Fecha actualización: 12/06/15

Nefropatías intersticiales

ESTER GONZÁLEZ MONTE

Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Madrid, España

INTRODUCCIÓN
Con el término de nefropatías intersticiales se incluyen aquellas enfermedades que afectan de forma predominante al intersticio renal

aunque también se pueden encontrar afectos en mayor o menor medida todos los integrantes del parénquima renal (glomérulos,

túbulos, intersticio y vasos). Dado que las células del túbulo renal presentan anomalías histológicas y funcionales en todas las

nefropatías intersticiales, algunos autores prefieren el término de nefropatías túbulo intersticiales.

Las nefropatías intersticiales se dividen en dos grandes grupos, las formas agudas y las crónicas. Las causas etiológicas de ambas

formas son muy diversas como se refleja en la (Tabla 1) y (Tabla 2). La insuficiencia renal aguda es la manifestación más destacada de

las formas agudas, mientras que las crónicas presentan un cuadro clínico generalmente poco expresivo.

NEFROPATÍAS INTERSTICIALES AGUDAS Definición

La nefritis intersticial aguda (NIA) se caracteriza por la presencia de infiltrados inflamatorios y edema en el intersticio, generalmente

asociada a un deterioro agudo de la función renal. La NIA representa el 1-3% [1] de todas las biopsias renales realizadas durante el

estudio de hematuria o proteinuria. Sin embargo, cuando el análisis se restringe a pacientes con insuficiencia renal aguda, la NIA

representa el 15-27% [2] [3] de las lesiones. Estos estudios sugieren que la NIA es una causa frecuente de insuficiencia renal aguda,

pero su verdadera incidencia podría incluso ser subestimada por varias razones. En primer lugar, un número significativo de pacientes

en los que se sospecha NIA por motivos clínicos, no se someten a una biopsia renal de confirmación porque se prefiere el tratamiento

empírico, en particular en pacientes de edad avanzada por su patología de base y en pacientes antiagregados o anticoagulados. En

segundo lugar, las formas más leves de NIA pueden pasar desapercibidas, ya sea por la ausencia o imprecisión de síntomas clínicos o

porque la insuficiencia renal aguda es atribuible a otras causas de lesión renal.

Como se muestra en la (Tabla 1), las principales causas de NIA pueden agruparse en NIA inducida por fármacos, la más frecuente, NIA

relacionada con infecciones, formas idiopáticas (síndrome de nefritis tubulointersticial y uveítis -TINU- y nefropatías por anticuerpos

antimembrana basal tubular), NIA asociada con sarcoidosis y otras enfermedades sistémicas (lupus eritematoso sistémico, Síndrome de

Sjögren, granulomaosis de Wegener, nefritis tubulointersticial asociada a IgG4 con pancreatitis autoinmune y tumores malignos). En

cuanto a la frecuencia de estas diferentes etiologías, la NIA inducida por fármacos actualmente representa más de dos tercios de los

casos, la NIA relacionada con las infecciones el 15%, las formas idiopáticas el 10% y el TINU el 4%, el resto de las formas se asocia a

desordenes sistémicos [4] [5]. Sin embargo, la prevalencia de la NIA por fármacos podría incluso aumentar en los últimos años, sobre

todo en pacientes mayores de 65 años, que están polimedicados con un uso frecuente de antibióticos y antiinflamatorios no esteroideos

(AINE), medicación que representa el grueso de los fármacos responsables de esta etiología.

Patogenia
Es generalmente aceptado que el evento inicial que desencadena un episodio de NIA es la expresión de antígenos endógenos

nefritogenos o antígenos exógenos procesados por las células tubulares. La inmunización de conejos o ratas con la proteína de Tamm-

Horsfall, o megalin (una proteína localizada en el borde en cepillo de las células tubulares proximales) da lugar a una NIA [6], lo que

sugiere un papel patogénico posible de estas proteínas como antígenos endógenos en el desarrollo de algunas NIA en humanos. Otros

antígenos endógenos implicados en NIA han sido identificados como componentes de la membrana basal tubular (MBT), como el

antígeno TIN, una glicoproteína importante para la integridad de la MBT [7]. El antígeno TIN es probable que sea el objetivo de la

mayoría de los casos en humanos de la nefropatía por anticuerpos antimembrana basal tubular, una entidad en la que circulan los

anticuerpos anti-MBT que reaccionan específicamente con la MBT proximal [8].

Los antígenos antes mencionadas puedan ser responsables de la mayoría de los tipos de NIA idiopática (Tabla 1). La patogenia de la NIA

más común la inducida por fármacos también se cree que tiene una base inmunológica, como indica la aparición relativamente

frecuente de manifestaciones extrarrenales de hipersensibilidad, su carácter independiente de la dosis y la recurrencia de NIA después

de la reexposición al fármaco responsable. Los fármacos y antígenos microbianos específicos podrían provocar una reacción inmunitaria

después de su depósito intersticial (antígenos plantados). Por otra parte, las células tubulares tienen la capacidad de hidrolizar y el

procesar las proteínas exógenas. En este sentido, los medicamentos pueden unirse a un componente normal de la MBT, actuando como

hapteno, o puede simular un antígeno que normalmente se encuentran dentro de la MBT, induciendo una respuesta inmune contra este

antígeno. Aunque la evidencia no es tan fuerte, algunos antígenos microbianos también podrían inducir una NIA a través de estos

mecanismos [9].

El hecho de que sólo una minoría de los pacientes tratados con un medicamento en particular o que sufren un proceso infeccioso

desarrollan una NIA indica que la expresión de antígenos nefritogenos en el túbulo e intersticio renal es probablemente compensada

por complejos mecanismos de protección, principalmente con las células T supresoras. Cuando se superan estos mecanismos de

protección (probablemente sobre la base de una susceptibilidad determinada genéticamente) se produce la NIA, tanto los estudios

experimentales y la evidencia acumulada en los seres humanos indican que la inmunidad celular desempeña un papel patogénico

importante [10]. El propio antígeno, o una reacción cruzada con él, se presenta a las células T. Las células T activadas inducen la

diferenciación de las células T efectoras, como los mediadores de hipersensibilidad retardada y la citotoxicidad.

El infiltrado inflamatorio celular que caracteriza a la NIA, compuesta principalmente de los linfocitos T y macrófagos, son una poderosa

fuente de citoquinas que aumentan la producción de la matriz extracelular y el número de fibroblastos intersticiales, e induce un

proceso de amplificación reclutando más células inflamatorias y eosinófilos en el intersticio [10]. Especialmente es decisiva para la

evolución final de la función renal la rápida transformación de las lesiones inflamatorias en la fibrogénesis destructiva, un proceso que

puede ser detectado después de tan sólo 7 días de la aparición de la inflamación intersticial. La fibrosis intersticial se caracteriza por la

pérdida de los túbulos renales y la acumulación de fibroblastos y proteínas de matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina).

Hay un número de citoquinas y factores de crecimiento profibróticos activamente sintetizados por las células inflamatorias que juegan

un papel crucial en la progresión de la fibrosis intersticial, como el factor transformador del crecimiento (TGF)-ß, el factor de

crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF)-BB, la endotelina -1, factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento de

fibroblastos (FGF) -2. Estos mediadores son también un importante estímulo para la transición epitelio-mesenquimal locales (TEM) que

afecta el epitelio tubular después de la lesión. Los fibroblastos derivados de la TME desempeñar un papel crucial en la fibrosis
tubulointersticial [11].

Patología
Los infiltrados de células inflamatorias de la NIA pueden disponerse de forma difusa o parcheada e implican más a la corteza que a la

medula (Figura 1). El edema intersticial es un hallazgo típico, mientras que los glomérulos y vasos son claramente normales. Los

infiltrados intersticiales se componen principalmente de linfocitos (células T CD4 + es el tipo más abundante), los macrófagos, los

eosinófilos y células plasmáticas. Los granulomas intersticiales se pueden observar en algunos casos de NIA por fármacos, pero hay que

tener en cuenta la posibilidad de sarcoidosis, tuberculosis y otras infecciones cuando se encuentran.

Los estudios de inmunofluerescencia son negativos en la mayoría de los pacientes. El hallazgo raro de depósitos homogéneos lineales

de IgG a lo largo de la MBT es indicativo de anticuerpos dirigidos contra antígenos de la MBT, como en la nefropatía por anticuerpos

anti-MBT, pero también ha sido descrita en la nefritis túbulointersticial y uveítis (TINU) y en algunos casos de NIA por fármacos. La

microscopía electrónica muestra lesiones inespecíficas. En los pacientes con NIA inducida por AINEs acompañada por síndrome

nefrótico secundario a lesiones de cambios mínimos, se observa borramiento difuso de los procesos de los podocitos [12]. Los cambios

fibróticos pueden verse en 7-10 días después del inicio de un proceso inflamatorio y progresan hacia la fibrosis intersticial avanzada

acompañada de atrofia tubular (Figura 2) a menos que se inicie la retirada rápida del fármaco responsable y/o el inicio precoz del

tratamiento con esteroides [13].

Clínica
La presentación clínica más frecuente de la enfermedad tubulointersticial aguda es la de una disminución de la función renal que en

muchas ocasiones se presenta con escasos síntomas. En ocasiones la nefritis es lo suficientemente grave como para producir un

fracaso renal severo que requiere la realización de diálisis. Por tanto resulta importante tener en cuenta este diagnóstico en todo

paciente con una insuficiencia renal aguda. Suele existir oliguria aunque no es excepcional el mantenimiento de un ritmo de diuresis

adecuado. Se puede obtener información muy valiosa del análisis de orina, porque varios hallazgos nos pueden orientar hacia el

diagnóstico de la NIA. La hematuria macroscópica es rara aunque la hematuria moderada es frecuente, la presencia de cilindros

hemáticos aunque se pueden dar son infrecuentes. La cuantía de la proteinuria, si existe, es moderada y la mayoría de las veces en

rango inferior al nefrótico (< 3.5 g/24h) salvo en algunos casos de NIA por AINE. Es muy frecuente la presencia de leucocituria estéril,

observándose en ocasiones cilindros leucocitarios. La clínica tubular como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular se observa con

poca frecuencia. En las pruebas de imagen los riñones son de tamaño normal o ligeramente aumentados de tamaño. Muchas

características de una historia clínica detallada del paciente (toma de nuevos fármacos, la aparición de un rash cutáneo, antecedentes

de infecciones o de tumores) y la presencia de datos analíticos orientativos (eosinofilia en el caso de nefritis por fármacos,

hiperuricemia, hipercalcemia) son claves para la sospecha diagnóstica. No obstante el diagnóstico de certeza se establece con la

realización de una biopsia renal, donde la presencia de edema e infiltrado intersticial linfoplasmocitario son datos histológicos

indicativos de NIA.

Etiología Fármacos
Un importante y creciente número de medicamentos se han implicado en la etiología de la NIA inducida por fármacos (NIAF) y se puede
afirmar que cualquier droga, teóricamente, puede provocar un episodio de NIAF. Sin embargo, la mayoría de los casos son provocados

por los antibióticos y AINES. La (Tabla 1) muestra los fármacos más frecuentemente implicados en esta entidad.

En los pacientes con NIAF el retraso medio entre el inicio del agente causal y la aparición de manifestaciones renales es de diez días [9],

aunque el período de latencia puede ser tan corto como un día después de la administración de algunos antibióticos o tan largo como

varios meses con los AINE. La (Tabla 3) muestra las características de la presentación clínica y de laboratorio publicadas recientemente

en dos grandes series de pacientes con NIA, que incluyó un total de 121 casos [13] [14]. Las NIAF representaron la mayoría (91%) de

los casos (de los cuales, el 44% correspondieron a la NIA inducida por AINE). Todos los pacientes presentaron un empeoramiento agudo

de la función renal, cuya gravedad dio lugar a requerimiento de diálisis en un porcentaje significativo de los casos. El fracaso renal

asociado a la NIAF puede ser asintomático o acompañarse de algunos hallazgos clínicos o de laboratorio que, cuando están presentes,

son muy valiosas para orientar el diagnóstico. Los hallazgos clínicos específicos de la NIAF están relacionados con una reacción de tipo

alérgico y su incidencia se muestra en la (Tabla 3): fiebre de bajo grado en el 36% y erupción cutánea maculopapular en el 22%,

mientras que las artralgias son más frecuentes (45%) en algunas series. La presencia de eosinofilia, > de 500 esosinófilos/µl (35% de

los pacientes) se considera como una expresión más de esta reacción de tipo alérgico. Una característica es que esta eosinofilia es

significativamente menos frecuente en las NIA por AINE que en otros tipos de NIA inducida por fármacos. Otro cuadro clínico

caracterizado por insuficiencia renal aguda o subaguda, eosinofilia y lesiones de la piel es la enfermedad renal ateroembólica, que debe

considerarse en el diagnóstico diferencial de la NIA, especialmente en los ancianos con importante arterioesclerosis [15]. En las

primeras publicaciones de NIAF se hizo hincapié en la importancia en el diagnóstico de la triada clásica de fiebre, erupción cutánea y

eosinofilia. Sin embargo, sólo una minoría de los pacientes (<10-15%) mostraron estas tres características juntas en las última series

[4] [13] [14] [16].

Otra característica del diagnóstico como la hematuria microscópica se encuentra en casi dos tercios de los pacientes, aunque la

presencia de cilindros de hematies son raros. Un hallazgo muy frecuente (más del 80% de los casos) es la leucocituria, con frecuencia

acompañadas de cilindros leucocitarios. Por otro lado, a pesar de hacer hincapié las series anteriores en la búsqueda de eosinófilos en

la orina este dato no ha confirmado de manera concluyente su utilidad diagnóstica.

Una gran mayoría de los pacientes presenta una moderada proteinuria y el hallazgo de proteinuria en rango nefrótico o síndrome

nefrótico completo con hipoalbuminemia parece ser poco frecuente, incluso en aquellos pacientes con NIA inducida por AINE (Tabla 3)

[13] [14].

Tratamiento de NIAF: En las series iniciales la mayoría de ellas basadas en casos de NIA inducida por meticilina, presentan a las NIAF

como una entidad benigna, con una mejora rápida de la función renal después de la eliminación del agente inductor. Sin embargo,

estudios posteriores con un mayor número de pacientes y un mayor tiempo de seguimiento revelaron que en una proporción

significativa de pacientes, que van desde 30% a 70%, no se recuperó totalmente su función renal basal [9] [17] [18] [19] [20]. La

duración del tratamiento con el fármaco causal o la duración y la gravedad de la insuficiencia renal inicial no han mostrado una clara

correlación con el grado de insuficiencia renal crónica al final del seguimiento. Mientras que algunos estudios han encontrado un papel

predictivo de los infiltrados intersticiales difusos en oposición a los parcheados, los demás no han corroborado estos hallazgos. Por otro

lado en algunos estudios, el grado de fibrosis intersticial ha mostrado un claro impacto en el riesgo de insuficiencia renal crónica

después de una NIAF [13] [16] [20].

En cuanto a la retirada del agente causal que es el pilar del tratamiento, es importante señalar que en algunos pacientes con NIA

diagnosticados por biopsia y en los que los hallazgos clínicos y patológicos apuntan claramente a una NIAF, el agente causal no se

puede identificar, incluso después de investigaciones meticulosas. Entre las razones de no poder esclarecer la identidad del fármaco se

cuentan los tratamientos con mezclas de antibióticos, polimedicación, y el enorme y en gran medida consumo incontrolado de los AINE

en la población general y que muchos enfermos son reticentes a reconocer.

Aunque en la mayoría de los casos muestran una mejoría de la función renal tras la retirada del fármaco responsable, en muchos

pacientes se observa una recuperación incompleta, persistiendo una insuficiencia renal crónica en grado variable con consecuencias

graves (progresión lenta a la insuficiencia renal terminal, mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, etc).

Varios estudios han mostrado que la recuperación de la función renal es más rápida y completa con glucocorticoides sobre todo si se

administran rápidamente tras el diagnóstico [17]. En estudios recientes se recomienda iniciar tratamiento con esteroides precozmente,

antes de 7 días tras la suspensión del fármaco responsable, para evitar el desarrollo de insuficiencia renal crónica como secuela

irreversible [13].

El fundamento fisiopatológico para explicar los beneficios del tratamiento precoz con esteroides en la NIAF podría estar relacionado con

la rápida transformación del infiltrado intersticial celular (que se puede yugular con altas dosis de esteroides) en las zonas de fibrosis

intersticial irreversible, un proceso que se inicia tan solo después de 7 días del inicio de la inflamación intersticial aguda como se ha

señalado anteriormente. El inicio temprano de la administración de esteroides probablemente reduciría el número y la extensión de los

infiltrados inflamatorios, lo que disminuye el riesgo de fibrosis posterior.

Si la eficacia de los esteroides se basa en la rápida desaparición de los infiltrados intersticiales, una recomendación lógica es iniciar el

tratamiento con dosis altas de esteroides seguido de una rápida disminución. Por este motivo se recomienda un esquema terapéutico

de pulsos intravenosos de metilprednisolona (250 mg al día durante 3 días consecutivos), seguido de prednisona oral (0,5-1 mg / kg /

día), disminuyendo durante 4-6 semanas. Con este esquema de tratamiento existen muy pocos efectos secundarios atribuibles a los

esteroides debido probablemente a la corta duración de los mismos.

Infecciones

En los pacientes con NIA secundaria a enfermedades infecciosas (Tabla 1) las manifestaciones extrarrenales son características de la

propia infección subyacente. En la pielonefritis aguda puede existir infiltrados inflamatorios extensos con predominio de leucocitos

polimorfonucleares. Pero también en las infecciones bacterianas sistémicas se puede desarrollar una NIA cuya base patogénica no

depende de la invasión directa del intersticio por el agente patógeno infeccioso, sino más bien de fenómenos de hipersensibilidad

celular ante antígenos microbianos. Así mismo determinadas infecciones virales (CMV, virus de Epstein-Barr) pueden dar lugar a casos

similares, observándose inclusiones virales en el túbulo y en el intersticio. En estas formas de NIA el tratamiento radica en los

antibióticos o los agentes antivirales adecuados para cada infección.

Procesos neoplásicos

En las leucemias, linfomas, sobre todos en los linfomas no hodgkin y los linfomas asociados a HIV puede observarse insuficiencia renal

aguda por infiltración masiva en el intersticio de las células tumorales. En estos casos los riñones se encuentran muy aumentados de

tamaño. El tratamiento quimioterápico de la enfermedad primaria suele ir seguido por una rápida recuperación de la función renal.
Un porcentaje importante de pacientes con mieloma múltiple presenta episodios de insuficiencia renal aguda, que puede ser la primera

manifestación de la enfermedad. Las cadenas ligeras producidas por las células plasmáticas tumorales se filtran en el glomérulo

(proteinuria de Bences-Jones) y ejercen un efecto tóxico directo sobre las células tubulares.

Tanto en las leucemias y linfomas, como en el mieloma, el riñón puede verse afectado por complicaciones metabólicas (hipercalcemia,

hiperuricemia, hiperfoforemia) causadas directamente por el tumor o por el tratamiento del mismo.

Alteraciones metabólicas

La hipercalcemia aguda, de cualquier etiología, puede provocar insuficiencia renal aguda a través de toxicidad directa tubular. Además

del tratamiento específico del proceso primario se debe expandir el volumen circulante con salino fisiológico y administrar furosemida

que aumenta la eliminación urinaria de calcio. En los casos graves se debe administrar glucocorticoides, bifosfonatos, calcitonina y

valorar la hemodiálisis.

La hiperuricemia grave, como la que se observa en la lisis tumorales de tumores hematológicos, puede causar un depósito masivo de

ácido úrico en los túbulos y en el intersticio renal al igual que en las hiperuricemias por alteraciones enzimáticas, como el síndrome de

Lesch-Nyhan. La prevención y tratamiento de estos cuadros se basa en la expansión del volumen circulante, la alcalinización de la orina

con bicarbonato intravenoso, la administración de alopurinol para reducir la síntesis de ácido úrico y la uricasa recombiante

(rasburicasa) agente uricolítico que transforma el ácido úrico a alantoína, producto hidrosoluble, que se excreta fácilmente por vía

renal.

Enfermedades sistémicas y procesos de base inmunológica

Sarcoidosis: Entre un 5-40 % de los pacientes con sarcoidosis, según diferentes series presentan afectación renal. Pueden presentar

hipercalcemia, hipercalciuria y menos frecuentemente glomerulonefritis (10-50%). Algunos pacientes desarrollan una insuficiencia renal

rápidamente progresiva en el seno de una nefritis intersticial granulomatosa, presentando en la biopsia granulomas sarcoideos y un

infiltrado intersticial difuso. El diagnóstico diferencial se debe establecer entre la granulomatosis de wegener, infección por tuberculosis,

histoplasmosis o algunos casos de nefritis intersticial por fármacos. El tratamiento está basado en la administración prolongada

esteroides que en la mayoría de las veces ofrece una recuperación rápida de función renal. En los casos de recurrencia,

corticodependencia o corticorresistencia se ha descrito la utilidad de la cloroquina, azatioprina, ciclofosmamida y más recientemente el

micofenolato mofetil.

Nefropatía tubulointersticial lúpica: En el lupus eritematoso sistémico la nefritis túbulointersticial como lesión histológica aislada es poco

frecuente. La intensa presencia de inflamación túbulo-intersticial en ausencia de daño glomerular significativo promueve la teoría de la

formación in situ de complejos inmunes ligados a uno o más autoantígenos túbulo-intersticiales que no se expresan en el glomérulo. El

tratamiento de esta nefritis lúpica no está bien establecido pero puede responder a dosis moderadas de esteroides orales.

Nefropatías por anticuerpos antimembrana basal tubular: Es una nefritis intersticial provocada por anticuerpos circulantes frente a una

glucoproteina de la MBT (antigeno TIN), que se encuentra sobre todo a nivel del túbulo proximal pero también a nivel de la capsula de

Bowman, túbulo distal, capilares peritubulares e intersticio. En la inmunofluerescencia se observa un depósito lineal de los anticuerpos

a lo largo de la MBT. El tratamiento son los glucocorticoides o inmunodepresores (azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina)

y en algunos casos se ha ensayado la plasmaferesis [22].

Nefritis túbulointersticial con uveítis (TINU): Se postula que se trata de una reacción inmunológica de hipersensibilidad frente a un

antígeno común en la región ocular y el riñón que da lugar a una uveítis anterior que suele ser crónica y recurrente y a una NIA de buen

pronóstico. Se ha descrito sobre todo en mujeres jóvenes y puede aparecer asociada clínica de afectación del estado general y

granulomas en la médula ósea. El diagnóstico diferencial se debe establecer con el lupus, Síndrome de Sjögren y Sarcoidosis. La

respuesta a glucocorticoides es similar a las NIA por fármacos con rápida recuperación de función renal [23].

Nefritis tubulointersticial asociada a IgG4: Está relacionada con una enfermedad sistémica por IgG4 que se caracteriza por depósito de

IgG4 e infiltración de células plasmáticas IgG4 positivas en diferentes órganos. Con frecuencia existe hipergammaglobulinemia y

aumento de la subclase IgG4 (≥135mg/dl). Las manifestaciones clínicas incluyen dacrioadenitis, sialoadenitis, adenopatías, tiroiditis,

neumonitis, pancreatitis, nefritis tubulointersticial, colangitis esclerosante, fibrosis retroperitoneal, prostatitis e hipofisitis.

Independientemente del órgano afectado, el diagnóstico se establece con biopsia y la tinción inmunohistoquímica para la IgG4. Esta

enfermedad sistémica a menudo puede ser tratada con éxito con corticoides sistémicos [24].

Tratamiento de las NIA

En resumen en la NIA por infecciones el tratamiento radica en los antibióticos o los agentes antivirales adecuados para cada infección.

Los esteroides son la base del tratamiento en NIA por fármacos, idiopáticas (enfermedad de MBT, TINU) y NIA asociada con

enfermedades sistémicas. La plasmaféresis y citotóxicos se han utilizado en la lucha contra la enfermedad de MBT. En los pacientes con

NIA idiopática resistente a los esteroides, los casos anecdóticos sugieren un beneficio de la ciclofosfamida y ciclosporina. En los casos

de NIA corticodependiente o recurrente se ha documentado un interesante efecto beneficiosos del micofenolato mofetil [25].

NEFROPATÍAS INTERSTICIALES CRÓNICAS Patología

En las biopsias renales predominan las lesiones de atrofia tubular y fibrosis intersticial, siendo los focos de infiltrados celulares

intersticiales muchos más aislados que en las formas agudas. Según va progresando la severidad de las lesiones tubulointersticiales,

son más frecuentes las alteraciones glomerulares: fibrosis periglomerular y glomeruloesclerosis global. Los vasos presentan un

engrosamiento fibrointimal progresivo.

Clínica
Las nefropatías intersticiales crónicas (NIC) suelen presentar una evolución lenta y poco expresiva clínicamente. Los síntomas suelen

ser inespecíficos y propios de los síntomas sistémicos de la enfermedad de base, o bien síntomas inespecíficos derivados de la

insuficiencia renal (astenia, anorexia, nauseas) y sólo la detección de determinados datos analíticos orientan al diagnóstico. Un aspecto

constante y relativamente precoz es la pérdida de la concentración de la orina, lo que se manifiesta por poliuria, polidipsia y nicturia. La

reabsorición tubular del sodio se altera también cuando el trastorno es muy acusado se habla de “nefropatías pierde-sal” y puede

conducir a la hipotensión arterial, astenia, hiponatremia y una marcada predisposición a los episodios de insuficiencia renal aguda

funcional ante cualquier evento precipitante (diarrea, vómitos, dietas hiposódicas estrictas, toma de AINES). La capacidad de

acidificación está también afecta y pueden darse todos los tipos de acidosis tubular renal, siendo la más frecuente la acidosis tubular

tipo IV. Algunos pacientes presentan síndrome de Fanconi, que expresa una alteración global de las funciones reabsortivas del túbulo

proximal y es frecuente la aparición de glucosuria (en el 25 % de los casos). La anemia es más grave y de aparición más precoz que en
otras nefropatías, probablemente por estar más afecta la producción de eritropoyetina en las células tubulares e intersticiales. Los

niveles séricos de ácido úrico suelen ser más bajos de lo esperado para el grado de insuficiencia renal, probablemente por los defectos

tubulares en la reabsorción de ácido úrico. El volumen de diuresis suele ser normal, o incluso estar aumentado por la incapacidad de

concentrar la orina, hasta estadios avanzados del proceso. La mayoría de casos tienen presión arterial normal hasta que la insuficiencia

renal es grave. La proteinuria es casi siempre moderada, inferior al rango nefrótico y en el sedimento urinario es habitual la

leucocituria. La progresión de la insuficiencia renal es generalmente lenta, aunque varía de unas etiologías a otras.

Etiología
Aunque la etiología es multifactorial (Tabla 2), al igual que las agudas, los fármacos son la causa más frecuente de la NIC, destacando,

especialmente, la relacionada al consumo crónico de analgésicos. A continuación se describen las casusas más frecuentes que pueden

aparecer asociadas la NIC.

Nefropatía por analgésicos

El consumo de analgésicos en grandes cantidades y durante períodos de tiempo prolongados (generalmente más de 5 años y con

cantidades acumuladas de más de 3 Kg) pueden dar lugar a una NIC. La mayor evidencia apunta como fármacos responsables a las

mezclas de analgésicos que contienen fenacetina, acetaminofén, paracetamol, cafeína y codeina, y en especial los dos primeros. La

patogenia parece depender del efecto tóxico de algunos metabolitos de los analgésicos, que generan radicales de oxígeno e inducen

isquemia y toxicidad celular directa. La mayor concentración de estos metabolitos en la médula renal explica que el daño isquémico

inicial se localice en la médula más profunda y que la afección de las papilas sea frecuente.

La enfermedad se diagnostica con más frecuencia (de 5 a 7 veces más) en mujeres y en el momento del diagnóstico es frecuente que

los pacientes presenten nicturia (incapacidad en concentrar la orina), poliuria, piuria estéril, anemia desproporcionada al grado de

insuficiencia renal e hipertensión. La progresión de la insuficiencia renal es muy lenta y el pronóstico es favorable si se erradica el

consumo de analgésicos en las fases iniciales del proceso.

Los episodios de necrosis papilar cursan con hematuria y cólico renoureteral al expulsar la papila necrosada, o con insuficiencia renal

aguda y grave afectación general cuando se necrosan varias papilas o hay sobreinfección bacteriana. El riesgo de tumores uroteriales

está significativamente aumentado a largo plazo [26].

Nefropatía intersticial por plomo

La intoxicación crónica por plomo produce una nefropatía intersticial, con deterioro lentamente progresivo de función renal. La clínica

consiste en insuficiencia renal lentamente progresiva, hipertensión e hiperuricemia, debida a una reabsorción aumentada de ácido úrico

en el túbulo próximal. Más de la mitad de los casos presenta crisis recurrente de gota. El diagnóstico se establece por la movilización de

las reservas de plomo de los huesos mediante el quelante EDTA disódico: una excreción urinaria de plomo superior a 600 µg/día tras la

administración de EDTA suele ser un indicador de intoxicación crónica. El tratamiento debe procurar la suspensión o reducción de la

exposición al plomo, lo que puede evitar la progresión del daño renal en los casos no muy avanzados.

Otros fármacos y tóxicos

El tratamiento crónico por litio, utilizado en trastornos psiquiátricos, puede producir una nefropatía intersticial que se expresa por
poliuria, polidipsia y desarrollo de insuficiencia renal lentamente progresiva si no se suspende el fármaco. Es frecuente la asociación de

diabetes insípida nefrógena. Los fármacos inmunosupresores ciclosporina A y tacrolimus, ampliamente utilizados en los trasplantes de

órganos y en procesos con base inmunológica, pueden producir si se mantienen niveles sanguíneos elevados nefrotoxicidad crónica,

que tiene como base una fibrosis intersticial parcheada, atrofia tubular y lesiones vasculares que afectan a las arteriolas aferentes de

manera preferente. Si no se revierten a tiempo, estas lesiones pueden llegar a causar insuficiencia renal terminal. Metales pesados

como el cadmio y el mercurio pueden causar nefropatías intersticiales crónicas en trabajadores expuestos a estos agentes

(fundiciones). La llamada nefropatía por hierbas chinas se trata de una nefropatía intersticial inducida por hierbas adelgazantes de

curso ilegal, procedentes de China y predomina en las mujeres. El ácido aristolóquico es el componente de estos productos responsable

del daño renal y da lugar a una insuficiencia renal que progresa de forma más rápida que otras nefropatías intersticiales crónicas

llevando al paciente a diálisis en pocos meses o años si no se interrumpe la toma del producto. En estos pacientes existe un riesgo

elevado de desarrollar posteriormente carcinomas uroteliales. El cisplatino es un agente quimioterápico que puede dar lugar a una

disfunción tubular y un deterioro progresivo de la función renal. La lesión está mediada por toxicidad directa en las células epiteliales

tubulares y efectos proinflamatorios directos. Clínicamente puede aparecer hipomagnesemia sintomática, síndrome de Fanconi y un

síndrome pierde sal. En pacientes con insuficiencia renal se puede valorar la administración de otros análogos (carboplatino,

oxaliplatino) de menor poder nefrotóxico [21].

Nefropatías intersticiales crónicas de base inmunológica

En la sarcoidosis pueden observarse casos de presentación insidiosa, con insuficiencia renal lentamente progresiva, acompañada en

ocasiones de defectos de concentración urinaria, acidosis tubulares y glucosuria. En el intersticio renal se observan granulomas no

caseificantes. La frecuente hipercalciuria es la responsable de la elevada incidencia de litiasis renal recurrente. La respuesta a

glucocorticoides es menos evidente en estos casos de presentación crónica, sobre todo si existe fibrosis intersticial avanzada. El

micofenolato pude mejorar la respuesta y disminuir los efectos secundarios de una administración prolongada de glucocorticoides.

En el síndrome de Sjögren pueden observarse defectos en la concentración de orina, con poliuria, nicturia y polidipsia, síndrome de

Fanconi, acidosis tubular renal, leucocituria estéril y proteinuria moderada. La causa es una infiltración intersticial por linfocitos muy

similar a la observada en las glándulas salivares y lacrimales y que produce el característico síndrome seco de esa entidad.

En algunos pacientes con nefritis lúpica la afectación tubulointersticial es muy llamativa, aunque en la mayoría de los casos es

secundaria a brotes repetidos de afectación glomerular grave y a la presencia de proteinuria sostenida.

Alteraciones metabólicas

La hipercalcemia crónica mantenida, de la cusa que sea (hiperparatiroidismo primario, sarcoidosis, mieloma múltiple, metástasis óseas,

intoxicación por vitamina D), produce un daño intersticial crónico con infiltrados celulares focales, fibrosis tubulointersticial y depósito

de calcio en intersticio, túbulos y vasos. Clínicamente el aspecto más relevante es la incapacidad de concentrar la orina que se

manifiesta por poliuria y nicturia.

La hiperuricemia se ha asociado a una enfermedad intersticial crónica e insuficiencia renal progresiva por depósitos cristalinos de ácido

úrico y de sales de urato monosódico en los túbulos e intersticio. Estos depósitos provocan obstrucción tubular y desencadenan una

inflamación linfocitaria y reacción de células gigantes por cuerpo extraño y, a la larga, fibrosis interstcial. Aún queda por demostrar si el
tratamiento con alopurinol, que es capaz de controlar los episodios de gota y las litiasis, ejerce un efecto beneficioso sobre la función

renal.

La hipopotasemia crónica (hiperaldosteronismo primario, síndrome de Bartter, el uso permanente de diuréticos y laxantes) produce

lesiones de vacuolización en células tubulares y acidosis intracelular que provoca migración de células inflamatorias y la producción de

fibrosis tubulointersticial extensa. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la poliuria, polidipsia y nicturia y, más raramente, la

insuficiencia renal de lenta progresión.

La hiperoxaluria primaria y secundaria se caracteriza por una excreción urinaria excesiva de oxalato, con el consiguiente depósito

intratubular del mismo, litiasis, nefrocalcinosis e insuficiencia renal progresiva.

La cistinosis es un defecto genético autosómico recesivo que origina un acumulo intralisosomal de cistina y en la que se observa una

tubulopatía consistente en un síndrome de Fanconi y en un defecto de la reabsorción proximal de los aminoácidos dibásicos cistina,

arginina, lisina y ornitina. La enfermedad se caracteriza por recurrencia de cálculos de cistina y en el sedimento urinario hay unos

cristales típicamente hexagonales. Esta entidad puede desarrollar una nefropatía intersticial que puede evolucionar hacia insuficiencia

renal progresiva.

Uropatía obstructiva

En las uropatías obstructivas crónicas de cualquier origen es muy frecuente el desarrollo de una nefropatía intersticial grave, que en

muchos casos determina la evolución hacia insuficiencia renal terminal. Las frecuentes infecciones del tracto urinario y las pielonefritis

agudas sobreañadidas pueden agravar el proceso.

Mieloma múltiple

Es frecuente observar una insuficiencia renal crónica de lenta progresión en los pacientes con mieloma, bien como secuela de los

episodios de insuficiencia renal aguda o bien por un efecto más larvado de la paraproteína. En los túbulos se observan la presencia de

cilindros proteináceos (proteína de Tamm-Horsfall y la cadena ligera patológica), rodeados de células gigantes multinucleadas

probablemente de origen macrófago-monocitario. Otras anomalías son la infiltración del intersticio por células plasmáticas y

mononuclares, calcificaciones y amplias áreas de fibrosis intersticial con atrofia tubular.

Nefropatía intersticial por radiación

Los pacientes que reciben una dosis acumulada alta de radiación pueden desarrollar un cuadro de hipertensión arterial grave con

insuficiencia renal progresiva a partir del primer año de radiación. La radiación por nefritis es dependiente de la dosis y afecta a los

expuestos a más de 2.300 rad. Hoy en día esta patología es muy raramente observada, debido a que las técnicas modernas de la

radioterapia incluyen protección renal contra estos efectos adversos.

Nefropatía de los Balcanes

Es una forma de nefropatía intersticial crónica que se inicia entre os 30-50 años de edad y puede conducir lentamente a la insuficiencia

renal terminal. Presenta una elevada incidencia en Serbia, Bosnia, Croacia, Bulgaria y Rumanía. La causa sigue sin estar aclarada,

aunque se postuló una base genética, la mayoría de los datos apuntan a un agente tóxico ambiental (nefrotoxina) que causaría el daño

intersticial y la alta incidencia de tumores del tracto urinario que presentan estos enfermos.
Nefropatía intersticial crónica de las enfermedades glomerulares

En la mayoría de las ocasiones en cualquier nefropatía glomerular crónica se observa un daño tubuloitersticial cuya gravedad tiene una

importancia pronostica decisiva. La proteinuria de los procesos glomerulares ejerce un efecto nocivo directo sobre las células tubulares,

estimulando la síntesis de numerosas sustancias proinflamatorias, profibróticas y quimiotácticas que atraen macrófagos y linfocitos al

intersticio renal y promueven la aparición de fibrosis. Por este motivo, la cuantía de la proteinuria en cualquier tipo de enfermedad renal

es un factor de gran importancia pronostica y toda medida terapéutica que la disminuya contrarresta la progresión de la insuficiencia

renal.

Evolución y tratamiento
La mayoría de las nefropatías intersticiales crónicas muestran un deterioro de función renal lento y progresivo. El tratamiento principal

se basa en abordar las enfermedades primarias, en identificar e eliminar cualquier fármaco o agente tóxico o en solucionar situaciones

de obstrucción de la vía urinaria. Otras medidas son el control de la tensión arterial y el tratamiento de las alteraciones metabólicas

asociadas (hiperuricemia, hipercalcemia). En los apartados anteriores ya se han comentado otros tratamientos más específicos como

los quelantes en la nefropatía por plomo o los esteroides en la sarcoidosis. Hay que tener en cuenta que en muchas ocasiones estas

entidades se presentan con una insuficiencia renal crónica moderada o avanzada y sin opciones a un tratamiento específico en el

momento del diagnóstico que se establece de forma tardía.

Tablas

Tabla 1.

Etiología de las nefropatías intersticiales agudas

Tabla 2.

Etiología de las nefropatías intersticiales crónicas

Tabla 3.
Características de laboratorio y presentación clínica en pacientes con NIAF
Imágenes

Figura 1.
Nefritis intersticial aguda inducida por fármacos. Edema intersticial con infiltrado linfoplasmocítico
difuso. Los túbulos muestran desorientación y aplanamiento segmentario del epitelio. HE 100x

Figura 2.

Nefritis intersticial crónica. El intersticio aparece ampliado por bandas de fibrosis, prácticamente sin
inflamación; los túbulos aparecen atróficos. HE 20x
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