Menyusui oleh Ibu yang Mengkonsumsi Obat Antiepilepsi

Hasil Kognitif Anak pada Usia 6 Tahun

HAL PENTING. Menyusui diketahui memiliki efek menguntungkan, tetapi ada

kekhawatiran bahwa menyusui pada Ibu yang mengonsumsi obat antiepilepsi
(OAE) dapat berbahaya. Sebelumnya kami mencatat tidak ada efek buruk
menyusui terkait dengan penggunaan OAE pada IQ anak usia 3 tahun, namun IQ
saat usia anak 6 tahun lebih baik dalam memprediksi performa di sekolah dan
kemampuan saat dewasa.
TUJUAN. Untuk menguji efek paparan OAE lewat menyusui pada fungsi kognitif
anak usia 6 tahun.
DESAIN, TEMPAT, DAN PESERTA. Penelitian ini merupakan penelitian
multisenter observasional prospektif dari efek perkembangan saraf jangka panjang
pada penggunaan OAE. Wanita hamil dengan epilepsi yang mendapatkan
monoterapi (yaitu, karbamazepin, lamotrigin, fenitoin, atau valproat) yang terdaftar
dari 14 Oktober 1999, hingga 14 April 2004, di Amerika Serikat dan Inggris. Pada
usia 6 tahun, 181 anak dinilai untuk data menyusui dan IQ. Semua ibu dalam
analisis ini terus menggunakan obat setelah melahirkan.
HASIL UTAMA DAN PENGUKURAN Differential Ability Scale (DAS) IQ
merupakan hasil utama. Pengukuran sekunder yang dilakukan antara lain
pemeriksaan fungsi verbal, nonverbal, memori, dan eksekutif. Untuk analisis
utama kami, kami menggunakan model regresi linier dengan IQ pada usia 6 tahun
sebagai variabel dependen, membandingkan anak-anak yang disusui dengan
yang tidak. Analisis sekunder serupa dilakukan untuk ukuran kognitif lainnya.
HASIL. Secara keseluruhan, 42,9% anak rata-rata disusui selama 7,2 bulan.
Tingkat dan durasi menyusui tidak berbeda antar kelompok obat. IQ pada usia 6
tahun terkait dengan golongan obat (P <.001 [IQ yang disesuaikan memiliki nilai
lebih buruk sekitar 7-13 poin pada golongan valproat dibandingkan dengan obat
lain]), dosis obat (koefisien regresi, −0.1; 95% CI, −0.2 hingga 0,0; P = .01 [dosis
lebih tinggi lebih buruk]), IQ ibu (koefisien regresi, 0,2; 95% CI, 0,0 hingga 0,4; P
= 0,01 [IQ anak yang lebih tinggi pada ibu dengan IQ yang lebih tinggi]),
penggunaan folat perikonsepsi (IQ yang disesuaikan 6 [95% CI, 2-10] poin lebih
tinggi untuk responden yang mengonsumsi folat, P = .005), dan menyusui (IQ yang
disesuaikan 4 [95% CI, 0-8] poin lebih tinggi untuk menyusui, P = .045). Untuk
domain kognitif lainnya, hanya kemampuan verbal yang berbeda antara kelompok
menyusui dan tidak menyusui (indeks verbal yang disesuaikan 4 [95% CI, 0-7] poin
lebih tinggi untuk anak yang mendapat ASI, P = .03).
KESIMPULAN DAN RELEVANSI. Tidak ada efek samping dari paparan OAE
melalui ASI yang diamati pada anak usia 6 tahun, konsisten dengan penelitian
baru lainnya, pada anak usia 3 tahun. Dalam penelitian kami, anak-anak yang
mendapat ASI menunjukkan IQ yang lebih tinggi dan meningkatkan kemampuan
verbal. Penelitian tambahan diperlukan untuk menggambarkan sepenuhnya efek
dari semua OAE.

Serupa dengan alkohol, beberapa obat antiepilepsi (OAE) dapat

menyebabkan apoptosis neuronal meluas pada otak hewan yang belum dewasa.
1-8
Efek ini tergantung dari dosis, terjadi pada kadar yang relevan dengan terapi,
dan hanya membutuhkan paparan singkat. Defisit perilaku pada hewan mungkin
cenderung disebabkan oleh disfungsi neuron yang bertahan hidup daripada
neuron yang hilang.9 Konsisten dengan temuan pada hewan, beberapa OAE telah
dikaitkan dengan penurunan kemampuan kognitif pada anak-anak yang terpapar
saat masih berada di rahim.10-14 Kerentanan dari otak yang belum matang oleh
karena apoptosis yang diinduksi OAE mungkin dapat terjadi hingga setelah
kelahiran, sehingga kekhawatiran telah dikemukakan bahwa menyusui selama
terapi OAE pada ibu mungkin berbahaya bagi anak. Sebaliknya, terdapat efek
positif dari menyusui untuk anak maupun ibu.15 Oleh karena itu, terjadi dilema klinis
yang berkaitan dengan manfaat relatif dan risiko pemberian ASI selama terapi
OAE. Tidak ada data percobaan pada binatang berkaitan dengan masalah ini.
Dalam penelitian prospektif mengenai efek perkembangan saraf dari OAE pada
hasil kognitif anak-anak dari ibu dengan epilepsi, hasil awal pada usia 3 tahun tidak
terdapat perbedaan IQ untuk anak-anak yang mendapat ASI dibandingkan dengan
yang tidak.16 Namun, IQ pada anak usia 6 tahun lebih baik untuk memprediksi
performa di sekolah dan kemampuan saat dewasa.17 Selain itu, domain kognitif
tambahan dapat dinilai pada usia 6 tahun dibandingkan pada usia 3 tahun.
Sehingga, kami menilai hasil kognitif pada penelitian kohort kami pada anak usia
6 tahun.
Metode
Persetujuan Protokol Standar dan Persetujuan Pasien
Dewan peninjau institusional di masing-masing pusat menyetujui penelitian.
Informed consent tertulis diperoleh sebelum pendaftaran peserta.

Desain
Penelitian The Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs (NEAD)
merupakan penelitian observasional prospektif yang meneliti kemungkinan
adanya aktivitas teratogenesis dari penggunaan OAE. Kami melibatkan wanita
hamil dengan epilepsi yang menerima monoterapi OAE (yaitu, karbamazepin,
lamotrigin, fenitoin, atau valproat) sejak 14 Oktober 1999 hingga 14 April 2004, di
25 pusat epilepsi di Amerika Serikat dan Inggris. Kami baru-baru ini melaporkan
hasil utama kami pada efek diferensial paparan OAE terhadap janin pada IQ anak
usia 6 tahun,14 namun penelitian ini tidak secara langsung membandingkan anak-
anak yang mendapat ASI dan yang tidak. Pada penelitian ini, kami menguji kembali
hipotesa bahwa menyusui selama terapi OAE merugikan perkembangan kognitif
anak.

Peserta
Peserta merupakan wanita hamil dengan epilepsi yang menggunakan monoterapi
dengan karbamazepin, lamotrigin, fenitoin, atau valproat. 4 monoterapi OAE ini
adalah yang paling sering digunakan selama periode pengumpulan sampel. OAE
lainnya tidak disertakan karena jumlahnya yang tidak mencukupi. Politerapi tidak
disertakan karena berkaitan dengan hasil yang lebih buruk.12 Kelompok kontrol
yang tidak terpapar tidak dilibatkan berdasarkan arahan dari National Institutes of
Health. Ibu dengan IQ kurang dari 70 dieksklusikan untuk menghindari terjadinya
floor effect, dan karena IQ ibu merupakan prediktor utama IQ anak dalam
penelitian tingkat populasi.17 Kriteria eksklusi lainnya meliputi pemeriksaan sifilis
atau serologi HIV dengan hasil positif, penyakit serebral progresif, penyakit mayor
lainnya (misalnya, diabetes mellitus), paparan agen teratogenik selain OAE,
kepatuhan minum OAE yang buruk, penyalahgunaan obat pada tahun
sebelumnya, atau gejala penyalahgunaan obat.
Prosedur
Informasi dikumpulkan dengan variabel perancu sebagai berikut: IQ ibu, usia,
tingkat pendidikan, pekerjaan, ras/etnis (self-report, diperoleh untuk menilai
potensi efek perancu pada hasil), jenis dan frekuensi kejang (atau epilepsi), dosis
OAE, kepatuhan minum obat, status sosial ekonomi,18 lokasi di Inggris vs Amerika
Serikat, penggunaan folat perikonsepsi, kehamilan yang tidak diinginkan, kelainan
atau komplikasi pada kehamilan saat ini atau kehamilan sebelumnya,
keikutsertaan dan usia kehamilan saat melahirkan, berat badan lahir, riwayat
menyusui, penyakit medis semasa kanak-kanak, dan riwayat penggunaan alkohol,
tembakau, atau obat lain selama kehamilan. Anak-anak dikelompokkan sebagai
anak yang disusui jika mereka mendapat ASI pada saat dihubungi, hingga masa
3 bulan follow up. Hasil kognitif dievaluasi oleh penilai (blinded untuk OAE)
menggunakan Differential Ability Scales19 (dilakukan pada anak usia 71-87 bulan);
menggunakan skor standar. Investigasi terpisah dengan desain serupa di Amerika
Serikat dan Inggris kemudian digabungkan setelah inisiasi. IQ maternal ditentukan
dengan ukuran yang berbeda karena merger dilakukan di akhir, seperti Test of
Nonverbal Intelligence20 pada 265 ibu, Wechsler Abbreviated Scale of
Intelligence21 pada 20 ibu, dan National Adult Reading Test22 pada 17 ibu.
Pelatihan dan pemantauan evaluasi neuropsikologis dilakukan untuk memastikan
kualitas dan konsistensi. Pelatihan tatap muka untuk semua uji neuropsikologi
dilakukan setiap tahun. Setiap penilai diminta untuk mengidentifikasi kesalahan
dalam tes dalam bentuk video dan memberikan koreksi yang sesuai untuk
kesalahan dalam administrasi dan penilaian. Selain itu, para penilai menyerahkan
video dan formulir rekaman mereka sendiri untuk masing-masing instrumen tes
kepada direktur inti neuropsikologi (M.J.C. dan D.W.L.) untuk ditinjau, memperoleh
reaksi umpan balik, dan persetujuan. Jika penilai gagal, mereka menyerahkan
penilaian video tambahan untuk disetujui sebelum menguji anak-anak dalam
penelitian.

Analisis statistik
Analisis utama dalam substudi ini melibatkan 181 anak yang tersedia data
penilaian kognitif pada usia 6 tahun dan status menyusui. Dua anak dengan data
lengkap dieksklusikan dari sampel ini karena ibu mereka mengganti jenis OAE
atau berhenti menggunakan OAE ketika menyusui. Dalam analisis primer,
kelompok yang disusui dan tidak disusui dibandingkan untuk semua jenis OAE
dalam kaitannya dengan hasil kognitif anak usia 6 tahun. Analisis sekunder menilai
hal-hal berikut: (1) efek menyusui pada masing-masing kelompok OAE, (2)
sensitivitas hasil terhadap perbedaan dasar pada kovariat, dan (3) sensitivitas
hasil terhadap data yang hilang. Power senilai 95% untuk mendeteksi efek IQ
dengan simpangan baku 0,5 dalam analisis OAE gabungan tetapi hal ini tidak
memadai dalam kelompok. Analisis dilakukan di NEAD Data dan Pusat Statistik
menggunakan perangkat lunak statistik (SAS versi 9.2; SAS Institute Inc).
Model regresi linier digunakan untuk menguji perbedaan dari kelompok
yang disusui vs tidak disusui pada IQ yang disesuaikan untuk golongan OAE, IQ
maternal, dosis OAE standar, dan penggunaan folat perikonsepsi. Kovariat ini
secara signifikan berhubungan dengan hasil IQ anak usia 6 tahun dalam analisis
ini.14 Model linear juga memasukkan skor kecenderungan22,23 sebagai kovariat
(dibahas secara lebih rinci dalam paragraf berikutnya). Uji non-parametrik Kruskal-
Wallis digunakan untuk membandingkan durasi menyusui di seluruh golongan
OAE.
Karena tidak dilakukan randomisasi pada wanita yang menyusui atau untuk
lebih menspesifikasikan OAE dalam penelitian observasional ini, perbedaan
mendasar antar golongan OAE mungkin dapat mengaburkan efek negatif dari
OAE yang didapat selama menyusui. Metode skor kecenderungan merupakan alat
yang diterima dengan baik untuk menilai kemungkinan tersebut.24,25 Skor
kecenderungan memprediksi probabilitas untuk memperoleh pengobatan (atau,
dalam kasus ini, pada anak yang disusui) berdasarkan kovariat awal. Individu
dengan nilai skor kecenderungan yang sama memiliki kesamaan dengan
karakteristik dasar. Skor kecenderungan diperkirakan menggunakan probabilitas
yang diprediksi dari model regresi logistik dengan status menyusui (ya atau tidak)
sebagai hasilnya. Variabel yang terkait dengan menyusui merupakan prediktor
dalam model skor kecenderungan, bersamaan dengan variabel yang secara
signifikan terkait dengan IQ anak usia 6 tahun. Prediktor dalam model skor
kecenderungan antara lain golongan OAE, dosis, IQ ibu, usia ibu dan usia
kehamilan, penggunaan folat perikonsepsi, penggunaan tembakau selama
kehamilan, tingkat pendidikan, status sosial ekonomi, dan kehamilan yang tidak
diinginkan (ya atau tidak). Ketika skor kecenderungan dimasukkan sebagai
kovariat dalam model linier, rata-rata kuadrat terkecil pada kelompok menyusui
dan tidak menyusui dapat diinterpretasikan sebagai nilai rata-rata yang diharapkan
(expected means) pada setiap kelompok dengan nilai dasar kovariat yang sama.
Skor kecenderungan hanya digunakan untuk mengukur kovariat awal. Sensitivitas
untuk hasil kovariat dasar yang tidak terukur juga dinilai.26,27
Untuk menyelidiki sensitivitas hasil primer dari data yang hilang (hasil yang
hilang pada anak usia 6 tahun atau data menyusui yang hilang), analisis juga
dilakukan menggunakan sampel intent to-treat (311 kelahiran hidup, dengan 6
pasang anak kembar). Untuk memperhitungkan data yang hilang, kategori ketiga
dibuat untuk data menyusui yang hilang kemudian dibandingkan dengan kelompok
menyusui dan tidak menyusui. Satu anak dieksklusikan karena ibunya kehilangan
data IQ milik ibu. Dua anak dieksklusikan dari analisis karena ibu berhenti
menggunakan OAE atau berganti OAE ketika menyusui, menghasilkan ukuran
sampel analisis sebesar 308 orang. Data untuk responden menyusui sebanyak
249 (80,8%). Data yang hilang untuk hasil pada usia 6 tahun sebanyak 85 (27,6%).
Metode Markov chain Monte Carlo digunakan dalam analisis sekunder untuk
mengaitkan hasil yang hilang pada usia 6 tahun dari hasil yang tersedia pada usia
2, 3, dan 4 ½ tahun dan variabel awal yang terkait dengan hasil atau data yang
hilang.28-30 Variabel dasar dalam model imputasi antara lain golongan OAE, dosis,
IQ ibu, tingkat pendidikan, status pekerjaan dan usia, usia kehamilan saat
melahirkan, penggunaan folat perikonsepsi, kejang selama kehamilan, status
sosial ekonomi, kehamilan yang tidak diinginkan (ya atau tidak), dan lokasi apakah
di Amerika Serikat atau di Inggris. Perkiraan rata-rata kuadrat terkecil hasil IQ
untuk kelompok menyusui dan tidak menyusui disesuaikan dengan IQ ibu,
golongan OAE, dosis, penggunaan folat perikonsepsi, dan skor kecenderungan.
Standar error dan CI 95% dari semua perkiraan berhubungan dengan imputasi
ketidakpastian.

Hasil
Analisis primer melibatkan 177 ibu dan 181 anak (4 pasang kembar). Karakteristik
dasar dari kelompok yang menyusui dan tidak menyusui serta perbedaan antara
kelompok disajikan dalam Tabel 1 Dari seluruh OAE, 42,9% (CI 95%, 35,8% -
50,7%) anak-anak disusui untuk durasi rata-rata 7,2 bulan (CI 95%, 6,2-8,3 bulan,
dengan rentang usia, 3-24 bulan). Angka menyusui tidak berbeda di seluruh OAE
(P =0,37, uji Fisher exact). Rata-rata laju menyusui anak untuk setiap OAE adalah
48,9% (CI 95%, 34,1% -63,9%) untuk karbamazepin, 44,3 (CI 95%, 31,6% -
57,6%) untuk lamotrigin, 46,0 (95% CI, 29,5% -63,1%) untuk fenitoin, dan 30,6%
(CI 95%, 16,4% -48,1%) untuk valproat. Durasi menyusui tidak berbeda di seluruh
OAE (P = 0,86, uji nonparametrik Kruskal-Wallis). Durasi menyusui rata-rata
adalah 6,9 bulan (95% CI, 5,1-8,7 bulan) untuk karbamazepin, 7,8 bulan (CI 95%,
5,9-9,7 bulan) untuk lamotrigin, 6,5 bulan (CI 95%, 5,0-8,1 bulan) untuk fenitoin,
dan 7,8 bulan (CI 95%, 3,0-12,6 bulan) untuk valproat. Dosis rata-rata (SB) OAE
selama kehamilan adalah 803 (371) mg/hari untuk karbamazepin, 508 (244)
mg/hari untuk lamotrigin, 393 (133) mg/hari untuk fenitoin, dan 1160 (714) mg/hari
untuk valproat. Dosis standar OAE tercantum dalam Tabel 1. Dosis kehamilan
tidak berbeda untuk kelompok menyusui vs tidak menyusui untuk masing-masing
OAE (Suplemen Tabel 1).
IQ anak usia 6 tahun terkait dengan IQ ibu (koefisien regresi, 0,2; CI 95%,
0,0-0,4; P = 0,01), golongan obat (P <0,001), dosis obat (koefisien regresi, −0,1;
CI 95 %, −0,2 hingga 0,0; P = 0,01), penggunaan folat perikonsepsi (koefisien
regresi, 5,7; CI 95%, 1,7 hingga 9,7; P = 0,005), dan menyusui (koefisien regresi,
4,1; CI 95%, 0,1 hingga 8,1; P = 0,045) (Tabel 2). Seperti yang ditunjukkan dalam
laporan sebelumnya,14 IQ ibu yang lebih tinggi dikaitkan dengan IQ anak yang lebih
tinggi, paparan valproat saat janin dikaitkan dengan IQ anak yang lebih rendah,
dosis OAE yang lebih tinggi dikaitkan dengan IQ yang lebih rendah (efek ini
didorong oleh valproat), dan penggunaan folat perikonsepsi dikaitkan dengan IQ
yang lebih tinggi (menyesuaikan IQ 6 poin [CI 95%, 2-10] lebih tinggi untuk
kelompok folat).
Secara keseluruhan, IQ yang disesuaikan lebih tinggi 4 poin untuk anak-
anak yang disusui dibandingkan mereka yang tidak disusui. Tabel 3 berisi daftar
IQ rata-rata yang disesuaikan (CI 95%) untuk kelompok yang disusui dan tidak
disusui pada keseluruhan OAE dan untuk setiap OAE. Untuk domain kognitif
lainnya, hanya kemampuan verbal yang berbeda di seluruh kelompok yang disusui
dan tidak disusui (P = .03), dengan skor yang lebih tinggi untuk anak-anak yang
disusui. Alat yang disesuaikan (95% CI) dari domain kognitif yang berbeda di
seluruh OAE tercantum dalam Tabel 4 dan dirangkum untuk masing-masing OAE
di suplemen Tabel 2.
Analisis skor kecenderungan menunjukkan bahwa hasil bukan akibat dari
perbedaan variabel dasar terkait dengan status IQ anak atau menyusui (Tabel 2).
Analisis sensitivitas di suplemen Tabel 3 menunjukkan bahwa hasilnya tidak
sensitif terhadap kovariat yang tidak terukur. Hilangnya data untuk IQ anak usia 6
tahun dan untuk menyusui untuk setiap kelompok OAE dirangkum dalam
suplemen pada Tabel 4 dan Tabel 5. Dalam sampel intent-to-treat, terdiri dari 308
anak-anak yang terdaftar di awal, hasil yang hilang diperhitungkan, dan kategori
ketiga menyusui dibuat untuk data menyusui yang hilang. Hasilnya mirip dengan
analisis primer. Rerata IQ yang disesuaikan pada sampel intent-to-treat adalah
107 (95% CI, 105-110) untuk kelompok menyusui, 103 (95% CI, 101-105) untuk
kelompok yang tidak menyusui, dan 102 (95% CI, 98-106) untuk kelompok dengan
data menyusui yang hilang. Suplemen pada Tabel 6 merangkum model
pengukuran berulang, dengan rerata yang disesuaikan pada setiap usia dan
secara keseluruhan. Pola untuk rerata yang lebih tinggi pada kelompok menyusui
berlangsung menetap dari waktu ke waktu pada sampel anak-anak dengan data
pengujian yang tersedia dari setidaknya satu titik waktu. Analisis yang menguji
sensitivitas hasil terhadap data yang hilang dan model pengukuran berulang dari
waktu ke waktu menunjukkan bahwa hasil tidak dapat dijelaskan dari data yang
tidak lengkap pada anak usia 6 tahun.

Pembahasan
Penelitian ini menemukan tidak ada efek kognitif yang merugikan selama
menyusui dari ibu yang mendapat terapi OAE, dilihat dari pemeriksaan hasil
kognitif anak-anak yang sebelumnya terpapar OAE selama ibu mereka
mengandung. Hasil ini serupa dengan hasil dari kohort, pada anak usia 3 tahun16
dan penelitian lain baru-baru ini31 dengan kohort yang berbeda pada usia 3 tahun.
Selanjutnya, hasil studi kami pada anak usia 6 tahun menunjukkan IQ lebih tinggi
(sebanyak 4 poin) dan meningkatkan kemampuan verbal (sebanyak 4 poin) pada
anak yang disusui, dan bahkan setelah penyesuaian untuk faktor-faktor lain yang
terkait dengan hasil kognitif anak (misalnya, IQ ibu). Efek menyusui yang positif ini
konsisten dengan 3 penelitian kohort prospektif besar baru-baru ini32-34 pada
populasi umum. Meskipun efek menyusui pada kognisi masih kontroversial,35,36
hasil kami menambah bukti lain yang mendukung hubungan sebab-akibat
menyusui dengan kemampuan kognitif yang meningkat.37 Tidak ada kontroversi
pada efek menguntungkan lainnya dari menyusui.15 Pada anak-anak, menyusui
dikaitkan dengan pengurangan risiko infeksi saluran pernapasan bawah yang
berat, dermatitis atopik, asma, otitis media akut, gastroenteritis nonspesifik,
obesitas, diabetes mellitus tipe 1 dan 2, leukemia pada masa kanak-kanak,
sindrom kematian bayi mendadak, dan enterokolitis nekrotikans. Pada ibu,
menyusui dikaitkan dengan penurunan risiko diabetes mellitus tipe 2, kanker
payudara, kanker ovarium, dan depresi postpartum ibu.15,38 Oleh karena itu, efek
positif lainnya akan menunjukkan bahwa, bahkan jika menyusui tidak
meningkatkan kognisi anak, itu akan bermanfaat dalam keadaan epilepsi selama
tidak ada efek kognitif yang merugikan dari paparan OAE saat ini melalui ASI.
Meskipun ada bukti kuat bahwa OAE tertentu dapat menyebabkan
apoptosis neuronal pada otak hewan yang belum dewasa1-8 dan paparan pada
janin oleh beberapa OAE dikaitkan dengan penurunan kemampuan kognitif pada
10-14
anak-anak, ada alasan berpotensi yang mengungkapkan perbedaan yang
jelas dalam paparan OAE pada janin vs paparan melalui ASI yang terlihat di
penelitian kami. Apoptosis yang diinduksi OAE dalam otak manusia ini tergantung
dari dosis1-8 dan akhirnya berhubungan dengan kadar obat yang sebenarnya pada
janin atau bayi. Lebih lanjut, apoptosis yang diinduksi OAE hanya membutuhkan
satu paparan,1-9 sehingga mungkin efek sampingnya lebih terkait dengan kadar
puncak dari OAE dibandingkan paparan total.39 Kadar OAE pada anak selama
menyusui tergantung dari beberapa faktor, antara lain jumlah OAE yang
diekskresikan ke dalam ASI, jumlah ASI yang dikonsumsi oleh bayi, jumlah OAE
yang diabsorpsi, dan klirens OAE oleh bayi. Oleh karena itu, jumlah OAE dalam
ASI mungkin tidak secara langsung berhubungan dengan kadar OAE dalam darah
bayi. Meskipun datanya tidak lengkap, perkiraan paparan OAE melalui ASI
menunjukkan kadar yang rendah pada banyak OAE.41,42 Data kadar OAE dalam
darah pada anak yang menyusui ini cukup jarang, kecuali untuk lamotrigin.41,42
Dalam studi42 dari 30 pasangan ibu-anak, konsentrasi plasma bayi adalah 18,3%
dari konsentrasi plasma ibu. Penelitian selanjutnya perlu menilai kadar OAE pada
anak yang disusui untuk menunjukkan bahwa kadar OAE yang sebenarnya sangat
rendah atau untuk menunjukkan manfaat ASI yang menetralkan potensi bahaya
pemberian ASI yang terpapar OAE.
Manfaat menyusui pada perkembangan kognitif bayi baru lahir37 dapat
mengimbangi efek merusak yang potensial dari paparan OAE lanjutan, namun
fakta bahwa hasil IQ yang diamati dalam penelitian kami untuk kelompok menyusui
sebanding atau lebih besar dari populasi umum, yang mungkin bertentangan
dengan penjelasan potensial ini. Rentang yang tepat untuk kerentanan otak imatur
terhadap efek buruk OAE tidak diketahui. Oleh karena itu, mungkin efek merugikan
OAE mungkin lebih besar pada otak janin daripada pada otak neonatal.
Konsisten dengan penelitian kami sebelumnya,14 IQ anak usia 6 tahun dari
wanita dengan epilepsi terkait dengan IQ ibu, penggunaan folat perikonsepsi, dan
jenis atau dosis paparan OAE. Paparan valproat pada janin dikaitkan dengan IQ
rendah dan tergantung dari dosis. Seperti yang direkomendasikan oleh American
Academy of Neurology, valproat harus dihindari selama kehamilan jika mungkin,
untuk mengurangi malformasi kongenital utama dan gangguan kognitif.
Studi kami memiliki beberapa kekuatan dan keterbatasan. Kekuatannya
antara lain desain prospektif, penilaian kognitif secara blind menggunakan ukuran
standar, dan pemantauan rinci dari beberapa faktor perancu potensial.
Keterbatasan meliputi ukuran sampel kecil, hilangnya peserta yang terdaftar untuk
analisis, tidak adanya data mengenai konsentrasi OAE dalam ASI atau dalam
darah anak, kurangnya pengacakan, kelompok kontrol yang tidak terpapar, rincian
mengenai ukuran jumlah menyusui, dan data dosis OAE selama menyusui. Selain
itu, potensi efek merusak dari paparan OAE melalui ASI pada bayi baru lahir yang
belum pernah terpapar di rahim sebelumnya tidak ditangani oleh penelitian kami.
Karena studi NEAD adalah penelitian observasional, efek menyusui selama terapi
OAE mungkin dikacaukan dengan adanya perbedaan dalam karakteristik awal
antara kelompok menyusui dan tidak menyusui. Namun, analisis yang disesuaikan
untuk karakteristik awal, termasuk analisis subgrup melalui skor kecenderungan,
tidak mengubah temuan kami. Namun demikian, sisa efek perancu tidak dapat
sepenuhnya dikesampingkan.
Studi tambahan diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan kami dan
memperluas penelitian ke golongan OAE lain dan OAE politerapi. Selanjutnya,
penelitian masa depan harus mencakup pengukuran langsung eksposur OAE
melalui ASI (yaitu, kadar OAE dalam darah pada anak).
Peneliti dalam studi kami menemukan bahwa secara umum wanita di klinik
epilepsi diberitahu bahwa mereka tidak boleh menyusui karena tidak aman untuk
anak. Baru-baru ini, ditemukan pertama kali seorang wanita dengan epilepsi fokal
pada periode postpartum oleh salah satu dari kami (P.B.P.). Setelah melahirkan,
ibu mulai menyusui bayinya, namun mendekati 1 hari setelah melahirkan, oleh
dokter anak dan tim perawat, termasuk perawat laktasi, mereka mengatakan
kepada ibu tersebut bahwa ia tidak aman untuk menyusui, yang kemudian
dikonfirmasi oleh konsultan neurologi. Wanita itu memilih untuk terus menyusui
dan dilaporkan oleh tim medis kepada Departemen Anak-anak dan Keluarga atas
dugaan pelecehan anak atau kelalaian. Pada akhirnya, kasus itu ditutup oleh
departemen setelah kunjungan ke rumah dan langkah hukum tambahan untuk
membersihkan catatan pribadi ibu. Dia terus menerus hampir secara eksklusif
menyusui putrinya; pemeriksaan pada usia 6 bulan menunjukkan bayi sehat
dengan pertumbuhan dan perkembangan normal. Meskipun data populasi umum
mendukung beberapa efek positif menyusui adalah kuat, data klinis untuk
mendukung risiko teoritis menyusui tidak ada sampai saat ini. Rekomendasi klinis
dogmatik tanpa basis bukti tidak bermanfaat pada pasien dengan baik.

Kesimpulan
Penelitian kami tidak memberikan jawaban akhir, tetapi kami
merekomendasikan ibu dengan epilepsi untuk tetap menyusui anaknya, dan
memberi tahu mereka bukti mengenai risiko dan manfaat. Rekomendasi kami
didasarkan pada efek positif yang diketahui dari menyusui, hasil penelitian kami,
risiko spekulatif yang tidak dibuktikan, dan alasan teoritis mengapa menyusui saat
mengonsumsi OAE tidak akan memberi risiko tambahan.
Tabel 1. Karakteristik Dasar 177 Ibu Berdasarkan Status Menyusui untuk 181 Anak Dengan Data Status Menyusui dan IQ pada Usia
6 Tahun
Variabel Menyusui Tidak Menyusui Perbedaan rerata Nilai Pa
Ibu, No./ total No. (%)b 76/177 (42,9) 101/177 (57,1) Tidak diterapkan 0,06
IQ ibu, rata-rata (CI 95%) 105 (101-109) 95 (92-98) 10 (5-15) <0,001
Usia Ibu saat melahirkan, rerata (CI 95%), tahun 31 (30-32) 30 (29-31) 2 (0-3) 0,03
Dosis standar, rerata (CI 95%) 36 (32-40) 38 (34-43) −2 (-8 - 4) 0,46
Usia kehamilan saat melahirkan, rerata (CI 95%), 39 (39-39) 39 (38-39) 0 (0-1)
0,44
minggu
Penggunaan folat perikonsepsi, No./ total No. (%) 52/76 (68,4) 54/101 (53,5) 15,0% (0,6%-29,2%) 0,04
Lokasi Inggris No./ total No. (%) 15/76 (19,7) 34 /101 (33,7) -13,9% (-26,8% hingga -
0,04
1,1%
Tipe kejang atau epilepsi No./ total No. (%)d
Epilepsi Lokal Terkait 44/76 (57,9) 65/101 (64,4) -6,5% (-21,0%-8,1%)
Umum idiopatik 22/76 (28,9) 29/101 (28,7) 0,2% (-13,3%-13,7%) 0,36
Umum, kejang tonik-klonike 10/76 (13,2) 7/101 (6,9) 6,2% (-2,8%-15,3%)
Kejang, No./ total No. (%)
Tidak ada 60/69 (87,0) 70/94 (74,5) 12,5% (0,6% - 24,4%)
f
0,14
>5 1/69 (1,4) 3/94 (3,2) -1,7% (-6,3%-2,8%)
Ras/etnis Ibu No./ total No. (%)
Kulit putih 62/76 (81,6) 81/101 (80,2) 1,4% (-10,3%-13,1%)
Kulit hitam 1/76 (1,3) 6/101 (5,9) -4,6% (-9,9 – 0,7%)
0,13
Hispanik 7/76 (9,2) 12/101 (11,9) -2,7% (-11,7%-6,4)
Lainnya 6/76 (7,9) 2/101 (2,0) 5,9% (-0,7%-12,6%)
aχ2 Tes proporsi yang sama untuk variabel kategori; t-test untuk variabel berkelanjutan.
b Angka (persentase) berdasarkan kategori menyusui; distribusi ras/etnis ibu adalah 81% kulit putih, 4% kulit hitam, 11% Hispanik, dan 5%

lainnya.
c Rerata dosis untuk kehamilan (lihat bagian Analisis Statistik bagian Metode untuk deskripsi tentang bagaimana dosis distandarisasi).
d 3 jenis epilepsi adalah epilepsi lokal terkait, idiopatik umum, dan kejang tonik-klonik umum (tidak diketahui apakah sebagian atau umum).

Jenis kejang ibu antara lain 62% lokal (sederhana parsial, kompleks parsial, atau sekunder tonik-klonik umum), 29% idiopatik umum (kejang
absans, mioklonik, tonik klonik, atau kejang tonik dengan keterlibatan awal otak bilateral seperti yang ditunjukkan oleh EEG atau sindrom
klinis), dan 10% kejang tonik-klonik umum (tidak pasti apakah kejang sebagian atau umum). Epilepsi fokal antara lain 41% simtomatik dan
59% kriptogenik. Semua epilepsi umum antara lain idiopatik (4% juvenile mioklonik, 6% absans, 20% riwayat keluarga positif tetapi tanpa
kelainan genetika spesifik yang teridentifikasi, dan 71% tidak diklasifikasikan).
e Tidak pasti apakah fokal atau umum.
f Pada ibu tanpa kejang atau dengan kejang lebih dari 5 kali selama kehamilan; frekuensi kejang selama kehamilan tidak tersedia pada 14

orang ibu.

Tabel 2. Hasil Analisis Regresi Linear Primer Dengan IQ pada Anak Usia 6 Tahun sebagai Variabel dependen a

Efek Skor F df Koefisien (CI 95%) Nilai P

Status menyusui 4,1 1 4,1 (0,1 – 8,1) 0,045
Golongan OAE dari 4 jenis obat 7,9 3 Tidak diterapkan <0,001
IQ Ibu 6,8 1 0,2 (0,0 – 0,04) 0,01
Penggunaan Folat Perikonsepsi 8,1 1 5,7 (1,7– 9,7) 0,005
Dosis OAE 6,6 1 -0,1 (- 0,2 – 0,0) 0,01
Skor Kecenderunganb 1,1 1 7,5 (-6,6 – 21,6) 0,30

Singkatan: OAE, obat antiepilepsi.

a Model regresi linier digunakan untuk menguji efek menyusui yang disesuaikan dengan kovariat. Tujuannya adalah model parsimonius di
mana semua kovariat signifikan pada tingkat 0,05 dan model yang tidak berlebihan. Untuk memilih kovariat yang dimasukkan dalam model,
kami pertama-tama mengandalkan pendekatan yang dianggap sebagai hipotesis apriori tentang relevansi klinis. Status menyusui
dimasukkan sebagai kovariat utama yang penting. Karena OAE, dosis, dan IQ ibu dianggap sebagai kovariat penting, kami memasukkan
variabel-variabel ini sebagai prediktor dalam model linier, dengan IQ anak sebagai hasilnya. Kovariat lain ditambahkan secara individual ke
model dan dimasukkan jika signifikan (P<0,05) dan tidak kolinear dengan prediktor yang ada. Kami memeriksa plot diagnostik untuk
memastikan asumsi distribusi dari model-model tersebut terpenuhi. Metode seleksi backward otomatis mengkonfirmasi pemilihan kovariat
kami. Eliminasi backward dimulai dari model lengkap, termasuk semua kovariat yang mungkin, yang dihapus satu per satu berdasarkan
batas signifikansi pada 0,10. Pada setiap langkah, kovariat yang menunjukkan kontribusi terkecil dihapus berdasarkan skor F.
b Skor kecenderungan adalah probabilitas yang diprediksi untuk menerima perlakuan berdasarkan kovariat dasar. 22,23 Individu dengan nilai
skor kecenderungan yang sama dianggap seimbang terhadap kovariat yang diamati.
Tabel 3. IQ yang Disesuaikan pada Usia 6 Tahun di Seluruh Obat Antiepilepsi (OAE) Membandingkan antara kelompok yang Disusui
vs Tidak disusuia

Rata-rata IQ (CI 95%)

Golongan OAE Nilai P
Disusui Tidak Disusui Perbedaan
Semua OAE 108 (105 – 111) (n=78) 104 (101 – 106) (n=103) 4 (0 – 8) 0,04
Karbamazepin 107 (101 – 113) (n=23) 105 (99 – 110) (n=24) 2 (-6 – 11) 0,61
Lamotrigin 113 (110 – 117) (n=27) 110 (107 – 113) (n=34) 3 (2 – 8) 0,23
Fenitoin 104 (99 – 110) (n=17) 108 (103 – 113) (n=20) -4 (-12 – 4) 0,23
Valproat 106 (97 – 105) (n=11) 94 (88 – 100) (n=25) 12 (1 – 24) 0,04

a Dilakukan penyesuaian untuk faktor-faktor penting lainnya dalam model (yaitu, IQ ibu, golongan OAE, dosis OAE, penggunaan folat
perikonsepsi, dan menyusui) ditambah skor kecenderungan. Berikut beberapa faktor yang tidak signifikan: status sosial ekonomi, tingkat
pendidikan, ras/etnis, jenis kejang atau epilepsi, usia ibu, jumlah kejang (tidak ada vs >5), lokasi Inggris, penggunaan alkohol selama
kehamilan, penggunaan tembakau selama kehamilan, pekerjaan (pada saat pendaftaran responden), komplikasi kehamilan, komplikasi
kehamilan sebelumnya, cacat lahir sebelum kehamilan, dan apakah kehamilan itu tidak diinginkan.

Tabel 4. Indeks Domain Kognitif yang Disesuaikan pada Anak Usia 6 Tahun di Keseluruhan Golongan Obat Antiepilepsi (OAE)
dibandingkan antara yang Disusui dan yang Tidak Disusui

Indeks Domain Kognitif, Rerata (CI 95%)

Domain Kognitif Nilai P
Disusui Tidak Disusui Perbedaan
Verbal 105 (103 – 108) (n = 79) 102 (100 – 104) (n = 102) 4 (0 – 7) 0,03
Non-verbal 105 (103 – 108) (n = 79) 104 (102 – 106) (n = 102) 2 (-1 – 5) 0,30
Memori 103 (99 – 107) (n = 78) 100 (96 – 104) (n = 96) 3 (-2 – 9) 0,27
 Fungsi Eksekutif 105 (102 – 107) (n = 78) 104 (101 – 106) (n = 99) 1 (-2 – 4) 0,53
BRIEF Orang Tua 103 (101 – 106) (n = 68) 101 (99 – 104) (n = 89) 2 (-2 – 6) 0,29
Singkatan: BRIEF, Behavior Rating Inventory of Executive Function.
a Penyesuaian untuk faktor-faktor penting lainnya dalam model (yaitu, IQ ibu, golongan OAE, dosis OAE, penggunaan folat perikonsepsi, dan

menyusui).