18 Guia de Prevencion y Manejo de Los Trastornos Digestivos Asociados A La Toma de Farmacos en Atencion Primaria

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19765-1 Septiembre 2013

PEÑA correc 27-5-2013 (1ªsiglasjorge)_Maquetación 1 07/11/15 10:52 Página I
Coordinadores:
Miguel Bixquert Jiménez*
Enrique Peña Forcada**
* Jefe de Servicio de Digestivo.
Hospital Arnau de Vilanova.Valencia
Prof. Titular Numerario.
Facultad de Medicina de Valencia.
Universidad de Valencia (UVEG)
**Coordinador del Grupo de Trabajo de
Digestivo de SEMERGEN.
PEÑA correc 27-5-2013 (1ªsiglasjorge)_Maquetación 1 07/11/15 10:52 Página II
Idea original, Edición y Diseño:

YOU & US, S.A. 2013
Ronda de Valdecarrizo, 41 A, 2.ª planta
Tel.: 91 804 63 33 - www.youandussa.com
Tres Cantos. 28760 Madrid
Diseño de portada y diagramación:

Equipo de Diseño YOU & US, S.A.
ISBN: 978-84-695-2240-0
DL: M-11219-2013
El contenido de esta publicación se presenta como un servicio a la profesión médica, reflejando las opiniones,
conclusiones o hallazgos propios de los autores incluidos en la publicación. Dichas opiniones, conclusiones o
hallazgos no son necesariamente los de PIERRE FABRE IBÉRICA, S.A, ni los de ninguna de sus afiliadas, por lo
que PIERRE FABRE IBÉRICA, S.A. no asume ninguna responsabilidad derivada de la inclusión de las mismas en
dicha publicación.
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Guía de prevención y manejo de los trastornos digestivos asociados a la toma de fármacos en Atención Primaria
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Índice
Introducción
............................................................................................................................................ VII
Prólogo
Efectos adversos medicamentosos sobre el aparato digestivo.
Introducción y generalidades .......................................................... 1
Miguel Bixquert Jiménez
Servicio de Digestivo. Hospital Arnau de Vilanova.Valencia.
Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia
Capítulo 1
Generalidades, etiopatogenia, factores de riesgo y de protección
digestiva ................................................................................. 15
Cuestionario ....................................................................................................................... 24
Lorena Campo Alegría
Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Medina de Pomar y PAC de
Villarcayo. Burgos. Grupo de Trabajo de SEMERGEN
Capítulo 2
Alteraciones analíticas debidas a la toma de fármacos ......................... 27
Cuestionario ....................................................................................................................... 32
Adelina Corbacho Godes
Medicina Familiar y Comunitaria. C.S. Benicasim. Castellón.
Grupo de Trabajo de SEMERGEN
Capítulo 3
Síntomas y signos gastroenterológicos frecuentemente relacionados
con la toma de fármacos ............................................................. 35
Cuestionario ....................................................................................................................... 50
Mercedes Ricote Belinchón
Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Mar Báltico. Madrid.
Coordinadora del Grupo de Trabajo de Gestión del Medicamento y Seguridad del
Paciente de SEMERGEN
III
Índice
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Capítulo 4
Enfermedades digestivas relacionadas con efectos adversos
medicamentosos ....................................................................... 53
Cuestionario ....................................................................................................................... 67
Sandra Arenal Barquín* y Noelia Fontanillas Garmilla**
Medicina Familiar y Comunitaria. *Centro de Salud Suances. Cantabria.
**EAP Consultorio de Liencres. Cantabria. Grupo de Trabajo de SEMERGEN
Capítulo 5
Complicaciones digestivas relacionadas con el empleo de fármacos ........ 69
Cuestionario ....................................................................................................................... 75
Ana María Sarrión Bosque
Medicina Familiar y Comunitaria. CAP Betera. Valencia. Grupo de Trabajo de SEMERGEN
Capítulo 6
Efectos secundarios del tratamiento en el paciente oncológico ................77
Cuestionario ....................................................................................................................... 85
Manuel Jesús Romero Atanes
Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud de Rafalafena. Castellón de la PLana
Capítulo 7
Normas generales de prevención de la patología digestiva derivada
de la toma de fármacos .............................................................. 87
Yolanda Sánchez Sánchez
Medicina Familiar y Comunitaria. Zona Básica de Oropesa del Mar.
Departament de Salut de Castelló. Grupo de Trabajo de SEMERGEN
Anexo
Recomendaciones de la AEG y SER para la prevención de EAM sobre
el tracto digestivo de los AINEs ..................................................... 97
Epílogo
Hepatotoxicidad debida a fármacos y productos de herboristería .......... 101
Cuestionario correspondiente a Capítulo 7 y Epílogo........................................................ 117
Servicio de Digestivo. Hospital Arnau de Vilanova.Valencia. Departamento de Medicina.
Facultad de Medicina. Universidad de Valencia
IV
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Índice de tablas, figuras y algoritmos
Tabla I. Clasificación de los EAM según las relaciones entre las manifestaciones
clínicas y la administración del fármaco sospechoso ............................................... 4
Tabla II. Síndromes digestivos y su relación con grupos farmacológicos concretos ............. 4
Tabla III. Síndromes del tracto digestivo inferior. Grupos de fármacos implicados ................ 8
Tabla IV. Gastrolesividad de los AINEs .................................................................................. 16
Tabla V. Riesgo individual para complicaciones con los AINEs ........................................... 16
Tabla VI. El RR de perforación por ulcus gastroduodenal (PUGD) o hemorragia
digestiva alta (HDA), aguda o crónica es también distinto según los
diferentes AINEs ..................................................................................................... 17
Tabla VII. Factores que intervienen en la toxicidad por fármacos .......................................... 27
Tabla VIII. Fármacos implicados con frecuencia en las reacciones adversas digestivas ......... 36
Tabla IX. Algoritmo de Karch-Lasagna modificado ................................................................ 36
Tabla X. Lesiones gastrointestinales asociadas al uso de AINEs .......................................... 42
Tabla XI. Fármacos que interfieren en la absorción intestinal de nutrientes .......................... 42
Tabla XII. Causas más frecuentes de gastroparesia ............................................................... 43
Tabla XIII. Fármacos implicados en gastroparesia (causan dismotilidad) ............................... 44
Tabla XIV. Náuseas y vómitos. Fármacos más frecuentemente implicados ............................ 45
Tabla XV. Fármacos que pueden producir esofagitis .............................................................. 53
Tabla XVI. Antibióticos que predisponen a la diarrea por C. difficile ....................................... 58
Tabla XVII. Factores de riesgo para colitis por C. difficile ......................................................... 59
Tabla XVIII. Diagnóstico diferencial entre la diarrea asociada a antibióticos debida
a C. difficile y la diarrea asociada a antibióticos por causa desconocida
(DAMD) .................................................................................................................. 61
Tabla XIX. Fármacos empleados habitualmente en Atención Primaria capaces de
causar enfermedad hepática ................................................................................... 64
Tabla XX. Fármacos más frecuentemente asociados con pancreatitis aguda ......................... 65
Tabla XXI. Fármacos que producen diarrea más frecuentemente ............................................ 71
Tabla XXII. Inductores e inhibidores potentes del sistema del citocromo P450 ......................103
Tabla XXIII. Ejemplos de medicamentos, prescritos con frecuencia, capaces de
causar (como mínimo) alteraciones de las pruebas de función hepática ............. 111
Tabla XXIV. Algunos ejemplos de hepatopatía inducida por fármacos según el tipo
de trastorno clínico-biológico o histológico ......................................................... 112
Tabla XXV. Fármacos que precisan monitorización de la función hepática ............................ 113
Índice
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Tabla XXVI. Fármacos que pueden ser capaces de causar hepatitis crónica ............................114
Tabla XXVII. Aproximación práctica al diagnóstico de una posible hepatotoxicidad
por fármacos ........................................................................................................ 114
Algoritmo 1. Ciclo del ácido araquidónico y acción de los AINEs ................................................ 18
Figura 1. Mecanismo de lesión de los AINEs ........................................................................ 20

Figura 2. Patogenia de la diarrea por C. difficile .................................................................... 59
VI
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Introducción
Los médicos de Atención Primaria tenemos en nuestras consultas un importante número de

pacientes a los que llamamos polimedicados; son aquellos que toman de manera frecuente o con-
tinua (durante un periodo de 6 meses o más) seis o más fármacos para determinados tratamien-
tos por distintas patologías médicas, muchas de ellas potencialmente graves (insuficiencia cardia-
ca, insuficiencia renal crónica, pacientes con enfermedad pulmonar crónica, pacientes oncológi-
cos...) que los hacen más susceptibles a las reacciones adversas o interacciones farmacológicas
entre ellos por distintas causas, como se expondrá más adelante. Pero no hay que olvidar que un
fármaco por sí solo puede, sin necesidad de asociarse a ningún otro, provocar por distintos meca-
nismos reacciones adversas o complicaciones clínicas al paciente.
Entre los tratamientos más frecuentes en los pacientes polimedicados se encuentran antiinflama-
torios-analgésicos que en muchos casos se asocian entre sí (AAS, paracetamol, diclofenaco,
metamizol, tratamientos corticoideos, anticoagulantes, etc.), antibióticos, antihipertensivos, anti-
diabéticos, tratamientos para la dispepsia, acidez u otra patología intestinal funcional, anticolinér-
gicos, tratamientos oncológicos... Todos los fármacos son susceptibles de interacciones entre
ellos y de provocar efectos adversos por su ingesta; el más frecuente de todos es la hepatotoxici-
dad por fármacos. En España se calculan entre el 4 y el 6% los ingresos hospitalarios por reac-
ciones adversas farmacológicas, con una estancia media hospitalaria de 9 días, y se estima que
de todos ellos son evitables entre el 20 y el 50%. Por otra parte, en EE.UU. la mortalidad anual
por esta causa es de 106.000 pacientes/año aproximadamente y cerca de 2,2 millones de perso-
nas sufren alguna lesión provocada por la ingesta de fármacos.
Así pues, creemos muy interesante la realización de esta monografía, en cuanto que esperamos
que sirva a los compañeros de Atención Primaria en la práctica clínica del día a día para la pre-
vención y detección de los probables efectos adversos y complicaciones derivados de la toma de
fármacos con que nos podemos encontrar en nuestras consultas, y poder ofrecer así mayor segu-
ridad en los tratamientos prescritos a nuestros pacientes.
Enrique Peña Forcada

Coordinador del Grupo de Trabajo de Digestivo de SEMERGEN
VII
Introducción
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Efectos adversos medicamentosos sobre el

Prólogo
aparato digestivo. Introducción y

generalidades
Servicio de Digestivo. Hospital Arnau de Vilanova.Valencia
PRESENTACIÓN
Cualquier fármaco efectivo puede causar efectos secundarios indeseables, llamados reacciones
o efectos adversos medicamentosos (RAM o EAM), que en ocasiones son predecibles,
dependientes de la dosis, reproducibles en el animal de experimentación y tanto más frecuentes
cuanto más se prolongue su administración; pero en otras circunstancias no son así y pueden
deberse a alergia o idiosincrasia, siendo la primera una alteración de la reactividad del organismo
como consecuencia de un contacto inicial con un fármaco que actúa como hapteno, y la segunda,
una reactividad anormal al fármaco mediada genéticamente.
Los EAM pueden definirse como “aquellas respuestas no deseadas y nocivas, que aparecen con dosis
que normalmente se emplean para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad”; con ello se exclu-
yen del concepto las sobredosificaciones (accidental o suicida) que causan intoxicación, la fár-
maco-dependencia y la falta de eficacia. Tampoco deben confundirse con las interacciones medi-
camentosas, las respuestas debidas a los efectos de dos o más sustancias actuando simultáneamen-
te sobre el organismo. Un EAM es un evento médico, no intencional ni esperado, relacionado con la
medicación y definido así cuando hay ligazón directa entre el acontecimiento y el uso de fármacos.
Las RAM deben considerarse como entidades nosológicas bien diferenciadas, con Epidemiología,
Etiología, Patogenia, Fisiopatología, Clínica, Diagnóstico, Tratamiento, Pronóstico y Profilaxis. El
primer artículo que hacía referencia a los riesgos de los métodos de diagnóstico y tratamiento se
publicó en 1955 (JAMA 1955;159:1452-56), considerándolos el “precio a pagar” por los cuida-
dos médicos; un año después se publicó el primer Catálogo de Enfermedades del Progreso
Médico (N Engl J Med 1956;255:606-14), y en 1964, el primer estudio prospectivo sobre los ries-
gos de la hospitalización (Ann Intern Med 1964;60:100-10). La primera referencia a “gastropatía
por AINEs” se debe a Roth, en 1986.
La importancia de los EAM se pone de manifiesto si se tiene en cuenta que el 7-10% de todos los
ingresos hospitalarios en Medicina Interna y sus especialidades se deben a ellos (en ancianos el
1
Efectos adversos medicamentosos sobre el aparato digestivo. Introducción y generalidades

15-20%, al menos), con una mortalidad del 1-2% (en ancianos, el 5% o más). En el caso con-
creto de la Medicina Digestiva, hemos comprobado en nuestra área (360.000 habitantes) que
cerca del 25% de las consultas ambulatorias que se nos solicitan en los dos centros de especia-
lidades (Burjasot y Liria) y las propias consultas externas del hospital, se deben a EAM digesti-
vos; y si hacemos referencia a las interconsultas urgentes por motivos “digestivos”, de pacientes
ingresados en otros servicios hospitalarios, son el 35-40% del total de éstas. Es importante recal-
car que las alteraciones digestivas causadas por fármacos no sólo son molestas o peligrosas, ade-
más pueden entorpecer el proceso diagnóstico o la valoración del enfermo y son la causa más
importante de incumplimiento o abandono terapéutico.
Los EAM no sólo son debidos a AAS o AINEs (los más conocidos y mentados), sino a otros fárma-
cos: nitritos, betabloqueantes, aminofilinas, hormonas, estatinas, neurolépticos y antibióticos de
amplio espectro, etc., singularmente en personas de riesgo: ancianos polimedicados, pacientes des-
nutridos, cardiópatas, diabéticos, hepatópatas crónicos, con insuficiencia renal crónica, etc., sin olvi-
dar a los sometidos a tratamiento oncológico o con inmunosupresores. Si tenemos en cuenta, por
ejemplo, los ingresos hospitalarios en Digestivo del Hospital Arnau de Vilanova, de Valencia,
(1.400/año), el 35% de las hemorragias digestivas altas agudas tienen el antecedente reciente de
toma de AAS o AINEs y el 40% de las hemorragias digestivas bajas agudas lo tienen de la toma de
AINEs, antiagregantes, anticoagulantes y antidepresivos ISRS, en combinaciones diversas.
Un EAM se considera on-target si es a causa de una exageración de sus efectos farmacológicos

(por ejemplo, hipoglucemia tras antidiabéticos orales), y off-target si no son predichos por estu-
dios previos farmacológicos o toxicológicos, y pueden ocurrir sólo cuando se prolonga la expo-
sición al fármaco (por ejemplo, reacciones de hipersensibilidad asociados a antiepilépticos).
Muchos de estos EAM no esperados aparecen después de la comercialización del fármaco porque
un acceso mayor de la población a la medicación permite detectar eventos infrecuentes, raros,
excepcionales o que se relacionan con polifarmacia.
Sopesando los beneficios y riesgos en cada caso concreto, los médicos tomamos las decisiones
que parecen más adecuadas en la terapia farmacológica de nuestros pacientes. El problema es
mucho más complicado cuando no es el mismo médico el que prescribe el medicamento respon-
sable del EAM y el que atiende las consecuencias de éste. Y todavía mucho más, cuando un espe-
cialista los administra, el paciente consulta a su MAP al encontrarse mal (o acude a los Servicios
de Urgencia), y es remitido al digestólogo o ingresado en el Servicio de Digestivo del hospital por
sus manifestaciones sintomáticas o complicaciones. En ocasiones, ciertos EAM no se tienen en
cuenta casi nunca, por ejemplo, que los AINEs causan retención hidrosalina y descompensan a un
paciente hipertenso o con insuficiencia cardiaca congestiva, o pueden causar disfunción renal
grave; la disminución del riego intestinal o la uremia serían realmente los responsables de la sin-
tomatología digestiva: vómitos, dolor abdominal, diarrea, sangrado, etc.
Tomando como ejemplo los AINEs, que son, de forma aislada o en combinación con otros fárma-
cos los responsables de los EAM más frecuentes y graves, a veces con consecuencia de muerte,
es inevitable que la opinión que tenemos los digestólogos de ellos sea mucho peor que la que tie-
nen los internistas, reumatólogos, traumatólogos, neurólogos, cardiólogos, cirujanos y ginecólo-
gos, ya que los EAM graves son precisamente atendidos por nosotros y suponen una enorme
carga de trabajo y responsabilidad. Esta mala experiencia nos ha hecho volvernos aún más cau-
tos e intentar conocer con detalle los posibles mecanismos de prevención, en colaboración con
AP u otros especialistas (por ejemplo, internistas, reumatólogos o traumatólogos).
SOSPECHA Y DIAGNÓSTICO DE LOS EAM
Según la gravedad de los EAM, se clasifican en: leves, no requieren ninguna intervención o, como
mucho, una reducción de la dosis; moderados, precisan cambios en la dosificación o la supresión
del tratamiento, añadir un tratamiento coadyuvante o prolongar el ingreso hospitalario; graves,
necesitan el ingreso del enfermo, suspender la administración del medicamento y tratar enérgica-
mente los EAM (con fármacos u otras medidas: endoscopia, cirugía, etc.), y como consecuencia
duplican o triplican la estancia hospitalaria; y letales. Cerca de un tercio de todos los EAM afec-
tan al sistema digestivo porque todo el tubo digestivo, páncreas e hígado son órganos diana fre-
cuentes para los efectos secundarios de los fármacos, debido a que en ellos tiene lugar la absor-
ción, metabolización y parte de la excreción.
Cuando el médico hace frente a un problema de diagnóstico diferencial, debería tener en cuenta la
posibilidad de un EAM. Como el número de fármacos disponibles aumenta con gran rapidez, tam-
bién lo hace la cantidad de efectos adversos. La mejor solución sería disponer de una guía de EAM
que reúna la experiencia de farmacéuticos, farmacólogos, médicos de familia, internistas, oncólogos,
digestólogos, etc., que haga referencia a los fármacos prescritos con mayor frecuencia, la toma de
medicación oculta (parafarmacia, herboristería) y tenga en cuenta la relación entre clínica y adminis-
tración del fármaco, sea de forma aguda o crónica. Los informes periódicos de Farmacovigilancia del
Ministerio de Sanidad son la mejor manera de disponer de la información al día.
CRITERIOS PARA SOSPECHAR QUE UN EVENTO CLÍNICO ES DEBIDO A EAM
Se basa en la aplicación de una evaluación protocolizada, con la ayuda de un cuestionario:
1. ¿Está documentado el EAM en la literatura médica, con datos clínicos similares?

2. ¿Hay otras posibles causas para el evento clínico? ¿Cuál es su probabilidad?
3. ¿Es apropiado el tiempo entre la toma del fármaco y el desarrollo de la RAM? (puede
ser difícil de definir en términos de administración crónica).
4. ¿Es apropiado el tiempo entre la supresión del fármaco y la desaparición de la RAM?
3

5. ¿Ha habido una exposición previa y ha aparecido de nuevo el EAM como consecuen-
cia? (la reexposición ha sido inadvertida, no intencional).
6. ¿Hay relación entre cambios en dosificación o interacciones con otros fármacos y
EAM?
7. En caso de posible toxicidad, ¿estaban los niveles del fármaco en el rango tóxico?
8. ¿Hay alguna disfunción previa, vascular, renal o hepática, que conduzca a una acumu-
lación del fármaco?
Tal evaluación también puede servir para clasificar, teniendo en cuenta la relación entre la admi-
nistración del medicamento y las manifestaciones clínicas, y la pertinencia de la relación fárma-
co-EAM desde no relacionada a evidencia segura (tablas I y II).
Tabla I. Clasificación de los EAM según las relaciones entre las manifestaciones clínicas y la
administración del fármaco sospechoso
Debe tener en cuenta cuatro aspectos
• Una razonable secuencia temporal después de la administración del fármaco
• Un patrón de reacción asociado al medicamento sospechoso, bien documentado en publicaciones solventes
• Mejoría clínica tras suprimir el medicamento, cuya rapidez es variable. A veces el EAM es irreversible
• Reaparición del EAM después de una reexposición al medicamento, en general no intencionada o inadvertida
(no sería ético que se indujera a propósito)
Que sirven para clasificar tal relación (fármaco - EAM), en
Evidencia segura: se cumplen 1, 2, 3 y 4
Evidencia probable: se cumplen 1, 2 y 3
Evidencia posible: se cumplen 1 y 2
Evidencia condicional: sólo se cumple 1
No hay relación (o bien diferente a...): no se cumple ninguna
Tabla II. Síndromes digestivos y su relación con grupos farmacológicos concretos

Síndromes en tracto
Grupos de fármacos relacionados
digestivo superior
Laxantes con fenolftaleína, indometacina, metotrexato, sales de oro, foscarnet,
Vesículas y úlceras bucofaríngeas
aspirina disuelta en boca
Disulfiram, clofibrato, litio, imipramina, isosorbida, antibióticos (metroni-
Disgeusia, halitosis
dazol, macrólidos, griseofulvina)
Gingivitis, hiperplasia gingival Anticonceptivos, nifedipino, hidantoínas, ciclosporina, claritromicina.
(continúa)
4
Tabla II. Síndromes digestivos y su relación con grupos farmacológicos concretos (continuación)
Síndromes en tracto
Grupos de fármacos relacionados
digestivo superior
Disfagia orofaríngea Fenotiazinas, tras vitamina B6 (exterioriza el Parkinson)
Ulceración esofágica Citostáticos, foscarnet, cloruro potásico (CIK)
Nitratos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
Iniciación enfermedad por (IECAs), calcitonina, bloqueantes del calcio (Ca), betabloqueantes,
reflujo gastroesofágico (ERGE) anticonceptivos, hormonoterapia en la menopausia, anticolinérgicos
(ansiolíticos, espasmolíticos, antidepresivos tricíclicos), teofilinas
Antibióticos (tetraciclinas, clindamicina, ácido clavulánico), AAS,
Esofagitis cáustica AINEs, dobesilato de Ca, aminofilina, vitamina C, sulfato ferroso,
cloruro potásico, quinidina, clofibrato, alprenolol, clordiazepóxido
Candidiasis esofágica, mucositis, AINEs, corticoides, ClK, tetraciclinas, doxiciclina, zidovudina, inmu-
hematoma intramural nosupresores, anticolinérgicos, antagonistas del calcio (sobre todo
(por plaquetopenia) en pacientes VIH)
Esófago de Barrett (ocasional) Tras quimioterapia antioncológica
Terapia oncológica (cisplatino, dacarbazina, mostazas nitrogenadas,
metotrexato, citarabina, 5-fluorouracilo, vinblastina, tamoxifeno),
AAS, AINEs, opiáceos, antigotosos, digoxina, antiarrítmicos, antihi-
Náuseas y vómitos pertensivos, antidiabéticos (metformina), bromocriptina, levodopa,
fenitoína, carbamazepina, teofilina, salazopirina, azatioprina, vitami-
nas a dosis elevadas, antibióticos (sulfamidas, macrólidos, tetraci-
clinas, isoniazida, aciclovir, ketoconazol)
AAS, AINEs, corticoides, antibióticos, aminofilina, ketoconazol, hipoli-
Dispepsia pemiantes, espironolactona, ansiolíticos, antidepresivos, L-dopa, bro-
mocriptina, opiáceos, estrógenos, prostaglandinas
Gastroduodenitis erosiva/enfermedad AAS, AINEs, antiagregantes, excipiente alcohólico (mayor frecuencia
ulcerosa gastroduodenal (EUGD) en diabéticos)
AAS, AINEs, reserpina, antiagregantes, anticoagulantes, antidepresi-
Hemorragia digestiva
vos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (con
alta o baja (aguda o crónica)
mayor frecuencia en diabéticos)
EPIDEMIOLOGÍA DE LOS EAM
La incidencia de los EAM es variable, ya que tanto su presentación como su gravedad dependen
de la edad del paciente (2-3 veces más frecuente a partir de los 65 años), su estado nutricional, el
tipo de fármaco, la vía de administración, la dosis, la duración del tratamiento, la posible presen-
cia de comorbilidades y toma de otras medicaciones, la existencia de insuficiencia renal o hepá-
tica u otras enfermedades de base (demencia, diabetes, insuficiencia respiratoria, insuficiencia
cardiaca, obesidad, SIDA, etc.), a lo que pueden añadirse:
• Errores en la prescripción de la receta o falta de las especificaciones oportunas.

• Fallos en la interpretación de las instrucciones por parte del paciente.
5

• Mal uso del fármaco: equivocaciones en el cumplimiento por parte del paciente, per-
sonalmente o inducido por otros (¡en este país todo el mundo entiende de fármacos y
no tiene prurito en recomendar o corregir las instrucciones del médico!).
Los EAM son la causa de cerca del 10% de todos los ingresos hospitalarios procedentes de
Urgencias, elevándose esta proporción a más del 20% en los ancianos. Muchos de estos EAM
son graves y aunque el número de fallecimientos relacionados no es fácil de conocer, hay estu-
dios que elevan la proporción al 10-15%, o al 25-35% si se incluyen los tratamientos oncológi-
cos, sobre todo si se trata de ancianos o pacientes con morbilidades múltiples.
Entre los EAM graves o letales más frecuentes figuran:
• Hemorragia digestiva aguda, alta o baja.

• Hemorragia cerebromeníngea.
• Insuficiencia hepatocelular, aguda o crónica, con o sin colestasis.
• Insuficiencia renal, aguda o crónica.
• Hipertensión arterial, agravamiento de una cardiopatía isquémica o insuficiencia car-
diaca congestiva.
• Infección sobreañadida (sea digestiva o no).
• Anemia aplásica, asociada a leucopenia y trombopenia.
• Anafilaxia severa, con edema de glotis y broncoobstrucción, que pueden causar dis-
función respiratoria grave.
Es decir, de los ocho grupos, tres corresponden a toxicidad sobre el aparato digestivo. Los falle-
cimientos relacionados con EAM se ven fundamentalmente en ancianos, enfermos del sexo feme-
nino, pacientes con enfermedades tumorales avanzadas, cirróticos, sujetos con alcoholismo cró-
nico y aquellos sometidos al empleo de medicación parenteral.
La clasificación práctica de los EAM los subdivide en dos grupos principales: los predecibles o
dosis-dependientes y los impredecibles o no dependientes de la dosis:
• Predecibles, que a su vez pueden ser:
1. Efectos secundarios agudos o subagudos, incluyendo permisividad (tolerancia exce-

siva o ausencia de resistencia).
2. Reacciones adversas por la administración prolongada de fármacos, por ejemplo,
gastro-enteropatía por AINE o hepatotoxicidad.
3. Intoxicación medicamentosa, especialmente relevante en los fármacos con escaso
rango terapéutico, sobre todo si existe polifarmacia, y los que interfieren el siste-
ma del citocromo P450.
6
• No predecibles:
1. De mecanismo inmunológico, es decir, reacciones de hipersensibilidad que cau-

sarán alergia medicamentosa y su reacción característica: fiebre, erupción cutánea,
prurito, rinitis, angioedema, broncoobstrucción, eosinofilia, etc., y a nivel diges-
tivo: vómitos, diarrea, dolor abdominal, y ocasionalmente esofagitis, gastroenteri-
tis, colitis o ascitis eosinófilas. Los grupos farmacológicos más frecuentemente
implicados son: AINEs, otros analgésicos-antiinflamatorios, antibióticos, vitami-
nas del grupo B y contrastes radiológicos yodados.
2. Por idiosincrasia, es decir, reacción anormal no mediada por mecanismos inmuno-
lógicos, o sea, sin participación antigénica sino genética. Como ejemplo, la hemó-
lisis por antipalúdicos, y a nivel digestivo, la mayoría de los fármacos hepatotóxicos.
Se ha calculado que, como mínimo, el 25-30% de los EAM no predecibles podrían evitarse, conocién-
dolos, identificándolos con premura, suspendiendo el fármaco a la menor sospecha y evitando la reex-
posición, si hay una historia previa fiable de idiosincrasia o el paciente está sometido a polifarmacia;
pero evitando la polifarmacia y la redundancia (varios fármacos a la vez con la misma indicación).
Panorama general de los efectos adversos de los medicamentos sobre el aparato

digestivo
La patología iatrogénica digestiva ha adquirido gran importancia en los últimos años, ya que el
tracto gastrointestinal y el hígado son frecuentes dianas para los EAM. Además de los efectos
dosis-dependientes y los impredecibles, se han señalado las reacciones “permisivas”, no rela-
cionadas directamente con efecto medicamentoso, sino con cambios fisiopatológicos, por ejem-
plo: candidiasis esofágica tras tratamiento con antibióticos de amplio espectro, corticosteroi-
des o quimioterapia oncológica, también con medicamentos que causan sequedad bucofaríngea
(antidepresivos tricíclicos, ansiolíticos, hipnóticos, espasmolíticos), o la colitis pseudomem-
branosa por infección por Clostridium difficile tras tratamiento con antibióticos de amplio espec-
tro, o administración crónica de inhibidores de la bomba de protones (IBP), y cuya incidencia ha
aumentado exponencialmente en los países más industrializados. Las reacciones permisivas tie-
nen una característica diferencial respecto al resto de los EAM: pueden aparecer hasta varias
semanas después de haber suprimido el fármaco supuestamente responsable.
La frecuencia y gravedad de los EAM sobre el aparato digestivo, páncreas e hígado van a depender
de los siguientes aspectos: 1) edad avanzada; 2) tipo de fármaco y vía de administración (¡ojo: no
es más rápida la vía intramuscular que la oral, al contrario!); 3) dosis y duración del tratamiento;
4) interacciones farmacológicas en pacientes polimedicados; 5) la propia enfermedad de base, y
6) el estado nutricional del enfermo, generalmente comprometido en los ancianos y pacientes ins-
titucionalizados. Lo más habitual es que sean leves o moderados, pero aunque no sean graves,
7

Tabla III
Síndromes del tracto
Grupos de fármacos implicados
digestivo inferior
Atrofia vellosidades intestinales Indometacina, fenamatos, neomicina, citostáticos, colchicina
Alcohol, hidantoínas, fenobarbital, salazopirina, anticonceptivos,
Malabsorción de ácido fólico
metotrexato
Malabsorción de vitamina B12 Colchicina, colestiramina, colestipol, fenformina, neomicina
Hormona tiroidea, prostaglandinas, fructosa, lactosa, sorbitol,
Diarrea de origen yeyunal
lactulosa o lactitol
Inflamación, ulceración yeyunoileal AAS o AINEs con cubierta entérica, fluorcitosina
Hematoma intramural Antiagregantes, anticoagulantes orales
Duodenoyeyunal Antiagregantes, anticoagulantes orales
Exacerbación de la enfermedad
AINEs, sobre todo indometacina, neomicina
inflamatoria Intestinal crónica (EIIC)
Espasmolíticos, antidepresivos tricíclicos, ansiolíticos, antipsicóticos
(haloperidol, risperidona), sales de Ca, antiácidos a base de aluminio
Estreñimiento por dismotilidad
(AI), bismuto (Bi), opiáceos, sulfato ferroso, calcitonina, antitiroideos
colónica
de síntesis, vincristina, vinblastina, clonidina, nifedipino, verapamilo,
levodopa, carbidopa, colestiramina, colestipol, nitratos, nitritos
IBP en administración prolongada, antibióticos de amplio espectro
Colitis pseudomembranosa
(sobre todo lincomicina, clindamicina, amoxicilina, ampicilina)
Colitis aguda y ulceraciones colónicas Diclofenaco, naproxeno, oxifenbutazona, celecoxib
Colitis isquémica Cocaína, AINEs, piroxicam, tras radioterapia
Ulceraciones rectales por isquemia Supositorios de ergotamina (antijaquecoso)
Fructosa, sorbitol, lactosa (como excipientes), lactulosa, sales de
Diarrea de origen colónico magnesio (Mg), reserpina, guanetidina, colestiramina, colestipol,
hormonas tiroideas (ojo con productos “adelgazantes”)
son molestos y entorpecen la estrategia terapéutica, puesto que son una causa importante de
incumplimiento terapéutico o de abandono total del tratamiento. Desde el punto de vista de la
práctica médica es posible reconocer una serie de síndromes generales, que en general son debi-
dos a determinados grupos de fármacos causales (tablas II y III).
EFECTOS ADVERSOS MEDICAMENTOSOS EN EL ANCIANO
Uno de los grandes retos de la Geriatría Clínica es el tratamiento farmacológico seguro y eficaz.
Las personas de edad avanzada padecen muchas enfermedades crónicas y, por consiguiente, uti-
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lizan más fármacos que los otros grupos de edad; además, el envejecimiento altera la farmacoci-
nética y farmacodinamia de los medicamentos, lo que afecta la elección del fármaco, dosis y pauta
de su administración y vía de acceso. Además, la farmacoterapia del geronte se puede complicar
por la incapacidad para obtener fármacos o para cumplir adecuadamente con los regímenes tera-
péuticos, muchas veces por una cosa tan simple como es que no ven bien.
En los países occidentales, cerca de las 3/4 partes de las personas de más de 65 años están
tomando medicamentos prescritos, o no (OTC). Las mujeres consumen más que los hombres, ya
que en proporción tienen una edad mayor y porque toman más analgésicos, antiartríticos, bifos-
fonatos y fármacos psicoactivos. En general, se ha calculado que la media de los ancianos utili-
zan 4-5 fármacos prescritos y al menos 2 OTC (esto sin contar herboristería, incluyendo tisanas
de té verde, poleo, manzanilla, valeriana, etc., que pueden causar interacciones medicamentosas).
Las personas mayores enfermas o débiles, sobre todo las institucionalizadas, consumen la mayo-
ría de los fármacos prescritos. Este consumo es superior en los hospitales y residencias que en
los ambulatorios o a nivel de la comunidad; típicamente, un paciente anciano, de residencia o
ingresado, consume de 7 a 8 fármacos, siendo los más frecuentes: antihipertensivos, cardiológi-
cos, diuréticos, antibióticos y psicoactivos. Entre el 7-10% de los enfermos ancianos institucio-
nalizados consumen tres o más fármacos psicoactivos a la vez.
La polifarmacia aislada no es ni mucho menos una medida precisa de confirmación de tratamien-

to adecuado, puede reflejar una prescripción inapropiada, ya que muchas recetas habituales en los
ancianos (laxantes, analgésicos, antisecretores, antidepresivos o hipnóticos, etc.) se dan de forma
rutinaria y pueden causar EAM directamente o a través de complejas interacciones. Muchas veces
una simple reducción, tras oportuna revisión, recorta el número de fármacos empleados y mejora
la calidad de vida del enfermo, evitando síntomas (estreñimiento, diarrea, dispepsia, etc.). Dos
ejemplos sencillos nos ayudarán a comprender lo que decimos:
1) Fármacos capaces de causar diarrea aguda en el anciano:
a) Antiácidos a base de magnesio.

b) Antidiabéticos orales tipo metformina o acarbosa.
c) Bromuro de ipratropio o teofilina y derivados.
d) Digital, quinidina, perhexilina, betabloqueantes, IECAs.
e) AAS, AINEs, sales de oro, colchicina, benzodarona.
f) Antibióticos, en especial, ácido clavulánico y levofloxacino.
g) Antidepresivos ISRS.
h) “Depurativos”, “adelgazantes”, productos de herboristería.
i) Excipientes como lactosa, fructosa, sorbitol o alcohol.

2) Medicamentos capaces de producir estreñimiento crónico en el paciente

de edad avanzada:
a) Analgésicos opiáceos, AINEs.

b) Antihipertensivos.
c) Anticolinérgicos: antihistamínicos, espasmolíticos, ansiolíticos, hipnóticos (¡se
toman con demasiada frecuencia fármacos “para dormir”, sin control alguno!),
antidepresivos tricíclicos.
d) Anticonvulsivantes.
e) Antiparkinsonianos.
f) Diuréticos (en ocasiones dobles, uno proximal y uno distal).
g) Sales de calcio para la osteopenia o como alcalinos, sales de aluminio.
Los dos extremos del espectro de los EAM en digestivo: gastroenteropatía por
AINEs y pancreatitis aguda causada por fármacos
Gastroenteropatía relacionada con los AINEs
Empleados en el tratamiento de diversos problemas dolorosos inflamatorios, los AINEs son

importantes aliados en Atención Primaria por sus propiedades analgésicas, antiinflamatorias,
antipiréticas y antiagregantes plaquetarias. Se calcula que son consumidos con cierta regula-
ridad por el 18-25% de los habitantes de los países occidentales (en la mayoría de los casos
sin receta médica) por su elevada eficacia en el tratamiento del dolor, la inflamación y la fie-
bre. La contrapartida es su capacidad para causar EAM con gran frecuencia, de tal manera que
son los responsables (aproximadamente) del 25-30% de todos los EAM, siendo a nivel del
tracto gastrointestinal donde se dan la mayoría de las recciones adversas, en un amplio espec-
tro que va desde la dispepsia sin hallazgos endoscópicos a la muerte por hemorragia digesti-
va aguda alta o baja, por perforación gastrointestinal, o por hepatotoxicidad grave. Recuérdese
que la hepatotoxicidad es la causa más habitual de retirada del mercado de un medicamento
comercializado.
A nivel gastroduodenal, el daño provocado por AINEs es consecuencia de la inhibición de la ciclo-

oxigenasa 1 (COX-1), lo que motiva el cese de la síntesis de prostaglandinas; sin embargo, la
patogenia de la enteropatía por AINEs es multifactorial, con efectos directos sobre la mucosa intes-
tinal (aumento de la permeabilidad mucosa a todos los posibles agresores, enzimas, sales bilia-
res, productos bacterianos, etc.) e indirectos, debidos a la disminución local de prostaglandinas,
lo que compromete su regeneración mucosa. Los efectos clínicos son muy variables, dependien-
do de si se afecta el estómago, duodeno, yeyuno, íleon o colon, pero ya se habla de que entre el
35-50%, al menos, de todas las complicaciones digestivas asociadas al consumo de AAS o
AINEs, son enterocolónicas.
10
Aunque la frecuencia de EAM es elevada, complicaciones graves sólo se dan en cerca del 2% de los
casos, siendo en el 5% de éstos consecuencia de muerte; la toma crónica de AAS o AINEs es la causa
más frecuente de refractariedad al tratamiento médico de la EUGD, y de su recurrencia tras cirugía.
Además, multiplica por 3 ó 5, respectivamente, el riesgo de sufrir lesiones ileales y colónicas, y las pér-
didas crónicas de sangre por el tubo digestivo inferior. Las manifestaciones clínicas de la enteropatía
oscilan desde la anemia crónica por hemorragias ocultas y la enteropatía pierde-proteínas con hipoal-
buminemia marcada, hasta cuadros agudos más graves como la hemorragia yeyunocolónica macros-
cópica, o la perforación intestinal; e incluso cuadros crónicos confusos, silentes o poco sintomáticos,
como la enfermedad de los diafragmas del intestino medio. Esta entidad se caracteriza por la aparición
de estenosis múltiples concéntricas de la luz yeyunoileal con cuadros clínicos pseudooclusivos que
causan dolor abdominal crónico e hipoalbuminemia por aumento de las pérdidas fecales de albúmina.
A nivel colónico y rectal, los AINEs pueden provocar erosiones o ulceraciones responsables de
diarrea, sangrado o perforaciones; también pueden aparecer “diafragmas” en el íleon y colon dere-
cho, capaces de causar dolor abdominal o cuadros pseudoobstructivos. Además, se han descrito
cuadros de colitis microscópica, colitis eosinofílica y colitis isquémica, asociados a la toma cró-
nica de estos medicamentos. No menos importante es tener en cuenta que los AINEs pueden exa-
cerbar, agravar o complicar una diverticulosis colónica (hemorragia, perforación, fistulización) o
una enfermedad inflamatoria intestinal pre-existente, causando un brote inflamatorio agudo, una
complicación grave (hemorragia, perforación) o la muerte.
Las consecuencias de la toma de AINEs en el intestino delgado y colon han sido minusvaloradas
por la falta de métodos no invasivos para detectarlas; el aumento de la permeabilidad intestinal es
difícil de medir, la excreción fecal de calprotectina sólo mide de forma indirecta el daño intestinal,
pero la posibilidad de explorar endoscópicamente la mucosa yeyunoileal y colónica mediante la
cápsula endoscópica (aún no disponible en todos los hospitales), ha permitido aumentar el diag-
nóstico de las lesiones provocadas por AINEs a nivel yeyunoileal y colónico.
¿Cuáles son los factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones asociadas a AINEs? Son
de dos tipos: 1) predisponentes, es decir, dependientes del paciente y sus circunstancias indivi-
duales y patológicas, y 2) relacionados con el propio AINE:
Dependientes del enfermo:
• Historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (máximo riesgo) o no complicada

(menor).
• Uso conjunto de antiagregantes, incluyendo algunos derivados de AINEs como ticlo-
pidina, o anticoagulantes (máximo con los tres).
• Administración conjunta de AAS o AINEs con antidepresivos ISRS (deplecionan las
plaquetas en serotonina y causan disfunción plaquetaria), lo que aumenta el riesgo de
sangrado digestivo.
11

• Empleo asociado de AAS a dosis bajas y otros AINEs (sobre todo a dosis altas), inclu-
so aunque sean coxibs (inhibidores de la COX-2).
• Uso a la vez de AINEs y corticoides a dosis altas (más de 10 mg/día).
• Edad superior a los 60 años.
• Obesidad.
• Enfermedad concomitante: cardiovascular, hepática crónica, respiratoria o metabólica,
sobre todo.
• Infección por Helicobacter pylori, lo que es dudoso en ancianos, ya que la infección
crónica causa gastritis atrófica hiposecretora.
Asociados a los diferentes AINEs (es decir, su riesgo relativo ajustado a la edad):
• Riesgo menor: metamizol, aceclofenaco, diclofenaco, ibuprofeno.

• Riesgo medio: indometazina, meloxicam, naproxeno.
• Riesgo máximo: ketoprofeno, piroxicam, ketorolaco (y más aún por vía parenteral).
Hay datos más recientes: la publicación del estudio CONDOR (Lanas A, 2011) ha mostrado que en
pacientes con artritis el tratamiento con celecoxib 200 mg x 2/día se asocia de forma significativa a
una menor incidencia de EAM clínicamente relevantes a lo largo de todo el tracto digestivo, que la
combinación diclofenaco 75 g x 2 + omeprazol 20 mg/día; además, se sabe que la combinación de
dosis bajas de AAS + agentes antiagregantes plaquetarios aumenta el riesgo de hemorragia digesti-
va alta o baja, y que la asociación con IBP reduce el riesgo de hemorragia digestiva alta (no de la
baja), estando en discusión la interacción negativa de clopidogrel con omeprazol (hay una alerta de
las agencias estadounidenses, europeas y española a este respecto). Se sigue investigando este par-
ticular y hay datos de que la cobiprostona (relacionada con lubiprostona, indicada en el tratamiento
del estreñimiento asociado a síndrome de intestino irritable [SII]) reduce el riesgo de lesiones diges-
tivas inducidas por AINEs, y que la combinación AAS-fosfatidilcolina tiene la misma actividad antia-
gregante que AAS sola, con menor inducción de lesiones gastroduodenales.
EAM sobre el páncreas
La primera descripción de pancreatitis aguda relacionada con fármacos se hizo hace 53 años
(“Acute pancreatitis in patients reciving chlorotiazole”. JAMA 1959;170:2054-56) en cuatro
pacientes que recibieron clorotiazida. A partir de 1980 se establecieron ciertos criterios, válidos
aún hoy, que permitieron clasificar los fármacos capaces de causar tales EAM en tres grupos:
• Asociación definitiva, cuando se cumplen todos los criterios siguientes:
1. La pancreatitis aguda se desarrolla durante el tratamiento con el fármaco.

2. Otras causas posibles de pancreatitis agudas se han excluido.
3. La pancreatitis aguda se resuelve al suprimir el fármaco.
12
4. La pancreatitis recidiva al readministrar el medicamento (de forma inadvertida, no

conscientemente).
• Asociación probable, cuando se cumplen todos los criterios menos el último, ya

que por motivos éticos no se reintroduce el fármaco.
• Asociación posible (propuesta), no hay evidencias adecuadas o son contradictorias.
Los fármacos causan sólo entre el 0,1 - 2% de todos los casos de pancreatitis, siendo los diez fárma-
cos más frecuentemente implicados: mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina, clorotiazida, furose-
mida, didanosina, tetraciclinas, ácido valproico, estrógenos y simvastatina; pero también hay otros,
aunque de forma aún más ocasional: lisinopril, enalapril, valsartán, benzafibrato, codeína, sulindaco,
prednisona, metronidazol, pentamidina, L-asparraginasa, sitagliptina (antidiabético oral), otros anti-
convulsivantes y antipsicóticos, y en el curso de la hipercalcemia iatrogénica debida al tratamiento con
sales de calcio, vitamina D a dosis elevadas o infusión endovenosa de gluconato cálcico.
Estos casos se dan con mayor frecuencia en mujeres, pacientes pediátricos o ancianos (hasta un
10% de casos de hiperamilasemia en enfermos de más de 65 años, sobre todo en relación con
diuréticos y analgésicos), los afectados de infección por VIH avanzada y aquellos que padecen
EIIC. Debe descartarse su posibilidad si no hay litiasis biliar, y cuando se sospeche pancreatitis
autoinmune, antes de afirmarla. La mortalidad no está bien establecida, aunque se supone esca-
sa, y está relacionada con comorbilidades (insuficiencia hepática o renal, insuficiencia cardiaca),
y toma de corticoides o inmunosupresores.
Fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades digestivas y sus implica-

ciones en los EAM sobre el propio tracto digestivo
Algunos de los más frecuentes EAM relacionados con fármacos usados en el tratamiento de las
enfermedades digestivas se relacionan con cuatro grupos de fármacos: IBP, corticosteroides, fár-
macos anti-TNF y nuevos inmunosupresores empleados de forma cada vez más habitual en el tra-
tamiento de la EIIC (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), habiéndose señalado con su admi-
nistración: hipergastrinemia, hipomagnesemia, infecciones entéricas, posibilidad de tumores car-
cinoides, neumonías y osteoporosis. Las más recientes revisiones no han sido capaces de rela-
cionar la neumonía nosocomial, tumores carcinoides u osteoporosis con el tratamiento crónico
con IBP, aunque sí entre las asociaciaciones de los inmunosupresores y la hepatotoxicidad (cito-
lítica o colestásica), motivo frecuente de retirada de fármacos del mercado.
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14
Generalidades, etiopatogenia, factores de

Capítulo 1
riesgo y de protección digestiva

Lorena Campo Alegría
Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Medina de Pomar y PAC de Villarcayo. Burgos
GENERALIDADES
Numerosos fármacos causan trastornos funcionales u orgánicos en todo el tracto digestivo, no

sólo por su empleo ocasional, sino fundamentalmente por el uso prolongado, sobre todo cuando
existe polifarmacia. De todos ellos, los implicados con mayor frecuencia, son los AINEs, que pue-
den dañar la mucosa digestiva provocando lesiones desde la boca, faringe y el esófago hasta el
colon y el recto (en este caso por el empleo tópico). Pero otros muchos tipos de fármacos tam-
bién están implicados en la lesión o disfunción del aparato digestivo, como los antibióticos, anti-
colinérgicos, antihipertensivos, inmunosupresores, ansiolíticos, antidepresivos, opiáceos, etc.,
con consecuencias incluso graves.
Los fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) son utilizados frecuentemente como anal-
gésicos, antinflamatorios y antipiréticos, y el ácido acetilsalicílico (AAS) a dosis bajas, como
antiagregante plaquetario. En muchas ocasiones lo son durante tiempos prolongados, aumentan-
do el riesgo de efectos secundarios gastrointestinales como:
• Dispepsia (60%).
• Gastritis, erosiones o lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal, úlcera gástrica y
duodenal (15-30%).
• Hemorragia mucosa, hemorragia ulcerosa, perforación intestinal (1-4%).
• Retención de sodio (Na), lo que puede descompensar una hepatopatía crónica de base
o causar hipertensión arterial (HTA).
Todos los AINEs menos el paracetamol, en mayor o menor grado, son lesivos para la mucosa
digestiva, y ello dependerá del tipo de AINE, dosis y tiempo de utilización (tablas IV, V y VI) . Las
complicaciones graves pueden no avisar, al no ir precedidas de síntomas, pero tampoco el tener
síntomas predice lesión macroscópica mucosa, como mucho microscópica o disfunción. Por todo
ello se deben emplear los AINEs menos gastrolesivos, a la dosis mínima eficaz en el control de
síntomas y durante el menor tiempo posible, lo que no siempre se cumple, y sobre todo evitar
combinarlos entre ellos.
15
Generalidades, etiopatogenia, factores de riesgo y de protección digestiva

Tabla IV. Gastrolesividad de los AINEs

Gastrolesividad de los AINEs (RR = riesgo relativo), solos o en diversas combinaciones
• Ketorolaco: RR 14,54
• Piroxicam: RR 9,94
• Naproxeno: RR 5,63
• AINE + corticosteroides: RR 3,4
• AINE + AAS: RR 10,2
• AINE + inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): RR 12,5
• AINE + antiagregantes: RR 15,5
• AINE + dicumarínico: RR 20,1
• Ketoprofeno: RR 5,4
• AAS dosis plena: RR 5,0
• AAS + coxib: RR 9,5
• AAS 100: RR 2,0
• AAS 100 + clopidogrel: RR 8,5
• Indometazina: RR 4,15
• Diclofenaco: RR 3,98
• Dicumarínico solo: RR 3,1
• Clopidogrel solo: RR 3,1
• Dicumarínico + coxib: RR 1,3
• Dicumarínico + AINE: RR 20,1
• Ibuprofeno: RR 2,6
• Celecoxib: RR 1,2
• Paracetamol: RR: 1,0
• En cambio, dicumarínico + inhibidores de la bomba de protones (IBP): RR 0,7
Tabla V. Riesgo individual para complicaciones con los AINEs

Factores de riesgo asociado al uso de AINEs (son acumulativos)
• Edad mayor de 60 años, y sobre todo >75 años
• Toma concomitante de 2 ó más AINEs
• Toma asociada de AAS a dosis bajas (prevención cardiovascular) y AINEs
• Toma de corticoides junto con AINEs
• Toma de antidepresivos tipo ISRS
• Diagnóstico de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y sobre todo esofagitis por reflujo
• Episodio de úlcera previa o cirugía antiulcerosa
• Episodio de sangrado digestivo previo, por lesión aguda de la mucosa gastroduodenal (LAMGD), úlcera
gástrica (UG) o úlcera duodenal (UD)
• Infección activa por Helicobacter pylori (HP)
• Alcoholismo crónico
• Comorbilidades asociadas digestivas (operados gástricos, diverticulosis), o no
(insuficiencia cardiaca o renal, hepatopatía crónica, diabetes, HTA)
16
Tabla VI. El RR de perforación por ulcus gastroduodenal (PUGD) o hemorragia digestiva alta
(HDA), aguda o crónica es también distinto según los diferentes AINEs
Fármaco RR PUGD RR HDA
Ibuprofeno 1,5 4,1
Fenoprofeno 1,7
AAS dosis normales 1,8 3,0

Diclofenaco 1,9 3,1
Sulindaco 2,1
Diflunisal 2,1
Naproxeno 2,1 7,3
Indometazina 2,2 9,0
Piroxicam 3,9 12,6
Ketoprofeno 4,1 8,6
Meloxicam 15 9,8
Ketorolaco 23,1 14,4
El riesgo de presentar complicaciones se multiplica con la presencia de varios factores, por ello
los pacientes que los presenten deberían recibir protección mucosa si van a tomar AINEs, aunque
ninguna pauta evita totalmente el riesgo.
ETIOPATOGENIA DE LOS EAM POR AINEs
Los AINEs no se ionizan en el pH ácido de la luz estómago y pueden pasar de la luz a la mucosa
gástrica. Una vez que el fármaco pasa al interior de la mucosa, que tiene un pH neutro, se ioniza
y queda atrapado temporalmente en las células epiteliales, pudiendo dañarlas. Aumentan el ries-
go mucoso la excreción biliar elevada (como sucede con los fenamatos y oxicams), si hay reflujo
duodenogástrico aumentado (obesos, alcohólicos, EPOC, diabéticos, gastrectomía subtotal) y el
mayor flujo vascular (toma de vasodilatadores). Sin embargo, éste no es el principal mecanismo
de la patogénesis de las úlceras gástricas, sino la inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa
(COX) de la mucosa gastrointestinal. Incluso cuando se administran por vía intravenosa o intra-
muscular, los AINEs pueden causar úlceras gastroduodenales en animales de experimentación y
en humanos.
17

PAPEL DE LAS CICLOOXIGENASAS Y DE LAS PROSTAGLANDINAS
En el organismo hay al menos dos clases de ciclooxigenasas: COX-1 y COX-2. La COX-1 se

expresa en todas las células del organismo espontáneamente, sin embargo, la COX-2 sólo lo hace
cuando la inducen bacterias, citoquinas proinflamatorias como TNF-a o IL-1b, o factores de cre-
cimiento, entre otras.
La mucosa gástrica sana utiliza la COX-1 para producir sus propias prostaglandinas (PG) que son
protectoras de la mucosa. Como se ve reflejado en el algoritmo I, los AINEs clásicos (AAS, ibu-
profeno, indometazina, naproxeno, diclofenaco, oxicams, etc.) bloquean la COX-1 y COX-2, de
forma no selectiva, reduciendo considerablemente la producción de PG. Los fármacos que inhi-
ben selectivamente la COX-2 (celecoxib, etoricoxib y lumicoxib) tienen menos efecto supresor de
la síntesis de PG. Por tanto, los inhibidores selectivos de la COX-2 respetan la parte de la protec-
ción mucosa gastroduodenal mediada por la secreción de PG.
Ácido araquidónico
COX-1 COX-2
(consultiva) (inducida por estímulos
inflamatorios)
AINEs selectivos COX-2 X
X AINEs no selectivos X
Prostaglandinas Prostaglandinas
• Citoprotección gastrointestinal • Inflamación

• Actividad plaquetaria • Dolor
• Fiebre
Agoritmo I. Ciclo del ácido araquidónico y acción de los AINEs. Adaptado de Vane & Botting 1995.
18
MECANISMOS DE PROTECCIÓN GASTRODUODENAL MEDIADOS POR LAS

PROSTAGLANDINAS
La integridad y las funciones de la mucosa gástrica están protegidas, entre otros factores, por las
prostaglandinas, cuyos mecanismos citoprotectores son:
• Estimular la secreción de mucina, bicarbonato y fosfolípidos por las células epitelia-

les, lo que mejora la protección de la mucosa.
• Favorecer el flujo sanguíneo y, por tanto, la oxigenación de las células epiteliales y su
viabilidad.
• Incrementar la proliferación de las células epiteliales, lo que facilita la reparación.
• Aumentar la reposición por migración celular, que complementa a la anterior y la repa-
ración de las células epiteliales de la superficie de la mucosa.
La mucina y el bicarbonato forman una capa alcalina en la superficie de la mucosa, que atrapa los
H+ y retrasa la difusión de hidrogeniones y pepsina (el pepsinógeno activado por los iones H+),
desde la luz hacia la mucosa. El daño es causado cuando los factores protectores son defectuo-
sos por el déficit de PG, debido a la inhibición de COX-1 causada por AINEs.
PAPEL DEL ÓXIDO NÍTRICO
El óxido nítrico actúa como coadyuvante de la COX-1, manteniendo la integridad de la mucosa.

Sus mecanismos protectores son principalmente tres:
• Intervenir en la secreción de mucina gástrica, alcalina, aumentado el espesor de la

barrera moco-bicarbonato.
• Estimular el flujo sanguíneo de la mucosa por vasodilatación, lo que facilita el mante-
nimiento y la reparación.
• Aumentar la secreción de bicarbonato, que colabora en el mantenimiento de la función
de la barrera epitelial.
PATOGENIA DEL DETRIMENTO DE LA MUCOSA GASTROINTESTINAL
El daño causado en el estómago, duodeno, intestino y el colon por los AINEs varía desde sutiles
cambios microscópicos hasta úlceras visibles con la endoscopia y la presencia de una complica-
ción aguda (sangrado o perforación). Es importante recalcar que no hay una correlación estricta
entre daños macroscópicos y manifestaciones clínicas; puede haber dispepsia sin lesiones endos-
cópicas, diarrea aguda o crónica sin lesiones, y viceversa, una hemorragia importante, sin “aviso
clínico” previo.
19

El cambio más sutil es un aumento de la permeabilidad a los hidrogeniones en el estómago y duode-

no, que se intercambian por el sodio, y de la permeabilidad paracelular en el resto del tracto digesti-
vo. Una vez alterada la barrera, si no se reparan los daños (lo que es la regla en las administraciones
agudas o crónicas de AINEs, y está dificultado en los ancianos), se produce primero una notable dis-
función yeyunocolónica y, con el tiempo, lesiones macroscópicas. Para los mecanismos de repara-
ción epitelial se requiere sangre bien oxigenada, aporte de nutrientes y “sellado” de la permeabilidad
intercelular, y en ello las PGS y el óxido nítrico juegan un importante papel, mientras que los inhibi-
dores de las COX pueden interferir con todos. También es clave en la reparación una microflora intes-
tinal sana (por ello los antibióticos y anticolinérgicos causan y mantienen el daño, ya que la alteran).
El daño macroscópico esófago-gastroduodenal causado por AINEs varía desde edema, eritema y
hemorragia subepitelial hasta erosiones, úlceras y perforación visceral. Las lesiones erosivas y ulce-
rativas son clínicamente importantes, pero las lesiones menores pueden ser precursoras de lesiones
más graves si fallan los mecanismos de reparación o de estenosis visceral cuando cicatrizan. Para
desarrollar el conjunto de lesiones debido a la depleción de PGS, se requiere ácido y pepsina (pep-
sinógeno “activado” por el ácido), por lo que la inhibición de la secreción ácida (con los IBP) pro-
tege activamente de las lesiones del tubo digestivo superior, aunque no las evita por completo.
DAÑO GÁSTRICO
Dosis de 100 mg/día de AAS reducen significativamente la producción de PG, y pueden causar
daño a la mucosa. A medida que aumenta la dosis, o se combina con otros AINEs, se incrementa
El ácido gástrico juega un papel central en la lesión gastroduodenal asociada al uso de AINEs
Ambiente Ácido
ácido Aspirina y gástrico
otros AINEs Pepsina Superficie
Capa Gradiente iónico células
mucosa epiteliales
Bicarbonato
Ambiente
neutro
Suministro sanguíneo a Aspirina y otros AINEs

la mucosa no selectivos
Ambiente alcalino Producción de Producción de Producción

prostaglandinas bicarbonato de moco
Figura 1. Mecanismo de lesión de los AINEs.

20
el riesgo lesional. Tras la suspensión de una dosis baja de AAS, el estómago humano necesita de
2 a 3 días para recuperar la actividad COX-1 y la síntesis de PGS; es similar a la función plaque-
taria, que se recupera a los 5-7 días tras cesar la administración de AAS. Los AINEs inhiben rever-
siblemente la COX-1 y COX-2, sin embargo, el AAS lo hace de forma irreversible. Ambos meca-
nismos son suficientes para causar daño en la mucosa, al menos temporal.
DAÑO DUODENAL
El riesgo de erosiones y úlcera duodenal se incrementa ya con dosis de AAS de 100 mg/día. A
diferencia del estómago, el daño de la mucosa duodenal depende más del ácido gástrico y menos
de la secreción de moco. Los AINEs de mayor excreción biliar (como fenamatos y oxicams) cau-
san más daño duodenal si media reflujo duodenogástrico importante (como sucede con obesos,
enfisematosos, diabéticos, colecistectomizados o gastrectomizados).
RELACIÓN ENTRE SÍNTOMAS Y DAÑO DE LA MUCOSA GASTRODUODENAL
La mayoría de los cambios en la mucosa, tanto microscópicos como macroscópicos, producen

escasa sintomatología. Los síntomas de dispepsia causados por AINEs, AAS, e incluso paraceta-
mol, aparecen cuando se incrementan las dosis, incluso sin que haya daño en la mucosa, porque
no hay correlación entre síntomas (dispepsia) y signos (lesiones) o complicaciones. Paracetamol
puede causar dispepsia, sobre todo a dosis altas, pero no bloquea la actividad de la COX ni causa
daño en la mucosa gástrica ni duodenal.
DAÑO POR AINEs A NIVEL DEL INTESTINO DELGADO Y COLON
El yeyuno, íleon y colon son susceptibles de sufrir daños por AINEs. Sobre todo el intestino
medio, y especialmente la región ileocecal, es una localización potencial para gran variedad
de lesiones como: erosiones, úlceras, perforaciones, e incluso obstrucción intestinal por des-
arrollo de pseudodiafragmas intestinales. A nivel colónico pueden causar colitis microscópi-
ca que recuerda a la enfermedad inflamatoria intestinal crónica, o exacerbar una enfermedad
inflamatoria Intestinal crónica (EIIC) ya existente, y complicar divertículos colónicos (perfora-
ción, hemorragia). Los ancianos y pacientes sometidos a tratamientos prolongados con AINEs
tienen un riesgo mayor (sobre todo si se asocian a antiagregantes, anticoagulantes o ISRS
(que causan disfunción plaquetaria). Podría existir también una relación entre el uso de AINEs
y la colitis seudomembranosa, sobre todo si se combinan con antibióticos, pero es más con-
trovertido.
Los pacientes que desarrollan enterocolopatía por AINEs son menos numerosos, aunque pueden
adoptar formas graves y crónicas como la enfermedad de los diafragmas intestinales, que causa
21

fenómenos suboclusivos o pérdidas elevadas de proteínas por la mucosa intestinal, con la conse-
cuencia de hipoalbuminemia severa, edemas y desnutrición.
Ciertos coxibs, como celecoxib (sobre todo), etoricoxib y lumicoxib, pero no rofecoxib, han
demostrado que causan menos lesiones y complicaciones que la combinación de diclofenaco +
IBP, sobre todo a nivel yeyunocolónico, y muchos menos casos de hemorragias digestivas y ane-
mia de origen digestivo (estudio CONDOR).
LESIONES DIGESTIVAS CAUSADAS POR OTROS FÁRMACOS
Existe gran diversidad de fármacos que pueden ser causantes de síntomas o lesiones a nivel de
todo el tracto digestivo:
a) En esófago, los antibióticos (sobre todo doxiciclina y pivampicilina), bifosfonatos, sales de

hierro o quinidina causan esofagitis y ulceraciones, sobre todo a nivel del esófago medio.
b) En intestino delgado, los antiagregantes (AAS, clopidogrel), anticoagulantes o hepari-
na, pueden provocar hemorragias; los corticoides, sales de potasio y sales de hierro,
pueden ser causa de úlceras en la mucosa intestinal y los anticonceptivos orales, pro-
gestágenos, digoxina, diuréticos proximales o hipotensores, pueden causar isquemia
intestinal o lesiones similares a EIIC, sobre todo en ancianos. Los antidepresivos tricí-
clicos, sedantes y opiáceos causan trastornos de la motilidad, produciendo estreñimien-
to severo. Los quimioterápicos antioncológicos inhiben el recambio celular intestinal (en
condiciones normales cada día se renueva un tercio de las células epiteliales intestina-
les). La cocaína (¡y suele tratarse de sujetos jóvenes!) causa anorexia, náuseas, vómitos,
hiperperistaltismo, diarrea, y lo que es más importante: puede causar isquemia intes-
tinal severa o perforación.
c) En el colon, los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos. La inci-
dencia de diarrea es hasta en un 30% de los casos, en general autolimitada. Las coli-
tis microscópicas (microscópica, linfocítica y colágena) tienen muy frecuentemente su
origen en la toma de diversos fármacos (AINEs, ranitidina, simvastatina, sertralina y
lansoprazol, entre otros).
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23

Alteraciones analíticas debidas a la toma

Capítulo 2
de fármacos
Adelina Corbacho Godes
Medicina Familiar y Comunitaria. C.S. Benicasim. Castellón
INTRODUCCIÓN
Las reacciones adversas o efectos adversos a los fármacos (RAM o EAM) incluyen una gran variedad
de reacciones tóxicas que aparecen durante el tratamiento, bien sea de forma aguda o crónica. Pueden
ponerse de manifiesto como una complicación leve-moderada (náuseas, vómitos, diarrea, estreñi-
miento) o grave (hemorragia digestiva aguda, alta o baja, anemia crónica severa, toxicidad hepática,
pancreatitis aguda, etc.), pero en numerosas ocasiones existen alteraciones de los parámetros de
laboratorio que, cuando menos, ponen en aviso de su posibilidad. Su incidencia es probablemente
mayor y más grave en las personas mayores, debido a la polifarmacia y, sobre todo, por la presencia
de comorbilidades (hipertensión arterial (HTA), cardiopatía, bronconeumopatía crónica, diabetes
mellitus, insuficiencia renal crónica, enfermedad vascular, hepatopatía crónica, etc.), tal y como se
expresa en la tabla VII.
Todavía no se ha aclarado el grado en que la prescripción inadecuada y los errores en su cumpli-

miento por parte del paciente contribuyen en la incidencia de reacciones adversas.
CLASES DE REACCIONES ADVERSAS A LOS FÁRMACOS
La mayoría de las reacciones adversas a fármacos están relacionadas con la dosis o la cronicidad.
Tabla VII. Factores que intervienen en la toxicidad por fármacos

Características del paciente
• Edad (más frecuentes y graves a partir de 65, y sobre todo 75 años)
• Sexo (peor en sexo femenino, sobre todo la hepatotoxicidad).
• Patología de base (cardiovascular, respiratoria, renal, endocrina, etc.).
Características relacionadas con el fármaco
• Clase y tipo, vía de administración, duración del tratamiento, dosis, biodisponibilidad
• Existencia o no de hipoalbuminemia (reduce la biodisponibilidad)
• Presencia o no de hipofunción hepática o renal (aumentan la disponibilidad)
27
Alteraciones analíticas debidas a la toma de fármacos

Los efectos dosis-dependiente son generalmente previsibles, y los que no están relacionados son
usualmente imprevisibles (alergia o idiosincrasia). En las reacciones adversas dosis-dependien-
tes, las propiedades del fármaco determinan la naturaleza de la reacción adversa y no se requiere
el contacto previo para que aparezcan.
Existen varios tipos de efectos de los fármacos sobre el organismo:
1. Los previsibles, dosis-dependiente, que aparecen a dosis terapéuticas y, en una

situación determinada, sobre todo con fármacos de rango terapéutico limitado (esca-
sa “distancia” entre efecto beneficioso y toxicidad).
2. La sobredosis es el efecto tóxico previsible que aparece tras la administración de
dosis superiores al margen terapéutico en un paciente concreto, que en parte es debi-
do a la edad y en parte a la coexistencia de varios fármacos a la vez por interferencia
metabólica.
3. Las alergias a fármacos no están relacionadas con las dosis administradas, son rela-
tivamente comunes y pueden causar toxicidad grave, incluso recidivante (ya que no se
limitan a un medicamento, sino que son por grupos farmacológicos).
4. La idiosincrasia es un término impreciso, probablemente de origen genético. Las
reacciones idiosincrásicas no están relacionadas con los efectos conocidos del fárma-
co y no tienen naturaleza alérgica (mediada por IgE).
Alteraciones en la analítica habitual, relacionadas con la toma de fármacos (no se

requiere que haya correlación clínica concreta); con alguna frecuencia funcionan como
signo de “alerta”.
Hay gran cantidad de fármacos que pueden producir alguno de estos efectos en el organismo y
ello se refleja en los análisis que solicitamos a los pacientes, o en los controles analíticos en enfer-
medades sistémicas (cardiovasculares, renales, metabólicas, etc.). Vamos a ver algunos de los
grupos de fármacos más habitualmente empleados y las posibles alteraciones que ocasionan a
nivel de los parámetros analíticos que con mayor frecuencia se solicitan, y que –debemos recor-
darlo– tienen una importancia muy variable.
Para facilitar su consulta se establecerá un listado alfabético de los índices de laboratorio más fre-
cuentemente utilizados, y los fármacos que de forma habitual causan una elevación o una dismi-
nución significativas de los parámetros (fundamentalmente en sangre, pero también en orina):
• Amilasemia aumentada: AINEs, oxicams, opiáceos, tetraciclinas, macrólidos, diu-

réticos proximales, ácido etacrínico, salazopirina, mesalazina, azatioprina, 6-mercap-
topurina, anovulatorios orales, didanosina.
• Anemia aplásica: fármacos antioncológicos.
28
• Anemia macrocitaria: por disminución vitamina B12 (toma crónica inhibidores

de la bomba de protones (IBP), PAS, salazopirina, colchicina); por disminución
absorción de ácido fólico: cotrimoxazol, metotrexato, otros inmunosupresores, dia-
midina, antioncológicos.
• Anemia microcitaria: por disminución de absorción de hierro: toma crónica IBP, isonia-
zida, cloramfenicol. Por sangrado crónico a nivel del tubo digestivo: AAS, AINEs, antia-
gregantes, anticoagulantes e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) (causan depleción en serotonina de las plaquetas).
• Bicarbonato sérico aumentado: abuso antiácidos orales y/o toma crónica de bicar-
bonato “para hacer la digestión”, una costumbre de nuestros mayores.
• Bicarbonato sérico disminuido: AAS, otros salicilatos, cloruro amónico, diuréticos
proximales, biguanidas Æ pérdidas renales.
• Bilirrubina directa aumentada: AINEs, antidepresivos tricíclicos, sulfamidas y sul-
famídicos (algunos antidiabéticos orales), hidralazina, macrólidos, fenotiazinas, pro-
ductos de herboristería (sobre todo kava-kava y tés de Jamaica, también productos
adelgazantes “supuestamente naturales”).
• Bilirrubina indirecta aumentada: sulfamidas, sulfonilureas, corticosteroides, rifam-
picina, novobiocina.
• Calcemia disminuida: toma de antiepilépticos, todas las causas de hipoalbumine-
mia (hepatopatía crónica, nefropatía tubular, enteropatía exudativa), administración de
heparina (se une al calcio (Ca) y lo “secuestra”).
• Calcemia elevada: exceso de vitamina D, toma abusiva de sales de Ca.
• Colinesterasa sérica disminuida: citostáticos, anovulatorios.
• Coluria falsa (orina color coñac, pero sin bilirrubinuria): metamizol, sulindaco,
vitamina B12, rifampicina, furazolidona, levodopa, fenindiona.
• Creatinina sérica aumentada (¡ojo: primero descartar hipotiroidismo!): esta-
tinas, gentamicina, tobramicina, trimetoprim-sulfametoxazol, meticilina, espironolac-
tona, amilorida, AAS, metildopa, levodopa, vitamina C.
• Fosfatasa alcalina aumentada (colestasis): acetoxamida, azatioprina, clorpromazi-
na, eritromicina, etinilestradiol, flurazepam, griseofulvina, imipramina, meprobamato,
fenitoína, propoxifeno, amineptino, indometacina, rifampicina, sulfamidas, tolbutamida.
• Gammaglobulina sérica descendida: toma crónica de corticoides o inmunosupresores.
• GammaGT aumentada: en cualquier circunstancia que haya citolisis o colestasis;
también si hay daño pancreático y (raramente) muscular (por ejemplo, las estatinas a
dosis elevadas producen rabdomiolisis), fármacos que puedan causar citolisis o
colestasis, vitamina A megadosis.
• GOT aumentada: antibióticos macrólidos, opiáceos, estatinas (por rabdomiolisis).
Otros fármacos también; ver: aumento GPT.
• GPT aumentada: AINEs, AAS, 5-ASA, antibióticos (sobre todo amoxicilina-ácido cla-
vulánico, carbenicilina y macrólidos), isoniazida, pirazinamida, tetraciclinas, nitrofuran-
toína, paracetamol (sobre todo si se combina con alcohol), alfametildopa, lisinoprilo,
29

losartán, propiltiouracilo, ácido nicotínico, estatinas, sobre todo pravastatina y fluvas-

tatina (dosis-dependiente), ISRS, disulfiram, metotrexato y productos de herboristería,
“fármacos para adelgazar” (mucho cuidado con ellos), Aloe vera, hojas de chaparral,
kava-kava, muérdago, té verde chino, etc., y drogas ilícitas.
• Hepatitis crónica (elevación sostenida de GOT, GPT o FA, sin mediar infección
crónica hepática): megadosis de vitamina A, furantoínas, alfa-metildopa, ácido nicotí-
nico, propiltiouracilo, metotrexato, disulfiram (empleado como aversivo del alcohol). La
vitamina A y el metotrexato pueden causar fibrosis hepática. También algunos productos
de herboristería: té chino Ma huang (lleva efedra), chaparral y kava-kava.
• Hepatitis medicamentosa aguda colestásica: AAS, AINEs (sobre todo indometa-
cina y oxicams), fenotiazinas, ticlopidina, sales de oro, macrólidos, ácido clavulánico
(sobre todo asociado a amoxicilina), trovafloxacino, griseofulvina, sulfonamidas
(incluyendo antidiabéticos orales), fenitoína, estrógenos, andrógenos (“varones de
gimnasio”), anabolizantes, ISRS, clopidogrel. También productos de herboristería:
Chelidonium majus, palmeta enana, incluyendo Herbalife.
• Kaliemia aumentada: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECAs), diuréticos distales, sales de potasio.
• Kaliemia disminuida: diuréticos de asa y tiazídicos, corticoides, antibióticos (peni-
cilinas, aminoglucosídicos), abuso de laxantes crónicos.
• LDH elevada: fármacos que causan rabdomiolisis, sobre todo estatinas, AAS, anes-
tésicos, narcóticos, procainamida, toma de alcohol.
• Linfopenia (lo primero, descartar desnutrición proteínica o proteínica-calóri-
ca): corticoides, citostáticos, irradiación/radioterapia antioncológica.
• Lipasemia elevada: paracetamol, corticoides, azatioprina, opiáceos, ciclosporina,
clozapina, pentamidina, didanosina, roxitromicina, quimioterapia antioncológica.
• Litogénesis biliar aumentada: estrógenos, clofibrato, octreótido, ceftriaxona.
• Magnesemia aumentada: antiácidos con magnesio (Mg), enemas de limpieza con
Mg, laxantes orales, intoxicación por sales de litio, nutrición parenteral continuada.
• Magnesemia disminuida: diuréticos de todo tipo, ciertos antibióticos (aminoglucó-
sidos, carbenicilina, ticarcilina, amfotericina B).
• Mioglobinuria positiva: estatinas a dosis elevadas, amfetaminas, cocaína, heroína,
zidovudina.
• Monocitopenia: fármacos citostáticos (antioncológicos).
• Natremia aumentada: penicilina G sódica parenteral, perfusiones de cloruro sódico
(NaCI) hipertónico, perfusiones de bicarbonato de sodio (Na).
• Natremia disminuida: tolbutamida, clorpropamida, vincristina.
• Orina de color rosa en el WC (previamente se ha echado lejía en él): toma de
laxantes antraquinónicos.
• Prolactina elevada: inhibidores de la monoaminooxidas (IMAO), espironolactona,
ortopramidas (metoclopramida, cleboprida, etc.), butirofenonas (domperidona), sulpi-
rida, fenotiazidas, IMAO, reserpina, alfametildopa, opiáceos, corticoides, cimetidina o
30
ranitidina ev., estrógenos, progestágenos, amfetaminas, marihuana, vitamina D.

• Transaminasas elevadas de forma persistente: AINEs, antibióticos (isoniazida),
ansiolíticos, antidepresivos, estatinas (dosis-dependiente).
• Transferrina aumentada: anticonceptivos orales, sales de flúor.
• Triglicéridos aumentados: abuso de fructosa como edulcorante (nada que ver con
intolerancia a la fructosa), también de sucrosa; estrógenos, tiazidas, furosemida, AAS,
b-bloqueantes, atenolol, nadolol, practolol, propranolol, sotalol, carbamizol, colesti-
pol, danazol, levotiroxina, metildopa, tamoxifeno.
• Uricemia disminuida: AAS a dosis altas, corticoides, benzbromarona, pirazolonas,
probenecid, vitamina C, estrógenos.
• Uricemia elevada: AAS a dosis bajas, AINEs, alfametildopa, diuréticos proximales y
de asa, ácido nicotínico (vasodilatador), etambutol, ciclosporina.
Bibliografía
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31

Síntomas y signos gastroenterológicos

Capítulo 3
frecuentemente relacionados con la toma

de fármacos
Mercedes Ricote Belinchón
Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Mar Báltico. Madrid
Coordinadora del Grupo de Trabajo de Gestión del Medicamento y Seguridad del Paciente de SEMERGEN
CONSIDERACIONES GENERALES
Dos estudios transversales, el ENEAS en hospitales y el APEAS en centros de Atención Primaria,

evaluaron la incidencia de EAM notificados por los profesionales. En el primero se identificó algún
tipo de episodio adverso ligado a la medicación en el 4% de los pacientes revisados. En el segun-
do se observó una prevalencia del 1% de efectos adversos, de los que el 48% estaban relaciona-
dos con la medicación. De ellos, casi la mitad se debían a RAM.
CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS EFECTOS ADVERSOS POR FÁRMACOS
De entre todos los EAM, las reacciones del tracto digestivo son las más comunes, llegando al 20-
40% del total de las reacciones adversas a medicamentos recogidas en los hospitales. No son
bien conocidas las proporciones de las extrahospitalarias. Los fármacos más frecuentemente
implicados se recogen en la tabla VIII.
Sus signos y síntomas más frecuentes son:
• Náuseas y vómitos.
• Pirosis y epigastralgia.
• Diarrea aguda o crónica.
• Estreñimiento agudo o crónico.
• Dolor abdominal, localizado o difuso.
• Elevación de las transaminasas, gammaGT o fosfatasas alcalinas, sugiriendo hepato-
toxicidad.
35
Síntomas y signos gastroenterológicos frecuentemente relacionados con la toma de fármacos

Tabla VIII. Fármacos implicados con frecuencia en las reacciones adversas digestivas
• Antibióticos
• Diuréticos
• AAS, AINEs, antiagregantes, anticoagulantes y corticoides
• Opioides, sedantes, miorrelajantes
• Betabloqueantes, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs)/ARAII, bloqueantes
canales de calcio, nitratos
• Antidiabéticos orales
• Digitálicos, antihipertensivos
• Antidepresivos, ansiolíticos, neurolépticos
• Antiepilépticos
• Estatinas
• Broncodilatadores, antitusivos, expectorantes
DIAGNÓSTICO DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS
Siempre hay que interrogar al paciente (en especial si es un anciano, porque suele tomar algún
tipo de medicación) sobre la ingesta de fármacos y cuáles son (también desde cuándo y por qué),
y descartar que el síntoma o el signo que presente sean debidos a una reacción adversa medica-
mentosa (RAM).
Un fármaco sospechoso es aquel que muestra una secuencia temporal entre la toma y la aparición
de síntomas, y cuya farmacocinética y farmacodinamia son compatibles con la fisiopatología de la
RAM u otros medicamentos que toma conjuntamente el paciente y puedan interaccionar entre
ellos. En el diagnóstico de una RAM siempre debemos intentar determinar la relación de causali-
dad entre la reacción adversa y el uso del medicamento.
En la tabla IX se muestra el algoritmo de Karch-Lasagna modificado, utilizado por el Sistema

Español de Farmacovigilancia, que nos ayudará a establecer si existe probabilidad o no de que la
sintomatología que padece nuestro paciente es secundaria a la toma de algún medicamento.
Tabla IX. Algoritmo de Karch-Lasagna modificado

Compatible +2
No totalmente compatible +1
Secuencia temporal (intervalo
entre la administración del Sin información 0
fármaco y el efecto indeseable) Cronológicamente incompatible -1
Caso particular de un síndrome de abstinencia (reacción aparecida
+2
por haber retirado el medicamento)
(continúa)
36
Tabla IX. Algoritmo de Karch-Lasagna modificado (continuación)

Conocida en la literatura científica +2
Conocimiento previo de la
RAM descrita en la ficha Conocida ocasionalmente +1
técnica o en la literatura
Desconocida 0
científica
Sin relación con el medicamento -1
Mejora con la retirada +2
Retirado pero no mejora -2
No retirado y no mejora +1
No retirado y mejora -2
Efecto de la retirada del fármaco
No hay información 0
Muerte o efecto irreversible 0
No retirado pero hay tolerancia al efecto +1
No retirado y mejora con el tratamiento sintomático +1
Positiva: reaparece el efecto +3
Negativa: no reaparece el efecto -1
No hay reexposición o no hay información 0
Efecto de la reexposición Muerte o efecto irreversible 0
Positiva para una especialidad distinta con el mismo principio
+1
activo
Positiva para una especialidad distinta con el mismo mecanismo
+1
de acción o reactividad cruzada
Si patología u otro medicamento (explicación alternativa más
-3
verosímil
Causa alternativa al Verosimilitud parecida para el medicamento y otras causas -1
medicamento
Falta de información 0
No hay alternativa +1
Resultados de la evaluación: se suman los puntos obtenidos

El resultado será el indicativo de la relación
• No clasificada ................................... falta
• Improbable ......................................... < 0
• Condicional ....................................... 1-2
• Posible .............................................. 4-5
• Probable ............................................ 6-7
• Definitiva ............................................. >8
37

BASES GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LOS EAM SOBRE EL APARATO

DIGESTIVO. ¿SE PUEDEN EVITAR?
1. Evaluar al paciente (en ocasiones en Servicio de Urgencias) y pautar el tratamiento que

necesite (las redundancias farmacológicas son habituales sobre todo en ancianos), en
algunos casos hará falta estabilizar al paciente o ingresarlo.
2. Averiguar si la RAM producida se debe a:
a) Una dosificación incorrecta o una vía de administración inadecuada.

b) Es consecuencia de no seguir las instrucciones previas.
c) O ya la ha presentado otra(s) veces.
3. Considerar la suspensión de la medicación siempre que sea necesario y si es posible

buscar alternativas terapéuticas, incluyendo la asunción de medidas higiénico-dietéti-
cas (dejar de fumar, dejar de consumir alcohol, perder peso, hacer ejercicio físico
regular pero no extenuante (libera radicales de oxidación). Planificar revisión posterior
para evaluar el cumplimiento.
4. Hacer balance entre el beneficio y el riesgo en el caso de que la medicación que la pro-
duzca sea indispensable.
5. Evitar añadir otro medicamento, a menos que sea absolutamente indispensable (inhi-
bidores de la bomba de protones [IBP], laxante, astringente, etc.). Casi siempre lo más
necesario es retirar alguno(s).
6. Considerar administrar un antídoto cuando sea procedente (p. ej., en la sobredosis de para-
cetamol: acetilcisteína; pero aquí estamos hablando de intoxicación, no de EAM (por defi-
nición), y de actuación de Urgencia, incluso con la posible necesidad de hospitalización.
7. Informarse acerca del consumo de alcohol (agudo o crónico): agrava los EAM y no
sólo la hepatotoxicidad (puede causar vómitos, pirosis, dolor abdominal y diarrea).
8. Preguntar e informarse de manera exhaustiva acerca del empleo de medicación alter-
nativa y productos de herboristería. Retirarlo todo.
SIGNOS Y SÍNTOMAS DIGESTIVOS MAS FRECUENTEMENTE IMPLICADOS CON EAM
Procedemos a establecer un listado alfabético de los principales síntomas y signos digestivos

achacables a EAM, para que se tenga en cuenta su posible concurrencia, ya que con frecuencia
los pacientes o los médicos no son conscientes de ello o no le dan importancia:
• Adelgazamiento: AINEs, antibióticos, inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina (ISRS), metformina, levodopa, IECAs.
• Anorexia: AAS, AINEs, digital, quinidina, antihipertensivos, IECAs, betabloqueantes,
diuréticos, antibióticos, antifúngicos, ISRS, neurolépticos, fármacos antitumorales.
38
• Boca urente: (generalmente por xerostomía) anticolinérgicos (ansiolíticos, antidepre-

sivos, espasmolíticos, antihistamínicos); también alopurinol, sales de oro, antibióticos
de espectro amplio; fármacos que interfieren con absorción de ácido fólico (metotre-
xato) o vitamina B12 (IBP).
• Budd-Chiari (síndrome de): anovulatorios, dacarbazina, doxorrubicina, ciclofosfa-
mida, vincristina.
• Cloasma: amiodarona, cloroquina, IECAs, vasodilatadores (si toman el sol), sales de
oro, antipalúdicos de síntesis.
• Colecistitis alitiásica (riesgo de): corticoides, opiáceos, inmunosupresores, antionco-
lógicos.
• Colestasis intrahepática (ictericia con aumento de la gammaGT y la fosfata-
sa alcalina): AINEs, sobre todo oxicams, antibióticos (ácido clavulánico, macróli-
dos), sulfonilureas, sedantes, neurolépticos, antidepresivos, antiepilépticos, antitiroi-
deos de síntesis, anabolizantes, quimioterapia antineoplásica, ginseng.
• Colitis aguda y subagudas: AINEs, sales de oro, antibióticos (clindamicina, lincomici-
na, ciprofloxacino, norfloxacino, ampicilina, pivampicilina, cefalosporinas, macrólidos).
• Colitis isquémicas (las favorecen o precipitan): AAS, AINEs, sales de oro, suma-
triptán, ergotamina, vasopresina, fenilefrina, pseudoefedrina, digital, danazol, interfe-
rón-alfa, cocaína.
• Colitis similar a la de una enfermedad inflamatoria Intestinal crónica (EIIC): AINEs
(sobre todo), fosfosoda, abuso de laxantes estimulantes, toma de tiroxina o derivados para
adelgazar, sales de oro, anticonceptivos orales, quimioterapia antioncológica, cocaína.
• Coma hepático (desencadenantes): sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antidepre-
sivos tricíclicos, antihistamínicos, sedantes, opiáceos, tramadol.
• Diarrea aguda: AINEs (sobre todo oxicams e indometazina), betanecol, antibióticos
de amplio espectro, metformina, biguanidas, acarbosa (da una gran flatulencia), reser-
pina, ISRS, sales de oro, antiagregantes, anticoagulantes, clofibrato, colestiramina,
ácido quenodesoxicólico, estatinas, misoprostol (“protector mucosa gastrointestinal”),
lactulosa (en ancianos).
• Diarrea crónica: además de los implicados en la diarrea aguda, si se mantiene la
prescripción, otros fármacos se pueden asociar: captopril, enalapril, propranolol, teo-
filinas, metotrexato y excipientes de jarabes o medicación en sobres o emulsiones, con
alcohol, xilitol, sorbitol y fructosa (abuso de caramelos o chiclés “sin azúcar”).
• Disfagia orofaríngea: corticoides, neurolépticos, hipnóticos, sedantes, quimiotera-
pia antioncológica.
• Disfagia esofágica: AAS, AINEs, antibióticos (doxiciclina, pivampicilina), dobesilato
de calcio, enzimas orales, grageas de cloruro potásico (ClK), vitamina C en pastillas o
grageas.
• Disgeusia: diuréticos, antihipertensivos, antiarrímicos, digitálicos, AAS, AINEs, L-dopa,
carbamazepina, antibióticos, sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, azatioprina, 6-mercapto-
purina, metotrexato, 5-fluorouracilo (5-FU), cisplatino, adriamicina.
39

• Dispepsia: AAS, AINEs, anticolinérgicos (ansiolíticos, tricíclicos, antihistamínicos),

antihipertensivos, broncodilatadores, expectorantes, antibióticos (sobre todo penicili-
nas, cefalosporinas y macrólidos), estatinas.
• Diverticulitis aguda: AAS, AINEs, corticosteroides, inmunosupresores, opiáceos.
• Dupuytren falso (no hay cirrosis hepática): fenobarbital y otros barbitúricos,
hidantoínas.
• Enfermedad venooclusiva hepática: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato,
uretano.
• Enterocolitis por AINEs (riesgo elevado): indometacina, oxicams, ketorolaco;
cualquier AINE + AAS; incluyendo coxibs + otro AINE o + AAS. Cualquier AINE + antia-
gregantes o anticoagulantes.
• Esofagitis medicamentosa: antibióticos (doxiciclina y pivampicilina sobre todo),
AAS, AINEs, teofilina, sales de hierro, sales de potasio, ácido retinoico, vitamina C en
grageas, captopril, enalapril, procainamida, quinidina, alendronato, zidovudina, fos-
carnet. Facilitan predisposición a la inflamación por estos fármacos la combinación
con: antibioterapia, corticoides, antioncológicos, inmunosupresores, dobesilato, enzi-
mas proteolíticas por vía oral y drogas ilícitas (sobre todo cocaína).
• Esófago-gastroenteritis eosinofílica: además de alergia alimentaria, pensar en:
sales de oro, gemfibrozilo, azatioprina, carbamazepina, clofamicina, cotrimoxazol.
• Estreñimiento: AINEs, tramadol, otros analgésicos, opiáceos, antitusivos, betablo-
queantes, antihistamínicos, espasmolíticos, ansiolíticos, tricíclicos, inhibidores cana-
les del calcio, sales de calcio, sales de bismuto, compuestos de aluminio, sucralfato,
anticolinérgicos, diuréticos, antiparkinsonianos, hidantoínas, calcitonina, citostáticos,
salazopirina, hipotensores.
• Gastroparesia (plenitud postprandial, hinchazón abdominal superior, chapoteo
gástrico): IECAs, miorrelajantes, anticolinérgicos (espasmolíticos, ansiolíticos, antidepre-
sivos tricíclicos, antihistamínicos), hipotensores en general, bloqueantes de los canales del
calcio, neurolépticos, L-dopa, bromocriptina, antiepilépticos, opiáceos, sales de calcio, cal-
citonina, nitratos, nitritos, digoxina, progestágenos, ondansetrón, alosetrón, bifosfonatos.
• Ginecomastia: cimetidina, meprobamato, estrógenos, progestágenos, marihuana,
amfetaminas, corticoides, digital, alfametildopa, vincristina, vitamina D y fármacos que
aumentan la prolactinemia: neurolépticos, ansiolíticos, antidepresivos, metocloprami-
da, cleboprida, domperidona, sulpirida, levosulpirida, reserpina.
• Granulomatosis hepática (generalmente un hallazgo casual): AAS, AINEs, alo-
purinol, benzbromarona, carbamazepina, hidantoínas, alfametildopa, clorotiazidas,
procainamida, quinina y quinidina, diltiazem, sulfamidas, cefalexina, oxaciclina, iso-
niazida, nitrofurantoína, ticlopidina, glibenclamida, yoduro potásico, antihistamínicos
anti-H1, parafina, anovulatorios orales, antirretrovirales, citostáticos.
• Halitosis: anticolinérgicos, antihistamínicos anti-H1, tetraciclinas, penicilinas, amino-
glucosídicos, isosorbida, antihipertensivos, neurolépticos, antiparkinsonianos, analgé-
sicos narcóticos, incluyendo tramadol, disulfiram, acetilcisteína.
40
• Hiperplasia nodular focal hepática: azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexato,

sales de oro, corticoides, quimioterapia antioncológica.
• Hipo: benzodiacepinas, antidepresivos, antipsicóticos, antiparkinsonianos, valproato,
digital, alfametildopa, AINEs, corticoides, macrólidos, trimetoprim-sulfametoxazol, peni-
cilinas, cefalosporinas, opiáceos, cisplatino, ciclofosfamida.
• Íleo paralítico: anticolinérgicos (ansiolíticos, tricíclicos, antihistamínicos), miorrela-
jantes, fenotiazinas, neurolépticos, opiáceos, betabloqueantes, intoxicación digitálica.
• Megacolon tóxico (precipitación o agravamiento de): anticolinérgicos (ansiolí-
ticos, antidepresivos triciclícos, espasmolíticos), antihistamínicos, antiparkinsonia-
nos, opiáceos, somatostatina, octreótido.
• Náuseas aisladas: AAS, AINEs, digital, antiarrítmicos, L-dopa, bromocriptina, antibióticos,
ketoconazol, antihipertensivos, antidiabéticos orales, hipolipemiantes, diuréticos, nitratos y
nitritos, sales de hierro, sales de potasio, sales de calcio, morfínicos, anovulatorios orales.
• Odinofagia (causada o no por esofagitis): antibióticos, AAS, AINEs, enzimas orales,
sucralfato, dobesilato de calcio, bifosfonatos, sales de hierro, sales de potasio, vitamina C.
• Pirosis (haya o no lesiones esofágicas): antibióticos (sobre todo clindamicina, doxici-
clina y tetraciclinas, pero también pivampicilina y ampicilina), AAS, AINEs, sales de hie-
rro, sales de potasio, bifosfonatos. También anticolinérgicos: espasmolíticos, ansiolíti-
cos, antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos.
• Porfiria aguda (crisis de): corticoides, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, tiopen-
tal, valproato, dextropropoxifeno, dihidroergotamina, zolmitriptán, ácido nicotínico, sulfa-
diazina, sulfametoxazol + trimetoprim, antibióticos (clindamicina, cloramfenicol, pivampi-
cilina, rifampicina, nitrofurantoína), estrógenos, progestágenos, anovulatorios, megestrol,
imipramina, venlafaxina, zolpidem, benzodiacepinas, alfametildopa, ritonavir, indinavir,
vincristina, vinblastina, tamoxifeno, espironolactona.
• Prurito generalizado: antibióticos (penicilinas y cefalosporinas, macrólidos), quini-
dina, diuréticos, clonidina, captopril, antidepresivos, neurolépticos, alopurinol, cime-
tidina, ranitidina, anovulatorios orales.
• Rectorragia: supositorios de AAS u otros AINEs, supositorios de ergotamina (sobre
todo en personas obesas y de edad avanzada).
• Síndrome disentérico (diarrea, pujos, tenesmo rectal, posibilidad de sangra-
do rectal): AINEs, sales de oro, anticoagulantes orales, doble antiagregación, antibio-
terapia oral, sobre todo penicilinas, cefalosporinas y macrólidos.
• Síndrome de Ogilvie: AINEs, tramadol, anticolinérgicos (espasmolíticos, ansiolíti-
cos, tricíclicos), antihipertensivo, betabloqueantes, antiparkinsonianos, narcóticos o
morfínicos, anestésicos.
• Uremia y elevación de la creatinina: AAS, AINEs, antibióticos aminoglucosídicos,
diuréticos, lactulosa, ciclosporina.
• Vómitos: antibióticos, antiarrítmicos, digoxina, hipoglucemiantes orales, anticoncep-
tivos orales, quimioterapia antioncológica, alcohol (frecuente excipiente en jarabes).
• Xerostomía: AAS, AINEs, digital, amiodarona, sales de oro, sales de hierro, sales de
bismuto, metronidazol, disulfiram.
41

ANEMIA
La anemia asociada al uso de AINEs es un EAM con un impacto clínico mayor que el reconocido
y cuyo origen se sitúa en las lesiones que provocan en la mucosa del aparato digestivo la toma de
determinados fármacos o en la interacción en la absorción de hierro, ácido fólico y/o vitamina
B12; por ejemplo, la anemia crónica por ferropenia puede deberse a trastornos en su absorción o
aumento de sus pérdidas. La anemia, por tanto, debe “apellidarse” siempre, pudiendo ser: micro-
citaria (ferropenia, pero sin olvidar la posibilidad de talasemia minor, frecuente en el área medi-
terránea), normocitaria (¿insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, hemólisis?), macrocitaria
(déficit de ácido fólico o vitamina B12) (ver tablas X y XI).
Existe controversia respecto al uso a largo plazo de inhibidores de la bomba de protones que podría
originar déficit de vitamina B12. Otros fármacos relacionados con este déficit pueden ser: metformina,
colchicina y colestiramina. La sulfasalazina y el metrotexato pueden causar anemia por interferir en el
metabolismo del ácido fólico. También el trimetoprim y la fenitoína disminuyen los niveles de folatos.
Tabla X. Lesiones gastrointestinales asociadas al uso de AINEs

Digestivo superior Intestino delgado Colon
• Úlceras de esófago, • Hemorragia • Hemorragia
estómago, duodeno • Úlceras • Colopatía
• Estómago/duodeno • Enteropatía • Erosiones
• Estenosis antropilórica • Hemorragia/perforación divertículos
• Hemorragia • Reactivación EIIC
• Úlceras
• Perforación
Tabla XI. Fármacos que interfieren en la absorción intestinal de nutrientes

Absorción de hierro (duodeno)
• Antiácidos y antisecretores (sobre todo IBP)
Absorción de folatos (duodeno y yeyuno proximal y medio)
• Antiácidos
• Sulfasalazina
• Metotrexato
• Trimetoprim
• Fenitoína
• Anticolinérgicos (causan estasis intestinal, sobrecrecimiento bacteriano, hiperconsumo intraluminal de
folatos y déficit de folatos en sangre)
Absorción de vitamina B12 (absorción en íleon terminal)
• IBP de forma crónica (controvertido)
• Metformina
• Colchicina
• Colestiramina
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Tratamiento
Supresión del fármaco que la produce, siempre que sea posible. En caso contrario, o si los nive-
les de hierro, vitamina B12 o ácido fólico fueran muy bajos, añadir tratamiento vía intramuscular
(im) de vitamina B12, oral el ácido fólico, con suplementos de la sustancia deficitaria por un perio-
do de 3 a 4 meses, con controles posteriores.
GASTROPARESIA
Es un retraso en el vaciamiento gástrico de sólidos, sin evidencia de obstrucción mecánica pre-

pilórica, yuxtapilórica o postpilórica o compresión extrínseca. La clínica oscila desde síntomas
leves: saciedad precoz, plenitud postprandial o náuseas, hasta formas graves de retención gás-
trica con vómitos alimentarios de repetición, incluso importante compromiso nutricional. En
estos casos suele haber asociadas otras enfermedades de base: DM, insuficiencia renal cróni-
ca, EPOC, hipotiroidismo, etc., o bien hay una estenosis orgánica benigna o maligna (tablas XII
y XIII).
Tabla XII. Causas más frecuentes de gastroparesia
• Idiopática
• Farmacológicas
• Tras vagotomía troncular
• DM, hipotiroidismo o hipoparatiroidismo
• Alteraciones de la motilidad intestinal por distintas causas
- Conectivopatías
- Miopatías
- Amiloidosis
- Enfermedades musculares como distrofia miotónica
- Pseudoobstrucción intestinal
- Síndromes paraneoplásicos (buscar tumor)
• Alteraciones de la inervación extrínseca intestinal
- Infecciosas (suelen ser agudas, no crónicas)

- Enfermedades neurológicas degenerativas
• Alteraciones degenerativas del Sistema Nervioso Central de causa vascular o no (por ejemplo, Alzheimer,
demencia senil o enfermedad de Parkinson)
• Embarazo o toma de estrógenos y progestágenos
43

Tabla XIII. Fármacos implicados en gastroparesia (causan dismotilidad)

• Opiáceos
• Antidepresivos tricíclicos
• Anticolinérgicos
• Calcioantagonistas
• Fibra, si causa un fitobezoar, o el paciente es desdentado (o no mastica sino que engulle)
• Agonistas b adrenérgicos
• Progesterona
• Glucagón
• Calcitonina
• Interferón alfa
• L-dopa
• Octreótido
• Alcohol y nicotina
Bases del tratamiento
• Valorar la supresión del fármaco.

• En pacientes graves, con cuadro agudo de distensión gástrica, deberemos derivar al
Servicio de Urgencias para proceder a la colocación de una sonda nasogástrica con
aspiración que descomprima el estómago. Y tratar las alteraciones del equilibrio
ácido-base y elecrolíticas que existan, o prevenir las que puedan producirse. Puede ser
necesario el ingreso hospitalario.
• Fármacos disponibles:
- Metoclopramida: Poco recomendada, ya que es más un antiemético que un pro-

cinético. Uso limitado por sus efectos extrapiramidales y porque continuada no
mantiene la eficacia del fármaco.
- Domperidona. ¡OJO!: hay una alerta europea y española de finales del año 2011,
acerca del riesgo de arritmias cardiacas graves e incluso parada cardiaca, sobre todo
en la administración parenteral, en ancianos y polimedicados. No recomendada.
- Levosulpirida: carece de efectos adversos cardiovasculares; es eficaz a dosis de
25 mg x 2-3 veces al día. Su efecto secundario más importante en administración
prolongada es la hiperprolactinemia con amenorrea en mujeres jóvenes. No hay
forma parenteral.
- Antibióticos macrólidos: eritromicina y azitromicina. A dosis de 250 mg por
vía intravenosa (iv) han demostrado gran eficacia en episodios agudos y sobre
todo en el postoperatorio (se demuestran como procinético de elección en este
tipo de pacientes). El problema es que tienen taquifilaxia y su efecto se agota en
4-5 días. Uso limitado a pacientes ingresados en hospital.
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Tabla XIV. Náuseas y vómitos. Fármacos más frecuentemente implicados

• Quimioterapia antineoplásica
• AAS, AINEs
• Salazopirina
• Clopidogrel
• Opiáceos,
• Cannabinoides
• Digital
• Antiarrítmicos
• Nitratos y nitritos
• Hipoglucemiantes
• Hipolipemiantes
• Antibióticos (aminoglucósidos, macrólidos, quinolonas)
• Teofilinas
• L-dopa
• Rivastigmina
• Sales de calcio y de hierro
• Anovulatorios
• Estrógenos
NÁUSEAS Y VÓMITOS
Las causas de la náusea y los vómitos son muy variadas, aunque algunas de las más frecuentes
son las asociadas a fármacos (tabla XIV).
TRATAMIENTO
El tratamiento de las náuseas y los vómitos dependerá de la etiología de éstos, y si son secunda-
rios a un fármaco, y éste se puede retirar, se procederá a ello. En los casos graves (o crónicos)
habrá que restablecer, además, el equilibrio hidroelectrolítico por vía intravenosa (iv). En los
pacientes en que no podamos retirar la medicación como sucede con los tratamientos de quimio-
terapia, los vómitos serán tratados con distintos agentes farmacológicos antieméticos por vía iv:
ondansetrón y derivados.
HIPO
El hipo es la contracción involuntaria y espasmódica de la musculatura diafragmática, seguida del

cierre brusco de la glotis, lo que ocasiona su peculiar sonido, reflejo de la vibración de las cuer-
das vocales cerradas. La mayoría de las veces es agudo y transitorio, desencadenado por disten-
sión gástrica (comidas copiosas, ingesta muy rápida, abuso de líquidos, sobre todo bebidas car-
bónicas), comidas muy picantes, muy calientes o muy frías, abuso de alcohol, y ciertos fármacos.
45

El hipo crónico se define como aquel que dura más de 48 h o cursa con crisis recidivantes. Sus
causas pueden ser muy variadas y es importante descartar una enfermedad subyacente grave o, al
igual que en el caso agudo, el tratamiento crónico con algún fármaco desencadenante.
Los fármacos más frecuentemente asociados al hipo son:
• Barbitúricos, diazepam, antidepresivos (sobre todo tricíclicos).

• Digital.
• Alfametildopa.
• Antibióticos: amoxicilina, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina.
• Corticosteroides.
• AINEs.
• Fármacos antineoplásicos oncoterápicos: cisplatino, ciclofosfamida.
También nos ayudará saber si el hipo sólo se produce en vigilia, en cuyo caso es probablemente
funcional y tiene que ver con aerofagia o enfermedad por reflujo, o si se produce tanto de día como
de noche y pensamos en causas tóxico-metabólicas, fármacos, alcoholismo crónico, tumores eso-
fagogástricos, afectación pleural mediastínica o diafragmática, incluso peritonitis, o lesiones intra-
craneales ocupantes de espacio.
Tratamiento
En caso de ser secundario a algún fármaco, debemos evaluar la retirada del fármaco o el cambio
por otro. Cuando no sea posible la retirada del fármaco, los que han demostrado mayor eficacia
para el tratamiento del hipo son:
1. Clorpromazina: vía oral (50-60 mg cada 6 h). Es el único fármaco aprobado por la
FDA para el tratamiento del hipo crónico.
2. Haloperidol: dosis de 2 mg por vía intramúscular (im) y posteriormente 5-10 mg cada
6 h por vía oral.
3. Procinéticos: como metoclopramida, levosulpirida o eritromicina,
4. Baclofeno: a dosis de 10-50 mg cada 6 h vía oral
5. Gabapentina: a dosis de 900-1.200 mg/día vía oral, cuando fracasan las otras medi-
das terapéuticas.
DIARREA AGUDA
Es cuando se producen tres o más deposiciones al día de heces de consistencia disminuida y con una
duración inferior a 2-3 semanas. La diarrea persistente se define cuando dura más de 10 días. Las cau-
sas más frecuentes de diarrea aguda son las infecciones (virus, bacterias y parásitos) y los fármacos.
46
Los fármacos más frecuentemente asociados a diarrea son:
• Antibióticos.
• Laxantes (que forman parte con frecuencia de productos para “perder peso”) o son de
herbolario como Aloe vera o hierbas chinas (también son tóxicos hepáticos).
• Procinéticos.
• Prostaglandinas usadas como citoprotectoras.
• Antiácidos a base de magnesio, hidróxido magnésico empleado como antidispéptico,
• Digital.
• Diuréticos, sobre todo los proximales.
• Colchicina.
• Tiroxina.
• Agentes colinérgicos.
• Quinidina, propranolol.
• Guanetidina.
• Ácido quenodesoxicólico (con más frecuencia que el ursodesoxicólico).
• Colestiramina.
• Salazopirina o mesalazina (con menor frecuencia).
El tratamiento variará en función de los criterios de gravedad de la diarrea, que sirven para esta-
blecer pautas de actuación de forma precoz. La diarrea se clasifica en:
• Leve: el número de deposiciones es < 8, hay escaso dolor abdominal, no hay signos
de deshidratación y la temperatura es < 38,5 ºC.
• Moderada-grave: la duración es superior a 5 días, la temperatura es > 38,5 ºC, hay
sangre en las deposiciones, existe deshidratación (pérdida de peso > 5%), la edad es
superior a 80 años o el dolor abdominal es intenso.
Los criterios de ingreso hospitalario son:
• Intolerancia a los líquidos por vómitos, que no ceden a pesar del tratamiento antiemé-
tico.
• Diarrea aguda con alteración analítica o signos de complicaciones en las pruebas
complementarias.
• Diarrea aguda con pérdida de peso > 5% o signos físicos de deshidratación grave.
• Diarrea aguda moderada-grave que no mejora en 2-3 días a pesar de llevar a cabo un
tratamiento adecuado.
• Edad avanzada, anciano frágil o riesgo de descompensación de patología de base.
47

Tratamiento
Lo primero es retirar el fármaco causante del cuadro, o sustituirlo si no es posible retirarlo. Las
recomendaciones terapéuticas con cierto nivel de evidencia son:
• La rehidratación oral, si se tolera tal vía.

• La reintroducción progresiva de alimentos (procurando sean pobres en lactosa/fructo-
sa o sorbitol).
• Tratamiento etiológico (buscar y tratar causa responsable).
Loperamida y racecadotrilo acortan la duración de la diarrea, pero están contraindicados en la dia-

rrea aguda grave toxicoinfecciosa.
DIARREA CRÓNICA
Es cualquier variación significativa de las características de las deposiciones con respecto al hábi-
to deposicional previo, ya sea en aumento del volumen o de la frecuencia (más de tres/día), con
menor consistencia de las heces y una duración superior a las 4 semanas.
Los fármacos causantes de diarrea crónica son habitualmente:
• Antibióticos.
• Hipotensores.
• Antiarrítmicos.
• Antineoplásicos.
• Antiácidos a base de magnesio.
• Antidiabéticos orales, sobre todo las biguanidas.
• Abuso crónico de laxantes (a veces para “perder peso” y se les pueden añadir tiroxi-
na).
• Toma crónica de productos de herboristería (Aloe vera, Camelia sinensis, etc.).
TRATAMIENTO
Por lo general, siempre que la diarrea sea debida a un fármaco, cederá al retirar la medicación en
pocos días. Debemos estar atentos y sospechar una infección por Clostridium difficile siempre
que haya criterios de riesgo (anciano, desnutrido, diabético, toma de IBP, inmunosupresores).
Por otra parte, debemos pautar dieta astringente al paciente, por escrito, y suprimir lactosa, fruc-
tosa y trehalosa, así como asegurar la hidratación del paciente con distintas soluciones orales
apropiadas para ello.
48
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Enfermedades digestivas relacionadas con

Capítulo 4
efectos adversos medicamentosos

Sandra Arenal Barquín* y Noelia Fontanillas Garmilla**
Medicina Familiar y Comunitaria. *Centro de Salud Suances, Cantabria. **EAP Consultorio de Liencres,
Cantabria. Grupo de Trabajo de SEMERGEN
ESOFAGITIS POR FÁRMACOS
Es la inflamación del esófago producida por la toma de medicamentos. Las lesiones esofágicas
producidas por fármacos son poco frecuentes; en la literatura especializada se describe una inci-
dencia de 4/7:100.000 casos de esofagitis por fármacos, y dado que la mayoría de casos son auto-
limitados y que la prescripción de fármacos ha ido en aumento, se sospecha que la cifra real sea
mayor. El primer caso fue descrito en 1970, causado por la toma oral de cloruro de potasio.
Se han asociado más de 100 fármacos a esta patología (ver tabla XV), pero más del 50% de estos
casos son producidos por antibióticos, siendo el más frecuente la doxiciclina, que causa el 27%
de los casos. Pueden afectar a pacientes sin antecedentes personales y de cualquier edad.
Fisiopatología
Es necesaria la concurrencia de varios factores:
• Los que favorecen que el fármaco permanezca en contacto con la mucosa esofágica
durante tiempo prolongado: fármacos de mayor tamaño, tránsito más lento, presencia
de una superficie adherente e ingesta en decúbito con poca cantidad de líquido (factor
que se presenta en más del 75% de los casos.
Tabla XV. Fármacos que pueden producir esofagitis

Más frecuentes Menos frecuentes
• Doxiciclina • Ibuprofeno
• Tetraciclina • Clindamicina
• Minociclina • Lincomicina
• Cloruro potásico • Fenoximetilpenicilina
• Quinina, quinidina • Teofilina
• Aspirina • Ácido ascórbico
• Indometacina
• Enzimas digestivas en comprimidos
53
Enfermedades digestivas relacionadas con efectos adversos medicamentosos

• Los relacionados con las propiedades químicas del fármaco.

• Ciertos factores anatómico-funcionales del esófago: disminución del peristaltismo o
compresiones extrínsecas, sean fisiológicas, como un cayado de la aorta prominente
o compresión por la aurícula izquierda, o patológicas, como una hernia de hiato,
tumores o adenopatías.
La localización más frecuentemente descrita es en la zona media del esófago.
Clínica
El síntoma más frecuente es el dolor retroesternal y el siguiente la odinofagia. Ambos se desarro-

llan entre las primeras horas y los 10 días tras el comienzo de la medicación, dependiendo de las
condiciones predisponentes. La odinofagia es habitual, pero la disfagia es poco frecuente; es tar-
día y acontece en caso de estenosis inflamatoria grave.
Diagnóstico
En la mayoría de los casos, una historia clínica cuidadosa es suficiente para el diagnóstico. La
endoscopia digestiva alta es la técnica por excelencia para identificar estas lesiones, su realización
es obligada en caso de persistencia de los síntomas, sospecha de complicaciones, predominio de
la disfagia, en caso de hemorragia o en pacientes inmunodeprimidos.
Tratamiento
La medida terapéutica inicial consiste en la retirada del fármaco, lo cual con frecuencia es suficien-
te. Para los casos más sintomáticos, además se pueden utilizar inhibidores de la bomba de protones
(IBP) o anti-H2, aunque su valor no está bien establecido. El sucralfato, por su capacidad de adhe-
rirse a las úlceras cuando las hay, es hasta ahora el único que parece presentar beneficio.
Medidas preventivas
• Tomar la medicación en bipedestación.

• Beber agua tras la ingesta.
• Si el fármaco es mayor de 2 cm de diámetro, comprobar si puede triturarse o vaciar el
contenido, o si existe en otra formulación.
• Favorecer las presentaciones en suspensión.
54
GASTRODUODENITIS
Es la inflamación de la mucosa del estómago y duodeno debido a la ingesta de ciertos medica-

mentos. Como ello requiere (para saberlo) la realización de una endoscopia, es preferible al prin-
cipio hablar de “dispepsia por fármacos”. La toma de medicamentos, tanto de forma indiscri-
minada como el uso de algunos fármacos concretos, pueden producir dispepsia, e incluso gastri-
tis aguda.
Los medicamentos que comúnmente causan gastritis son aquellos con capacidad irritativa: AINEs,
(con menos frecuencia coxibs), corticoides, sales de potasio, bifosfonatos y antibióticos. Ciertas
combinaciones son más dispeptógenas: AINE + corticoides, AINE + antiagregantes, AINE + anti-
bióticos, AINE + anticolinérgicos (espasmolíticos, ansiolíticos, tricíclicos). Siendo los AINEs los
medicamentos que por excelencia producen más dispepsia, vamos a tratar el tema de gastropatí-
as por AINEs.
GASTROPATÍA POR AINEs
Son disfunciones y lesiones que afectan a la mucosa gastroduodenal, producidas por la utiliza-
ción de antiinflamatorios no esteroideos.
La importancia de estos fármacos se debe a su amplia utilización, dadas sus propiedades analgé-
sicas, antiinflamatorias y antipiréticas. La gastropatía por AINEs es el efecto secundario más fre-
cuente en todo el mundo, no tanto por los porcentajes que presentan, sino por la cantidad de
pacientes que los consumen diariamente. Un 40% de los consumidores crónicos, como mucho,
tienen erosiones gastroduodenales (momentáneas, no persisten) y un 10% úlceras gástricas o
duodenales.
Etiología
Todos los AINEs pueden producir dispepsia y/o gastropatía (menos el paracetamol), diversos
estudios muestran que el daño gastrointestinal es dependiente de la dosis y el tipo de AINE.
Resulta importante considerar el tipo de AINE administrado, ya que existen diferencias significa-
tivas en el riesgo relativo (RR) de dispepsia y lesiones (ver capítulo I).
Fisiopatología
El principal mecanismo por el cual los AINEs causan daño intestinal es la inhibición de la enzima
COX-1. Reducen la secreción de bicarbonato y moco gastroduodenales y aumentan la de los leu-
cotrienos, con lo que lesionan la barrera mucosa gástrica. Por este motivo, los fármacos inhibi-
55

dores selectivos de la COX-2 presentan un perfil más seguro y se vinculan con menor riesgo de
lesión gastrointestinal. Otro mecanismo es el efecto local o tópico, es decir, la irritación directa
sobre el epitelio gastrointestinal, ya que la mayor parte de los AINEs son ácidos débiles liposolu-
bles que pueden atravesar la membrana de las células mucosas gástricas, acumularse en su inte-
rior y causar lisis celular.
Clínica
Los AINEs producen lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal: petequias, erosiones y úlce-
ras, que pueden causar complicaciones, como hemorragia, perforación, obstrucción pilórica o
incluso la muerte. El daño de los AINEs a la mucosa gastroduodenal es rápido, a los pocos minu-
tos se lesiona el epitelio gástrico y a las pocas horas hay hemorragias y erosiones detectables
endoscópicamente. Ningún segmento gastroduodenal es resistente al daño por los AINEs, pero el
sitio más frecuentemente afectado es el antro. Las lesiones duodenales son menos frecuentes que
las gástricas; sin embargo, las complicaciones graves se presentan con igual frecuencia en ambos
sitios.
Factores de riesgo
Existen factores de riesgo para las complicaciones gastrointestinales derivadas de la toma de

AINEs, tal y como se exponen en el capítulo I. Es importante destacar que la combinación de fac-
tores de riesgo, tanto los propios del paciente (edad, antecedente de enfermedad ulcerosa previa
o enfermedad grave concomitante, tabaquismo, etc.) así como aquellos relacionados con el fár-
maco (tipo, dosis elevadas, uso de dos o más AINEs, etc.) presentan un efecto aditivo.
Diagnóstico
La única forma de evaluar la presencia o ausencia de lesiones gastroduodenales es mediante la

práctica de una endoscopia. La sospecha clínica de perforación (presencia de peritonismo positi-
vo) obliga a la práctica de exploraciones radiológicas sin contraste, pero no de exploraciones
endoscópicas (que están contraindicadas), actuando en consecuencia a los hallazgos.
Profilaxis
La primera medida que se debe tomar es racionalizar el uso de los AINEs. Se deben utilizar los
AINEs menos gastrolesivos a la dosis mínima que controle los síntomas y durante el menor tiem-
po posible. El uso preferente de coxibs ha sido demostrado por el estudio CONDOR, que eviden-
cia que celecoxib es más seguro que el diclofenaco + IBP (pero más caro que dicha asociación);
otros coxibs, como rofecoxib, no se deben recomendar en pacientes con factores de riesgo car-
diovascular.
56
Los enfermos que presenten uno o más factores de riesgo deberían recibir protección siempre que
se les prescriba un AINE. A los pacientes con antecedentes de úlcera péptica en los que se tenga
que emplear AINEs durante un tiempo prolongado o AAS como antiagregante plaquetario, se les
debería realizar un test de Helicobacter pylori y dar tratamiento erradicador si fuera positivo, pero
ello no les exime de recibir a continuación “gastroprotección”.
Es muy importante hacer educación sanitaria sobre hábitos dietéticos adecuados, evitar la inges-
ta de alcohol y tabaco e indicar los riesgos de la automedicación con fármacos gastroerosivos, y
sobre todo la automedicación, incluyendo productos de herboristería sin control ninguno.
Los fármacos gastroprotectores que se pueden emplear son los siguientes:
• Misoprostol: es el único que ha demostrado reducir la incidencia de úlcera gástrica

y duodenal en estudios clínicos de duración de más de tres meses. La dosis efectiva
es de 200 µg 4 veces al día, dosis a la que habitualmente aparecen efectos secunda-
rios (diarrea y dolor abdominal), que obligan a suspender el tratamiento, por lo que no
debe ser utilizado de primera elección. Con frecuencia, el enfermo suele abandonar
esta prescripción (más del 50% de los casos).
• IBP: han demostrado exhaustivamente disminuir la incidencia de úlcera gástrica y
duodenal, el riesgo de complicaciones y de los síntomas asociados al consumo de
AINEs utilizando dosis estándar. La eficacia es similar en todos los fármacos del
grupo, por lo que el omeprazol es el de elección (aunque también el que tiene más
interacciones medicamentosas, asunto a considerar en ancianos polimedicados), la
dosis sería 20 mg/día vía oral, reservándose otros como lansoprazol, rabeprazol o
pantoprazol para aquellos casos.
ENTERITIS Y COLITIS POR FÁRMACOS
Es la inflamación de la mucosa del yeyuno, íleon y/o colon producida por la toma de medicamen-
tos.
La colitis isquémica es la forma más frecuente de isquemia intestinal transitoria (70%). Junto
con los AINEs, otros fármacos implicados en su etiopatogenia son digoxina, diuréticos, estróge-
nos, pseudoefedrina, fármacos psicotropos, simvastatina y laxantes, como bisacodilo, tomados de
forma crónica.
Bajo el término de colitis microscópica se incluyen dos entidades que comparten la evidencia
microscópica de inflamación de colon: la colitis linfocítica y la colágena; en ambas es relativamen-
te frecuente que el factor desencadenante sea un fármaco, entre ellos: AINEs, flutamina, ticlopidi-
na, simvastatina, sertralina y acarbosa.
57

La reacción adversa enterocolónica más frecuente es la generada por el uso de antibióticos, ya que
éstos alteran el equilibrio entre las bacterias saprófitas que se encuentran en el intestino, permi-
tiendo la reproducción de microorganismos causantes de enfermedades como la infección aguda,
Clostridium difficile, la diverticulitis u otras.
COLITIS POR C. DIFFICILE
La infección por Clostridium difficile es la más común en pacientes hospitalizados, con cifras de
mortalidad que pueden alcanzar el 12%, sobre todo en ancianos, inmunodeficientes, con insufi-
ciencia renal crónica y diabéticos. Se ha convertido en un problema de salud creciente, está pre-
sente en el 15-20% de diarreas asociadas al consumo de antibióticos y causa el 96-100% de las
colitis pseudomembranosas .
Patogenia
La secuencia para el desarrollo de diarrea por C. difficile es la siguiente (también expresada con
mayor claridad en la figura 2):
1.º Alteración de la flora intestinal producida por los tratamientos antibióticos. Los anti-
bióticos que se han relacionado frecuentemente con diarrea por C. difficile
se señalan en la tabla XVI.
2.º Exposición y colonización por C. difficile: La mayoría de los casos se producen en ins-
tituciones cerradas o ingresos hospitalarios, siendo poco habituales los casos ambu-
latorios. La tasa de portadores sanos en la población adulta es del 0 al 3%, mientras
que alcanza el 15 -20% en los pacientes hospitalizados y tratados con antibióticos,
siendo intermedia en los habitantes de residencias de ancianos.
3.º Se adquieren por transmisión fecal-oral. Las principales fuentes de contagio son los
pacientes infectados, las superficies como paredes y suelos, los objetos y las manos
del personal sanitario o cuidadores. Los principales factores de riesgo de con-
traer una diarrea por C. difficile se señalan en la tabla XVII.
Tabla XVI. Antibióticos que predisponen a la diarrea por C. difficile

Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes
• Ampicilina • Tetraciclinas • Aminoglucósidos
• Amoxicilina • Sulfamidas • Metronidazol
• Clindamicina • Macrólidos • Vancomicina
• Cefalosporinas • Cloramfenicol
• Quinolonas
58
Tabla XVII. Factores de riesgo para colitis por C. difficile

• Ingesta previa de antibióticos de amplio espectro
• Edad superior a 65 años
• Hospitalizaciones prolongadas
• Inmunodepresión por enfermedad o medicación
• Patología asociada, severa
• Episodios previos de colitis pseudomembranosa
• Intervenciones gastrointestinales prolongadas
• Consumo habitual de inhibidores de la bomba de protones
• Periparto
• Trasplantados de corazón
Patogenia de la diarrea por C. difficile
Terapia antibiótica
Daño de flora intestinal
Exposición y colonización a C. difficile
Producción de toxinas
Respuesta No respuesta
inmunitaria inmunitaria
Portador asintomático Diarrea y colitis
Figura 2.
4.º Producción de toxinas que inducen reacción inflamatoria aguda, estimulan la secre-
ción intestinal y la aparición de diarrea; en ocasiones sin fiebre, pero con afectación
grave del estado general e hipotensión y taquicardia.
Clínica
El espectro clínico es muy amplio, ya que la infección por C. difficile puede verse en diversas cir-
cunstancias, de distinto significado clínico:
1. Portador asintomático (no hay enfermedad).

59

2. Diarrea asociada a antibióticos pero sin formación de pseudomembranas:

son formas leves-moderadas de diarrea, que desaparecen tras suprimir el antibiótico.
En la mayor parte de los casos, los síntomas ocurren durante la administración del
antibiótico, aunque pueden aparecer semanas después de finalizar el tratamiento.
3. Colitis pseudomembranosa: aparece diarrea acuosa y dolor abdominal continuo de
mayor intensidad; la rectorragia es poco frecuente. Los síntomas sistémicos acompañan-
tes incluyen astenia, náuseas, fiebre, dolor, obnubilación, y los propios de un cuadro de
deshidratación secundario a la diarrea: hipotensión, taquicardia, boca seca, signo del
pliegue. En la colonoscopia se objetivan pseudomembranas amarillentas en recto y colon
izquierdo, aunque en un 10% están circunscritas exclusivamente al hemicolon derecho.
4. Colitis fulminante: forma clínica de máxima gravedad. Aparecen signos de toxemia con
fiebre alta, confusión mental, taquicardia y dolor abdominal intenso. La dilatación puede
afectar al colon y al intestino delgado o incluso asociarse a íleo paralítico, dando lugar a
la paradoja de existir un cuadro de colitis por C. difficile sin diarrea, aunque si existe
incontinencia anal, puede haberla. La extensión transmural del proceso puede derivar en
una perforación intestinal y peritonitis difusa, con vientre en tabla.
Prevención
1. Normas de aislamiento entérico, con aislamiento de los pacientes infectados.

2. Normas higiénicas estrictas para el personal cuidador o sanitario:
- Lavado cuidadoso de manos con clorhexidina.

- Utilización de material desechable (guantes, batas, termómetros...).
- Lavado de las habitaciones con soluciones de hipoclorito sódico u otros desinfec-
tantes activos frente a las esporas del microorganismo.
Tratamiento
El ingreso hospitalario será necesario según la gravedad del enfermo. Sólo deben tratarse los
pacientes sintomáticos. El tratamiento general incluye la retirada del antibiótico, siempre que sea
posible, y medidas de soporte para restablecer el equilibrio hidroelectrolítico. El tratamiento espe-
cífico se basa en la administración de metronidazol 500 mg/8 horas (vía oral, si es posible) duran-
te 14 días y como segunda opción, vancomicina vía oral 125 mg/6 horas durante 14 días. En la
colitis fulminante, si con tratamiento específico no se observa mejoría en 48 horas, puede plan-
tearse la necesidad de cirugía urgente.
El uso de probióticos es controvertido; algunos estudios no han demostrado beneficio concluyen-

te, con excepción de Saccharomyces boulardii, eficaz en el tratamiento agudo y sobre todo como
preventivo.
60
DIARREA ASOCIADA A TOMA DE ANTIBIÓTICOS POR CAUSA NO FILIADA
En el 80% de los pacientes tratados con antibióticos que desarrollan diarrea, los cultivos para C.
difficile y la detección de toxinas en heces, resultan negativos. Suelen ser casos de diarrea auto-
limitada que ceden con la retirada del antibiótico.
Aparece más frecuentemente tras la administración de antibióticos por vía oral que parenteral y
suele ser dependiente de la dosis. En la tabla XVIII vemos las características diferenciales entre
este cuadro y la diarrea por C. difficile.
COLITIS POR AINEs
Uno de cada 1.200 consumidores de AINEs desarrolla colitis relacionada con ellos. El tiempo de
consumo de los AINEs hasta la aparición de la toxicidad colónica varía desde pocos días hasta
varios años. La toxicidad colónica es muy variada:
- En colon normal: colitis eosinófila, pseudomembranosa, inespecífica, isquémica,

microscópica, colágena, úlceras y perforaciones.
- Sobre divertículos: complicaciones como perforaciones, fístulas o sangrados.
- Los AINEs pueden reactivar una enfermedad inflamatoria intestinal.
La clínica es diversa: rectorragia, dolor abdominal, alteración del hábito intestinal, diarrea
que sugiere colitis infecciosa (hay fiebre), e incluso puede llevar al fallecimiento del
paciente; no es excepcional que exista anemia ferropénica. El diagnóstico es de exclusión y se
ve apoyado por la resolución de las manifestaciones clínicas a los pocos días de suspender el
tratamiento.
Tabla XVIII. Diagnóstico diferencial entre la diarrea asociada a antibióticos debida a C. difficile
y la diarrea asociada a antibióticos por causa desconocida (DAMD)
C. difficile DAMD
Dependiente de la dosis SÍ NO
Respuesta a la retirada Persiste Resolución
Epidemiología Brotes en hospitales/residencias Esporádica
Complicaciones Perforación, megacolon tóxico Raras
Tratamiento Vancomicina o metronidazol Retirada de antibiótico
61

Hepatotoxicidad
Es el daño hepático causado por la posible exposición a un medicamento u otros agentes tóxicos
no farmacológicos. Tiene importancia por su potencial gravedad, constituyendo la causa más fre-
cuente de retirada de medicamentos en todo el mundo. La afección hepática de origen farmacoló-
gico parece estar aumentando, tanto por el incremento de agentes terapéuticos introducidos en la
práctica clínica como por un mejor diagnóstico. Hasta la fecha, más de 1.100 medicamentos,
excluidos drogas ilícitas de abuso y productos de herboristería, se han implicado en reacciones
de hepatotoxicidad, aunque muchas veces se presentan como casos aislados.
Las reacciones hepatotóxicas son casi siempre impredecibles (idiosincrásicas), es decir, que ocu-
rren muy raras veces en individuos que toman dosis terapéuticas del compuesto y no son detec-
tadas casi nunca durante la fase de desarrollo; en otras ocasiones se deben a hipersensibilidad.
En muy escasas ocasiones son dosis-dependientes, como sucede con paracetamol + alcohol.
Etiología
Aunque cualquier fármaco puede ser susceptible de provocar lesión hepática, ciertos grupos far-
macológicos como antibióticos, AINEs o analgésicos, antidepresivos, estatinas, etc., se incrimi-
nan con mayor frecuencia en la aparición de reacciones hepatotóxicas, debido a su amplísimo
consumo más que a un elevado potencial hepatotóxico. Las hepatitis por fármacos se presentan
sobre todo en edades superiores a los 40 años, en pacientes que ingieren 2 ó más medicamentos
y con más frecuencia en mujeres.
Fisiopatología
Un mismo fármaco puede provocar lesión hepática por diferentes circunstancias, aunque el meca-
nismo patogénico más implicado en los efectos adversos hepáticos es la idiosincrasia metabóli-
ca. Multitud de factores, además de los genéticos, como son: edad, sexo, dieta, tabaco y alcohol,
gestación, enfermedad preexistente y consumo simultáneo de otros fármacos, pueden interferir en
el metabolismo hepático de los medicamentos, bien por actuar como inductores o inhibidores
enzimáticos (sistema P450) o por alterar los sistemas de detoxificación al exacerbar el potencial
hepatotóxico de un agente.
Clínica
La expresión clínica es muy variada, ya que puede simular cualquier enfermedad hepática cono-
cida. El tipo de lesión dependerá de la célula hepática que se vea predominantemente afectada:
- Lesión de los hepatocitos: hepatitis aguda o crónica, esteatosis, hepatitis colestá-

sica o tumores.
62
- Lesión de los colangiocitos: colangitis aguda o crónica, colangitis esclerosante.

- Células endoteliales: enfermedad venooclusiva hepática, peliosis hepática o incluso
angiosarcoma.
- Células estrelladas: fibrosis hepática.
La significación clínica también es muy variada y comprende desde alteraciones asintomáticas y

reversibles de las enzimas hepáticas hasta necrosis hepática masiva e insuficiencia hepática fulmi-
nante, que lleva a la muerte u obliga al trasplante hepático. La hepatitis aguda es la forma de presen-
tación más frecuente, puede comprender hasta el 90% de los casos. En cambio, los fármacos son
causantes de menos del 1% de los casos de afectación hepática crónica y cirrosis. Los síntomas más
frecuentes son la astenia, el malestar general y la ictericia. La presencia de fiebre, exantema cutáneo
y eosinofilia en sangre periférica son sugestivos de un fenómeno de alergia farmacológica.
Diagnóstico diferencial
Dado que no existen marcadores específicos que permitan confirmar la existencia de hepatotoxi-
cidad, el diagnóstico puede ser muy difícil y requiere una alta sospecha clínica por parte del médi-
co. Es imprescindible, por tanto:
• Descartar otras causas que justifiquen las alteraciones del perfil hepático: virus,
alcohol, isquemia, obesidad, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades hepáti-
cas crónicas (por ejemplo, hemocromatosis) u obstrucción de las vías biliares.
• Criterios cronológicos:
a) Existencia de intervalo entre comienzo del tratamiento y aparición del daño hepá-
tico (1-12 semanas).
b) Regresión de las manifestaciones hepatobiliares tras la suspensión del tratamiento.
c) Reaparición de la clínica hepática tras la readministración del tratamiento (inadver-
tido, no forzado; no sería ético).
• Conocer los factores de riesgo genéricos al desarrollo de hepatotoxicidad (tabla XIX).
Tratamiento
Dado que no hay una terapia específica, salvo excepciones como la N-acetilcisteína en la intoxi-
cación por paracetamol, el tratamiento fundamental es la detección precoz del cuadro, con la con-
siguiente retirada del agente causal. Hay que valorar la indicación de las medidas habituales de
las intoxicaciones, en casos de sospecha de intento de autolisis: lavado gástrico y/o carbón acti-
vado y aplicar medidas de soporte si fuese necesario por el estado del paciente. Debe retirarse el
consumo de alcohol.
63

Tabla XIX. Fármacos empleados habitualmente en Atención Primaria capaces de causar

enfermedad hepática
Antisecretores AINEs
• Cimetidina HA • Paracetamol HA
• Ranitidina HA • Ibuprofeno HC
• Indometacina HA, HC
Anticonvulsivantes
• Naproxeno HA, HC
• Carbamazepina HA, G • Piroxicam HA
• Hidantoína HA, HC • Salicilatos HA
• Valproato E • Sulindaco HA
• Sales de oro HA, C
Antihipertensivos
Cardiovasculares
• Captopril HC
• Alfametildopa HA, G • Amiodarona EH
• Clorotiazida HC • Diltiazem HC, G
• Hidralazina HA, G • Procainamida G
• Verapamilo HA
Antibióticos
Psicofármacos
• Ácido clavulánico HC
• Clindamicina HA • Clordiazepóxido HC
• Eritromicina HC • Diazepam HA, G
• Penicilinas HA • Haloperidol HC
• Sulfamidas G, HA, HC • Tricíclicos HA
• Quinolonas HA • Inhibidores selectivos
• Tetraciclinas E de la recaptación
de serotonina (ISRS) HA
Antifúngicos
• Ketoconazol HA, HC
C: colestasis; E: esteatosis; EH: esteatohepatitis; HA: hepatitis aguda; HC: hepatitis crónica; G: granulomas hepáticos.
PANCREATITIS POR FÁRMACOS
Es la causada por la toma de medicamentos. Poco frecuente (0,1 - 2 % de todos los casos de pan-
creatitis agudas), si tenemos en cuenta el amplio y habitual consumo de medicamentos. En
pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, que reciben fármacos anti-
SIDA, puede alcanzar el 40%; otros grupos de riesgo son los niños, las mujeres, los ancianos y
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Los primeros casos de pancreatitis inducida por
fármacos se publicaron en la década de los 50, en pacientes tratados con clorotiazida o cortisona.
Etiología
Son más de 500 los fármacos descritos como causantes, pero el nivel de evidencia es general-
mente muy bajo porque mucha información proviene de casos aislados, no totalmente probados,
64
Tabla XX. Fármacos más frecuentemente asociados con pancreatitis aguda

Mesalazina
Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal Azatioprina
Mercaptopurina
Estatinas Simvastatina
Inhibidores de la enzima de conversión de la Enalapril
angiotensina (IECAs) Captopril
Metronidazol
Antimicrobianos
Isoniazida
Anticonceptivos Estrógenos
Inhibidores de la bomba de protones Omeprazol
Furosemida
Diuréticos
Clorotiazida
Otros Ácido valproico
ni hay la información necesaria para establecer una causalidad. Así pues, se considera que está
suficientemente probada en unos 30 fármacos.
Muchos pacientes pueden estar tomando varios fármacos, o tener comorbilidad asociada como
enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EIIC) o litiasis biliar, consumir alcohol, hipertrigliceri-
demia, etc., lo que dificulta determinar cuál es la causa real de la pancreatitis. Los fármacos impli-
cados que más frecuentemente se han descrito aparecen en la tabla XX.
Patogenia
Es desconocida. Se han propuesto mecanismos relativos a la activación intraglandular de las pro-

enzimas pancreáticas y secundariamente un proceso de autodigestión. Así mismo, hay casos que
sugieren la participación de mecanismos de hipersensibilidad o idiosincrásicos.
Clínica
El síntoma más frecuente es el dolor abdominal, que puede ser en epigastrio, hipocondrio izquier-
do o difuso por todo el abdomen. En ocasiones pueden aparecer náuseas y vómitos biliosos.
Generalmente hay íleo paralítico con distensión abdominal.
Diagnóstico
Para el diagnóstico se utilizan los criterios de Mallory y Kern, establecidos en 1980.

65

1. Aparición del cuadro durante el periodo de tratamiento.

2. Resolución del cuadro tras la retirada del medicamento.
3. Reaparición del cuadro tras la readministración del medicamento.
4. Ausencia de las causas más frecuentes de pancreatitis: ingesta de alcohol, litiasis
biliar, hipercalcemia, hipertrigliceridemia, pancreatitis autoinmunes y traumatismos
abdominales (coz de un animal, práctica de deportes de contacto).
Tratamiento
Consiste en la retirada del fármaco y el tratamiento fisiopatológico y sintomático.
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66
Complicaciones digestivas relacionadas

Capítulo 5
con el empleo de fármacos

Ana María Sarrión Bosque
Medicina Familiar y Comunitaria. CAP Betera. Valencia
HEMORRAGIA DIGESTIVA
El consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se asocia a un aumento del riesgo de hemo-

rragia digestiva aguda o crónica que puede afectar al tracto digestivo en toda su extensión. Tras la
toma de AINEs se pueden detectar mediante endoscopia, petequias y erosiones en un 30-50% de los
pacientes que toman AINEs, siendo estos hallazgos asintomáticos y reversibles en la mayoría de los
casos. El riesgo relativo de hemorragia digestiva varía entre los diversos AINEs y con la asociación
con otros factores de riesgo, principalmente la dosis administrada, la asociación con fármacos antia-
gregantes, anticoagulantes, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), el antece-
dente previo de úlcera gastroduodenal y el tratamiento concomitante con otros AINEs.
HEMORRAGIA DIGESTIVA ALTA
Se define como hemorragia digestiva alta (HDA) la que ocurre por lesiones situadas desde el esó-
fago al ángulo de Treitz; puede ser aguda (HDAA) o crónica. Doblemente frecuente en hombres que
en mujeres, especialmente en la franja de edad de 50-60 años. También se constata en la actuali-
dad un aumento de ulcus gástrico frente al duodenal.
HEMORRAGIA DIGESTIVA BAJA
La toma de AINEs también puede producir lesiones en el tracto digestivo inferior y sangrado agudo
(HDBA) o crónico. A continuación exponemos las distintas lesiones que se pueden provocar en el
tracto digestivo inferior por la toma de AINEs y que pueden causar la hemorragia:
1. De localización en intestino delgado: enteropatía por AINEs, ulceraciones, hemorragia en

sábana, sangrado en lesiones preexistentes (pólipos, enfermedad inflamatoria intestinal
crónica [EIIC], etc.).
2. De localización en colon: colitis, ulceraciones, estenosis, hemorragia diverticular, per-
foración diverticular.
69
Complicaciones digestivas relacionadas con el empleo de fármacos

CONSIDERACIONES GENERALES
• Los antecedentes de úlcera, hemorragia digestiva o perforación constituyen el factor

absoluto más significativo a la hora de predecir la aparición de futuros efectos adver-
sos gastrointestinales asociados al tratamiento con AINEs.
• Se acepta de manera generalizada que únicamente debería ofrecerse prevención a los
pacientes con factores de riesgo digestivo que reciben tratamiento con AINEs.
• Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son fármacos que han demostrado ser
eficaces en la prevención de la hemorragia por AINEs en pacientes de alto riesgo.
• Desde el punto de vista de la eficiencia y experiencia clínica, omeprazol (20 mg/día)
es el fármaco de elección en la mayoría de los pacientes.
• En una revisión sistemática de la Colaboración Cochrane se concluye que, comparados con
los AINEs tradicionales, los coxib producen menos úlceras gastroduodenales endoscópi-
cas y menor incidencia de complicaciones clínicamente importantes (perforación, obstruc-
ción y sangrado), lo que supone una reducción del riesgo del 61% (RR: 0,39; IC 0,31-0,50).
• El estudio CONDOR concluye que es más seguro celecoxib que la combinación AINE
+ IBP. No hay estudios concluyentes que determinen si la combinación coxib + IBP
disminuye aún más el riesgo gastrointestinal que un AINE + IBP.
• El clopidogrel en asociación o no con ácido acetilsalicílico está contraindicado en
pacientes con lesiones hemorrágicas activas de cualquier localización. Aumenta el
riesgo de hemorragia digestiva alta o baja en pacientes con antecedentes de lesiones
de la mucosa digestiva por su efecto antiagregante de las plaquetas.
• En la actualidad se desaconseja asociar clopidogrel a omeprazol porque éstos dismi-
nuyen su actividad antitrombótica. Pantoprazol puede ser una alternativa para dismi-
nuir el riesgo de hemorragia en pacientes con factores de riesgo gastrointestinal.
• Los anticoagulantes heparina y acenocumarol aumentan el riesgo de hemorragia (haya
o no lesiones previas) pero no actúan sobre la mucosa gastrointestinal.
• Los antidepresivos ISRS predisponen al riesgo de hemorragia por inhibir la captación
y acúmulo de serotonina en las plaquetas, disminuyendo su agregación. Estudios rea-
lizados confirman que el riesgo de hemorragia gastrointestinal es equiparable al ries-
go de la utilización de ácido acetilsalicílico y otros AINEs en pacientes con historia de
hemorragia digestiva previa por lesiones de la mucosa gastrointestinal.
DIARREA Y ENFERMEDADES DE LAS MEMBRANAS INTESTINALES
La diarrea es uno de los efectos adversos más frecuentes relacionados con el consumo de fár-
macos. Los más frecuentes podemos verlos en la tabla XXI.
La incidencia de diarrea por fármacos es variable dependiendo de las características del paciente
y del tipo de fármaco (ver tabla XVI, capítulo IV). En general, cede al interrumpir el tratamiento y
70
Tabla XXI. Fármacos que producen diarrea más frecuentemente

• Laxantes
• Antibióticos
• Colchicina
• Bifosfonatos
• Antiácidos con magnesio (Mg)
• Inhibidores de la bomba de protones
• Antihipertensivos
• AINEs
• Agentes antineoplásicos
el paciente se recupera con reposición de líquidos. En los casos de colitis, la forma más grave es
la inflamación del colon inducida por antibióticos y asociada a la infección por Clostridium diffi-
cile. Las formas clínicas son variables: leve, colitis pseudomembranosa, colitis fulminante con
sepsis y megacolon tóxico. Cualquier antibiótico puede predisponer a la infección por C. difficile.
Los pacientes ingresados en hospitales e instituciones tienen más riesgo de sufrir la infección, así
como los mayores de 65 años y los inmunodeprimidos.
Tratamiento
El tratamiento de la diarrea no severa asociada a Clostridium difficile depende del episodio:
Episodio inicial
• Primera opción: metronidazol (500 mg cada 8 horas vía oral ó 250 mg cada 6 horas,
durante 10-14 días).
• Segunda opción: vancomicina (125 mg cada 6 horas vía oral, durante 10-14 días).
Primera recurrencia
• Confirmar el diagnóstico.
• Si se requiere antibióticos: repetir tratamiento del episodio inicial.
Segunda recurrencia
• Vancomicina en dosis decreciente:
- 125 mg cada 6 horas vía oral, durante 7 días.

71


• En la última semana de tratamiento, añadir un probiótico durante tres semanas.
Siguiente recurrencia
• Vancomicina 125 mg cada 6 horas vía oral, durante 14 días, seguido por: rifaximina
400 mg cada 12 horas, durante 14 días.
Medidas de prevención
• Aplicación de medidas de contacto y el uso de guantes por parte del personal sanitario.
• Desinfección de las habitaciones donde han estado pacientes con diarrea por
Clostridium difficile. Las soluciones con hipoclorito sódico (lejía) son las más reco-
mendables.
• Evitar ciertos antibióticos, como clindamicina, quinolonas o cefalosporinas.
• Elaboración de protocolos para la utilización de antibióticos y una política racional en
la utilización de estos fármacos.
• Contribuir a programas de vigilancia epidemiológica específica.
Medidas de prevención de eficacia dudosa
• Tratar a los portadores asintomáticos de C. difficile.

• Vacunar con toxinas A y B inactivadas a las personas sanas.
• Evitar la toma de inhibidores de la bomba de protones, la alimentación enteral y el uso
de antiinflamatorios no esteroideos.
Las contraindicaciones del metronidazol son: embarazadas y niños menores de 10 años. Además,
en casos de insuficiencia hepática grave o si el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min,
la dosis debe reducirse a la mitad. Los cuadros graves y fulminantes deben tratarse con una aso-
ciación de vancomicina y metronidazol, precisando los casos más graves de cirugía inmediata.
Pseudoobstrucción intestinal, íleo paralítico
Estos trastornos están producidos por fallo en la progresión anterógrada del contenido intestinal,
por falta de permeabilidad de la luz intestinal o por defecto en la capacidad propulsiva de la pared
del intestino. Tanto el íleo paralítico como la pseudoobstrucción intestinal se han asociado al con-
sumo de algunos fármacos.
72
El íleo paralítico es un fallo en la propulsión intestinal que aparece de forma aguda en ausencia de
obstrucción mecánica; es secundario a diversas causas que afectan a la contractilidad intestinal
como algunos fármacos:
• Opiáceos.
• Fármacos anticolinérgicos (antihistamínicos, ansiolíticos, tricíclicos, espasmolíticos).
• Fenotiazinas y otros neurolépticos.
La pseudoobstrucción crónica intestinal es causada por un fallo en la capacidad propulsiva del

intestino y puede ser debida a miopatía, neuropatía visceral o al consumo de fármacos como:
• Narcóticos.
• Antidepresivos tricíclicos.
• Ansiolíticos.
• Antihistamínicos.
• Espasmolíticos.
• Antiparkinsonianos.
• Clonidina.
• Vincristina.
Los síntomas varían mucho de un paciente a otro; en algunos la sintomatología es inespecífica y

en otros casos hay dolor y distensión abdominal, ausencia de ventoseo y no toleran la ingesta.
Los más frecuentes son:
• Dolor abdominal y distensión (80%).

• Náuseas y vómitos (75%).
• Estreñimiento (40%).
• Diarrea (20%), generalmente “por rebosamiento” o cuando se asocia incontinencia
esfinteriana.
Las náuseas y los vómitos son síntomas predominantes cuando la disfunción afecta al tracto supe-
rior y el estreñimiento sugiere una afectación preferentemente distal.
Tratamiento
En todos los casos, retirar el fármaco responsable o evaluar su sustitución. Las recomendaciones tera-
péuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de recomendación (GR) se recogen a continua-
ción.
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Recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de

recomendación (GR)
• Íleo paralítico.
- Tratamiento etiológico (1c A).

- Tratamiento procinético intravenoso (1c A).
• Pseudoobstrucción crónica intestinal .
- Fase aguda:
· Dieta absoluta 1c A.
· Sueroterapia 1c A.
· Medicación procinética intravenosa 1b A.
- Periodo intercrisis:
· Modificaciones dietéticas dependiendo del cuadro clínico 1c A.

· Tratamiento procinético: octreótido 1b A.
· Tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano: antibióticos (por
ejemplo, rifaximina) por vía oral, 1c A en pauta única o cíclica.
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74
Efectos secundarios del tratamiento en el

Capítulo 6
paciente oncológico
Manuel Jesús Romero Atanes
Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud de Rafalafena. Castellón de la PLana
INTRODUCCIÓN
Quimioterapia es el tratamiento de las neoplasias con uno (o una combinación) de los fármacos
antineoplásicos, dentro de un esquema estandarizado y perfectamente definido. Ciertos de estos
agentes tienen también un papel definido en el tratamiento de otras enfermedades digestivas
(enfermedad inflamatoria intestinal crónica) o no (esclerodermia, artritis reumatoide, psoriasis,
espondilitis anquilosante, esclerosis múltiple, etc.).
La base de la actuación de los quimioterápicos antineoplásicos es actuar sobre las células corpo-
rales que se dividen con rapidez en circunstancias normales, característica básica de las células
neoplásicas, pero este principio explica que la quimioterapia pueda dañar a otras células corpo-
rales que también se dividen con rapidez en circunstancias normales, por ejemplo, las células de
la médula ósea precursoras de los hematíes, leucocitos y plaquetas, los folículos capilares y las
células de la mucosa del aparato digestivo, ya que debemos recordar que diariamente se renueva
un tercio de nuestros enterocitos.
Esto permite explicar y comprender que los efectos colaterales más frecuentes de la quimiotera-
pia antineoplásica sean anemia, leucopenia, plaquetopenia, alopecia, anorexia, mucositis, vómi-
tos, diarrea y malabsorción, entre otras consecuencias.
Debemos señalar algo que con frecuencia no se tiene en cuenta: los trabajadores sanitarios que
preparan el tratamiento quimioterápico (en Farmacia) para su administración deben cuidar la
exposición a éste, reduciéndola al mínimo (por ejemplo, en EE.UU. y en Australia el límite es de
20 disoluciones preparadas/año). Pero aún se tiene menos en cuenta la posibilidad de contami-
nación de otros trabajadores hospitalarios: auxiliares, enfermeros y médicos de la sala donde hay
pacientes recibiendo el tratamiento (hospital de día u otro), trabajadores de la limpieza, los encar-
gados de la lavandería, los que manejan y transportan los desechos y basura, etc. Todos ellos tie-
nen riesgo de exposición potencial a estos fármacos.
77
Efectos secundarios del tratamiento en el paciente oncológico

PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA
Un cáncer es el crecimiento celular incontrolado en conjunto con la “conducta maligna”: invasión

y metástasis. Los agentes quimioterápicos actúan fundamentalmente interfiriendo las mitosis
celulares en combinación con una facilitación de la apoptosis celular (la llamada “muerte celular
programada”). Dicho de otra manera, la mayoría de estos agentes afectan más eficazmente a los
tumores con fracciones de crecimiento altas (por ejemplo, ciertas leucemias y linfomas), lo que
lógicamente tiene efectos secundarios sobre otras células corporales de crecimiento rápido, como
sucede en todo el tubo digestivo.
A esto se añade la necesidad de que algunos tumores sólidos en los que la quimioterapia alcan-
za con dificultad el “corazón” del tumor, deba acompañarse de cirugía o radioterapia (tele o bra-
quiterapia).
TIPOS DE FÁRMACOS QUIMIOTERÁPICOS
Hay seis tipos principales de quimioterápicos antioncológicos: agentes alquilantes (por ejem-
plo, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino), antimetabolitos (por ejemplo, purinas y pirimidi-
nas), alcaloides derivados de plantas (vincristina, vinblastina, vinorelbina, etc.), inhibidores de
la topoisomerasa (irinotecán, topotecán, etopósido, etc.) y otros, como son las antraciclinas
(doxorubicina, daunorubicina, etc.) y los antibióticos citotóxicos (actinomicina, bleomicina,
mitomicina, etc.).
Una de las claves de su eficacia es la correcta dosificación, lo que ha conducido al desarrollo den-
tro de los hospitales de “esquemas posológicos”. La mayoría de las veces la dosificación se ajus-
ta a la superficie corporal porque se correlaciona bien (mejor que con el peso) con la volemia. La
administración puede ser oral o endovenosa y el esquema terapéutico se puede hacer en base a la
administración intrahospitalaria como paciente externo (hospital de día) o debe ingresarse
(paciente interno) para recibirlo.
EFECTOS ADVERSOS MEDICAMENTOSOS SOBRE EL APARATO DIGESTIVO DE LOS

QUIMIOTERÁPICOS ANTINEOPLÁSICOS
La quimioterapia tiene un rango de EAM que depende fundamentalmente del tipo de fármaco
empleado, aunque en general afectan principalmente los grupos celulares con mayor capacidad de
división celular por lo que éstos se aprecian a nivel oral, gastroduodenal, intestinal y hematológi-
co (en las tres series). Los efectos adversos pueden ser comunes (náuseas, vómitos, diarrea,
estreñimiento, astenia, hipotensión, etc.), o específicos, por ejemplo, la capecitabina provoca dia-
rrea o el cisplatino causa fracaso renal agudo.
78
Hay un conjunto de EAM generales y otro de EAM específicos:
• EAM generales:
- Anorexia no selectiva, favorecida por la disgeusia, las náuseas y la xerostomía. Se

previene proporcionando una alimentación fácil de masticar y deglutir, pastosa o
líquida, evitando alimentos muy dulces o muy salados, ácidos, amargos o picantes.
Se deben evitar las verduras crudas, las frutas verdes y las bebidas ácidas con gas.
Se puede suplementar con alimentos proteicos como yogur, cuajada, quesos blandos
poco salados, huevo cocido, y también mantequilla o nata bajas en grasa. Mejor pes-
cado (plancha o hervido) que carne. Si se requiere orexígeno, administrar megestrol,
2-3 tomas al día, pero tiene efectos secundarios: náuseas, plenitud, dispepsia, trom-
bosis venosa en encamados o inmovilizados, y edemas en miembros inferiores.
- Astenia. El propio tratamiento oncológico es físicamente muy agotador. Tras el
cumplimiento del ciclo terapéutico, la astenia se relaciona con la anemia que se
produce (moderada a severa).
- Tendencia al sangrado fácil, relacionado con la plaquetopenia.
• EAM específicos:
- Alopecia difusa, tanto mayor cuanto más citotóxico es el tratamiento con quimio-
terapia.
- Enteritis neutropénica: aparece en pacientes oncológicos (tumores sólidos en tra-
tamiento QT a altas dosis), con neutropenia inducida por quimioterápicos, sobre
todo taxanos, a los 10-14 días del último ciclo de quimioterapia. Ha sido descrita
también en pacientes hematológicos y VIH+. Se afectan sobre todo el íleon, ciego
y colon ascendente, siendo el daño inicial la ulceración de la pared intestinal,
combinado con el compromiso vascular de la pared intestinal debido a la disten-
sión. La infección secundaria es por oportunistas: clostridium, pseudomonas,
ciertos hongos... Hay fiebre, dolor y distensión abdominal, con hipersensibilidad.
Puede complicarse con shock séptico. En la Rx simple de abdomen puede apre-
ciarse neumatosis. El diagnóstico diferencial es triple, frente a:
· Enteritis rádica.
· Colitis isquémica (que la pueden causar la ciclosporina y vincristina).
· Diverticulitis.
- Tiflitis neutropénica (o cecitis, de cecum = ciego): es una grave complicación gas-

trointestinal de la quimioterapia, que debe considerarse una urgencia y tiene un
pronóstico malo, con una mortalidad del 75-80%. Es la inflamación aguda del
79

íleon, ciego y colon ascendente (enteritis) o sólo del ciego (tiflitis), causada por la
propia flora intestinal Gram+ (Clostridium septicum, pseudomonas y otros), en el
contexto de una grave alteración del sistema inmune con neutropenia. Suele mani-
festarse por náuseas, vómitos, fiebre (que puede no ser muy elevada), escalofrío,
abdomen doloroso y distendido e hipersensibilidad a la palpación. Es una urgen-
cia medicoquirúrgica que puede acabar en una hemicolectomía derecha.
- Pancreatitis aguda: es bastante infrecuente; se han indicado casos aislados con
azatioprina y L-asparraginasa.
- Distrés gastrointestinal:
· Mucositis.
· Náuseas, arcadas y vómitos, ocasionalmente pirosis o dispepsia. Los dos pri-
meros son de los EAM más temidos por el paciente y sus familiares, y predo-
minan en los estadios iniciales de la quimioterapia. Afectan a más del 85% de
los pacientes y en el 20% de los casos hacen que el enfermo rechace la con-
tinuación del tratamiento.
· Estreñimiento e incluso retención fecal en el rectosigma o todo el colon. El
paciente puede tener síntomas cardiacos, circulatorios o respiratorios en lugar
de gastrointestinales. Puede ser una urgencia medicoquirúrgica.
− Diarrea, dolor abdominal, distensión, flatulencia. La diarrea puede ser de tipo secre-
tor, acuosa (irinotecán, pudiendo ser diarrea aguda o crónica) o inflamatoria 5-fluo-
rouracilo (5-FU), irinotecán, metotrexato, cisplatino); raramente es esteatorreica.
· Enteritis erosiva, con o sin estomatitis, que se presenta con dolor abdominal,
vómitos, íleo o diarrea, que puede ser sanguinolenta; el diagnóstico es endos-
cópico. Los fármacos implicados con más frecuencia son: metotrexato, 5-FU,
actinomicina, irinotecán, doxorrubicina, citarabina, bleomicina y vincristina.
· Deshidratación y malnutrición, que causan pérdida de peso.
· ¡Ojo!: ocasionalmente en los pacientes que toman corticoides puede haber
cierta ganancia falsa de peso por retención hídrica (hidrosalina en realidad);
puede mejorar su apetito pero lo hace de una manera fugaz.
− Depresión del sistema inmunitario, afectándose tanto el humoral como el celular;

ello puede derivar en graves infecciones, potencialmente fatales. Los pacientes son
instruidos para lavarse las manos con frecuencia y evitar visitar o estar con enfer-
mos, pero cerca del 85% de todas las infecciones que llegan a sufrir se deben a
microorganismos de su propio sistema gastrointestinal (incluyendo la cavidad
oral) y la piel del enfermo. Estas infecciones pueden presentarse de varias formas:
80
· Como una sepsis.

· Como una infección localizada, bacteriana o vírica: herpes simple, herpes zós-
ter, citomegalovirus, etc.
· Como una gastroenteritis (vírica o bacteriana) o una enterocolitis (hay diarrea
aguda), vírica o bacteriana; con mucha menor frecuencia, la posibilidad de
tiflitis.
· Como una bronconeumonía.
· Como una infección del tracto urinario, sobre todo en mujeres.
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LOS EAM DIGESTIVOS DEBIDOS A

QUIMIOTERAPIA ANTIONCOLÓGICA
• Si la causa del hipo es periférica: metoclopramida oral, 10 mg/6 horas. Si la causa es

central: clorpromazina parenteral 20 mg/24 h.
• Anorexia:
- Medidas generales: raciones pequeñas y presentación atractiva, poca grasa y que

sea vegetal, no condimentos fuertes, evitar ácidos (limón) y alimentos salados.
Libertad de horarios para comer.
- Medicación: dexametasona 4 mg/día, amitriptilina si hay componente ansioso-
depresivo; acetato de megestrol: 160 mg x 2-3 veces al día.
• Las náuseas y los vómitos precisan con frecuencia la administración de antieméticos,

ya que medidas generales como comidas frecuentes de poco volumen, líquidos “cla-
ros”, infusiones de manzanilla, poleo o jengibre producen escaso o ningún alivio. Es
necesario identificar si hay alcoholismo, para suprimirlo. No suelen ser eficaces las
ortopramidas (aunque en ocasiones sí lo es haloperidol), se requieren antagonistas
5HT3 (ondansetrón y similares), generalmente asociados a corticoides o benzodiace-
pinas, especialmente en las náuseas anticipatorias.
• La mucositis, aunque suele autolimitarse en el tiempo, se previene o trata adoptando
una serie de medidas:
- Correcta higiene bucal, lo que implica un adecuado cepillado diario de los dien-
tes, lengua y encías, recomendando un cepillo de cerdas blandas; el uso de seda
dental y pasta fluorada y el posterior enjuague con colutorio no alcohólico (por-
que reseca la mucosa).
- La crioterapia (masticar y chupar trocitos de hielo) es eficaz para la prevención de
mucositis inducida por 5-FU y melfalán.
- La vaselina o glicerina aplicadas en los labios tienen efectos deshidratantes y es
mejor no emplearlas.
81

- No usar enjuagues de bicarbonato ni de clorhexidina si el enfermo está recibien-

do antifúngicos tópicos, ya que interaccionan con ellos.
- Los enjuagues con bencidamina alivian el dolor producido por la mucositis y
reducen su área y gravedad.
- El sucralfato es efectivo en la prevención de la inducida por la quimioterapia, más
que en su tratamiento una vez instaurada. Lo mismo sucede con la nistatina, para
prevenir la candidiasis oral.
- En el tratamiento de la mucositis, una vez se ha desarrollado, no hay ninguna tera-
pia totalmente efectiva que resuelva la sintomatología de la misma. Ni el cocimien-
to de llantén, ni los enjuages con manzanilla han demostrado eficacia curativa.
Tampoco hay estudios concluyentes de la eficacia de los corticoides.
• El tratamiento de la diarrea (sea secretoria o inflamatoria), dependiendo de su grave-

dad, puede requerir reducción de la dosis de quimioterapia o alargarla, y asociar lope-
ramida o codeína, difenoxilato u octreótido (que puede pautarse subcutáneo); el race-
cadotrilo ha mostrado sólo un efecto moderado en los ensayos en pacientes con dia-
rrea inducida por irinotecán. Es beneficioso tomar suero oral y evitar lactosa, cafeína,
bebidas con gas, alimentos grasos y ricos en fibra.
• La enteritis neutropénica es una entidad nosológica infradiagnosticada e infratratada,
importante en el diagnóstico diferencial de los enfermos oncológicos con dolor abdo-
minal agudo y fiebre (gastroenteritis, colitis pseudomembranosa, colangitis, perfora-
ción intestinal, abscesos perirrectales, enteritis neutropénica), que aunque tiene una
mortalidad elevada, puede tener curación médica o medicoquirúrgica,
• Estreñimiento (uno de los síntomas que más preocupan al enfermo), uno de los sínto-
mas más frecuentes. Consiste en deponer menos de tres veces por semana, general-
mente con esfuerzo; es más frecuente en mujeres y se da sobre todo en los enfermos
muy sedentarios, que toman opiáceos o tratamiento para las náuseas y vómitos:
- Dieta rica en fibra (soluble e insoluble) y suficiente agua, vegetales (quizá evitar
crucíferas porque causan mucha flatulencia), legumbres leguminosas y frutas, con
abundantes líquidos.
- Intentar aumentar la actividad física.
- Obedecer a la “llamada”, no dejar de ir al retrete cuando se tienen ganas de defecar.
- Revisar la medicación que toma el paciente por si se puede modificar el tratamien-
to con efecto astringente: analgésicos de todo tipo, opiáceos, haloperidol, hipnó-
ticos para dormir, antiácidos a base de aluminio, sucralfato (para mucositis), code-
ína, corticoides, antihistamínicos, diuréticos, sales de calcio.
- Medidas rectales: para evitar la impactación fecal, supositorios de glicerina,
microenemas.
- Laxantes: preferibles los azúcares como lactitiol o lactulosa, o los que estimulan
el peristaltismo como senósidos (excepto si se sospecha obstrucción intestinal).
82
No usar parafina oral: produce escurrimiento rectal y puede causar aspiración

bronquial nocturna parafinomas pulmonares. Además, disminuye la absorción
intestinal de vitaminas liposolubles: A, D, K y E.
EFECTOS ADVERSOS DE LA RADIOTERAPIA ANTIONCOLÓGICA
INTRODUCCIÓN
La radioterapia es una modalidad de tratamiento local en la que se utilizan radiaciones ionizantes

que alteran el material genético de las células cancerosas. Las radiaciones se dirigen específica-
mente a las células tumorales, destruyéndolas e impidiendo su diseminación, intentando minimi-
zar la afectación de las células sanas.
Se puede usar en muchos tumores como: cáncer de próstata, tumores de cabeza y cuello, tumo-
res ginecológicos, tumores cerebrales y tumores de piel. La radioterapia disminuye el tamaño
tumoral (por eso en ocasiones se emplea para reducir el tamaño de tumores grandes y hacer posi-
ble que se puedan operar), y en algunos casos puede llegar a hacerlos desaparecer.
También se utiliza como tratamiento paliativo del dolor asociado al tumor primitivo o sus metás-
tasis, o para descomprimir la compresión del tumor sobre vasos (por ejemplo, la cava superior) o
estructuras como la médula espinal.
Hay dos tipos de radioterapia: la externa, en la que un acelerador lineal dirige la radiación hacia
la parte del cuerpo donde asienta el tumor, y la interna, que puede ser a su vez: radiación intraca-
vitaria, intersticial o braquiterapia, en la que se coloca una pequeña cantidad de material radiacti-
vo en forma de semillas, pequeñas varillas, etc., en el órgano donde se ha detectado el cáncer; el
implante se puede mantener de unos minutos a varios días; en ocasiones es un implante perma-
nente. La interna no precisa ingreso en el hospital.
EFECTOS SECUNDARIOS DE LA RADIOTERAPIA
Son muy variables de persona a persona; hay quienes padecen serios trastornos y otros mínimas
o ninguna molestia. Por sí sola la radioterapia es indolora, sobre todo la que se usa con intención
paliativa (por ejemplo, para metástasis óseas). Los EA pueden ser agudos o o crónicos (incluso a
largo plazo, meses o años), y si hay reintroducción de la terapia, se dice que son acumulativos.
Los EA más frecuentes son:
• Reacciones cutáneas: dermatitis tópica, que cuando cura deja melanodermia.

83

• Astenia (sensación psicofísica) y adinamia (verdadera disminución, objetivable, de

las fuerzas): es el único efecto general atribuible a las radiaciones.
• Disgeusia y parosmia: alteraciones del gusto y del olfato, que desaparecen pocas
semanas después de terminar la radioterapia.
• Xerostomía: boca y faringe secas, lo que causa disfagia y odinofagia; aumenta tam-
bién el riesgo de caries dental y causa una importante halitosis.
• Mucositis: las zonas más afectadas son el suelo de la boca, la cara ventral de la len-
gua, el labio y el paladar blando. Se provocan úlceras en la boca o la garganta.
Generalmente ceden a las 6-8 semanas del terminar el tratamiento; puede sobreinfec-
tarse con candidas, en cuyo caso el tratamiento podrá ser tópico con nistatina o sisté-
mico con ketoconazol o fluconazol.
• Náuseas, vómitos, especialmente cuando ha habido radiación abdominal; su inci-
dencia oscila entre 40-80%. El tratamiento se realiza con la combinación metoclopra-
mida + corticoides o, preferiblemente, ondansetrón.
• Esofagitis con disfagia y odinofagia. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP)
son parcialmente eficaces; si no dan resultado, se puede tantear con sucralfato.
• Disconfort intestinal: sequedad anal, malestar abdominal, gases.
• Diarrea: suele comenzar a la 3ª-4ª semana de comenzar la radiación abdominal.
• Proctitis postirradiación: dolor, urgencia, estreñimiento, rectorragia; puede asociar-
se a cistitis.
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84
Normas generales de prevención de la

Capítulo 7
patología digestiva derivada de la toma

de fármacos
Yolanda Sánchez Sánchez
Medicina Familiar y Comunitaria. Zona Básica de Oropesa del Mar. Departament de Salut de Castelló
INTRODUCCIÓN
Las RAM son causa de un notable aumento de consultas, ingresos hospitalarios, mortalidad y cos-
tes sanitarios. Habitualmente, la declaración de EAM se realiza en España de manera espontánea,
pero sería fundamental evaluar el potencial de los informes de alta de los hospitales, cuyos diag-
nósticos deberían incluir la posible sospecha (o certeza absoluta) de estar en la presencia de un
diagnóstico tal; es decir, deberíamos adoptar una conducta activa y vigilante ante esta posibilidad,
más que limitarnos a considerarla al “final” de las posibilidades diagnósticas.
Prevención es mucho más que evitar lesiones o complicaciones debidas a la administración de

fármacos, es disminuir los riesgos inherentes a la existencia de cualquier enfermedad, ya que (por
ejemplo) conocemos perfectamente que los EAM aumentan con la edad, en el sexo femenino, con
la polifarmacia y con el empleo de productos de herboristería asociados. Prevención procede del
latín pre-venire, anticipar. Es la acción que impide o dificulta el desarrollo de un problema de salud
o sus complicaciones. Puede ser primaria, cuando se impide la aparición de una enfermedad, es
decir, su incidencia; secundaria, cuando se disminuye o acorta un problema de salud, por tanto,
se interrumpe su progresión, o terciaria, cuando se desarrolla un programa de vigilancia para
detectar precozmente las recidivas, complicaciones o consecuencias de la enfermedad, es decir,
sus secuelas y recidivas. Los EAM son un problema de salud pública.
Consejos generales al paciente para evitar RAM:
• No tomar medicamentos con bebidas alcohólicas (ni siquiera cerveza).

• Leer atentamente el prospecto del medicamento.
• Preguntar lo que no se entiende a su médico o farmacéutico.
• Los amigos o familiares no son expertos en medicación: no conocen las dosis en rela-
ción a su edad, ni las indicaciones o contraindicaciones, ni las incompatibilidades, ni
el mejor momento del día para tomar el fármaco.
• No tomar el medicamento a mayor dosis de la que se ha indicado.
87
Normas generales de prevención de la patología digestiva derivada de la toma de fármacos

• No tomar el medicamento con mayor frecuencia de la que se le ha dicho.

• No mezclar el medicamento con los alimentos; no abrir las cápsulas, no pulverizar las
grageas.
• Si está tomando un medicamento dispensado con receta, consulte con su médico
antes de tomar un OTC (genérico) sin receta.
• Lleve un registro de los episodios de alergia, intolerancia o molestias tras la toma de
un medicamento, sea con receta u OTC.
• Ponga un límite a la frecuencia con que toma un OTC, sobre todo si no se lo ha rece-
tado nadie y lo ha adquirido por consejo de ”alguien”.
• No mezcle el medicamento con bebidas ácidas (coca-cola, zumos de cítricos, etc.), ni
demasiado calientes.
• No tome vitaminas y/o minerales conjuntamente con los medicamentos recetados;
puede haber interacciones.
TOMA DE AINEs Y PREVENCIÓN DIGESTIVA. ME PREGUNTO ¿TIENEN RIESGOS

LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES (IBP)?
Para establecer un óptimo diseño de estrategias de prevención es fundamental conocer qué facto-
res incrementan el posible riesgo, sabiendo además que la suma de varios factores eleva el ries-
go e incluso lo multiplica:
• Relacionados con el enfermo: edad avanzada, bajo peso, sexo femenino.

• En relación con el propio tipo de AINE (que puede así mismo tener EAM cardiovascu-
lares distintos):
- Máximo con azapropazona y ketorolaco.

- Intemedio con indometacina, ketoprofeno y oxicams.
- Bajo con metamizol, si no se superan 3 g/día.
- Mínimo con paracetamol, si no se pasa de 4 g/día.
• Relativos a la polifarmacia:
- Bien definidos: corticoides, AAS a baja dosis, clopidogrel, otros antiagregantes, anti-
coagulantes, antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS).
- Posibles: bifosfonatos, antihistamínicos, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos,
espasmolíticos (por su efecto anticolinérgico), mucolíticos, espironolactona.
Los EAM más importantes, conocidos y frecuentes de los AINEs son: la inducción de enfermedad
ulcerosa gastroduodenal (EUGD) o su reactivación, la complicación de la existente y las compli-
88
caciones crónicas como estenosis antral o yuxtapilórica. Pero estos fármacos son así mismo
capaces de causar lesiones yeyunales, ileales o colónicas, disfunción ileal con malabsorción de
sales biliares, o de hacer sangrar de forma aguda o crónica (anemia ferropénica) a los enfermos
con diverticulosis colónica, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Respecto al AAS, debemos
decir que el riesgo de EAM se mantiene mientras se está tomando, aunque sea a dosis bajas; no
existe el supuesto fenómeno de acostumbramiento. La prevalencia de lesiones ulcerosas
en tomadores crónicos de AAS o AINEs oscila entre 10-25%, y la de complicaciones graves, entre
3-5%, siendo las cifras más elevadas en fumadores.
Hay datos epidemiológicos que señalan que AINEs y Helicobacter pylori (HP) funcionan como fac-
tores independientes para el riesgo de hemorragia digestiva, con escaso el riesgo OR de su com-
binación de 1,8 para HP+, o nulo efecto aditivo. Por ello la erradicación ha sido planteada en algu-
nos casos (sí en la EUGD, no en la gastritis crónica), pero aunque tenga éxito, no exime de
continuar con la terapia profiláctica con IBP. Hay autores que recomiendan la erradicación anti-HP
previa a la toma de AAS a dosis bajas en ancianos, incluso asintomáticos, porque de esta mane-
ra se evita o minimiza la depleción de los almacenes férricos de estos pacientes.
Las normas de la prevención gastrointestinal de las disfunciones y complicaciones digestivas

relacionadas con la toma de AINEs, fueron perfectamente establecidas a partir de 2003 en el con-
senso de la Asociación Española de Gastroenterología (AEG) y la Sociedad Española de
Reumatología (SER), en forma de recomendaciones con sus correspondientes niveles de eviden-
cia, como se recoge en el anexo I (página 97), donde se analizan todas las posibilidades que se
pueden presentar en la clínica diaria. Es importante señalar que aunque los corticosteroides tie-
nen per se un riesgo bajo de causar enfermedad péptica, si se asocian a AINEs potencia el efecto
de éstos; por tanto, debe evitarse la combinación de corticoides con AINEs dentro de lo posible,
en especial si el paciente es de edad avanzada. En lo que hace referencia acerca de la dispepsia
relacionada con la toma de AINEs, no las lesiones objetivables, ha sido demostrado que la com-
binación AINEs + IBP es superior a la administración exclusiva de coxibs en lo que hace referen-
cia a la reducción sintomática, siendo por tanto preferible. En cambio, en el desarrollo de lesio-
nes del tracto digestivo medio e inferior, la administración de celecoxib es mejor que añadir IBP a
diclofenaco (estudio CONDOR); de nuevo, una cosa son los síntomas (dispepsia) y otra las lesio-
nes (erosiones, ulceraciones).
La infección por HP y el consumo de AINEs son factores independientes pero interaccionan en el

desarrollo de la úlcera péptica y de sus complicaciones. Hay múltiples estudios que analizan y
evalúan la interacción de ambos agentes en el desarrollo de las úlceras y sus posibles complica-
ciones, siendo las soluciones ofrecidas con frecuencia contradictorias.
Los efectos de los AINEs sobre el yeyuno, íleon y sobre todo colon, han sido bien establecidos
pero son peor conocidos, ya que la colonopatía por AINEs ha sido poco descrita, aunque es una
condición patológica clínicamente significativa, que ha ido aumentando en su prevalencia en rela-
89

ción con el incremento del uso de AINEs con cubierta entérica o de liberación sostenida. Conocer
su existencia ayudará a su pronto diagnóstico y establecerá más temprano el adecuado tratamien-
to, que es la retirada del medicamento con dicha galénica. En la colonopatía por AINEs los hallaz-
gos endoscópicos suelen estar limitados al colon derecho, ya que el ciego suele actuar como
reservorio para las cápsulas de liberación prolongada. El daño colónico no suele ser un hallazgo
endoscópico benigno y es clínicamente significativo (dolor, anemia, melenas o rectorragia), puede
requerir ingreso del paciente e incluso medidas coadyuvantes como transfusión de sangre o
suplementos de albúmina. Curiosamente, se ha indicado que el daño colónico por AINEs no es
dosis-dependiente, ya que puede aparecer con dosis entre 50 y 150 mg/día, pero sí parece depen-
der del tiempo de duración de la terapia; aunque no se conoce bien la historia natural de la colo-
nopatía por AINEs hay datos endoscópicos que sugieren progresión de las lesiones.
Sentadas las bases, compete ahora repasar la optimización del tratamiento con IBP, su seguridad y
normas de aplicación óptima, que no parecen estar totalmente “claras” en la práctica médica habi-
tual. De entrada, deberíamos decir que el número de potenciales EAM ligados al uso de los IBP son,
en general, de escasa entidad, pero también que podrían reducirse mucho con una prescripción
adecuada de éstos, ya que hay evidencias de que hasta el 60% de los casos su empleo es inade-
cuado o erróneo, porque se usa en indicaciones médicas cuestionables. Un metaanálisis y un estu-
dio español de 2002 concluyen, respectivamente, que la infección por HP en el enfermo tratado con
AINEs aumenta el riesgo de EUGD y hemorragia digestiva aguda (HDA), y que HP es un factor de
riesgo para el desarrollo de HDA en el paciente que toma AAS a dosis bajas. La erradicación de HP
reduce el riesgo de EUGD y hemorragia digestiva por úlcera en los pacientes sin historia ulcerosa
previa, pero no en los que ya estaban en tratamiento crónico con los antiinflamatorios.
¿En qué momento del día es más favorable la toma de los IBP? Este es un tema poco estudiado,
aunque hay cierta evidencia acumulada: los IBP son más eficaces en el control de la secreción
ácida gástrica si se administran inmediatamente antes o junto con las comidas. Probablemente
esto es así porque en ese momento hay mayor activación de la secreción ácida gástrica y el IBP
es más eficaz. Así mismo, se ha señalado que los IBP son más eficaces si se toman por la maña-
na en vez de en las últimas horas del día (un poco al contrario de lo que sucede con los anti-H2).
También está descrito que si se divide la dosis total diaria del IBP en dos tomas de mitad de dosis,
separadas por unas 12 horas, se logra mantener más horas a lo largo del día el pH intragástrico
elevado, porque esta pauta farmacológica prolonga la vida media plasmática del IBP.
Los efectos colaterales de los IBP más habituales son: cefalea, náuseas, estreñimiento, diarrea y
dolor abdominal, casi siempre de aparición aguda, intensidad leve, autolimitadas y sin relación
con la dosis o la edad del enfermo; su incidencia apenas supera el 3% de los casos y es poco
usual EAM graves como nefritis intersticial o hepatotoxicidad. Aunque se han descrito casos de
hiperplasia de células enterocromafines gástricas, no hay constancia de ningún caso de tumor car-
cinoide en humanos, sea en estómago o en colon, lo que elimina la reserva inicial para el uso con-
tinuado de los IBP en periodos prolongados, incluso en pacientes HP+.
90
Los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) tratados con dosis más elevadas
de IBP (o anti-H2) en periodos largos tienen un aumento de la carga bacteriana digestiva; en ellos
se ha señalado un incremento de neumonía por aspiración y de diarrea por Clostridium difficile, lo
que suele limitarse principalmente a ancianos, aunque de todas formas su incidencia es baja.
Es importante tener en cuenta que el uso concomitante de antiácidos con IBP no está indicado:
primero porque no es necesario (“¿se puede salar el mar?”), y segundo porque causan una libe-
ración prematura de los microgránulos del IBP y reducen su efectividad terapéutica. Los efectos
del aumento del pH intragástrico modifican la absorción de otros fármacos, en ocasiones la redu-
ce (ketoconazol, tiroxina y antirretrovirales) y ciertos nutrientes, quizá calcio y hierro, más frecuen-
temente vitamina B12; en otras, la incrementa (aspirina, digoxina, nifedipino, furosemida), tam-
bién claritromicina lo que da lugar a una sinergia beneficiosa en la erradicación del HP. Aunque
los IBP (con la excepción de rabeprazol) se metabolizan a cargo del sistema citocromo P450, com-
partido con otros muchos fármacos, la realidad es que sólo hay cierta información acerca de dia-
zepam, fenitoína, carbamazepina y warfarina, siendo la repercusión clínica limitada, con frecuen-
cias de interacciones potenciales de un máximo del 0,2/millón de prescripciones.
La posible interacción de los IBP (sobre todo omeprazol) con clopidogrel (especialmente si toman
a la vez AAS), reduciendo su eficacia (lo que hace que aumenten los eventos cardiovasculares, que
se han intentado prevenir), ha sido objeto de una alerta europea y de la Agencia Española del
Medicamento, desaconsejando el uso concomitante de clopidogrel con omeprazol o esomeprazol,
excepto que se considere estrictamente necesario. En cualquier caso, se recomienda valorar indi-
vidualmente la necesidad del tratamiento con IBP (sobre todo si es omeprazol) en enfermos trata-
dos con clopidogrel y los beneficios esperados en relación con sus posibles riesgos.
Faltan estudios prospectivos rigurosos sobre la seguridad del tratamiento con IBP en gestantes,
ya que en la práctica se emplean bastante para tratar la pirosis y la dispepsia en embarazadas, por
su gran eficacica; pese a ello no existe la constancia formal de que produzcan teratogenia en
humanos, aunque sí en estudios animales, con omeprazol, por lo cual la FDA norteamericana cali-
fica a omeprazol como C (a evitar en gestantes) y al resto de los IBP como B (nivel de riesgo
menor). Aún se recomiendan más para prevenir la aspiración ácida durante el parto o la cesárea.
En cambio, los IBP no son recomendables durante la lactancia.
La toma de AINEs causa también lesiones intestinales (yeyunoileales y colónicas), desde el

aumento de la permeabilidad intestinal, la colitis microscópica e inflamación intestinal, hasta un
mayor riesgo de ulceración. La enteropatía intestinal es una causa común, en general infradiag-
nosticada de diarrea crónica, adelgazamiento no explicado y anemia crónica debida a hemorragia
gastrointestinal oculta, en pacientes con enfermedades reumáticas que toman AINEs. Incluso la
administración rectal de AINEs puede causar, además de proctitis, inflamación y úlceras en partes
más proximales del colon. La toma de AINEs pueden complicar la enfermedad diverticular del
colon y reactivar una colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn colónica. No tenemos respuesta
91

terapéutica farmacológica para estas complicaciones, pero sí algunos datos preventivos: la inten-
sidad y gravedad del daño intestinal por ingesta de AINEs depende de la dosis del medicamento,
tiempo de administración (si se toman más de 6 meses, cerca del 65% de los pacientes presen-
tará enteropatía por AINEs), tolerancia individual del enfermo y presencia o no de enfermedad gas-
trointestinal asociada.
ESTREÑIMIENTO MEDICAMENTOSO
Los opiáceos, usados fundamentalmente como analgésicos en condiciones muy variadas en el

hombre (unidades de urgencia, postoperatorio, unidades de cuidados intensivos, pacientes onco-
lógicos, dolor crónico no canceroso, etc.), pueden causar disfunción gastrointestinal, anorexia,
náuseas, dispepsia, pirosis, gastroparesia, distensión abdominal, calambres abdominales, estre-
ñimiento, disquecia, etc.
Estos posibles efectos pueden agravarse con el empleo concomitante de otras medicaciones,
como incluso sucede con el caso de loperamida (usada como antidiarreico): antiarrítmicos, anti-
histamínicos, bloqueantes de los canales del calcio, ciertos antimicrobianos (eritromicina, clari-
tromicina), inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus) e inhibidores de proteasas (ritonavir,
saquinavir, indinavir, etc.). Todo esto debe ser bien conocido, para evitar en lo posible estas com-
binaciones (la mejor prevención), ya que los efectos sobre el tracto digestivo superior son difíci-
les de corregir, y la administración de laxantes (lactulosa, bisacodilo, etc.) o enemas para tratar el
estreñimiento, puede a su vez tener sus propios EAM.
DIARREA E INFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE
La diarrea nosocomial asociada a Clostridium difficile es la causa más frecuente de diarrea

adquirida en los hospitales de los países industrializados. En España, este problema podría
situarse entre 6-8 casos por cada 1.000 ingresos hospitalarios; en la mayoría de las ocasiones
la diarrea es consecuencia del uso de antibióticos y afecta, sobre todo, a pacientes de edad
avanzada con enfermedades crónicas y graves, de base. Aproximadamente un 3% de adultos
sanos y el 20-40% de pacientes hospitalizados pueden ser portadores asintomáticos de espo-
ras de C. difficile.
La infección es más peligrosa en pacientes trasplantados e inmunodeprimidos, así como en VIH,

pero no parece que en los últimos años (en España) se haya producido un aumento de su inci-
dencia. Los animales podrían jugar un papel importante en la transmisión de la bacteria al hom-
bre, sobre todo los bóvidos, équidos y los cerdos. Los factores predisponentes en los animales
son: la administración de antibióticos durante su cría, lo que altera su flora intestinal, cambios
hacia una dieta de baja calidad por el encarecimiento de los piensos, y el estrés (que padecen de
forma constante los animales de cría en las condiciones en que se realiza ésta). También se ha
92
descrito en perros y gatos domésticos. Una manera de prevenir en referencia a lo dicho es: “el
buen cuidado de nuestros animales se va a traducir en la buena salud de la población”.
Como han indicado recientes estudios, los IBP figuran entre los fármacos prescritos más frecuen-
temente, tanto en enfermos ambulatorios como ingresados a lo largo de todo el mundo, y se pien-
sa, en general, que tienen un perfil seguro en relación con la posibilidad de causar EAM. Por otra
parte, la diarrea asociada a la infección por Clostridium difficile es una causa frecuente de morbi-
lidad y de aumento de costes de salud en los enfermos ingresados; habitualmente, el factor de
riesgo para esta infección sigue siendo el empleo de antibióticos, pero cada vez más se piensa en
la posible ligazón entre la administración crónica o prolongada de IBP y el riesgo de adquirir esta
infección.
De esta manera, el panorama se completa; a la toma de antibióticos (el riesgo mayor de infección
por C. difficile) se añaden otros factores de riesgo: edad avanzada, padecer enfermedad(es) de
base grave(s), uso de sondas nasogástricas, administración de inmunosupresores o quimiotera-
pia antineoplásica, y más recientemente, la administración crónica de IBP, calculándose una razón
de riesgo (RR) de 1,69-2,31.
HEPATOTOXICIDAD
El hígado juega un papel principal en el organismo, transformando y aclarando sustancias quími-

cas absorbidas, y es susceptible de ser “intoxicado” por ellas. Ciertos agentes medicinales, inclu-
yendo productos de herboristería, cuando se toman a dosis elevadas (en ocasiones con intención
suicida, como paracetamol), o incluso a dosis terapéuticas, pueden dañar al órgano. Otros agen-
tes químicos generados por la industria o los laboratorios, incluyendo sustancias naturales como
las micotoxinas, también pueden inducir hepatotoxicidad. Todas estas sustancias químicas y el
etanol, capaces de causar toxicidad hepática, son llamadas hepatotoxinas.
Las hepatotoxinas suelen producir más bien daño subclínico, que sólo se manifiesta como altera-
ciones de las determinaciones enzimáticas hepáticas del laboratorio, pero pueden causar hepati-
tis fulminante o subfulminante, colestasis, esteatosis, granulomas, lesiones vasculares o neopla-
sias (benignas y malignas); de todas formas, son responsables de cerca del 5% de todas las admi-
siones hospitalarias (urgentes o no) y del 35-50% de todas las hepatitis agudas graves.
Conocer los factores que pueden influir en la hepatotoxicidad por fármacos nos ayudará a plani-
ficar la posible prevención; estos factores son:
• Edad avanzada (a partir de 65 y sobre todo 75 años).

• Etnia (más frecuente y grave en asiáticos).
• Género (peor en mujeres).
93

• Estado nutricional (peor si hay hipoproteinemia).

• Existencia o no de enfermedad hepática subyacente (alcohol, virus B o C, esteatohe-
patitis, hemocromatosis, etc.).
• Insuficiencia renal crónica.
• Duración y dosificación de la toma del fármaco posiblemente hepatotóxico.
• Inducción enzimática del sistema del citocromo P450, como sucede con: carbamaze-
pina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, hierba de San Juan, lo que tiene efecto sobre
ciertos sustratos, sobre todo cafeína, clozapina, omeprazol, losartán y teofilina.
Existe suficiente evidencia actual, reciente, como para considerar a los AINEs como el grupo prin-
cipal de fármacos hepatotóxicos (fundamentalmente por su consumo, muchas veces múltiple):
con ellos se han documentado tanto reacciones dosis-dependientes (paracetamol, aspirina, fenil-
butazona) como idiosincrásicas (diclofenaco, fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, piroxi-
cam). Los glucocorticoides son unos fármacos aparte en el sentido de que pueden causar estea-
tosis, con lo cual la expresión clínica y analítica es muy diferente a los anteriores. La isoniazida se
asocia a una elevación ligera de transaminasas en el 20-30% de los casos, pero toxicidad severa
sólo en el 1-2%.
Los productos de herboristería capaces de causar hepatotoxicidad son muchos, pero entre los más
frecuentemente implicados figuran: senecio y crotalaria, té verde (Camelia sinensis), camedrio
(Teucrium chamaedris), alcanfor, Morinda citrifolia (noni), valeriana (cuestionada), hierbas chinas
(Ma Huang), colpachi (Coutarea latifolia), Cassia angustifolia (sen), Larrea tridentata (chaparral),
etc.; de muchos de ellos tenemos constancia de casos concretos de hepatotoxicidad. También de
Herbalife, producto vendido de casa en casa y reputado como “adelgazante”, acerca del cual se
emitió una alerta en Europa por la aparición de numerosos casos en Francia, España, Países Bajos,
Alemania, Norte de Europa e Israel. Otro producto “natural” que es hepatotóxico, aunque no de
herboristería, es la vitamina A, que en dosis elevadas y sostenidas es capaz de causar hepatopa-
tía crónica, incluso cirrosis con hipertensión portal, aparte de hipertensión intracraneal, ya cono-
cido desde hace muchos años.
Estrategias para reducir la hepatotoxicidad relacionada con medicamentos o produc-

tos de herboristería
Lo primero es conocer qué factores influyen en la posibilidad de hepatotoxicidad (ver más arriba)
para evitarlos, singularmente el consumo de alcohol y la polifarmacia. La farmacovigilancia es la
clave para detectar, investigar, comprender y prevenir los EAM y cualquier otro posible problema
relacionado con la toma de fármacos; nunca tomar medicación por consejo de alguien no profe-
sional. Este campo ha aumentado de forma exponencial en los últimos años, conforme los estu-
dios postcomercialización se han hecho cada vez más frecuentes; recordemos que la demostra-
ción de hepatotoxicidad significativa es la causa más habitual de retirada de un medicamento en
los países occidentales.
94
Con los productos de herboristería, la regla es sencilla: 1.º, preguntar al enfermo si los toma o ha
tomado, y 2.º, haya habido o no, estén presentes o no ciertos rasgos (sean clínicos o biológicos)
de hepatotoxicidad, debemos recomendar con firmeza al paciente que los abandone por comple-
to, no sólo por el riesgo a corto y largo plazo, sino por la falta de eficacia o el rigor en la explica-
ción terapéutica que rodea a estos productos (que igual sirven para la diabetes, para la fiebre o la
malaria, como sucede con colpachi, por ejemplo) y cuya toxicidad es impredecible y de patoge-
nia idiosincrásica, y que además son notablemente caros.
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El cuestionario del capítulo 7, al corresponder también al Epílogo, se encuentra en la pág. 117, después de
este último.
95

Anexo
Recomendaciones de la AEG y SER para la prevención

de EAM sobre el tracto digestivo de los AINEs
Lanas A et al. Rev Esp Reumatol 2003;30:393-410.
1. ¿A partir de qué edad están indicadas medidas de prevención de complicaciones

gastrointestinales en pacientes que precisan AINEs y no presentan otros factores
de riesgo?:
a) Es conveniente que a todo paciente de más de 60 años que recibe un AINE clásico, se le
administre de forma concomitante gastroprotección. Recomendación grado B.
b) Se refuerza esta recomendación en pacientes a partir de 75 años. Recomendación grado B.
c) No se apoya el uso de “gastroprotección” si el único factor de riesgo es la edad y reciben un
coxib, no un AINE clásico. Recomendación grado B.
2. ¿Debe administrarse gastroprotección en un paciente que recibe tratamiento con

corticosteroides?:
a) Los pacientes que reciben corticoides sin AINE no requieren gastroprotección.
Recomendación grado B.
b) El riesgo de complicaciones aumenta de forma considerable cuando se asocian corticoides y
un AINE, por lo que en estos pacientes se debe ofrecer gastroprotección. Recomendación
grado B.
c) Los pacientes que toman esteroides y se asocia un coxib no precisan gastroprotección.
Recomendación grado B.
3. ¿Cuál es la mejor terapéutica en un paciente que precisa AINE y está

anticoagulado /descoagulado, con derivados de la warfarina?
a) En pacientes anticoagulados debe evitarse el uso concomitante de AINEs, especialmente si
tienen más de 65 años y presentan otros factores de riesgo. Recomendación grado B.
b) En caso de ser imprescindible el uso de AINEs, deben utilizarse coxibs por su mayor
seguridad gastrointestinal, menor interferencia con anticoagulantes y ausencia de efectos
antiagregantes. Recomendación grado B.
c) Aunque no está establecido, el uso concomitante de gastroprotección (inhibidores de la
bomba de protones [IBP] o misoprostol) podrían comportar un cierto beneficio para esta
población de enfermos. Recomendación grado C.
4. En un paciente que precisa AINEs por un periodo corto o muy corto, ¿se deben seguir
las mismas medidas de protección gastrointestinal que en el tratamiento a largo
plazo?
a) La indicación de gastroprotección es independiente del tiempo que se vaya a administrar el
AINE. Grado de recomendación B.
97
Anexo
5. ¿Cuál es la estrategia más adecuada ante un paciente con antecedentes de úlcera

gastroduodenal que precisa AINEs?
a) El paciente con antecedentes de UGD que precisa tratamiento con AINEs debe recibir un coxib
o un AINE clásico con gastroprotección (IBP o misoprostol). Grado de recomendación A.
6. ¿Es igual de seguro para el tracto digestivo un coxib que la combinación de un

AINE con un gastroprotector?
a) La utilización de un coxib a las dosis recomendadas es igual de seguro para el tracto digestivo
superior que la combinación AINE clásico + gastroprotector. Recomendación grado A.
b) La frecuencia global de complicaciones a nivel del tracto digestivo superior e inferior es favorable
a la opciónde coxib, frente a la opción AINE + gastroprotector. Recomendación grado B.
7. ¿En qué circunstancias se debe asociar un gastroprotector con un coxib?

a) La utilización conjunta de un coxib y un gastroprotector es aconsejable en pacientes con
riesgo muy alto (por ejemplo, historia previa de hemorragia digestiva por úlcera), que
precisan tratamiento con antiinflamatorios. Grado de recomendación C.
8. ¿En qué circunstancias se debe investigar y tratar la infección por Helicobacter

pylori (HP) (si está presente) en el paciente que necesita AINEs?
a. No hay evidencias suficientes para justificar el diagnóstico y tratamiento de la infección por
HP de forma sistemática en todo paciente sin antecedentes de historia ulcerosa que vaya a
recibir tratamiento con un AINE. Grado B de recomendación.
b. En el paciente con historia previa de úlcera o complicación ulcerosa que vaya a recibir un
AINE clásico, la erradicación de HP no exime de llevar a cabo gastroprotección.
Recomendación grado A.
c. En el paciente con historia previa de úlcera o complicación ulcerosa que va a ser tratado con
un coxib es recomendable investigar y tratar la infección por Helicobacter pylori. Grado B de
recomendación.
d. En el paciente que desarrolla enfermedad ulcerosa gastroduodenal (EUGD) activa en el curso
del tratamiento con AINE, si éste no puede suprimirse, debe hacerse tratamiento con IBP, y
comprobar la cicatrización tras 8 semanas de tratamiento. En estas circunstancias, la
erradicación HP no aporta ningún beneficio, pero debe llevarse a cabo para suprimir la
diátesis ulcerosa. En caso de úlcera gástrica (UG) es recomendable posponer la erradicación
hasta que se haya confirmado la cicatrización ulcerosa. Grado de recomendación A.
e. En los pacientes que presentan síntomas dispépticos en el transcurso del tratamiento con
AINEs, no está justificado investigar y tratar la infección HP en ausencia de historia ulcerosa
previa. Grado de recomendación A.
9. ¿Cuál es la mejor opción terapéutica en un paciente que precisa AINEs y está

tomando AAS a dosis bajas?
a) El paciente que recibe tratamiento con un AINE clásico o un coxib, y se asocia AAS a dosis
bajas, debe recibir tratamiento gastroprotector con misoprostol o, preferiblemente, con un IBP.
Grado de recomendación B.
98
b) El mejor perfil de seguridad en todo el tracto digestivo y la ausencia de interacción con el

efecto antiagregante del AAS hace que la opción de los coxibs ofrezca ventajas sobre el AINE
clásico. La erradicación del HP en estas circunstancias contribuye a reducir el riesgo de
hemorragia. Grado de recomendación B.
10. ¿Puede cambiar la necesidad de añadir un gastroprotector en pacientes que toman

AAS y AINE, o AAS y coxib, si se utiliza un antiagregante diferente del AAS?
a) No existen evidencias suficientes para llevar a cabo recomendaciones diferentes cuando se
utilizan otros antiagregantes plaquetarios distintos del AAS. Grado de recomendación C.
11. ¿Se debe proceder a gastroprotección en el paciente operado al que se

administran AINEs?
a) No existen evidencias suficientes para suponer que el paciente operado que recibe AINEs deba
seguir una estrategia de gastroprotección diferente a la de otros pacientes que toman AINEs.
Por ello, la necesidad de gastroprotección dependerá de la existencia de factores de riesgo
concomitantes ya establecidos. Grado de recomendación B.
b) En pacientes con riesgo de sangrado (gastrointestinal o en el área de la intervención) o de
complicaciones, es conveniente el uso de un coxib. Recomendación grado B.
12. ¿Debe darse gastroprotección al paciente operado que recibe analgésicos (se
excluye paracetamol) no incluidos como AINEs?
a) El metamizol, pero no el tramadol ni la propifenozona, induce un moderado incremento del
riesgo de hemorragia digestiva alta. Por ello, su administración en pacientes de riesgo hace
racional contemplar la aplicación de medidas preventivas. Grado de recomendación B.
13. ¿Cuál es la seguridad gastrointestinal de paracetamol administrado de forma

aislada o concomitante con AINEs?
a) El paracetamol a dosis de hasta 4 g/día es un analgésico seguro desde el punto de vista
gastrointestinal y no necesita gastroprotección. Grado de recomendación A.
b) En pacientes que toman paracetamol y AINEs se debe llevar a cabo la gastroprotección que
esté recomendada para la utilización de los AINEs, con independencia de la dosis de
paracetamol. Grado de recomendación B.
14. ¿Cómo se debe actuar ante un paciente que precisa AINEs o coxibs y presenta
dispepsia?
a) Cuando se presentan síntomas dispépticos durante el tratamiento con AINEs o coxibs, la
primera opción es reevaluar la necesidad de tal tratamiento. Grado de recomendación C.
b) Cuando es necesario mantener el tratamiento antiinflamatorio, se debe asociar tratamiento
antisecretor para el alivio de la dispepsia. Grado de recomendación A.
c) Si la dispepsia aparece con un AINE clásico y el tratamiento antiinflamatorio es
imprescindible, una opción es cambiar a un coxib. Grado de recomendación A.
99
Anexo
Hepatotoxicidad debida a fármacos y

Epílogo
productos de herboristería
Servicio de Digestivo. Hospital Arnau de Vilanova.Valencia
INTRODUCCIÓN Y GENERALIDADES
El hígado es el principal órgano en los procesos metabólicos del organismo, por ello puede verse
afectado por los productos resultantes y, como consecuencia, que la hepatotoxicidad inducida por
fármacos (y otros tóxicos industriales o naturales) sea relativamente frecuente. Tal toxicidad puede
causar desde simples alteraciones enzimáticas hepáticas a graves daños estructurales y funciona-
les de la glándula, simulando cualquier enfermedad hepática aguda o crónica; por ello es impor-
tante reconocerla cuando se presenta y, sobre todo, aprender a evitarla. La hepatotoxicidad farma-
cológica es la principal causa de insuficiencia hepática aguda y trasplante hepático urgente en los
países occidentales.
La toxicidad hepática puede ocurrir en condiciones domésticas, laborales o clínicas. Algunas toxi-
nas naturales, como los péptidos de las setas venenosas, ciertos alcaloides pirrólicos o las afla-
toxinas, se pueden consumir como alimentos (porque los contienen naturalmente o están conta-
minados), como productos de herboristería o medicinas tradicionales de ciertos países; a ello hay
que añadir un buen número de fármacos que resultan hepatotóxicos, la contaminación ambiental
por residuos industriales, o la ingesta de ceras y abrillantadores de las frutas (manzanas, cirue-
las, peras, etc.), comidas sin pelar ni lavar, capaces de causar lipogranulomas hepáticos, pero
cuyas consecuencias clínicas no son bien conocidas. A las sustancias químicas capaces de cau-
sar daño hepático se las denomina hepatotoxinas.
La farmacotoxicidad hepática es la faceta de mayor interés clínico. Se ha indicado que cerca del
10% de todos los casos de ictericia y alrededor del 15% de las hepatitis agudas, sobre todo en
pacientes de más de 65 años, son responsabilidad de la toma de fármacos, sea de forma aguda o
crónica. En los últimos 20-30 años en todo el mundo el aumento de los casos publicados de hepa-
totoxicidad ha sido importante, por ejemplo, el 100% en Dinamarca y el 600% en Japón. No puede
eludirse la responsabilidad que en este aumento tienen los productos “naturistas”, de parafarma-
cia y herboristería, como hepatotoxinas, porque transmiten una falsa idea de inocuidad, pueden
conseguirse con gran facilidad y no están regulados por ningún control (¡incluso se venden en los
mercadillos de los pueblos!). El espectro de las afecciones hepatobiliares causadas por remedios
de herboristería es muy amplio, desde casos de necrosis hepática aguda masiva con consecuen-
101
Hepatotoxicidad debida a fármacos y productos de herboristería

cia de muerte, a simples elevaciones de transaminasas asintomáticas, pasando por hepatitis aguda
o crónica, colestasis de distintos grados, enfermedad venooclusiva, peliosis, etc.
Los ejemplos son cada vez más numerosos, por ejemplo: la valeriana puede causar hepatitis aguda,
las hojas de chaparral o de sen pueden causar hepatitis fulminante o subaguda, ciertas hierbas chi-
nas usadas en el asma o contra el insomnio son colestásicas, y la hierba cana o de Santiago es capaz
de causar enfermedad venooclusiva hepática. También lo son la artemisa, el ajenjo (componente de
la absenta), el aligustre o capicuerno, el asa fétida, el muérdago y el lúpulo, así como la planta medi-
terránea Teucrium chamaedrys (carmesio o encinilla) que se incluye en preparaciones de herboris-
tería para tratar la gota, facilitar la diuresis, aumentar el apetito o como “digestiva”.
Pero además de todo ello existe la posibilidad de graves errores en la preparación de productos de
herboristería (cuyo comercio ha crecido exponencialmente los últimos 10-15 años, sin control):
identificación incorrecta de la planta medicinal, contaminación de la planta (microorganismos, meta-
les pesados), empleo de partes erróneas o no deseables de tales plantas, adulteración durante la pre-
paración (se han detectado añadidos de antiinflamatorios y corticosteroides) y etiquetado erróneo o
simplemente falso. Por todo esto, se viene reclamando (y es un consejo de la Farmacovigilancia
nacional) que en la historia clínica convencional y en las visitas a los Servicios de Urgencia hospi-
talarios se formulen preguntas específicas en relación al tratamiento con medicinas alternativas, que
tienen una importancia máxima en los casos de hepatopatía de origen desconocido.
Factores de riesgo para la hepatotoxicidad farmacológica
Una serie de mecanismos ambientales, individuales y genéticos pueden condicionar la suscepti-

bilidad individual a la toxicidad hepática por fármacos:
• No variables (genéticos):
- Edad: los ancianos son más susceptibles en general, sobre todo a antibióticos y AINEs;
en cambio, los menores de 30 años son los más susceptibles al éxtasis (una metilen-
dioxi-metamfetamina), droga de diseño de la que se hace un consumo importante.
- Sexo: las mujeres se afectan con mayor frecuencia (2:1 como mínimo).
• Variables:
- Consumo de alcohol: puede modular la capacidad hepatotóxica de los fármacos

mediante la inducción o inhibición del sistema del citocromo P450 y la competi-
ción por sustratos metabólicos; es clásica la interacción entre el consumo de alco-
hol y la toma de paracetamol. Ver en tabla XXII un listado de inductores e inhibi-
dores potentes del P450, además del alcohol.
102
Tabla XXII. Inductores e inhibidores potentes del sistema del citocromo P450
Inductores potentes Inhibidores potentes
• Rifampicina • Cimetidina
• Carbamazepina • Amiodarona
• Fenobarbital, fenitoína • Ciprofloxacino, eritromicina, isoniazida, fluconazol
• Hierba de San Juan • Fluoxetina
• Diltiazem
- Enfermedades coexistentes, no hepáticas, o ciertas situaciones:
1. Diabetes mellitus.
2. Malnutrición, obesidad.
3. Consumo de tabaco.
4. Intoxicación por metales pesados, como Pb o Cd.
5. Embarazo.
• Sufrir una hepatopatía de base:
1. Los pacientes con hepatitis vírica crónica B o C, o infección por el virus VIH, tie-
nen un riesgo aumentado a hepatotoxicidad por isoniazida, otros antibióticos,
inmunosupresores, antiepilépticos, barbitúricos, opiáceos, metformina, verapami-
lo, etc. En general, si es necesario prescribirlos, hay que reducir la dosis al 50-
75%. La referencia bibliográfica de Periáñez y cols. (2012) revela que el 19% de
fármacos consultados son proscritos, en un 27% hay que modificar la dosis y en
un 19% deben emplearse con precaución, lo que hace 2/3 del total de fármacos.
2. Los pacientes con hepatitis cónica B o C tienen un riesgo elevado de hepatotoxi-
cidad grave si al contagiarse por VIH reciben tratamienrto antirretroviral, y también
si son tratados con trimetoprim/sulfametoxazol.
• Ciertos factores genéticos: variaciones genéticas en el sistema HLA pueden predispo-

ner a los individuos a toxicidad hepática de base inmunoalérgica e incluso explicar la
presentación de patrones diferentes de daño hepático por fármacos, sobre todo a AINEs
o antibióticos.
• Efecto sinérgico: isoniazida + rifampicina, isoniazida + trimetoprim, rifampicina + tri-

metoprim, trimpetoprim + sulfametoxazol, barbitúricos + paracetamol, amoxicilina +
ácido clavulánico (posiblemente la toxicidad sinérgica más frecuente en España, y una
de las más graves).
103

MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE LA LESIÓN HEPÁTICA POR FÁRMACOS
La gran vulnerabilidad del hígado a los tóxicos y fármacos se debe a la posición de la glándula
como “puerta de entrada” de los agentes absorbidos, y su papel en la biotransformación de los
compuestos extraños, particularmente relevante ya que conduce a la formación hepática de meta-
bolitos intermediarios, con frecuencia tóxicos. Estas actividades hepáticas pueden ser aumenta-
das por la inducción enzimática (sobre todo del sistema del citocromo P450) causadas por el con-
sumo de alcohol, absorción cutánea de insecticidas, ciertos antibióticos y otros fármacos, etc.
La susceptibilidad hepática a los fármacos está aumentada en los ancianos, sujetos obesos, per-
sonas que siguen una cura de adelgazamiento rápido o practican ayuno, pacientes con SIDA, dia-
béticos, enfermos con insuficiencia renal cónica o hepatopatía crónica, alcohólicos crónicos (se
depleciona el hígado en glutatión), aquellos que toman corticoides o quimioterápicos antitumora-
les y los consumidores habituales de productos de herboristería. Por el contrario, la inhibición del
citocromo P450 (como hacen la cimetidina o el omeprazol) inhibiría la conversión de ciertos agen-
tes tóxicos a sus metabolitos activos y podría reducir los efectos tóxicos de ciertos compuestos
(pero también la efectividad de otros).
Los agentes químicos pueden producir daño hepático por dos mecanismos fundamentales:
1. Toxicidad directa (predecible, constante, demostrable en el animal de experimenta-

ción, intrínseca a la sustancia, dependiente de dosis y reproducible).
2. Porque el individuo expuesto es especialmente sensible:
a) Bien es alérgico a la sustancia; esta circunstancia es rara (menos del 10% de los
casos), ha habido exposición previa y se reproduce siempre. La rápida recidiva
tras una nueva exposición a una sustancia química sugiere que la lesión hepática
es alérgica y se debe a hipersensibilidad al fármaco, luego, presumiblemente, un
metabolito del fármaco actuó como hapteno, como un nuevo determinante antigé-
nico o como un autoantígeno. Esta forma de lesión suele desarrollarse entre 1 a 5
semanas después de un periodo de sensibilización. La lesión hepática se puede
achacar a hipersensibilidad si se acompaña de hallazgos que la sugieren, sean clí-
nicos (fiebre, erupción cutánea, rinitis vasomotora, broncoobstrucción, etc.), de
laboratorio (eosinofilia) o histológicos (inflamación con predominio de infiltración
eosinófila o granulomatosis hepática).
b) Por idiosincrasia (del griego temperamento propio), la cual puede suceder inclu-
so la vez primera de contacto con el tóxico. Es inconstante, impredecible y no
suele reproducirse en todas las circunstancias. Puede ser causada por la presen-
cia de un metabolito aberrante o por una alteración de la biodisponibilidad al tener
disminuida la capacidad de detoxificación, mediada genéticamente.
104
La falta de síntomas o signos de hipersensibilidad y la incapacidad de evocar una rápida recidiva de la

lesión hepática con una o dos exposiciones al fármaco sospechoso, sugiere un mecanismo alternativo
para la lesión hepática, presumiblemente la producción de metabolitos hepatotóxicos; esta forma de
lesión aparece tras un periodo de latencia ampliamente variable: desde pocas semanas a varios meses.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA HEPATOTOXICIDAD POR FÁRMACOS
La hepatotoxicidad debida a fármacos tiene un amplio rango de expresión clínica, desde la altera-
ción bioquímica aislada, asintomática, hasta la insuficiencia hepática fulminante, y el patrón puede
ser citolítico, colestásico, esteatósico (intracelular, intercelular y ocasionalmente por ductopenia)
o vascular (tablas XXIII y XXIV). El daño hepático puede ser agudo o crónico; además puede ser
aislado o multiorgánico. Finalmente puede desarrollarse tras la exposición al tóxico en pocos días,
entre una y seis semanas si el mecanismo es por hipersensibilidad, o después de varios meses si
se debe a idiosincrasia metabólica. Hay cinco fármacos que (en los países occidentales) son los
responsables del mayor número de casos con consecuencias graves: flucoxacilina,
amoxicilina/ácido clavulánico, paracetamol, alopurinol y ranitidina.
HEPATOTOXICIDAD AGUDA
La necrosis hepatocitaria (paracetamol + alcohol, salicilatos, carbamazepina, fenitoína, valproato,

isoniazida, amiodarona, etc.) conduce a ictericia y un cuadro similar al de la hepatitis vírica aguda,
con astenia, adinamia, anorexia, náuseas y vómitos. Hay un notable aumento de las transamina-
sas y una elevación moderada de las fosfatasas alcalinas. Puede haber signos y síntomas de insufi-
ciencia hepatocelular grave, con fenómenos hemorrágicos, encefalopatía, coma e incluso muerte
(en alrededor del 10% de los casos).
La esteatosis hepática aguda (valproato, amiodarona, isoniazida, nitrofurantoína, etc.) produce

manifestaciones similares a los de la esteatosis aguda del embarazo o el síndrome de Reye en los niños
(relacionado con toma de AAS), tanto clínicas como histológicas (esteatosis microvesicular). La icteri-
cia es moderada, con coluria e hipocolia, pero escaso prurito; hay una elevación moderada de las trans-
aminasas y notable de las enzimas de colestasis (el aumento de la bilirrubina es a expensas de la dieta).
La colestasis hepatotóxica (AINEs sobre todo oxicams, amoxicilina-ácido clavulánico, ticlopidina,

estrógenos, andrógenos, etc.) se parece mucho a la ictericia obstructiva extrahepática, pero falta el
dolor abdominal. Hay ictericia franca con coluria, acolia y prurito intenso; la elevación de las trans-
aminasas es moderada, pero las cifras de fosfatasas alcalinas y colesterol pueden estar moderadamen-
te aumentadas (en las colestasis canaliculares) o francamente elevadas (en las colestasis hepatocana-
liculares). Tienen mejor pronóstico a corto o medio plazo que las necrosis hepatotóxicas, con una tasa
de mortalidad por debajo del 1%, aunque se han descrito casos anecdóticos de terminación fatal debi-
dos a benoxaprofeno, droxicam (retirado del mercado), piroxicam o indometacina. En circunstancias
105

excepcionales la colestasis hepatotóxica se hace crónica y conduce a un síndrome parecido a la cirro-

sis biliar primaria, lo que se ha descrito con captopril, diclofenaco, fenitoína y carbamazepina.
HEPATOTOXICIDAD CRÓNICA
La agresión hepática por fármacos puede causar también hepatopatía crónica, que adoptará diversas
formas: hepatitis crónica similar a la HC autoinmune (oxifensatina, alfametildopa, nitrofuranto-
ína, sulfonamidas, propiltiouracilo, paracetamol, dantroleno, clometacina, isoniazida, papaverina),
esteatosis o esteatohepatitis (alcohol, AAS, corticoides, tetraciclina, minocilina, ácido valproi-
co, dicumarina, metotrexato y otros agentes antineoplásicos como la L-asparraginasa), fosfoli-
poidosis, hepatopatía pseudoalcohólica (típica con la amiodarona, también nifedipino, per-
hexilina y dietilestilbestrol), fibrosis hepática, granulomatosis hepática, lesiones vascula-
res hepáticas, hipertensión portal no cirrótica, formas variadas de cirrosis hepática y dis-
tintos tipos de tumores hepáticos, benignos y malignos.
Antes de llegar al diagnóstico definitivo de una cirrosis biliar primaria o una colangitis esclero-
sante primaria (que es excepcional si no está asociada a una enfermedad inflamatoria Intestinal
crónica [EIIC]), sería conveniente considerar el listado de fármacos que pueden causar colesta-
sis intrahepática crónica (clorpromazina, imipramina, haloperidol, antidepresivos tricíclicos,
tolbutamina, tiabendazol y el arsénico orgánico); en estos casos, la antecede o sigue inmediata-
mente al prurito, no es precedida en muchos meses por él. Hay fármacos que administrados por
perfusión arterial hepática pueden causar esclerosis biliar intrahepática y extrahepática, como es
el caso de un quimioterápico: la fluoxuridina, derivado del 5-fluorouracilo.
GRANULOMATOSIS HEPÁTICAS
Los granulomas hepáticos son colecciones focales de macrófagos organizados de tamaño varia-
ble. En los países industrializados, si se descarta enfermedad inflamatoria intestinal crónica, tuber-
culosis, sarcoidosis y cirrosis biliar primaria, debe pensarse en toma crónica de fármacos: laxan-
tes a base de parafina (lipogranulomas), alopurinol, carbamazepina, fenilbutazona o derivados,
sales de oro, quinidina, hidralazina, nitrofurantoína, isoniazida, cotrimoxazol, antidiabéticos ora-
les como clorpropamida, alfametildopa, etc.
LESIONES VASCULARES HEPÁTICAS
Son variadas, pero pueden clasificarse en tres tipos principales:
• Trombosis de las venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari). Desde el

punto de vista clínico, los pacientes presentan fiebre, ictericia, dolor abdominal, hepa-
106
tomegalia dolorosa y ascitis. El cuadro clínico puede simular una insuficiencia hepáti-
ca fulminante o subfulminante, o una hepatopatía crónica con hipertensión portal.
Sucede en pacientes que toman anticonceptivos orales o estrógenos por otros motivos.
• Enfermedad venooclusiva hepática. Descrita inicialmente en consumidores de
ciertos tés de hierbas jamaicanas (senecio y crotalaria) e infusiones de mate o con-
suelda (que llevan componentes de pirrolizodina), también con el consumo crónico de
infusiones de hierba cana o de Santiago (casos esporádicos en España), aunque en el
mundo occidental suele verse más bien asociada a azatioprina y ciertos tratamientos
antineoplásicos (ciclofosfamida, carmustina ó BCNU) o tras el trasplante de médula
ósea. Se produce fiebre, dolor abdominal, ictericia, hepatomegalia masiva, ascitis y
signos biológicos de fallo hepático masivo. La mortalidad, si no se sospecha precoz-
mente, es superior al 50%.
• Peliosis hepática. Consiste en la presencia de lesiones lacunares hepáticas, sin
pared propia, llenas de sangre porque contactan con los sinusoides, y distribuidas al
azar por toda la superficie hepática, de donde viene su nombre en griego: hígado amo-
ratado, que es su imagen laparoscópica. Puede ser asintomática o cursar con ictericia,
hepatomegalia, hipertensión portal (esplenomegalia, ascitis, varices esofágicas) y
complicarse con hemoperitoneo, insuficiencia hepática o síndrome hepatorrenal. Sus
causas posibles son: toma crónica de anovulatorios orales, esteroides anabolizantes,
andrógenos, tamoxifeno, vitamina A a megadosis, azatioprina y 6-tioguanina.
TUMORES HEPÁTICOS (BENIGNOS O MALIGNOS)
• Benignos:
1. Los adenomas hepáticos son tumores benignos raros, asociados en general a la

toma crónica de anovulatorios orales.
2. La hiperplasia nodular focal se caracteriza por la presencia de nódulos de regenera-
ción en el parénquima hepático, no asociados a fibrosis. Uno de los fármacos más fre-
cuentemente implicados es la azatioprina (3-10% de los pacientes que la reciben de
forma crónica). Es una condición asintomática si no se desarrolla hipertensión portal.
• Malignos:
1. Algunos casos de hepatocarcinoma se han relacionado con la toma crónica de

esteroides estrogénicos o androgénicos (síndrome de los “varones de gimnasio”).
La relación de carcinoma hepatocelular con la aflatoxina B1 del hongo Aspergillus
flavus, que contamina el maíz o el cacahuete almacenados en medio ambiente cáli-
do y húmedo, es conocida desde hace tiempo y el primer ejemplo del paso de
hepatitis tóxica a hepatocarcinoma.
107

2. También se han publicado casos de angiosarcoma hepático relacionados con la

toma crónica de esteroides anabolizantes (“varones de gimnasio”).
3. Ciertos casos de colangiocarcinoma intrahepático se han relacionado con la
exposición a un contraste radiológico, el dióxido de torio (Thorotrast®), abando-
nado hace muchos años.
DIAGNÓSTICO DE LA HEPATOTOXICIDAD POR FÁRMACOS
El reconocimiento de que una enfermedad hepática aguda se debe a fármacos se basa en evidencias
circunstanciales y sobre todo en la exclusión de otras causas de hepatopatía (A, B, C, D, E, citomega-
lovirus, etc., autoinmune, obstrucción biliar, etc.), debido a los que los síntomas y signos sugerentes
pueden faltar, y si se presentan son inespecíficos. Lo más importante es pensar en la posible existencia
de tal posibilidad, incluyendo los productos de herboristería y los de la llamada medicina alternativa.
Los tres factores más importantes en el diagnóstico de la toxicidad hepática por fármacos y otros
tóxicos son:
• La historia confirmada y reciente o repetida de exposición al tóxico.

• Propensión conocida del posible agente a producir la enfermedad hepática mostrada
por el paciente.
• Relación temporal apropiada causa-efecto, que puede ser menos evidente si se aso-
cian varios fármacos, por ejemplo: isoniazida, rifampicina, paracetamol, tetraciclinas,
barbitúricos, neurolépticos, antidepresivos, etc.
En condiciones habituales, la imputabilidad de la toxicidad farmacológica es muy difícil. Sólo hay

tres ocasiones en las que la afectación hepática puede relacionarse con fármacos:
• Cuando se ha producido una intoxicación manifiesta (por ejemplo, toma masiva de

alcohol + paracetamol con fines suicidas) y se sigue de manifestaciones de disfunción
hepática grave.
• Cuando se produce una recidiva de la afectación hepática al administrar de nuevo el fárma-
co supuestamente responsable con anterioridad, de forma accidental o involuntariamente.
• En presencia de ciertos anticuerpos séricos específicos, como anti-LM (microsomas
hepáticos) anti-P450IA2 (para hidralazina), anti-LKM tipo 2, anti P4502C9 (para ácido
tienílico), anti-disulfuro-isomerasa para halotano, etc., lo que es excepcional.
La hepatotoxicidad por fármacos debe sospecharse siempre como causa de daño hepático agudo,
sobre todo en ancianos. De hecho, la proporción de casos de hepatitis aguda debidos a toxicidad
por fármacos es, por grupos de edad, inversa a la de casos por virus hepatotropos, es decir, mayor
a partir de los 50 años y máxima por encima de los 75. ¿Cuáles son los más frecuentes?: ciertos
108
Tabla XXIII. Fármacos que pueden ser capaces de causar hepatitis crónica
Grupo farmacológico Fármacos implicados con mayor frecuencia
Antiinflamatorios Paracetamol, diclofenaco
Antibióticos y quimioterápicos Isoniazida, minociclina, nitrofurantoína, sulfamidas
Vasculares, antianginosos y
antihipertensivos Alfametildopa, perhexileno (perhexilina), lisinopril, papaverina
Relajante muscular Dantroleno (usado en la hipertermia maligna)

Antitiroideo de síntesis Propiltiouracilo
Ansiolíticos Bentazepam
AINEs, algunos antibióticos, los quimioterápicos antioncológicos, antiepilépticos, alfametildopa,

clorpromazina, halotano, antidepresivos, antipsicóticos. Si el daño hepático se acompaña de fie-
bre y eosinofilia, la posibilidad de hepatotoxicidad inducida por medicamentos aumenta, pero su
ausencia no la descarta en absoluto, sobre todo en los pacientes añosos.
El reconocimiento diagnóstico de que una hepatopatía crónica es debida a un fármaco concreto (o

una combinación de ellos) es aún más difícil (ver tabla XXIII). Hay que estar alerta acerca de lo
que se sigue publicando (ya que muchas veces son casos aislados, como sucede con la combi-
nación amoxicilina/ácido clavulánico), ya que ello reduce los riesgos. Un argumento importante
es la reversibilidad histológica de las lesiones (por ejemplo, las de la hepatitis aguda o crónica),
tras la retirada del agente ofensivo. La relación temporal entre la toma del fármaco y los signos y
síntomas clínicos de afectación hepatobiliar puede ser un dato muy importante.
Hepatotoxicidad causada por medicinas alternativas o complementarias (MAC)
El ser humano se siente tentado por las MAC y las vitaminas por varias razones: cree que son ino-
cuas y que no están “contaminadas” por la fabricación industrial (a pesar de que con frecuencia
se expenden como cápsulas, pastillas, suspensiones y gotas, incluso en supositorios), suponen
que son un retorno al empleo de productos “naturales”, claramente relacionado con los movimien-
tos “ecológicos” en los países industrializados. Además, las ventas por Internet han tenido un
incremento exponencial los últimos 6-8 años.
Pero la MAC no está exenta de EAM, y no sólo hepatotoxicidad. La ingesta de un amplio rango de
productos de herboristería y las megadosis de vitamina A se sabe que son capaces de causar un
amplio rango de enfermedades hepáticas, que van desde incrementos discretos de las enzimas hepá-
ticas, asintomáticas, hasta la insuficiencia hepática fulminante que requiere el trasplante de la vísce-
ra, pasando por la hepatitis aguda, la hepatitis crónica, la colestasis, la cirrosis hepática, etc. La
demostración de la hepatotoxicidad tras la toma de medicación ya es difícil, aunque se usen escalas
diagnósticas específicas, pero para los productos de herboristería y otros tipos de MAC aún lo es
109

más, ya que suele haber automedicación y la injusta reputación de seguridad de los “productos natu-
rales” hace que el paciente no informe a su MAP ni en el 20% de los casos en que sucede.
La hepatotoxicidad por plantas medicinales, que se usan como tónicos antiestrés, para corregir el
estreñimiento, la ansiedad, depresión, insomnio, para perder peso (ya sabemos que el paciente espa-
ñol es fundamentalmente pasivo) y en enfermedades dermatológicas, proporciona un amplísimo
panorama de toxicidad hepática. He elaborado el siguiente cuadro, que no siendo exhaustivo tiene la
pretensión de ser práctico, sirviendo para recordar la toxicidad probada y la supuesta (más debatida):
• Plantas que han sido responsabilizadas de hepatotoxicidad probada:
1. Plantas que causan enfermedad venooclusiva hepática: senecio, crotalaria, helio-

tropium.
2. Plantas que causan hepatitis aguda, incluso fulminante: camedrio, chaparral, kava-
kava, té verde chino (Camelia sinensis), hierbas japonesas (chaso y onshido),
Chelidonium majus, Menta pullegium y Piper methisticum.
3. Plantas que causan colestasis simple: hierbas chinas como Bu Ku Zi, quelido-
nia mayor, palmeta enana, que además puede causar cefalea, vértigo, náuseas o
diarrea.
4. Plantas que pueden producir hepatitis aguda mixta, necrosis y colestasis:
Lycopodium serratum, Cassia angustifolia, Aloe vera o Aloe barbadensis (tienen
una reputación esotérica de “depurativos” y lo que causan es diarrea).
5. Plantas que desencadenan hepatitis crónica, e incluso evolución a cirrosis: té
chino Ma Huang (lleva efedrina), chaparral, kava-kava, y muy importante: aunque
no es una planta: las megadosis de vitamina A.
• Otras plantas cuya toxicidad es más debatida:
1. Valeriana, genciana, clavo.

2. Escutelaria, muérdago, lúpulo.
En la bibliografía que adjuntamos se puede consultar el importante artículo del año 2008 (García
M, Borraz Y y cols.) que hace referencia a los casos de hepatotoxicidad relacionados con “produc-
tos naturales” y notificados al REH (2% del total de 521 casos de toxicidad hepática informados
entre 1994 y 2007).
PRONÓSTICO DE LA FARMACOTOXICIDAD
En general, el pronóstico es bueno. Los cambios regresan completamente tras la supresión del fár-
maco o el producto de herboristería implicado; sin embargo, pueden ser necesarias varias semanas
110
o meses para que se normalicen los hallazgos de laboratorio o morfológicos. Los cambios en el teji-
do conjuntivo (singularmente fibrosis periacinar o periportal) suelen persistir, y los vasos trombosa-
dos permanecen cerrados, a menos que suceda su recanalización espontánea. La enfermedad puede
cronificarse aunque se haya suspendido el tóxico, porque en ocasiones se “dispara” un proceso
autoinmune sobreañadido o hay una toxicidad múltiple que no se ha suprimido completamente.
La mortalidad es elevada en las formas de necrosis aguda grave, alcanzando, por ejemplo, 30-
50% de los casos inducidos por halotano y el 10-20% de los casos producidos por toma de para-
cetamol con alcohol e intención suicida.
PROFILAXIS Y MEDIDAS DE TRATAMIENTO GENERAL
Casi cualquier medicación, producto de herboristería o droga ilícita (incluso aunque no se admi-
nistre por vía parenteral) pueden provocar alteraciones de las pruebas de función hepática, por lo
que es fundamental la realización de una Historia Clínica meticulosa, ya que, como mínimo, pue-
den causar elevaciones de las transaminasas, gammaGT o fosfatasas alcalinas, sin una explica-
ción plausible al inicio, que pueden persistir durante mucho tiempo después de interrumpirlos. La
prevención y el tratamiento de las hepatopatías inducidas por fármacos se basa en conocer su
posibilidad y en la identificación precoz de la posible sustancia responsable. Los fármacos impli-
cados con mayor frecuencia se indican en la tabla XXIV, los patrones de alteración hepática en la
tabla XXV y los fármacos que precisan monitorización hepática en la tabla XXVI.
La base del tratamiento de la hepatotoxicidad farmacológica es la retirada del agente causal y la pro-
visión de cuidados de soporte vital y hepático, si se precisan (ver tabla XXVII). La hospitalización del
enfermo sólo está indicada si aparecen ictericia progresiva o signos clínicos y/o biológicos de insufi-
ciencia hepatocelular, singularmente hipoglucemia y disminución del índice de Quick; en esos casos
el paciente debe ser remitido con urgencia a una unidad de trasplante hepático. La detección precoz
del daño hepático inducido por fármacos puede prever el desarrollo de lesiones hepáticas más graves
con la supresión del agente responsable. El tratamiento de los pacientes con lesión hepatocelular
aguda por fármacos es similar al de los enfermos con hepatitis viral aguda. Si existen signos de hiper-
sensibilidad aguda, pueden emplearse corticoides a dosis elevadas, pero la efectividad de tal terapia
es controvertida.
En los enfermos con colestasis medicamentosa es importante aliviar el prurito y evitar la malab-
sorción de vitaminas K y D. No son eficaces los corticoides, aunque sí el fenobarbital y la coles-
tiramina, que tiene dos problemas: puede aumentar la diarrea (por esteatorrea) y suele ser mal
tolerada por el paciente porque causa náuseas, disgeusia y vómitos; además, la toma de colesti-
ramina a largo plazo causa litogénesis biliar.
111

Tabla XXIV. Ejemplos de medicamentos, prescritos con frecuencia, capaces de causar (como
mínimo) alteraciones de las pruebas de función hepática
Clase farmacológica Ejemplos más habituales
Antibióticos Flucloxacilina, amoxicilina/ácido clavulánico, minocilina
Antituberculosos Rifampicina, isoniazida
Antiinflamatorios no esteroideos Piroxicam, naproxeno, ketoprofeno
Hormonas esteroides Anticonceptivos orales, andrógenos anabolizantes
Antiepilépticos Fenitoína, carbamazepina
Antipsicóticos Clorpromazina
a) Contienen alcaloides de pirrolizidina: senecio, crotalaria, heliotropo,
Symphitum officinalis
Productos de herboristería b) Causan hepatitis aguda: cáscara sagrada, Cassia angustifolia,
valeriana, hierbas chinas, chaparral, Licopodium, kava-kava
(yacuona), Teucrium (camedrio o falso tomillo), Viscum album
Tabla XXV. Algunos ejemplos de hepatopatía inducida por fármacos según el tipo de trastorno
clínico-biológico o histológico
Tipo de trastorno Fármacos responsables
Halotano, isoniazida, paracetamol, salicilatos, AINEs, metildopa,
Necrosis hepatocitaria aguda cloxacilina, amoxicilina/ácido clavulánico, fenitoína y ciertos productos
de herbolario: kava-kava, germander, ginseng
Hepatitis crónica Metildopa, nitrofurantoína, dantroleno, diclofenaco, bentazepam
Hepatitis colestásica Amoxicilina-ácido clavulánico, eritromicina, clorpromazina
Anticonceptivos, anabolizantes andrógenos, clorpromazina,
Colestasis aguda
flucoxacilina
Colestasis crónica Clorpromazina, flucoxacilina, amitriptilina
Amoxicilina, clindamicina, eritromicina, flucoxacilina, tetraciclinas,
Ductopenia trimetoprim, amitriptilina, azatioprina, carbamazepina, clorotiazida,
tolbutamida, tenoxicam
Tetraciclinas ev, AAS, ácido valproico, corticosteroides, amiodarona,
Esteatosis hepática
tamoxifeno, troglitazona
AINEs, perhexilina, tamoxifeno, estrógenos
Fibrosis y cirrosis hepática Vitamina A, metotrexato
Hidralazina, metildopa, halotano, carbamazepina, fenitoína, alopurinol,
amiodarona, clorpromazina, clorpropamida, amoxicilina/ácido
Granulomatosis hepática
clavulánico, diltiazem, sales de oro, fenitoína, quinina, quinidina,
procainamida, sulfonamidas, hidralazina
Adenoma hepático Anticonceptivos orales (relación indudable)
Hiperplasia nodular focal Anticonceptivos orales (relación posible)
(continúa)
112
Tabla XXV. Algunos ejemplos de hepatopatía inducida por fármacos según el tipo de trastorno
clínico-biológico o histológico (continuación)
Tipo de trastorno Fármacos responsables
Anticonceptivos, anabolizantes andrógenos, azatioprina, citostáticos
Trastornos vasculares hepáticos
(incluyendo Budd-Chiari y peliosis), antineoplásicos
Esteroides anabólicos, metotrexato (los valores de alfafetoproteína son
Carcinoma hepatocelular
normales)
Colangiocarcinoma Anticonceptivos orales, esteroides anabólicos, metildopa
a) Dosis-dependiente Æ paracetamol
b) Inmunoalérgico Æ halotano
Fallo hepático fulminante
c) Idiosincrasia no predecible Æ isoniazida, ketoconazol, inhibidores de
la monoaminooxidasa (IMAO), AINEs, interferón-a, antiepilépticos
Tabla XXVI. Fármacos que precisan monitorización de la función hepática

Fármaco Monitorización recomendada Estrategia
Amiodarona FH basal y semestral Si FH >3N, reducir dosis o suspender
Carbamazepina FH basal y periódicamente Si FH >3N, suspender
Dronedarona FH basal y trimestral Si FH >3N, suspender
Fenofibrato FH periódicamente Si FH >3N, suspender
Isoniazida FH basal y mensual Si FH >3-5N o síntomas hepatitis, suspender
Isotretionina FH basal y cada 1-2 semanas Si FH >3N, suspender
Ketoconazol FH basal y mensual Suspender si alteraciones mínimas persisten
Si alteraciones FH persisten o disminuye
Metotrexato FH basal y cada 1-2 meses
albúmina, debe estudiarse daño hepático
Nevirapina FH basal. Control intensivo las 1.as 18 sem Si FH >5N, suspender
Pioglitazona FH basal y luego bimestral 1.er año Si FH >3N o ictericia, suspender
Pirazinamida FH basal y periódicamente Suspender si signos de hepatotoxicidad
Rifampicina FH basal y cada 2-4 semanas Suspender si signos de hepatotoxicidad
Estatinas FH basal y a los tres meses. Luego semestral Si FH >3N, reducir dosis o suspender
Contraindicado en hepatitis y en
Valproato FH basal y frecuentes en el primer semestre antecedentes familiares de hepatitis
medicamentosa
FH: función hepática (GPT, FA, Bb total).
113

Tabla XXVII. Aproximación práctica al diagnóstico de una posible hepatotoxicidad por fármacos
Se basa en un algoritmo de decisión sencillo
Mantener un índice de sospecha elevado de EAM
¿Tiene el fármaco sospechoso capacidad hepatotóxica? Æ sí (se conoce)
¿Existe relación temporal entre toma del fármaco y respuesta hepática? Æ sí
¿Se han excluido otras posibles causas alternativas? Æ sí (confiablemente)
¿Ha mejorado el paciente tras retirar el fármaco? Æ sí
Debe hacerse un seguimiento posterior (3-6 meses) Æ sí
¿Se ha solucionado el problema? Æ confirmado
Conclusiones prácticas
Deberían tenerse en cuenta ciertas combinaciones farmacológicas capaces de potenciar la hepatoto-

xicidad; por ejemplo: la combinación de isoniazida con rifampicina y pirazinamida, o la de alcohol y
neurolépticos; no se tendrían que dar tetraciclinas parenterales. También deberían conocerse los fár-
macos más hepatotóxicos en cada grupo farmacológico, por ejemplo, entre los antirreumáticos los
oxicams, diclofenaco e indometacina, y paracetamol a dosis elevadas si se combina con la toma de
alcohol. Entre los antiepilépticos son el ácido valproico, las hidartoína y la carbamazepina. No debe-
rían combinarse tetraciclinas con sulfamidas o macrólidos, sobre todo en polimedicados o ancianos.
En base a lo que conocemos, podemos resaltar que es muy importante la atención y el seguimien-
to adecuado de los programas de Farmacovigilancia nacionales emitidos por la Agencia Española
del Medicamento del Ministerio de Sanidad mensualmente. Así mismo, debemos tener en cuenta
una serie de normas prácticas generales:
• Las enfermedades hepáticas de origen medicamentoso son un campo en constante

expansión; en 15-20 años las publicaciones e informes acerca de ellas han crecido
exponencialmente y, al mezclarse mecanismos de toxicidad directa, alergia e idiosin-
crasia, el problema no es fácil de controlar.
• Sospechar una causa iatrogénica en todo paciente, sobre todo mujer y de edad avan-
zada, que se presenta con cualquier tipo de hepatopatía (singularmente si es aguda),
en ausencia de signos biológicos y marcadores serológicos de hepatitis viral aguda.
114
• Vigilar muy especialmente a los pacientes ancianos (que además están polimedica-
dos). Esta vigilancia debe ser continua porque la administración de muchos fármacos
es prolongada (AINEs, estatinas, antidiabéticos orales, antihipertensivos, antidepresi-
vos, etc.) y a veces se añaden antibióticos.
• La afición creciente e incontrolada a la toma de productos de herboristería, de fácil
acceso (aunque ni mucho menos baratos), dada por personas sin ninguna formación
sanitaria ni farmacológica, que además de su toxicidad directa tienen interacciones far-
macológicas con muchos de los medicamentos prescritos y, sin embargo, tienen la
“falsa etiqueta” de inocuidad, agrava la prevalencia de estas afecciones. Lo recomen-
dable es preguntar siempre al elaborar la Historia Clínica del paciente.
• La expresión clínica de la hepatotoxicidad medicamentosa es polimorfa, de gravedad
variable (en ocasiones mortal) y su diagnóstico es siempre por exclusión. Son espe-
cialmente graves los EAM que cursan con necrosis hepatocitaria. En general, la inte-
rrupción precoz del fármaco cura la enfermedad.
• Sigue siendo muy importante, antes de dar cualquier tipo de fármaco, pensar en supri-
mir factores de riesgo asociados (alcoholismo, ayuno, obesidad, polifarmacia innece-
saria, administración parenteral, etc.) y prescribir el fármaco que mejor relación ries-
go-beneficio tenga.
• Según comunicado de la Agencia de Seguridad alimentaria española se han descrito
en nuestro país casos de posible toxicidad hepática por el consumo de productos de
Herbalife (que se comercializan a domicilio) para disminuir el peso, habiéndose reco-
gido 12 casos graves entre 2003-1011; a ello se suman otros 9 casos en Bélgica y
Holanda, 6 en Islandia y 22 en Suiza e Israel, en las mismas fechas. La Agencia
Europea desaconseja el uso de tales productos desde 2008.
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Índice de tablas, figuras y algoritmos

Algoritmo 1. Ciclo del ácido araquidónico y acción de los AINEs ................................................ 18

Figura 1. Mecanismo de lesión de los AINEs ........................................................................ 20

Los médicos de Atención Primaria tenemos en nuestras consultas un importante número de

Enrique Peña Forcada

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aparato digestivo. Introducción y

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1. ¿Está documentado el EAM en la literatura médica, con datos clínicos similares?

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Entre los EAM graves o letales más frecuentes figuran:

• Hemorragia digestiva aguda, alta o baja.

• Predecibles, que a su vez pueden ser:

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1. De mecanismo inmunológico, es decir, reacciones de hipersensibilidad que cau-

Panorama general de los efectos adversos de los medicamentos sobre el aparato

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EFECTOS ADVERSOS MEDICAMENTOSOS EN EL ANCIANO

La polifarmacia aislada no es ni mucho menos una medida precisa de confirmación de tratamien-

1) Fármacos capaces de causar diarrea aguda en el anciano:

a) Antiácidos a base de magnesio.

Efectos adversos medicamentosos sobre el aparato digestivo. Introducción y generalidades

2) Medicamentos capaces de producir estreñimiento crónico en el paciente

a) Analgésicos opiáceos, AINEs.

Gastroenteropatía relacionada con los AINEs

Empleados en el tratamiento de diversos problemas dolorosos inflamatorios, los AINEs son

A nivel gastroduodenal, el daño provocado por AINEs es consecuencia de la inhibición de la ciclo-

Dependientes del enfermo:

• Historia previa de enfermedad ulcerosa complicada (máximo riesgo) o no complicada

Efectos adversos medicamentosos sobre el aparato digestivo. Introducción y generalidades

• Riesgo menor: metamizol, aceclofenaco, diclofenaco, ibuprofeno.

EAM sobre el páncreas

• Asociación definitiva, cuando se cumplen todos los criterios siguientes:

1. La pancreatitis aguda se desarrolla durante el tratamiento con el fármaco.

4. La pancreatitis recidiva al readministrar el medicamento (de forma inadvertida, no

• Asociación probable, cuando se cumplen todos los criterios menos el último, ya

• Asociación posible (propuesta), no hay evidencias adecuadas o son contradictorias.

Fármacos empleados en el tratamiento de las enfermedades digestivas y sus implica-

Efectos adversos medicamentosos sobre el aparato digestivo. Introducción y generalidades

Generalidades, etiopatogenia, factores de

riesgo y de protección digestiva

Numerosos fármacos causan trastornos funcionales u orgánicos en todo el tracto digestivo, no

Generalidades, etiopatogenia, factores de riesgo y de protección digestiva

Tabla IV. Gastrolesividad de los AINEs

Tabla V. Riesgo individual para complicaciones con los AINEs

AAS dosis normales 1,8 3,0

ETIOPATOGENIA DE LOS EAM POR AINEs

Generalidades, etiopatogenia, factores de riesgo y de protección digestiva

PAPEL DE LAS CICLOOXIGENASAS Y DE LAS PROSTAGLANDINAS

En el organismo hay al menos dos clases de ciclooxigenasas: COX-1 y COX-2. La COX-1 se

AINEs selectivos COX-2 X