la glándula suprarrenal o los testículos.

El crecimiento de los testículos es el primer signo de la pubertad, inicia unos 6 meses

después de la edad promedio en que se inicia el desarrollo mamario en niñas. El aumento
de tamaño puberal de los testículos queda indicado cuando la medición longitudinal de un
testículo es superior a 2,5 cm (excluyendo el epidídimo) o el volumen supera los 3 ml.

El índice de volumen testicular ​([longitud ×

anchura del testículo derecho) +
(longitud × anchura del testículo
izquierdo)]/2) y el volumen testicular, se
correlacionan con los estadios de la
pubertad.
Los cambios más significativos en la
testosterona sérica y testosterona libre
calculada
tienen lugar en las transiciones de volumen testicular entre 1 y 2, 2 y 3, 6 y 8, y 10 y 15 ml,
lo que indica la nomenclatura de los estadios: pre1 (testículos 1 ml), pre2 (2 ml), precoz (3-6
ml), intermedio (8-12 ml), tardío-1 (15-25 ml, no ha alcanzado la talla final) y tardío-2 (15-25
ml, sí ha alcanzado la talla final).

El testículo derecho es normalmente más grande, y el izquierdo se sitúa más bajo en el

escroto. Hay que medir el pene estirado y flácido, porque hay una gran variación entre los
individuos en la longitud del pene no estirado. La longitud del tejido eréctil (excluido el
prepucio) aumenta desde un promedio de 6,2 cm en el estado prepuberal hasta 12,4 cm en
adulto blanco. La cifra en afroamericanos es de 14,6 cm, y en asiáticos llega a 10,6 cm.
El diámetro areolar aumenta en los niños durante la pubertad, con una separación nítida
entre los sexos que tiene lugar en el estadio 4. En la ginecomastia, el diámetro areolar
aumenta hasta cifras superiores a las normales

Testículos: ​Los testículos están activos en el período prepuberal, aunque en un nivel bajo.
A lo largo de la pubertad aumentan de tamaño, por el crecimiento de los túbulos seminíferos
asociado al inicio de la actividad espermatogénica y la mitosis de las células de Sertoli, y
aumenta la producción de testosterona. Las células de Sertoli son el tipo celular principal en
los cordones seminíferos en la prepubertad y al inicio de esta, pero en los adultos
predominan las células germinales. Durante la progresión a lo largo de la pubertad, las
células de Sertoli dejan de tener mitosis, se diferencian en células de Sertoli de tipo adulto y
forman uniones oclusivas con el desarrollo de la barrera hematotesticular.
Aunque hay células de Leydig al inicio de la gestación y en período neonatal de secreción
de testosterona, en la infancia el tejido intersticial está compuesto principalmente por células
de tipo mesenquimatoso indiferenciadas. Con el desarrollo puberal y las concentraciones
crecientes de LH aparecen las células de Leydig de tipo adulto. Se ha planteado que las
tres fases de maduración de las células de Leydig se corresponden con etapas de mayor
producción de testosterona: de la semana 14 a la 18 de vida fetal, de 2 a 3 meses después
del nacimiento, y de la pubertad a la etapa adulta.
Las vesículas seminales aumentan de tamaño hasta contener 3,5-4,5 ml, o el 70% del
líquido seminal. El flujo sanguíneo medio de los testículos se incrementa y alcanza las cifras
adultas (medido por ecografía Doppler), con un volumen testicular superior a 4 ml.

Espermatogenia: El primer indicio histológico aparece entre los 11 y 15 años. Es posible

que la espermaturia sea el primer signo, pero la presencia de esperma en la orina es
intermitente y por tanto no constituye un indicador fiable. La espermaturia es más prevalente
al inicio de la pubertad, lo que indica que podría haber un flujo continuo de esperma a través
de la uretra al inicio de la pubertad pero que es necesaria la eyaculación para que el
esperma aparezca en la orina en etapas posteriores. La espermaturia en la primera muestra
de orina matutina se produce a una media de edad de 13,3 años, y con un estadio de vello
púbico medio de 2 a 3.
La normospermia (concentración de los espermatozoides, aspecto morfológico y motilidad
normales) solo aparece con una edad ósea de 17 años. La primera eyaculación consciente
se produce a una media de 13,5 años de edad cronológica en varones normales y con una
edad ósea media de 13,5 en aquellos con pubertad demorada.
El potencial de fertilidad se consigue antes de alcanzar tanto el fenotipo adulto como las
concentraciones plasmáticas de testosterona del adult

FISIOLOGÍA NORMAL
Entre la primera infancia y los 8-9 años (prepuberal), el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal
permanece latente, se refleja en las concentraciones plasmáticas indetectables LH y
hormonas sexuales.
Entre 1-3 años antes de que la pubertad sea evidente, se puede demostrar la existencia de
niveles plasmáticos bajos de LH durante el sueño. Esta secreción de LH se produce de
manera pulsátil y refleja una descarga endógena episódica de GnRH.Los pulsos nocturnos
de LH continúan incrementándose en amplitud y, en menor medida, en frecuencia. Esta
secreción pulsátil de gonadotropinas es la responsable del aumento de tamaño y la
maduración de gónadas y de la secreción de hormonas sexuales. La aparición de los
caracteres sexuales secundarios en el inicio de la pubertad es la culminación visible de la
interacción mantenida del hipotálamo, la hipófisis y las gónadas en el período peripuberal.
Hacia la mitad de la pubertad, los pulsos de LH se hacen evidentes incluso durante el día y
se producen a intervalos de 90-120 minutos.

En la etapa intermedia o tardía de la adolescencia, cuando inician los ciclos menstruales y

la ovulación, se desarrolla un mecanismo de retroalimentación positiva por el que los niveles
crecientes de estrógenos en la mitad del ciclo causan un aumento de la LH.
El incremento de la secreción hipotalámica de GnRH pulsátil subyace detrás del inicio del
desarrollo puberal. El «generador de pulsos de GnRH» resultante está regulado por
múltiples neuropéptidos, entre los que se incluyen el ácido glutámico, la kisspeptina y la
neurocinina B (todos estimuladores) y el ácido g-aminobutírico, la pre-proencefalina y la
dinorfina (todos inhibidores).
Las mutaciones con pérdida de función del gen KISS1 R, o gen GPR54 (codifica un receptor
acoplado a proteína G cuyo ligando es la kisspeptina) provocan una forma autosómica
recesiva de hipogonadismo hipogonadotrópico, mientras que las mutaciones con ganancia
de función se asocian a pubertad precoz.

El aumento de transmisión de señales a través del factor de crecimiento transformante se

ha asociado con pubertad precoz central en pacientes con un hamartoma hipotalámico.

Algunos problemas para la interpretación de los niveles de LH y FSH son la presencia de

varias isoformas de gonadotropina, la variabilidad de inmunoanálisis y los problemas
inherentes a su secreción pulsátil, que obligan a tomar muestras seriadas en plasma.
Además, existen importantes diferencias entre sexos en la maduración del hipotálamo y la
hipófisis, y las concentraciones plasmáticas de LH tienden a aumentar antes en el
transcurso de la pubertad en los niños que en las niñas.

Andrógenos suprarrenales: Los niveles plasmáticos de dehidroepiandrosterona (DHEA) y de

su sulfato (SDHEA) inician a elevarse aproximadamente a los 6-8 años, antes de cualquier
incremento de LH u hormonas sexuales y antes de que los cambios físicos más precoces
de la pubertad sean evidentes; este proceso se denomina adrenarquia. El SDHEA es el
esteroide adrenal de 19 carbonos más abundante en la sangre y su concentración
plasmática permanece bastante estable durante 24 horas. Una determinación única de esta
hormona se usa como marcador de la secreción adrenal de andrógenos.
Aunque la adrenarquia típicamente precede al inicio de la actividad gonadal (gonadarquia)
unos pocos años, no parece que los dos procesos tengan una relación causal, porque la
adrenarquia y la gonadarquia están disociadas en trastornos como la pubertad precoz
central y el fallo adrenocortical.

Los efectos de los esteroides gonadales (testosterona y estradiol) en el crecimiento y la

maduración del hueso son fundamentales. Tanto el déficit de aromatasa como del receptor
de estrógenos producen un retraso de la fusión epifisaria y dan lugar a talla alta en los
varones afectados. Estas observaciones sugieren que los estrógenos, y no los andrógenos,
son los responsables de la maduración ósea que dará lugar a la fusión de las epífisis y al
cese del crecimiento. Los estrógenos también aumentan la producción de hormona del
crecimiento que, junto con un efecto directo de los esteroides sexuales sobre el crecimiento
óseo, es la responsable del estirón puberal.
La edad de inicio de la pubertad varía y se correlaciona más con la maduración ósea que
con la edad cronológica. En las niñas, la telarquia suele ser el primer signo de la pubertad
(10-11 a), seguido de la pubarquia 6-12 meses después. El intervalo hasta el inicio de la
menarquia (12,75 años) es habitualmente de 2-2,5 años, pero puede ser de hasta 6 años.
El pico de velocidad de crecimiento se produce de forma precoz (en el estadio mamario
II-III, típicamente entre los 11 y los 12 años) en las niñas y siempre precede a la menarquia.

En los niños, el crecimiento testicular (≥4 ml de volumen o 2,5 cm en su diámetro mayor) y

el adelgazamiento del escroto son los primeros signos de la pubertad (11-12 a). Éstos se
siguen de la pigmentación del escroto y del crecimiento del pene y de la pubarquia.
La aparición de vello axilar habitualmente se produce en la etapa intermedia de la pubertad.
En los niños, la aceleración del crecimiento comienza después de que la pubertad ya está
bien establecida y es máxima en el estadio genital IV-V (típicamente entre los 13 y los 14
años). En los niños, el estirón puberal se produce unos 2 años más tarde que en niñas y el
crecimiento puede continuar más allá de los 18 años.

El inicio de la pubertad se ve afectado por factores genéticos y ambientales.

Parece que las niñas afroamericanas, y en menor medida las hispanas, presentan un
desarrollo de los caracteres sexuales secundarios más adelantado que las niñas
caucásicas. Sin embargo, el momento de aparición de la menarquia se ha mantenido en
general estable con solo un avance marginal (2,5-4 meses). Por tanto, puede que un
desarrollo mamario más temprano no indique necesariamente una activación más precoz
del eje y sea consecuencia de otros factores como el aumento de la grasa o una creciente
exposición a algunos agentes medioambientales.

Hay correlación positiva entre el grado de adiposidad y un desarrollo puberal precoz. En

cambio, las deportistas en las que coexisten la delgadez y un ejercicio físico vigoroso desde
la infancia suelen mostrar un retraso importante en la pubertad o la menarquia, y con
frecuencia presentan oligomenorrea o amenorrea en la edad adulta. El retraso puberal
también es prevalente en los niños que realizan una actividad física muy intensa. Estas
observaciones apoyan la teoría de que el equilibrio energético está muy relacionado con la
actividad del generador de pulsos de GnRH y los mecanismos iniciadores y mantenedores
de la pubertad, quizá mediante señales hormonales entre las que se pueden encontrar la
leptina y otras adipocinas.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO PUBERAL

La ​pubertad precoz se define por la aparición de los caracteres sexuales secundarios

antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños.
En función de cuál sea la fuente primaria de hormonas, la pubertad precoz puede
clasificarse como central dependiente de gonadotropinas o verdadera) o periférica
(independiente de gonadotropinas o pseudopubertad precoz)

La pubertad precoz central ​es siempre isosexual y tiene su origen en la activación del eje,
con la consiguiente secreción de hormonas sexuales y la maduración sexual progresiva.
En la ​pubertad precoz periférica ​aparecen algunos de los caracteres sexuales
secundarios, pero no se produce una activación del eje normal. En este último grupo, los
caracteres sexuales pueden ser isosexuales o heterosexuales («contrasexuales», fenotipo
contrario al esperado, suele mediarse por andrógenos llevando a virilización).

Puede inducir maduración del eje y desencadenar el inicio de una pubertad central. Este
tipo ​mixto de pubertad precoz se produce con frecuencia en enfermedades como la
hiperplasia suprarrenal congénita, el síndrome de McCune-Albright y la pubertad precoz
masculina familiar, cuando la edad ósea alcanza el intervalo puberal (10,5-12,5 años).

PUBERTAD PRECOZ CENTRAL: ​comienzo del desarrollo mamario antes de los 8 años en
las niñas y por el comienzo del desarrollo testicular (volumen ≥4 ml) antes de los 9 años en
los niños, como resultado de una activación precoz del eje.
Es 5-10 veces más frecuente en niñas y es habitualmente esporádica. Aunque alrededor del
90% de las niñas tiene una forma idiopática, puede demostrarse una alteración estructural
del SNC en hasta el 75% de los niños con pubertad precoz central.
Más allá de su etiología, que por esto tiene que ser específicamente abordada, la pubertad
precoz central puede afectar el crecimiento lineal y el potencial de crecimiento del niño.

CLÍNICA: El desarrollo sexual puede comenzar a cualquier edad y por lo general sigue la
secuencia observada en la pubertad normal. En las niñas los primeros ciclos menstruales
pueden ser más irregulares que en la pubertad normal. Los ciclos iniciales son
anovulatorios, pero se ha comunicado un embarazo tan precoz como a los 5,5 años.

En los niños biopsias testiculares han mostrado la estimulación de todos los elementos y se
ha observado espermatogénesis con tan sólo 5-6 años.
En niñas y niños, la altura, peso y maduración ósea están avanzados. La elevada velocidad
de maduración ósea produce un cierre temprano de las epífisis y la talla final es menor.
Sin tratamiento, alrededor del 30% de las niñas y un porcentaje aún mayor de niños
alcanzan una talla adulta por debajo del percentil 5. El desarrollo mental es generalmente
compatible con la edad cronológica. La conducta emocional y los cambios de humor son
frecuentes, pero los problemas psicológicos graves son poco habituales.
Aunque el curso clínico es variable, se pueden identificar tres patrones principales. La
mayoría de las niñas (especialmente <6 años al inicio) y una gran mayoría de los niños
tienen una pubertad rápidamente progresiva​, caracterizada por una rápida maduración
física y ósea, lo que lleva a una pérdida de potencial de talla. Un porcentaje cada vez más
importante de niñas (>6 años al inicio, idiopática) tienen una variante ​lentamente
progresiva​, caracterizada por una maduración ósea y un crecimiento lineal paralelos, con
preservación del potencial de talla. La pubertad precoz central no sostenida o que regresa
de forma espontánea es bastante infrecuente. Esta variabilidad en la historia natural de la
precocidad sexual subraya la necesidad de una observación longitudinal en el inicio del
desarrollo sexual antes de considerar un tratamiento.
Pruebas de Laboratorio:
Las concentraciones de hormonas sexuales habitualmente son adecuadas a la fase puberal
en ambos sexos. A pesar de la disponibilidad de pruebas sensibles y específicas para medir
las hormonas sexuales (cromatografía líquida/espectrometría de masas en tándem), las
concentraciones plasmáticas de estradiol en las niñas son bajas o indetectables en la
primera fase de precocidad sexual. En los niños, los niveles de testosterona plasmática
suelen ser detectables o estar claramente elevados en el momento en el que los padres
buscan atención médica siempre que se obtenga una muestra a primera hora de la mañana.

Las concentraciones de LH son indetectables en los niños y niñas prepuberales cuando se

usan muestras de sangre aleatorias, pero se hacen detectables en el 50-75% de las niñas y
en un mayor porcentaje de los niños con precocidad sexual central.
La medición de LH en muestras sanguíneas seriadas obtenidas durante el sueño tiene un
poder diagnóstico mayor que la medición en una única muestra al azar y refleja típicamente
una secreción pulsátil bien definida de LH.

La administración intravenosa de GnRH (prueba de estimulación) o un agonista de GnRH

(prueba de estimulación con leuprolida) es un instrumento diagnóstico útil, sobre todo en los
varones, en los que en la primera fase de la precocidad sexual tiende a producirse una
respuesta de LH «puberal» (pico de LH >5 UI/l) con predominio de la LH sobre la hormona
foliculoestimulante (FSH).
Sin embargo, en las niñas con precocidad sexual la secreción nocturna de LH y la respuesta
de LH a la GnRH o a los agonistas de GnRH pueden ser bastante bajas en los estadios
mamarios II y III precoz (pico de LH con frecuencia <5 UI/l), y la relación LH:FSH puede
permanecer baja hasta la fase media avanzada de la pubertad. En estas niñas con
respuesta baja de LH, la etiología central ​de la precocidad sexual puede demostrarse
mediante la detección de niveles puberales de estradiol (>50 pg/ml), 20-24 horas después
de la estimulación con leuprolida.

La maduración ósea está acelerada de forma variable, con frecuencia más de 2-3 DE. La
ecografía pélvica muestra un aumento progresivo del tamaño de los ovarios, seguido de un
aumento del fondo del útero y posteriormente de todo el órgano hasta un tamaño puberal.

Una RM suele demostrar un aumento fisiológico del tamaño de la hipófisis, al igual que en la
pubertad normal, y a veces revela la presencia de patología del SNC.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Las causas orgánicas del SNC de la precocidad sexual son más probables en los niños
varones y en aquellas niñas con un desarrollo mamario rápido, que presentan niveles de
estradiol >30 pg/ml o <6 años de edad.
En todos los niños de estos grupos se debería realizar una RM cerebral o hipofisaria. En
concreto, no se dispone todavía de criterios específicos para solicitar un estudio de imagen
cerebral en niñas mayores de 6 años, aunque algunos autores recomiendan realizar RM en
todos los niños con pubertad precoz de origen central.
Las causas no dependientes de gonadotropinas de pubertad precoz isosexual deben
considerarse en el diagnóstico diferencial, en las niñas, éstas incluyen tumores ováricos,
quistes ováricos con funcionamiento autónomo, tumores suprarrenales feminizantes,
síndrome de McCune-Albright y fuentes exógenas de estrógenos. En los niños, debería
considerarse la hiperplasia suprarrenal congénita, los tumores suprarrenales, los tumores
de células de Leydig, los tumores productores de gonadotropina coriónica humana, la
exposición a andrógenos exógenos y la pubertad precoz familiar masculina.

TRATAMIENTO
Prácticamente todos los niños; y las niñas con pubertad precoz rápidamente progresiva son
candidatos a tratamiento. Las niñas con pubertad precoz central idiopática lentamente
progresiva no parecen beneficiarse de la terapia con agonistas de GnRH en términos de
pronóstico de talla.
Los niños que fueron pequeños para la edad gestacional pueden presentar un mayor riesgo
de talla baja en la edad adulta y pueden requerir un tratamiento más agresivo de la pubertad
precoz, posiblemente junto con un tratamiento con hormona del crecimiento humana.

Algunos requieren tratamiento exclusivamente por motivos psicosociales, incluyendo niños

con necesidades especiales y niñas muy jóvenes con riesgo de menarquia precoz.

Las células gonadotropas hipofisarias requieren una estimulación pulsátil, más que
continua, por parte de la GnRH para mantener la liberación continua de gonadotropina, esto
proporciona la base lógica para emplear agonistas de GnRH en el tratamiento de la
pubertad precoz central. Gracias a que son más potentes y tienen una mayor duración de
acción que la GnRH nativa, estos análogos de GnRH (tras un breve período de
estimulación) «desensibilizan» las células gonadotropas de la hipófisis frente al efecto
estimulador de la GnRH endógena y detienen eficazmente la progresión de la precocidad
sexual central.
Las formulaciones de acción prolongada de los análogos de GnRH, que mantienen
concentraciones bastante estables de fármaco durante semanas o meses, constituyen las
preparaciones de elección para el tratamiento de la pubertad precoz central.
1) acetato de leuprolida, a dosis de 0,25-0,3 mg/kg (mínimo 7,5 mg) por vía intramuscular
una vez cada 4 semanas.
2) preparados de acción prolongada de leuprolida depot que permiten la administración de
las inyecciones (11,25-30 mg intramusculares) cada 90 días.
3) histrelina, un implante subcutáneo de 50 mg cuyos efectos duran 12 meses.

La acumulación recurrente estéril de líquido en las zonas de inyección es un efecto local

poco frecuente y se presenta en <1 % de los pacientes tratados con leuprolida depot.
La rotura o el mal funcionamiento de la histrelina es muy poco frecuente.

Otras opciones de tratamiento, que se suelen reservar para los niños que no toleran los
productos recogidos antes, son las inyecciones subcutáneas de leuprolida acuosa,
administradas una o dos veces al día (dosis total de 60 mg/kg/24 h), o la administración
intranasal del agonista de GnRH nafarelina, 800 mg dos veces al día. La posibilidad de un
cumplimiento irregular en la administración diaria, así como la variabilidad de la absorción
intranasal de la nafarelina, pueden limitar el beneficio a largo plazo de estas preparaciones
sobre la talla adulta.

*Los antagonistas de la GnRH no se han estudiado y no están aprobados por la FDA. Los
antagonistas orales de la GnRH también están en fase de investigación. *

El tratamiento produce una disminución de la velocidad de crecimiento, generalmente hasta

los valores correspondientes a la edad, y un descenso incluso mayor de la velocidad de
maduración ósea. Algunos niños, en especial aquéllos con edad ósea muy avanzada
(puberal), pueden mostrar una desaceleración importante de su velocidad de crecimiento y
una parada completa en la velocidad de maduración ósea.
El tratamiento produce una mejoría de la talla prevista, aunque la talla adulta real de los
pacientes tras el cierre epifisario es de aprox 1 DE por debajo de la talla media de padres.

En las niñas, el desarrollo mamario puede regresar en aquéllas en estadio II-III de Tanner.
Con mayor frecuencia, el tamaño de las mamas permanece sin cambios en las niñas en
estadio III-V del desarrollo, o puede incluso aumentar ligeramente debido al depósito
progresivo de tejido adiposo. La cantidad de tejido glandular disminuye.
El vello púbico suele permanecer estable en las niñas o puede progresar lentamente
durante el tratamiento, reflejando el incremento gradual de los andrógenos suprarrenales.
La menstruación, si está presente, desaparece.
La ecografía pélvica muestra una disminución del tamaño ovárico y uterino.

En los niños, se produce una disminución del tamaño testicular, una regresión variable del
vello púbico y una disminución de la frecuencia de las erecciones. Aparte de una
disminución reversible de la densidad ósea , no se han documentado efectos adversos
graves de los análogos de GnRH en los niños tratados por precocidad sexual.

Si el tratamiento es eficaz, las concentraciones plasmáticas de las hormonas sexuales

disminuyen hasta niveles prepuberales (testosterona <10-20 ng/dl en niños; estradiol <5-10
pg/ml en niñas).
Las concentraciones plasmáticas de LH y FSH, disminuyen hasta <1 UI/l en la mayoría de
los pacientes, aunque casi nunca la LH vuelve a los verdaderos niveles prepuberales (<0,1
UI/l). Además, el incremento de FSH y LH como respuesta a la estimulación con GnRH
disminuye hasta <2-3 UI/l.
Los niveles plasmáticos de LH y de hormonas sexuales permanecen suprimidos mientras se
mantiene el tratamiento, pero la pubertad se reinicia rápidamente en cuanto se interrumpe,
por lo general a una edad cronológica puberal. En las niñas, la menarquia suele aparecer de
media a los 18 meses (rango 6-24 meses) tras el cese del tratamiento intramuscular y algo
más pronto tras retirar los implantes de histrelina.

La adición de hormona del crecimiento humana a los agonistas de GnRH se ha empleado

de forma experimental en los niños con pubertad precoz, edad ósea muy avanzada y
predicción de talla baja. Los datos disponibles, aunque limitados, indican que la terapia
combinada puede mejorar la talla adulta.
 ★ Pubertad precoz secundaria a lesiones orgánicas cerebrales
Los hamartomas hipotalámicos son las lesiones cerebrales que con más frecuencia causan
pubertad precoz verdadera. Esta malformación congénita está formada por un tejido
nervioso de localización ectópica. Se ha visto que las células gliales del hamartoma
producen factor de crecimiento transformante a, que tiene la capacidad de activar el
generador de pulsos de GnRH.

En la RM, aparece como una masa pediculada pequeña unida al tuber cinereum o al suelo
del tercer ventrículo o, con menos frecuencia, como una masa sésil cuyo tamaño no varía
durante años. Los hamartomas hipotalámicos, especialmente su variante sésil, pueden
asociarse con crisis gelásticas o psicomotoras.

Otra gran variedad de lesiones o agresiones sobre el SNC, que generalmente afectan al
hipotálamo por cicatrización, invasión o presión se ha asociado con la precocidad sexual
dependiente de gonadotropina: cicatrices postencefalitis, meningitis tuberculosa, esclerosis
tuberosa, TEC grave e hidrocefalia aislada o asociada a mielomeningocele.
Las neoplasias que producen pubertad precoz son los astrocitomas, los ependimomas y los
tumores de la vía óptica. Estos últimos (típicamente gliomas ópticos lentamente progresivos
o indolentes) son altamente prevalentes (15-20%) en los niños con neurofibromatosis tipo 1
y constituyen el principal factor etiológico de la precocidad sexual central (alrededor del 3%)
de niños con neurofibromatosis 1. Aproximadamente un 50% de los tumores de la región
pineal son tumores de células germinales o astrocitomas; los demás comprenden una gran
variedad de tumores con diferentes tipos histológicos. En los niños varones, los tumores de
células germinales pineales o hipotalámicos pueden producir pubertad precoz por secreción
de gonadotropina coriónica humana (hCG), que estimula los receptores de LH de las células
de Leydig de los testículos.

Clinica: ​Algunos de estos tumores o malformaciones (hamartomas hipotalámicos) no varían

de tamaño o crecen lentamente sin producir más síntomas que la pubertad precoz. En las
lesiones que causan síntomas neurológicos, las manifestaciones neuroendocrinas pueden
estar presentes durante 1-2 años antes de que el tumor pueda detectarse radiológicamente.
Los signos o síntomas hipotalámicos, como la diabetes insípida, la adipsia, la hipertermia, el
llanto o la risa no naturales (crisis gelásticas), la obesidad y la caquexia, deben sugerir la
posibilidad de una lesión intracraneal.
Los signos visuales (proptosis, disminución de la agudeza visual, defectos del campo visual)
pueden ser la primera manifestación de un glioma óptico.
La precocidad sexual es siempre isosexual y los patrones endocrinológicos suelen ser los
encontrados en los niños sin lesiones orgánicas demostrables. La precocidad rápidamente
progresiva en los niños muy pequeños sugiere la posibilidad de un hamartoma hipotalámico.
En trastornos diferentes al hamartoma hipotalámico, puede haber un déficit de hormona del
crecimiento que puede estar enmascarado por el efecto promotor del crecimiento de los
niveles aumentados de hormonas sexuales.
Tratamiento:A​nálogos de la GnRH es igual de eficaz en los niños con lesiones orgánicas
cerebrales que causan pubertad precoz y estos análogos son el tratamiento de elección
para detener el desarrollo sexual precoz. Esto incluye a los pacientes con hamartoma
hipotalámico si la pubertad precoz es la única manifestación. Sin embargo, en los pacientes
con hamartoma hipotalámico asociado con convulsiones gelásticas o psicomotoras
refractarias la radioterapia estereotáxica (radiocirugía mediante gamma knife) es eficaz y
conlleva menos riesgos que la intervención neuroquirúrgica.
El tratamiento combinado con hormona del crecimiento debe considerarse en los pacientes
con déficit asociado de hormona del crecimiento.

Pubertad precoz tras radioterapia cerebral

La radioterapia, generalmente por una leucemia o por tumores intracraneales, aumenta
considerablemente el riesgo de pubertad precoz, tanto si la radiación se dirige al área
hipotalámica como si lo hace a áreas del cerebro anatómicamente distantes del hipotálamo.
La radiación con dosis bajas (18-24 Gy) acelera el inicio de la pubertad de forma casi
exclusiva en las niñas. Por el contrario, la radiación con dosis altas (25-47 Gy) parece que
desencadena el desarrollo sexual precoz en ambos sexos y el riesgo de precocidad sexual
es inversamente proporcional a la edad del niño en el momento de la radioterapia.
Este tipo de precocidad sexual se asocia con frecuencia con un déficit de hormona del
crecimiento, que puede combinarse con otros trastornos (radioterapia espinal,
hipotiroidismo) que tienen un efecto negativo sobre el pronóstico de una talla adulta.

A menos que se preste una cuidadosa atención a los signos precoces de desarrollo puberal
en estos niños, la combinación del déficit de hormona del crecimiento y el efecto promotor
del crecimiento de los esteroides sexuales con frecuencia produce una velocidad de
crecimiento normal a expensas de una edad ósea rápidamente acelerada y de un potencial
de talla adulta mermado.
Tratamiento: Los análogos de GnRH son eficaces para detener la progresión puberal en
esta población de pacientes. Sin embargo, el déficit concomitante de hormona del
crecimiento (y/o el déficit de hormona tiroidea) debe ser diagnosticado y tratado de forma
precoz para mejorar el pronóstico de talla adulta. De forma paradójica, puede desarrollarse
un hipopituitarismo con déficit de gonadotropinas como consecuencia tardía de la
radioterapia a dosis altas sobre el SNC, en pacientes con o sin antecedentes de pubertad
precoz, que puede requerir tratamiento sustitutivo con esteroides sexuales.

★ Síndrome de pubertad precoz e hipotiroidismo

En los niños con hipotiroidismo no tratado, el inicio de la pubertad generalmente se retrasa
hasta que la maduración epifisaria ha alcanzado los 12-13 años. Una pubertad precoz en un
niño con hipotiroidismo no tratado y una edad ósea prepuberal plantea una asociación
llamativamente no fisiológica, a pesar de lo cual es frecuente y se puede presentar hasta en
un 50% de los niños con hipotiroidismo grave de larga evolución.

Estos niños tienen las manifestaciones habituales del hipotiroidismo, incluido el retraso del
crecimiento y de la maduración ósea. La causa del hipotiroidismo es con frecuencia una
tiroiditis de Hashimoto, habitualmente no diagnosticada, especialmente en niños con
necesidades especiales y aquellos con trisomía 21, en los que los síntomas de un
hipotiroidismo profundo pueden ser más difíciles de reconocer.

El desarrollo sexual en las niñas consiste en un aumento de tamaño de las mamas y en el

inicio de la menstruación; este último puede ocurrir incluso en niñas con un desarrollo
mamario mínimo. La ecografía pélvica puede mostrar unos ovarios grandes, multiquísticos.

Los niños presentan un aumento de tamaño de los testículos asociado a un crecimiento

discreto o nulo del pene. No se produce desarrollo del vello púbico en ninguno de los sexos.

El aumento de tamaño de la silla turca, típico del hipotiroidismo primario de larga evolución,
puede apreciarse en una radiografía craneal o una RM. Los niveles plasmáticos de TSH se
encuentran muy elevados, con frecuencia por encima de 500 mU/ml, y los niveles de
prolactina y estradiol se encuentran ligeramente elevados.
Aunque la FSH es baja y la LH indetectable, cuando se miden con pruebas específicas,
parece que las excesivamente elevadas concentraciones de TSH interaccionan con el
receptor de FSH, por lo que se inducen efectos similares a los de FSH en ausencia de los
efectos de LH sobre las gónadas. El efecto parecido a la FSH es suficiente para inducir la
secreción ovárica de estradiol, mientras que en los varones se produce el aumento del
tamaño testicular sin una secreción sustancial de testosterona. De esta manera, la pubertad
precoz asociada con hipotiroidismo se comporta como una forma incompleta de pubertad
dependiente de gonadotropinas.
El tratamiento del hipotiroidismo logra un rápido restablecimiento bioquímico y clínico. En
los meses posteriores al inicio de la administración hormonal tiroidea puede producirse la
progresión hacia una pubertad central con un aumento rápido de la edad ósea, una
complicación que podría justificar el retraso de la pubertad con análogos de la GnRH. La
macroorquidia (volumen testicular >30 ml) puede persistir en los hombres a pesar del
tratamiento adecuado con tiroxina.

★ Tumores secretores de gonadotropina coriónica

Se trata de tumores infrecuentes, cuya secreción de hCG estimula a los receptores de LH

en las células de Leydig. Los testículos solo están mínimamente aumentados de tamaño y
la histología muestra una hiperplasia de células intersticiales sin espermatogenia. Los
niveles de testosterona están elevados, mientras que los de FSH y LH están bajos.
Estos tumores inducen la pubertad en los varones, pero no en las niñas, dado que no es
posible la producción de estrógenos sin la estimulación de FSH.

TUMORES HEPÁTICOS: Todos los casos de hepatoblastoma responsables de pubertad

precoz isosexual publicados han sido varones, con una media de edad de aparición de 2
años (intervalo: 4 meses a 8 años). Un aumento del tamaño del hígado o una masa en el
hipocondrio derecho puede sugerir el diagnóstico.
Los niveles plasmáticos de hCG y de a-fetoproteína suelen estar muy elevados y sirven
como marcadores útiles para el seguimiento de los efectos del tratamiento. Al igual que
sucede con otros carcinomas hepáticos, el pronóstico de supervivencia más allá de 1-2
años desde el momento del diagnóstico es malo.

TUMORES INTRACRANEALES Los tumores de células germinales distintos del

disgerminoma o mixtos, coriocarcinomas, teratomas y teratocarcinomas, entre otros,
representan menos del 5% de los tumores intracraneales. En general se localizan en la
región neurohipofisaria o pineal y pueden provocar una pubertad precoz en los varones si
secretan hCG y con menos frecuencia en las niñas por un efecto masa. Se encuentran
elevaciones significativas de hCG y de a-fetoproteína en el líquido cefalorraquídeo, aunque
pueden encontrarse elevaciones más modestas en la sangre. El tratamiento incluye
radioterapia, quimioterapia y cirugía de reducción de volumen tumoral.

TUMORES DE OTRAS LOCALIZACIONES Las localizaciones más infrecuentes son el

mediastino, las gónadas e incluso las suprarrenales. En los niños con síndrome de
Klinefelter​ se ha documentado que los tumores mediastínicos causan pubertad precoz.

★ Síndrome de McCune-Albright (pubertad precoz con displasia fibrosa

poliostótica y pigmentación anómala)

Este síndrome de disfunción endocrina se asocia con pigmentación cutánea parcheada y

displasia fibrosa del sistema esquelético. Es una enfermedad infrecuente con una
prevalencia entre 1/100.000 y 1/millón. Causa clásica de pubertad precoz, puede también
inducir alteraciones en la hipófisis, tiroides y corteza suprarrenal.
Se caracteriza por una hiperfunción autónoma de muchas glándulas, causada por una
mutación de aminoácido en el gen que codifica la subunidad a de GS, la proteína G que
estimula la formación de adenosina monofosfato cíclico, lo que conlleva la formación de la
oncoproteína putativa gsp. Se produce una activación de los receptores ( de ACTH, TSH,
FSH y LH) que funcionan por un mecanismo dependiente de adenosina monofosfato cíclico,
así como proliferación celular. Como la mutación es somática más que genómica, se
expresa de forma diferente en los distintos tejidos; de ahí la variabilidad en la expresión
clínica. La pubertad precoz se ha descrito sobre todo en las niñas. La media de edad de
inicio en las niñas afectadas es aproximadamente 3 años, pero se ha producido hemorragia
vaginal a los 4 meses y aparición de caracteres sexuales secundarios a los 6 meses.

Las niñas pequeñas tienen niveles suprimidos de LH y FSH, y no existe respuesta a la

estimulación con GnRH o leuprolida. Los niveles de estradiol varían entre normales y muy
elevados (>900 pg/ml), suelen ser cíclicos y se pueden correlacionar con el tamaño de los
quistes de ovario recidivantes.

En los niños la pubertad precoz es menos frecuente, el aumento de los testículos en los
niños es bastante simétrico. Se sigue de la aparición de crecimiento fálico y de vello púbico,
como en la pubertad normal. La histología testicular ha mostrado la presencia de túbulos
seminíferos grandes con hiperplasia mínima o nula de las células de Leydig; estos hallazgos
podrían simplemente reflejar que las biopsias se obtuvieron en un estadio precoz del
desarrollo puberal.
En las niñas y los niños, cuando la edad ósea alcanza el intervalo de edad puberal normal,
comienza la secreción de gonadotropinas y la respuesta a la GnRH se convierte en puberal.
La pubertad precoz central predomina sobre la pseudopubertad precoz previa
(independiente de gonadotropinas).
En las niñas, las menstruaciones se vuelven regulares, pero habitualmente no del todo, y se
ha demostrado fertilidad. En estos pacientes la progresión de la pubertad es variable. Los
quistes ováricos funcionantes suelen desaparecer; la indicación de aspiración o resección
quirúrgica de los quistes es excepcional, aunque se puede producir una torsión ovárica.
En las niñas con secreción persistente de estradiol, los agentes que interfieren con el paso
final de la biosíntesis de estrógenos (inhibidores de la aromatasa como el letrozol [1,25-2,5
mg/día oral]) o los antiestrógenos (como el tamoxifeno, 5-20 mg/día orales) limitan, de forma
variable, los efectos de los estrógenos en la pubertad y la maduración ósea.
Estos mismos compuestos también se han empleado en niños combinados con
antiandrógenos (como espironolactona, 50-100 mg dos veces al día; flutamida, 125-250 mg
dos veces al día, o bicalutamida, 25-50 mg/día). Estos compuestos no están aprobados por
la FDA para esta indicación; el tamoxifeno, la flutamida y la bicalutamida pueden ser
hepatotóxicos y la espironolactona a dosis elevadas puede causar excepcionalmente
hiperpotasemia. El tratamiento asociado con análogos de GnRH de acción prolongada está
indicado sólo en los pacientes cuya pubertad ha cambiado de un mecanismo independiente
de gonadotropinas a uno predominantemente dependiente de gonadotropinas.

El hipertiroidismo que se produce en este trastorno es diferente del característico de la

enfermedad de Graves. Afecta por igual a los pacientes masculinos y femeninos; el bocio es
multinodular. El hipertiroidismo clínico es infrecuente en los niños y la tiroidectomía pocas
veces es necesaria. En los pacientes con síndrome de Cushing asociado, la hiperplasia
corticosuprarrenal nodular bilateral se ha producido en la infancia precoz antes que la
precocidad sexual. Los niveles de ACTH son bajos y la función suprarrenal no se suprime
por altas dosis de dexametasona, el tratamiento es la suprarrenalectomía bilateral.
El aumento de secreción de la hormona del crecimiento es infrecuente y se manifiesta en la
clínica por gigantismo o acromegalia, o por una elevada velocidad de crecimiento incluso en
ausencia de pubertad precoz. Las niñas y los niños se ven afectados con igual frecuencia.
Los niveles plasmáticos de hormona del crecimiento están elevados, se incrementan
durante el sueño y se inhiben poco con la administración oral de glucosa.
El pronóstico es favorable en relación con la longevidad, pero las lesiones óseas pueden
producir deformidades, fracturas de repetición, dolor y ocasionalmente compresión de los
pares craneales. De las manifestaciones extraglandulares, la fosfaturia, que produce
raquitismo u osteomalacia, es la más frecuente. La afectación cardiovascular y hepática es
infrecuente, pero puede ser letal (colestasis neonatal grave).

★ Pubertad precoz masculina familiar independiente de gonadotropinas

Esta forma de pubertad precoz periférica infrecuente, autosómica dominante se transmite a

la descendencia masculina por los pacientes varones afectados y las mujeres no afectadas
portadoras. Los signos de la pubertad aparecen hacia los 2-3 años de edad. Los testículos
están sólo ligeramente aumentados de tamaño. Las biopsias muestran maduración y, en
ocasiones, marcada hiperplasia de las células de Leydig. Puede existir maduración de los
túbulos seminíferos. Los niveles de testosterona están elevados de forma variable, aunque
a menudo están muy aumentados, incluso con valores superiores a los de los adultos; sin
embargo, los niveles basales de LH son prepuberales, no existe secreción pulsátil de LH y
la LH no responde a la estimulación con GnRH o agonistas de la GnRH.
La causa de la activación de las células de Leydig independiente de la estimulación con
gonadotropinas es una mutación de aminoácido del receptor de LH que produce una
activación constitutiva de la producción de adenosina monofosfato cíclico.
La maduración ósea puede estar muy avanzada; cuando alcanza el intervalo de edad
puberal, la maduración hipotalámica cambia el mecanismo del desarrollo puberal hacia uno
dependiente de gonadotropinas. Esta secuencia de acontecimientos es similar a la que se
produce en los niños con síndrome de McCune-Albright o en aquéllos con hiperplasia
suprarrenal congénita.
La pubertad precoz independiente de gonadotropinas se ha diagnosticado en algunos niños
no emparentados con pseudohipoparatiroidismo tipo IA y que tenían una mutación única de
la proteína Gsa, esta mutación es inactivadora a la temperatura corporal normal y causa
seudohipoparatiroidismo, pero a la temperatura más baja de los testículos es
constitucionalmente activadora, produciendo una estimulación de la adenil ciclasa y de la
síntesis de testosterona.
Tratamiento:​Los niños pequeños se han tratado con éxito con ketoconazol (600 mg/24 h
dividido cada 8 h), un fármaco antifúngico que inhibe la C-17,20 liasa y la síntesis de
testosterona. Se han empleado una combinación de antiandrógenos (como espironolactona,
50-100 mg dos veces al día; flutamida, 125-250 mg dos veces al día, o bicalutamida, 25-50
mg diarios) y de inhibidores de la aromatasa (letrozol, 2,5 mg/día o anastrozol, 1 mg/día), ya
que los estrógenos derivados de los andrógenos estimulan la maduración ósea.
Estos tratamientos desaceleran, pero no detienen, la progresión de la pubertad y podrían no
mejorar el pronóstico de la talla.
Los niños cuyo generador de pulsos de GnRH ha madurado requieren un tratamiento
combinado con agonistas de GnRH.

★ Desarrollo precoz incompleto (parcial)

TELARQUIA PREMATURA: Trastorno transitorio esporádico aislado del desarrollo mamario

que con más frecuencia aparece en los 2 primeros años de vida. En algunas niñas el
desarrollo mamario está presente al nacer y persiste. Puede ser unilateral o asimétrico y
con frecuencia es fluctuante. El crecimiento y la maduración ósea son normales o están
ligeramente avanzados. Los genitales no muestran signos de estimulación estrogénica.
El desarrollo mamario podría regresar después de los 2 años, con frecuencia persiste
durante 3-5 años y excepcionalmente es progresivo.
La menarquia se produce a la edad esperada y la reproducción es normal.
Los niveles plasmáticos basales de FSH y la respuesta de FSH a la estimulación con GnRH
pueden ser mayores que en las niñas controles normales. Los niveles plasmáticos de LH y
estradiol son sistemáticamente menores que los límites detectables.
La ecografía de los ovarios muestra un tamaño normal, pero no es infrecuente encontrar
algunos quistes pequeños (<9 mm). En algunas niñas el desarrollo mamario se asocia con
signos definitivos de efectos estrogénicos sistémicos, como la aceleración del crecimiento o
el avance de la edad ósea. La ecografía pélvica podría mostrar un aumento de tamaño de
los ovarios o del útero.
Este trastorno, denominado telarquia exagerada o atípica, es diferente de la pubertad
precoz central, ya que regresa espontáneamente.
La patogenia de las formas típica y exagerada de telarquia no está clara. Se ha propuesto la
inactivación tardía del eje, que está activo durante el período prenatal y posnatal precoz, el
aumento de la sensibilidad periférica a los estrógenos.
La telarquia prematura es un trastorno benigno, pero puede ser el primer signo de una
pubertad precoz verdadera o periférica, o puede estar causada por una exposición exógena
a estrógenos. Además de una anamnesis detallada, debe determinarse la edad ósea
cuando existan características poco frecuentes. La observación continua es importante
porque el trastorno no se diferencia con facilidad de la pubertad precoz verdadera. La
regresión y la recurrencia sugieren la existencia de quistes foliculares funcionantes. La
telarquia en pacientes mayores de 3 años suele deberse a un trastorno diferente a la
telarquia precoz benigna.

PUBARQUIA PREMATURA (ADRENARQUIA) se aplica a la aparición de vello sexual antes

de los 8 años en las niñas o de los 9 años en los niños sin otros signos de maduración. La
mayor prevalencia de este cuadro en niñas afroamericanas y latinoamericanas.
El vello aparece en el monte de Venus y los labios mayores en las niñas y en la zona
perineal y escrotal en los niños; el vello axilar generalmente aparece más tarde. El olor
axilar tipo adulto es frecuente. Los niños afectados suelen tener una talla y una maduración
ósea ligeramente avanzadas.
La adrenarquia prematura es un evento de maduración temprana de la producción adrenal
de andrógenos. Este fenómeno coincide con la maduración precoz de la zona reticular, una
disminución asociada de la actividad de la 3b-hidroxiesteroide-deshidrogenasa y un
aumento de la actividad de la C17,20-liasa. Estos cambios enzimáticos producen unas
concentraciones plasmáticas elevadas de l ∆5 -esteroides (17-hidroxipregnenolona y DEAH)
y, en menor medida, de los ∆4 -esteroides (androstendiona) en comparación con los
controles de la misma edad. Los niveles de estos esteroides y de SDEAH de niños en
etapas precoces de la pubertad normal.
Es un trastorno lentamente progresivo que no requiere tratamiento. Sin embargo, un
subgrupo de pacientes con pubarquia precoz tiene uno o más signos relacionados con
efectos sistémicos de los andrógenos, como una intensa aceleración del crecimiento, un
aumento del tamaño del clítoris (en niñas) o del pene (en niños), acné quístico o edad ósea
avanzada (>2 DE por encima de la media para la edad). En estos pacientes con
adrenarquia prematura atípica está indicado realizar una prueba de estimulación con ACTH
para medir los productos intermediarios del metabolismo esteroideo (sobre todo las
concentraciones de 17-hidroxiprogesterona sérica) para descartar una hiperplasia
suprarrenal congénita no clásica debida a un déficit de 21-hidroxilasa.
En las niñas que presentan una hemorragia vaginal aislada en ausencia de otros caracteres
sexuales secundarios, deben excluirse cuidadosamente causas más frecuentes, como
vulvovaginitis,presencia de un cuerpo extraño o abuso sexual, y causas infrecuentes, como
prolapso uretral y sarcoma botrioide.
La mayoría de las niñas con menarquia prematura idiopática tiene sólo 1-3 episodios de
hemorragia; la pubertad se produce en el momento habitual y los ciclos menstruales son
normales. Los niveles plasmáticos de gonadotropinas son bajos, pero los niveles de
estradiol pueden estar ocasionalmente elevados, probablemente debido a una secreción
episódica de estrógenos por el ovario asociada a la presencia de quistes foliculares ováricos
que se pueden observar en la ecografía.

★ Precocidad de origen medicamentoso

Existen varios fármacos capaces de inducir la aparición de caracteres sexuales secundarios

que pueden confundirse con una pubertad precoz. Es importante realizar una anamnesis
cuidadosa para investigar una posible exposición accidental o una ingesta de hormonas
sexuales. Se han observado casos de pubertad precoz periférica tanto en niños como en
niñas debido a la ingesta accidental de estrógenos (incluidos los anticonceptivos) y a la
administración de esteroides anabólicos.
La causa más frecuente de precocidad de origen medicamentoso se relaciona en este
momento con el uso generalizado de geles o cremas de testosterona, que se aplican sobre
la piel como tratamiento del hipogonadismo masculino. Este uso condiciona la virilización de
mujeres y niños tras el contacto con la piel y la absorción sistémica a partir del lugar en que
se aplicó el gel/crema por el familiar. Con menos frecuencia, los estrógenos de los
cosméticos, las espumas capilares y las cremas que aumentan el volumen mamario han
causado desarrollo mamario en niñas y ginecomastia en niños tras ser absorbidos a través
de la piel.Los estrógenos exógenos pueden producir un oscurecimiento de la aréola
mamaria que no se ve con frecuencia en la precocidad de tipo endógeno. Los cambios
precoces desaparecen tras detener la exposición a las hormonas.