1

OPIOIDS
ผศ.พญ.ปิ ยะดา บุญทรง
ภาควิชาวิสญ
ั ญี วิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
ยากลุม่ opioids เป็ นยาระงับปวดกลุม่ ที+ได้ รับความนิยมมากที+สดุ ในการใช้ บําบัดรักษาอาการปวดจาก
สาเหตุตา่ งๆ เนื+องจากเป็ นยาที+มีประสิทธิภาพดี ออกฤทธิ6เร็ ว มียาและวิธีการบริ หารยาหลายวิธี แต่ในขณะเดียวกัน
ก็พบผลข้ างเคียงได้ การที+จะใช้ ยากลุม่ นี 8ได้ อย่างปลอดภัย จําเป็ นอย่างยิ+งที+ผ้ ใู ช้ ควรมีความรู้ ความเข้ าใจในเภสัช
วิทยาของยา ข้ อควรพิจารณาในการนํามาใช้ ทางคลินิก และการเฝ้าระวังต่างๆ เป็ นอย่างดี ในเอกสารนี 8ได้ กล่าวถึง
เภสัชวิทยา และการนํายากลุ่ม opioids มาใช้ ในทางคลินิกเพื+อบําบัดอาการปวดจากสาเหตุตา่ งๆ

Pharmacology of opioids
ฝิ+ นพบว่าถูกนํามาใช้ เพื+อบําบัดรักษาอาการปวดมานาน ซึง+ ฝิ+ นมีสารประกอบ alkaloids มากกว่า 25 ชนิด
แต่ที+พบว่ามีฤทธิ6ระงับปวดมีเพียงสองชนิดเท่านัน8 คือ morphine (ประมาณร้ อยละ10 จากนํ 8าหนักฝิ+ น) และ
codeine (ประมาณร้ อยละ0.5 จากนํ 8าหนักฝิ+ น) ซึง+ ผู้ที+สกัดสาร alkaloid ซึง+ ต่อมาได้ เรี ยกสารนันว่
8 า morphine ได้
สําเร็ จคือ Serturner ในปี ค.ศ. 1806 ส่วน codeine สกัดได้ ในปี ค.ศ.1832 และเมื+อมีการนํากระบอกฉี ดยาแก้ ว
และเข็มกลวงมาใช้ ในปี ค.ศ. 1853 จึงได้ มีการบริ หารยา morphine โดยการฉี ดตังแต่ 8 นนมา ั8
แต่เดิมเราเรี ยกยาที+สกัดจากฝิ+ นว่า opiates แต่ในปั จจุบนั มียาที+เป็ นอนุพนั ธ์กึ+งสังเคราะห์ และยาที+เป็ นสาร
สังเคราะห์ ซึง+ ออกฤทธิ6คล้ ายกับ morphine จึงเรี ยกยาในกลุม่ นี 8ทังหมดไม่
8 วา่ จะเป็ นสารสกัดจากธรรมชาติหรื อสาร
ที+สงั เคราะห์ขึ 8นว่า opioids ตารางที+ 1 แสดงถึงการแบ่งกลุม่ ของ ยากลุม่ opioids ตามการสังเคราะห์
การแบ่งกลุม่ ของ opioids อีกแบบ คือการแบ่งกลุม่ ตามการออกฤทธิ6ของ opiods ที+ opioid receptors ซึง+
การแบ่งกลุม่ แบบนี 8มีประโยชน์สําหรับนํามาใช้ ในทางคลินิก มากกว่าการแบ่งตามการสังเคราะห์ ซึง+ ในปั จจุบนั มี
การแบ่ง opioid receptors ออกเป็ น 3 ชนิดที+สําคัญ ได้ แก่ ได้ แก่ mu (µ), kappa (κ), delta (δ) โดยมี สาม mu
สาม kappa และ สอง delta แต่ละ receptor จะให้ ผลทางคลินิกที+คล้ ายคลึงกันและแตกต่างกัน (ตารางที+ 2) และ
opioid แต่ละชนิดอาจจะจับกับ receptor ได้ มากกว่าหนึ+งตัวก็ได้
 2

ตารางที+ 1 การแบ่งกลุม่ opiods ตามการสังเคราะห์

NATURALLY OCCURRED OPIOIDS
Morphine
Codeine
Papaverine (smooth muscle relaxant, no opiate activity)
Thebain (inactive)
SEMISYNTHETIC OPIOIDS
Heroin (diacetylmorphine)
Dihydromorphone/morphinone
Thebain as precursor or thebain derivatives (e.g. oxycodone, oxymorphone,
naloxone, etorphine, buprenorphine)
SYNTHETIC OPIOIDS
Morphinan derivatives (e.g. levorphanol, butorphanol)
Diphenyl or methadone derivatives (e.g. methadone, d-propoxyphene)
Benzomorphinan compounds (e.g. pentazocine)
Phenylpiperidine derivatives (e.g. meperidine (pethidine), fentanyl, alfentanil, remifentanil
and sufentanil)
ตารางที+ 2 Opioid receptors และ ฤทธิ6ทางเภสัชวิทยา

Receptors Actions
Mu 1 Supraspinal and spinal analgesia, prolactin release, Increase feeding, sedation, euphoria,
miosis, bradycardia, hypothermia, urinary retention
Mu 2 Spinal analgesia, respiratory depression, constipation (marked), increase feeding, sedation,
physical dependence
Kappa 1 Analgesia, dysphoria, psychotomimetics, diuresis, sedation
Kappa 2 Pharmacology unknown
Kappa 3 Analgesia
Delta 1, 2 Supraspinal and spinal analgesia, respiratory depression, physical dependence,
constipation (mild), urinary retention
 3

จากผลการออกฤทธ์ที+ opioid receptors สามารถแบ่งยากลุม่ opioids ได้ เป็ น 4 กลุม่ ดังนี 8 (ตารางที+ 3)
1. Agonists ยากลุม่ opioids ส่วนใหญ่จะอยู่ในกลุม่ นี 8 เมื+อยาจับกับ receptor จะพบว่ามีการออกฤทธิ6ของ
ยาเต็มที+ ไม่มีเพดานในการออกฤทธิ6 กล่าวคือยิ+งให้ ยาในขนาดที+สงู ขึ 8น จะได้ ฤทธิ6ที+มากขึ 8นไปด้ วย
ตัวอย่างเช่น morphine, pethidine, fentanyl, methadone เป็ นต้ น
2. Partial agonists คือยากลุ่มที+จบั กับ receptor จะออกฤทธิ6เหมือนกลุม่ agonists แต่เมื+อให้ ยาสูงจนถึง
ระดับหนึง+ แล้ ว ฤทธิ6ของยาจะไม่มากขึ 8น คือมีเพดานในการออกฤทธิ6นนั+ เอง ตัวอย่างยาเช่น
buprenorphine
3. Mixed agonist- antagonists คือกลุม่ ยาที+มีฤทธิ6 agonist ต่อ kappa receptor แต่มีฤทธิ6 antagonist ที+
mu receptor เมื+อบริ หารยากลุม่ นี 8พบว่ามีเพดานในการออกฤทธิ6เช่นเดียวกับกลุม่ ที+ 2 ตัวอย่างยาเช่น
nalbuphine, pentazocine, nalorphine
4. Antagonist เป็ นกลุม่ ยาที+เมื+อจับกับ receptor จะไม่มีฤทธิ6ทางเภสัชวิทยาใดๆ และมีความสามารถแย่งจับ
กับ receptor ได้ ดี ในกรณีที+ได้ รับยา opioids ในสามกลุม่ แรก จึงใช้ เป็ นยาแก้ ฤทธิ6ได้ ในกรณีที+ได้ รับยา
กลุม่ opioids ในสามกลุม่ แรกมากเกินไป ตัวอย่างยา เช่น naloxone, naltrexone
ตารางที+ 3 การแบ่งกลุม่ opioids ตามการออกฤทธิ6ที+ receptor

mu kappa delta
Agonists
Morphine +++ + +
Pethidine ++ + +
Fentanyl ++++ +
Methadone +++
Partial agonists
Buprenorphine Partial Agonist - -
Agonist-antagonists
Nalbuphine -- ++ +
Antagonist
Naloxone --- -- -
 4

นอกจากการแบ่งกลุม่ opioids ตามการสังเคราะห์และตามการออกฤทธิ6ที+ opioid receptors แล้ วยัง

สามารถแบ่งตามความแรงของการออกฤทธิ6ได้ เป็ นสองกลุม่ คือ weak opioids สําหรับบําบัดรักษาความปวดที+ไม่
รุนแรงถึงปานกลาง และ strong opioids สําหรับความปวดที+รุนแรง (ตารางที+ 4)

ตารางที+ 4 การแบ่งกลุม่ opiods ตามความแรงในการออกฤทธิ6 และตัวอย่าง

Weak opioids Strong opioids
Codeine* Morphine*
Tramadol* Pethidine*
Pentazocine Fentanyl*
Dextropropoxyphene Methadone*
Dihydrocodeine Alfentanil
meptazinol Sufentanil
Remifentanil
* เป็ น opioids ที+มีใช้ ในประเทศไทย
กลไกการออกฤทธิ6ของ opioid
ฤทธิ6ตา่ งๆ ของ opioids ล้ วนเกิดจากการที+ opioids จับกับ receptors ในที+นี 8จะกล่าวถึงการออกฤทธิ6ระงับ
ปวดเป็ นสําคัญ เนื+องจากเป็ นฤทธิ6พงึ ประสงค์หลักที+ต้องการจากการนํา opioids มาใช้ ทางการแพทย์
ฤทธิ6ระงับปวดที+เกิดขึ 8นหลังจากได้ รับ opioids เกิดจากการที+มีการเปลี+ยนแปลงการส่งสัญญาณในการ
รับรู้ความปวดให้ ลดลง ตังแต่ 8 บริ เวณเนื 8อเยื+อที+ได้ รับบาดเจ็บ บริ เวณไขสันหลัง ไปจนถึงระดับสมอง โดยการ
เปลี+ยนแปลงที+เกิดขึ 8นในระดับไขสันหลัง (บริ เวณ substantia gelatinosa ของ dorsal horn) มีดงั นี 8 ( ภาพที+ 1)
1 ยับยังการทํ
8 างานของเอนไซม์ adenylate cyclase ทําให้ ATP เปลี+ยนเป็ น cAMP ได้ ลดลง
2 ปิ ดกัน8 calcium channel
3 กระตุ้นการไหลออกของ potassium
ทังหมดที
8 +กล่าวมาทําให้ การหลัง+ ของสารสื+อประสาทที+เกี+ยวกับการรับรู้เรื+ องความปวด เช่น glutamate
และ substance P ที+บริ เวณ presynaptic ของ primary afferent nociceptors ลดลง และยังมีผลทําให้ เกิดภาวะ
hyperpolarization ของ postsynaptic neurons ทําให้ รับรู้เรื+ องความปวดลดลง นอกจากนี 8แล้ ว opioids ยัง
มีผลระงับปวดที+เกิดขึ 8นในระดับสมอง โดยออกฤทธิ6ที+สมองส่วน periaqueductal gray matter, locus ceruleus
และ nucleus raphe magnus เป็ นผลให้ มีการระงับปวดโดยการส่งเสริ ม descending pain modulating
system
กลุม่ ยา opioids ที+มีใช้ ในประเทศไทยมีคอ่ นข้ างจํากัด ดังนันรายละเอี
8 ยดที+จะกล่าวจะขอกล่าวถึงยาที+มี
ใช้ ในประเทศเท่านัน8
 5

ภาพที+ 1 กลไกการออกฤทธิ6ระงับปวดของ opioids

การกระจาย การเปลี+ยนแปลง และ การขับยาออกจากร่างกาย

วิธีการให้ opioids เข้ าสูร่ ่างกายทําได้ หลายวิธี เช่น การรับประทาน ฉีดเข้ าหลอดเลือดดํา ฉี ดเข้ ากล้ ามเนื 8อ
ฉีดเข้ าใต้ ผิวหนัง ฉี ดเข้ าช่องไขสันหลัง (spinal opioid injection: ช่อง subarachnoid หรื อช่อง epidural) ซึมผ่าน
ทางผิวหนัง พ่นจมูก อมใต้ ลิ 8น อมในกระพุ้งแก้ ม เหน็บทวาร ในการให้ opioids ระหว่างให้ ยาระงับความรู้สึก นิยม
ให้ ทางหลอดเลือดดํามากที+สดุ ส่วนวิธีอื+นๆ นิยมให้ สําหรับเพื+อระงับปวดมากกว่า ซึง+ opioids สามารถใช้ เพื+อระงับ
ปวดได้ ทงภาวะปวดเฉี
ั8 ยบพลัน และเรื อ8 รัง (บางวิธีไม่มีในประเทศไทย)
เมื+อฉีดยาเข้ าหลอดเลือดดํา ระดับยาในเลือดจะสูงขึ 8นอย่างรวดเร็ ว หลังจากนันระดั
8 บยาในเลือดจะลดลง
อย่างรวดเร็ วเนื+องจากมีการกระจายของยาไปยังเนื 8อเยื+อต่างๆ เรี ยกระยะนี 8ว่า distribution phase หลังจากนัน8
ระดับยาในเลือดจะค่อยๆ ลดลงเนื+องจากยาถูกเปลี+ยนแปลงและขับออกจากร่างกาย เรี ยกระยะนี 8ว่า elimination
 6

phase สําหรับค่าครึ+งชีวิต (half-life) ของสองระยะ และคุณสมบัติทางเคมีฟิสิกส์ของ opioids ที+นิยมใช้ ได้ แสดง

ดังตารางที+ 5

ตารางที+ 5 คุณสมบัตทิ างเคมีฟิสิกส์ที+มีผลต่อการออกฤทธิ6ในผู้ใหญ่ของ opioids ที+นิยมใช้

Morphine Pethidine Fentanyl

pKa 8.0 8.5 8.4

% unionized at pH 7.4 23 <10 <10
Octanol/H2O partition 1.4 39 813
Coefficient
การจับกับโปรตีน (%) 35 70 84
Clearance (มล./นาที) 1050 1020 1530
Volume of distribution (L) 224 305 335
Rapid distribution - - 1.2-1.9
half-life (min)
low distribution 1.5-4.4 4-16 9.2-19
half-life (min)
Elimination half-life (h) 1.7-3.3 3-5 3.1-6.6

คุณสมบัตทิ างเคมีฟิสิกส์ของยามีผลต่อการออกฤทธิ6 เนื+องจาก opioid receptors อยูใ่ นระบบประสาท

ส่วนกลาง เป็ นยาที+ออกฤทธิ6ตอ่ ระบบประสาท ยาจึงต้ องมีคณ ุ สมบัตทิ ี+เหมาะสมเพื+อที+จะซึมผ่าน blood-brain
barrier (BBB) ได้ คุณสมบัตดิ งั กล่าวได้ แก่ ขนาดของโมเลกุล การแตกตัวเป็ น ionized และ non-ionized form
ความสามารถในการละลายในไขมัน (วัดออกมาเป็ นค่า Octanol/H2O partition coefficient) และการจับกับ
โปรตีน ยาที+จะผ่านได้ ดีต้องมีความสามารถในการละลายในไขมันสูง มีอตั ราส่วนของ non-ionized มาก และเป็ น
ส่วนที+ไม่จบั กับโปรตีน
metabolism ของ opioids จะมี pathway ที+ตา่ งกันไปแล้ วแต่ชนิดของ opioids แต่สว่ นใหญ่เกิดขึ 8นที+ตบั
ซึง+ ยาบางตัวจะได้ เมตาบอไลท์ที+มีฤทธิ6อยู่ และเมตาบอไลท์ทงที
ั 8 +มีฤทธิ6และไม่มีฤทธิ6จะถูกขับออกทางไตในที+สดุ
(ตารางที+ 6)
 7

ตารางที+ 6 opioid metabolites

Metabolites Elimination

Morphine morphine-6-glucoronide (M6G) (active) renal

morphine-3-glucoronide (M3G) (inactive)
Pethidine norpethidine renal
(neurotoxic)
Fentanyl norfentanyl renal, hepatic
(inactive)
Codeine morphine (active) renal
Tramadol M1(O-desmethyltramadol) (active) renal

ผลหลักของยากลุม่ opioids ที+เราต้ องการคือการระงับปวด แต่เนื+องด้ วย opioid receptors มีอยูท่ วั+ ไปใน
ร่างกาย ทําให้ มีผลที+ไม่พงึ ประสงค์หลายอย่าง ดังนี 8
ผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง
ทําให้ เกิดอาการง่วงซึม การรับรู้ ตอ่ สิ+งแวดล้ อมลดลง ภาวะง่วงซึมเป็ นภาวะแทรกซ้ อนที+พบได้ บอ่ ย และ
เป็ นเหมือนสัญญาณเตือน ถ้ าง่วงซึมมากแสดงว่าขนาดยาเริ+ มมากไป จนอาจเกิดภาวะกดการหายใจตามมาได้
ควรระมัดระวังในผู้ป่วยสูงอายุ ผู้ป่วยที+มีอาการหนักหรื ออ่อนแอมาก
มีภาวะทางอารมณ์เปลี+ยนแปลงไป เช่น euphoria, dysphoria
Opioids ทําให้ เกิดการหดตัวของรูมา่ นตา ซึง+ เกิดจากการกระตุ้น mu receptor ที+ Edinger-Westpal
nucleus ของเส้ นประสาท oculomotor การหดตัวของรูม่านตาจะสัมพันธ์กบั ขนาดยาที+ให้ ด้วย คือยิ+งใช้ ขนาดสูง รู
ม่านตายิ+งจะหดตัวเล็กลงมาก
ในผู้ป่วยที+ออ่ นแรงมากๆหรื อผู้ป่วยหนัก เช่นผู้ป่วยมะเร็ งระยะสุดท้ าย ผู้ป่วยภาวะไตวาย ผู้ป่วยที+ได้
opioid ขนาดสูงหรื อได้ ยากลุม่ ที+มีผลต่อจิตประสาทร่วมด้ วย อาจพบอาการพูดเพ้ อเจ้ อและการเห็นภาพหลอน
(delirium และ hallucination) ได้
opioids ขนาดสูง ทําให้ เกิดการชักในสัตว์ทดลองได้ แต่ขนาดที+ใช้ ทางคลินิกมีโอกาสเกิดการชักน้ อยมาก
ตัวยาที+ควรระมัดระวังคือ pethidine เนื+องจาก metabolite ของ pethidine คือ norpethidine มีฤทธิ6กระตุ้นระบบ
ประสาทส่วนกลางได้ ทําให้ เกิดอาการกระสับกระส่าย มือสัน+ กระตุกของกล้ ามเนื 8อ จนถึงชักได้ ถ้าปริ มาณ
 8

norpethidine สะสมมาก จึงควรเลี+ยงการใช้ pethidine ในขนาดสูง หรื อเลี+ยงการใช้ เป็ นระยะเวลานาน โดยปกติ
norpethidine จะถูกขับออกทางไต ดังนันการใช้
8 pethidine ในผู้ป่วยโรคไตควรระมัดระวังเป็ นอย่างมากด้ วย
การกดการหายใจ
เป็ นผลข้ างเคียงที+รุนแรงที+สดุ เพราะอาจทําให้ เสียชีวิตได้ ถ้ าแก้ ไขไม่ทนั เป็ นผลจากการกระตุ้น mu 2
receptor โดยมีผลต่อศูนย์ควบคุมการหายใจในสมองส่วน medulla ทําให้ มีการตอบสนองต่อการเพิ+มขึ 8นของก๊ าซ
คาร์ บอนไดออกไซด์ลดลงจนถึงไม่ตอบสนองเลย และมีการลดการตอบสนองต่อภาวะที+ขาดออกซิเจนด้ วย ยิ+งใช้
opioids ขนาดสูงผลการกดการหายใจก็จะเพิ+มมากขึ 8น จนหยุดหายใจได้ การกดการหายใจจะมีผลกดทังอั 8 ตรา
การหายใจและจังหวะของการหายใจ โดยจะเริ+ มจากผู้ป่วยจะง่วงซึมลงก่อน ตามด้ วยหายใจช้ าลงเรื+ อยๆ ถ้ ายา
ขนาดมากขึ 8น ผู้ป่วยจะเริ+ มหายใจแบบ Cheyne-Stokes และหยุดหายใจในที+สดุ ยา strong opioids ทุกตัว ถ้ าใช้
ที+ equivalent dose กันแล้ วมีฤทธิ6กดการหายใจไม่ตา่ งกัน (การเปรี ยบเทียบ potency ของฤทธิ6ระงับปวดของยา
ในกลุม่ นี 8 เราใช้ เทียบกับยาต้ นแบบ คือ morphine เป็ นหลัก โดยให้ morphine มี potency เท่ากับ 1 ตัวอย่าง ตาม
ตารางที+ 7)

ตารางที+ 7 Equianalgesic doses of some opioid agonists

Opioid agonists Potency Dose IM/IV (mg)
Morphine 1 10
Pethidine 0.1 100
Fentanyl 100 0.1

ผลต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด
ในขนาดที+ใช้ ในการระงับปวดทัว+ ไป จะมีผลต่อระบบนี 8น้ อย อย่างไรก็ดี opioids ขนาดสูง ทําให้ มีการ
ลดลงของ sympathetic vascular tone ได้ จึงควรระมัดระวังในผู้ป่วยที+มีภาวะพร่ องนํ 8า เลือด ผู้ป่วยที+มี poor
cardiac function ผู้ป่วยสูงอายุ และยากลุม่ opiods บางตัวเช่น morphine, pethidine กระตุ้นให้ มีการหลัง+ สาร
ฮีสตามีนโดยตรง ทําให้ หลังการฉีดยาในผู้ป่วยบางรายจะสังเกตเห็นผื+นแดง คัน ลมพิษขึ 8นได้ ถ้ ามีการกระตุ้นการ
หลัง+ ฮีสตามีนออกมามากๆ จะทําให้ หลอดเลือดขยายตัวมาก ความต้ านทานของหลอดเลือดส่วนปลายลดลงมาก
เป็ นผลทําให้ ความดันโลหิตตํ+าลงได้ และควรระมัดระวังการใช้ ยากลุม่ ที+มีการกระตุ้นการหลัง+ ฮีสตามีนในผู้ป่วยที+มี
โรคหอบหืดหรื อ chronic obstructive pulmonary disease (COPD) ด้ วย
 9

opioids ในขนาดสูงมากยังทําให้ หวั ใจเต้ นช้ าลง โดยเฉพาะ เมื+อใช้ fentanyl แต่ใน pethidine อาจทําให้
หัวใจเต้ นเร็ วขึ 8นได้ จากฤทธิ6ที+คล้ าย atropine แบบอ่อน

อาการคลื+นไส้ อาเจียน
เป็ นผลข้ างเคียงที+พบได้ บอ่ ยและก่อให้ เกิดความไม่สบายค่อนข้ างมาก จนทําให้ ผ้ ปู ่ วยส่วนหนึง+ ไม่อยาก
ใช้ opioids อาการคลื+นไส้ อาเจียนเกิดจากการกระตุ้น mu receptor ที+ chemoreceptor trigger zone ( CTZ )
ซึง+ เป็ นศูนย์ควบคุมการอาเจียน นอกจากนัน8 opioids ยังเพิ+ม vestibular sensitivity ทําให้ ผ้ ปู ่ วยแม้ มีการ
เคลื+อนไหวเพียงเล็กน้ อย เช่น หันศีรษะ ลุกจากเตียง ก็สามารถทําให้ เกิด อาการคลื+นไส้ อาเจียนได้
ผลต่อระบบทางเดินอาหาร
opioids ทําให้ การเคลื+อนไหวของระบบทางเดินอาหารลดลง การหลัง+ นํ 8าย่อยลดลง มี delayed gastric
emptying time เกิดภาวะท้ องอืด และท้ องผูกได้ ยากลุม่ opioids ยังมีผลต่อการหดตัวของ sphincter of Oddi
และเพิ+มความดันในท่อนํ 8าดีได้
ผลต่อระบบทางเดินปั สสาวะ
พบภาวะปั สสาวะลําบากได้ ไม่วา่ จะบริ หารยาทางไหน แต่จะพบบ่อยกว่าเมื+อบริ หารยาทางช่องไขสัน
หสัง เป็ นผลจากการทํางานไม่สมั พันธ์กนั ของกล้ ามเนื 8อ detrusor และกล้ ามเนื 8อหูรูดของท่อปั สสาวะ
อาการคัน
พบได้ ไม่วา่ จะบริ หารยาทางไหน แต่จะพบบ่อยกว่าเมื+อบริ หารยาทางช่องไขสันหสัง โดยจะพบจากการใช้
morphine บ่อยกว่าตัวอื+น เชื+อว่าอาการคันเกิดจากการกระตุ้น mu receptor บริ เวณ medullary dorsal horn
ไม่ได้ เกิดจากการหลัง+ สารฮีสตามีน แต่พบว่าการใช้ ยาต้ านฮีสตามีน ก็สามารถช่วยเลดอาการคันได้ ซึง+ คาดว่าเป็ น
ผลจากยาต้ านฮีสตามีนที+ทําให้ ง่วง
Myoclonus
พบได้ ในกรณีที+ใช้ opioids ขนาดสูงหรื อใช้ เป็ นเวลานานๆ ส่วนใหญ่จะพบอาการกระตุกของกล้ ามเนื 8อ
ช่วงที+เข้ าสูภ่ าวะนอนหลับหรื อช่วงที+นอนหลับไม่ลกึ โดยทัว+ ไปอาการจะไม่รุนแรงและหายไปได้ เอง
ภาวะดื 8อยา ( Tolerance)
มักพบว่าเมื+อใช้ opioid ไประยะหนึง+ ผู้ป่วยจะตอบสนองต่อยาลดลง กล่าวคือ เพื+อให้ ได้ ประสิทธิภาพของ
ยาเท่าเดิม ผู้ป่วยจะต้ องการยาในปริ มาณที+มากขึ 8น ถี+ขึ 8นเพราะระยะเวลาการออกฤทธิ6ของยาสันลงด้
8 วย ภาวะนี 8
เกิดจากการปรับตัวทางสรี รวิทยาของร่ างกายต่อยากลุม่ opioids กลไกการเกิดเชื+อว่า mu receptor มีการปรับตัว
 10

โดยลดจํานวน receptor ที+ตอบสนองต่อยาลง และ cAMP เพิ+มจํานวนมากขึ 8น การเกิด tolerance ไม่ได้ เกิด
เฉพาะฤทธิ6ระงับปวดเท่านัน8 แต่เกิดกับผลข้ างเคียงอื+นๆของ opioids ด้ วยคือจะเกิด tolerance ต่อภาวะกดการ
หายใจ การง่วงซึม การคลื+นไส้ อาเจียน มีผลข้ างเคียงที+ไม่เกิด tolerance คืออาการท้ องผูกและการหดตัวของรูมา่ น
ตา
โดยทัว+ ไปเมื+อเกิดภาวะดื 8อยาขึ 8น และผู้ป่วยยังต้ องการยาเพื+อระงับปวด ก็จะเปลี+ยนไปใช้ ยา opioid กลุม่
agonists ตัวอื+นแทนแต่ก็อาจพบการดื 8อยา ( incomplete cross tolerance) จาก opioid ตัวใหม่ที+ใช้ ได้
ภาวะการติดยา ( Dependence)
Physical dependence: เมื+อใช้ opioid ในขนาดที+เพียงพอ สมํ+าเสมอ ต่อเนื+องไประยะเวลาหนึ+ง
โดยทัว+ ไปมักเกิดเมื+อได้ รับยา opioid สมํ+าเสมอนาน 1 ถึง 2 สัปดาห์ ร่างกายจะเกิดภาวะชินยา ทําให้ เวลาที+หยุด
ใช้ ยากลุม่ นี 8ทันที หรื อลดขนาดยาลงอย่างรวดเร็ ว หรื อได้ ยา antagonist เข้ าไป ร่างกายจะมีปฏิกิริยาถอนยา
(withdrawal) เกิดขึ 8นคือ มีอาการกระสับกระส่าย อารมณ์หงุดหงิดฉุนเฉี ยว ขนลุก คลื+นไส้ อาเจียน หาวแต่นอนไม่
หลับ ปวดกล้ ามเนื 8อ กล้ ามเนื 8อกระตุก นํ 8าตาไหล นํ 8ามูกไหล เหงื+อออก ปวดท้ อง ท้ องเสีย กลไกการเกิดยังไม่ทราบ
แน่ชดั แต่คิดว่าอาจเกิดจากการเพิ+มขึ 8นของ cAMP อย่างรวดเร็ ว ทําให้ การทํางานของ adenylate cyclase
เพิ+มขึ 8นตาม
Addiction: ในปั จจุบนั ถือว่าเป็ นโรคทางระบบประสาท (neurobiology) ซึง+ มีพนั ธุกรรม จิตใจ สิ+งแวดล้ อม
และความสัมพันธ์ทางสังคมเข้ ามาเกี+ยวข้ อง ผู้ป่วยกลุม่ นี 8ถือเป็ นผู้ที+มีภาวะเสพติดยา มีพฤติกรรมการใช้ ยาอย่างไม่
เหมาะสม ใช้ ยาโดยไม่มีข้อบ่งชี 8แต่ใช้ เพื+อหวังผลทางจิตใจบางอย่าง มีพฤติกรรมที+ดิ 8นรนในการที+จะได้ ยามาอย่าง
มาก ส่วนใหญ่จะเสาะแสวงหายาโดยมิได้ คํานึงถึงความถูกต้ อง ทําให้ เกิดอันตรายต่อทังตนเองและผู 8 ้ อื+น ผู้ป่วย
กลุม่ นี 8เมื+อขาดยาจะพบอาการถอนยาที+รุนแรงจนอาจเสียชีวิตได้

Clinical uses of opioids

Strong opioids ที+มีใช้ ในประเทศไทย
Morphine
morphine เป็ นยาระงับปวดกลุม่ opioids ที+ใช้ กนั มากที+สดุ เมื+อเทียบกับ opiods อื+นๆ morphine มีการ
เตรี ยมในหลายรู ปแบบ และสามารถบริ หารยาได้ หลากหลายวิธี รู ปแบบที+มีในประเทศไทยคือ
1. แบบฉี ด (Injectable for) สําหรับ ฉี ดเข้ าหลอดเลือดดํา ฉี ดเข้ ากล้ ามเนื 8อ ฉี ดเข้ าใต้ ผิวหนัง หรื อฉี ดเข้ าช่อง
ไขสันหลัง (1 ampule มีตวั ยา morphine 10 มิลลิกรัม) ระยะเวลาในการออกฤทธิ6 และช่วงห่างของการ
บริ หารขึ 8นกับวิธีในการบริ หารยา
 11

2. แบบยานํ 8า (morphine syrup) ในประเทศไทยมีขนาด 2 มิลลิกรัมต่อ 1 มิลลิลิตร เป็ นยาที+ออกฤทธิ6ภายใน

15-20 นาที และมีฤทธิ6นาน 3-4 ชัว+ โมง
3. ยาเม็ด (Morphine immediate release (MO IR) tablet) เป็ นยาเม็ดขนาด 10 มิลลิกรัม มีระยะเวลาใน
การออกฤทธิ6เหมือนยา morphine แบบนํ 8า
4. ยาเม็ด morphine ที+ออกฤทธิ6ช้าและนาน (controlled release) เป็ นยาที+ใช้ ระยะเวลาในการออกฤทธิ6 3-4
ชัว+ โมง และมีฤทธิ6นาน 12-24 ชัว+ โมงแล้ วแต่ชนิดยา มีทงแบบเม็
ั8 ดขนาด 10, 30, 60 มิลลิกรัม และแบบ
แคปซูล ขนาด 20, 50, 100 มิลลิกรัม (แบบเม็ดมีฤทธิ6นาน 12 ชัว+ โมง แบบแคปซูลมีฤทธิ6นาน 12-24
ชัว+ โมง)
(หมายเหตุ กรณีบริ หารยา morphine แบบรับประทานยาจะผ่าน first-pass metabolism เหลือยาเข้ าสู่
กระแสเลือดประมาณร้ อยละ 30 (variable oral bioavailability between 10-65%)
การใช้ ยา morphine เพื+อระงับปวดในภาวะปวดแบบเฉี ยบพลัน ควรใช้ รูปแบบที+เป็ น injectable form (ฉีด
เข้ าหลอดเลือดดํา ฉีดเข้ ากล้ ามเนื 8อ ฉี ดเข้ าใต้ ผิวหนัง หรื อ ฉีดเข้ าช่องไขสันหลัง) เป็ นหลัก ในขณะที+ระงับปวดใน
ภาวะปวดแบบเรื อ8 รังเช่นปวดจากมะเร็ งสามารถใช้ ได้ ทกุ รูปแบบ (injectable and non-injectable forms) ส่วน
ในทางวิสญั ญีจะใช้ รูปแบบฉี ดเข้ าหลอดเลือดดําเป็ นหลัก (รายละเอียดอยูใ่ นหัวข้ อ Pain management)

Pethidine
pethidine ในประเทศไทยมีเฉพาะแบบ Injectable form สําหรับ ฉีดเข้ าหลอดเลือดดํา ฉีดเข้ ากล้ ามเนื 8อ
ฉีดเข้ าใต้ ผิวหนัง หรื อฉีดเข้ าช่องไขสันหลัง ( 1 ampule: 1 มิลลิลิตร: ยา pethidine 50 มิลลิกรัม) ระยะเวลาในการ
ออกฤทธิ6 และช่วงห่างของการบริ หารขึ 8นกับวิธีในการบริ หารยา
การใช้ pethidine ในทางคลินิกให้ ใช้ เพื+อระงับปวดในภาวะปวดแบบเฉียบพลันเท่านัน8 เนื+องจากถ้ าใช้ ระยะ
เวลานานจะมีการสะสมของเมตาบอไลท์คือ norpethidine ตามที+ได้ กล่าวไปแล้ ว และห้ ามใช้ ยานี 8ในผู้ป่วยที+ได้ รับ
ยา กลุม่ monoamine oxidase inhibitor มาก่อน เพราะจะทําให้ เกิด serotonin syndrome ได้

Fentanyl
ในประเทศไทยมี fentanyl สองรูปแบบดังนี 8
1. แบบฉี ด (Injectable form) สําหรับ ฉี ดเข้ าหลอดเลือดดํา หรื อฉี ดเข้ าช่องไขสันหลัง (1 ampule มีตวั ยา
fentanyl 0.1 มิลลิกรัม) ระยะเวลาในการออกฤทธิ6 และช่วงห่างของการบริ หารขึ 8นกับวิธีในการบริ หารยา
สามารถนําใช้ ใช้ ในทางวิสญ
ั ญี และใช้ เพื+อระงับปวดทังแบบเฉี
8 ยบพลันและเรื อ8 รังเช่นเดียวกับ morphine
2. แผ่นปิ ดผิวหนัง (Transdermal therapeutic system) fentanyl ละลายในไขมันได้ ดีและมีประสิทธิภาพสูง
เป็ นยา opioid ตัวแรกที+บริ หารโดยเป็ นแผ่นปิ ดผิวหนัง เป็ นการบริ หารยาที+ง่าย ไม่ยงุ่ ยาก แต่มีระยะเวลา
 12

ในการออกฤทธิ6ช้ามาก คือ ประมาณ 12-24 ชัว+ โมง และยาออกฤทธิ6นาน 72 ชัว+ โมง วิธีการบริ หารแบบนี 8
ไม่เหมาะสําหรับการใช้ ในทางวิสญ
ั ญีหรื อการระงับปวดแบบเฉียบพลัน จะใช้ เฉพาะกรณีปวดแบบเรื อ8 รัง
เท่านันเช่
8 นปวดจากมะเร็ ง ขนาดของ fentanyl transdermal patch มีหลายขนาด (แผ่น 12.5, 25 และ 50
ไมโครกรัมต่อชัว+ โมง)

Methadone
ในประเทศไทยที+ใช้ สําหรับวัตถุประสงค์เพื+อระงับปวดมีเฉพาะแบบเม็ดเท่านัน8 1 เม็ดมียา 10 มิลลิกรัม
(methadone มีรูปแบบยานํ 8าด้ วยซึง+ ใช้ สําหรับผู้ตดิ ยาเสพติดที+ต้องการเลิกยา) methadone เป็ นยาที+มี elimination
half-life นานมาก เมื+อบริ หารยาซํ 8าๆ ทําให้ ยามีฤทธิ6นานขึ 8น เพราะมีการสะสมของยาในร่างกาย ทําให้ การปรับยา
ค่อนข้ างยาก นิยมใช้ ในการระงับปวดเรื อ8 รัง
Weak opioids ที+มีใช้ ในประเทศไทย
Codeine
codeine มีฤทธิ6ออ่ นกว่ามอร์ ฟีนมาก ในประเทศไทยมีเฉพาะรูปแบบรับประทาน ตัว codeine แทบไม่มี
ฤทธิ6ระงับปวด เมื+อรับประทานเข้ าไปในร่างกายจะถูกเปลี+ยนโดยเอนไซม์ CYP2D6 ในตับเป็ น morphine
(ประมาณ6-15%) ในรูปแบบรับประทานขนาด 30-60 มิลลิกรัม จะมีฤทธิ6ระงับปวดอยูไ่ ด้ นาน 6 ชัว+ โมง ใช้ บําบัด
อาการปวดซึง+ ไม่รุนแรงมาก ผลข้ างเคียงคล้ าย morphine แต่ไม่รุนแรงเท่า codeine ที+จําหน่ายในประเทศไทย มี
ในรูปแบบที+ผสมกับ paracetamol ด้ วย โดยผสม paracetamol 300 มิลลิกรัมต่อ codeine 15 หรื อ 30 มิลลิกรัม
ใช้ ได้ ทงภาวะปวดแบบเฉี
ั8 ยบพลัน และ เรื อ8 รัง ขนาดยาที+แนะนําให้ ใช้ คือ 15 ถึง 60 มิลลิกรัม ทุก 6 ชัว+ โมง

Tramadol
tramadol เป็ นยาสังเคราะห์ที+มีกลไกการออกฤทธิ6สองแบบ คือ ระงับปวดโดยการกระตุ้น mu receptor
แบบ weak agonist และออกฤทธิ6ยบั ยังการ8 reuptake ของ serotonin และ norepinephrine ในไขสันหลัง ยามีทงั 8
แบบฉี ดและแบบรับประทาน tramadol มีเมตาบอไลท์ที+มีฤทธิ6ระงับปวดด้ วยคือ M1(O-desmethyltramadol)
ซึง+ ฤทธิ6ระงับปวดของ M1 แรงกว่าตัว tramadol ผลข้ างเคียงเด่นๆ ของ tramadol คือ เวียนศีรษะ คลื+นไส้
อาเจียน ง่วงซึม ปากแห้ ง ปวดศีรษะ orthostatic hypotension ส่วนการกดการหายใจและอาการท้ องผูก พบได้
น้ อยกว่า morphine ใช้ ได้ ทงภาวะปวดแบบเฉี
ั8 ยบพลัน และ เรื อ8 รัง
ขนาดยาที+แนะนําให้ ใช้ คือ 50 ถึง 100 มิลลิกรัม ทุก 6 ชัว+ โมงโดยไม่ควรเกิน 400 มิลลิกรัมต่อวัน
tramadol ที+จําหน่ายในประเทศไทย มีในรูปแบบที+มีเฉพาะ tramadol คือ แบบแคปซูล 50 มิลลิกรัม แบบ
เม็ด 100 มิลลิกรัม แบบฉี ด 1 ampule มียา 100 มิลลิกรัม และยังมีที+ผสมกับ paracetamol เช่นกันในอัตราส่วน
tramadol 37.5 มิลลิกรัม และ paracetamol 325 มิลลิกรัม ซึง+ ในรูปแบบนี 8จะทําให้ ออกฤทธิ6ได้ เร็ วขึ 8น
 13

Opioid antagonist ที+มีในประเทศไทย

ยากลุม่ นี 8จะมีผลยับยังการออกฤทธิ
8 6ของ opioid agonists ดังนันจึ
8 งนํามาใช้ เพื+อรักษาอาการข้ างเคียงและ
ผลแทรกซ้ อนต่างๆของยากลุ่ม opioid agonists โดยจะออกฤทธิ6แบบจําเพาะเจาะจง (specific) และ
competitive กับทุก opioid receptors ในประเทศไทยมีใช้ เพียงตัวเดียวคือ naloxone โดยปกติถ้าฉี ด naloxone
เดี+ยวๆ โดยที+ไม่มี opioid agonist จับกับ opioid receptors จะไม่มีผลใดๆ แต่ถ้าฉีดภายหลังผู้ป่วยได้ รับ opioid
agonist จะมีผลยับยังการออกฤทธิ
8 6ของ opioid agonist

รูปแบบที+มีใช้ ในประเทศไทยคือแบบฉี ด โดย 1 ampule มียา naloxone 0.4 มิลลิกรัม การให้ naloxone
เพื+อแก้ ฤทธิ6 opioid agonist ควรให้ ยาทีละน้ อย เพื+อหวังผลแก้ เฉพาะผลข้ างเคียง แต่ฤทธิ6ระงับปวดยังอยู่ เพราะ
ถ้ าให้ ขนาดสูงเลยฤทธิ6ระงับปวดจะถูกต้ านไปด้ วย ทําให้ ผ้ ปู ่ วยกลับมาปวดมากทันที นอกจากนี 8การให้ naloxone
ขนาดสูงเร็ วๆ อาจเกิดอันตรายได้ (ความดันโลหิตสูง หัวใจเต้ นเร็ วขึ 8นหรื อเต้ นผิดปกติ ความดันโลหิตในปอดสูงขึ 8น)

วิธีดแู ลแก้ ไขผลข้ างเคียงที+เกิดจากการใช้ ยากลุ่ม opioids

1. การกดการหายใจ
ถ้ าผู้ป่วยหายใจช้ าลง ให้ เจือจาง naloxone 0.4 มิลลิกรัม (1 ampule) เป็ นสารละลายขนาด
10 มิลลิลิตร แล้ วฉี ดทีละ 1 ถึง 2 มิลลิลิตร เข้ าทางหลอดเลือดดําซํ 8าได้ ทกุ 1 ถึง 3 นาทีจนกระทัง+ ผู้ป่วย
หายใจปกติ แต่ถ้าผู้ป่วยหยุดหายใจเลย ไม่ต้องเจือจาง naloxone แล้ ว ให้ ฉีด naloxone 0.4 มิลลิกรัม
เข้ าทางหลอดเลือดดําทันที ซํ 8าได้ ทกุ 1 ถึง 3 นาทีจนกระทัง+ ผู้ป่วยกลับมาหายใจเป็ นปกติ
2. อาการคลื+นไส้ อาเจียน
ให้ ยาแก้ ฤทธิ6อาเจียนเช่น metoclopramide, ondansetron, granisetron, droperidol หรื อ
เปลี+ยนกลุม่ ยา opioid ในกรณีที+ได้ ยาแก้ ฤทธิ6อาเจียนแล้ ว ผู้ป่วยยังมีอาการคลื+นไส้ อาเจียนมาก
3. ท้ องผูก
ควรพิจารณาให้ ยาระบายร่ วม โดยควรเลือกใช้ ยาระบายที+เพิ+มการเคลื+อนไหวของลําไส้ เช่น
sennoside, bisacodyl หรื อกลุม่ osmotic เช่น milk of magnesia, lactulose
4. Derilium และ hallucination
ให้ haloperidol 0.5-1 มก เช้ าเย็น หรื อใช้ การเปลี+ยนยาเป็ น opioid ตัวอื+น
 14

5. ปั สสาวะคัง+
อาจต้ องสวนปั สสาวะช่วยเป็ นครัง8 ๆ แต่ถ้ามีอาการอยู่ตลอด ให้ ลดขนาดยา opioid ลงหรื อ
พิจารณาเปลี+ยนชนิดของ opioid
6. อาการคัน
ใช้ ยาต้ านฮีสตามีน (ระวังอาจมีอาการง่วงซึมเพิ+ม) ถ้ าอาการรุนแรงพิจารณาให้ naloxone ขนาด
ตํ+า

การนํายากลุ่ม opioids มาใช้ ทางวิสญ

ั ญี
1. ใช้ สําหรับ premedication นิยมใช้ ยาที+มีฤทธิ6ยาว เช่น morphine โดยให้ เพียงครัง8 เดียวก่อนการผ่าตัด ใช้
ในผู้ป่วยที+มีความปวดร่วมก่อนการผ่าตัด ใช้ ป้องกันภาวะถอนยาในผู้ป่วย opioid dependence ข้ อควร
ระวังคืออาจเกิดอาการคลื+นไส้ อาเจียน เกิดภาวะง่วงซึมมากเกินไป มีการกดการหายใจได้
2. ใช้ ร่วมขณะนําสลบ (induction) เพื+อป้องกันการเปลี+ยนแปลงของระบบไหลเวียนโลหิตในขณะใส่ท่อช่วย
หายใจ โดยตัวที+นิยมใช้ มากสําหรับเหตุผลนี 8คือ fentanyl และอนุพนั ธ์
3. ใช้ ระหว่างการระงับความรู้สึก (balanced anesthesia) โดยใช้ ร่วมกับยาดมสลบชนิดไอระเหยและยา
หย่อนกล้ ามเนื 8อ เพื+อหวังผลระงับอาการปวดระหว่างผ่าตัด นอกจากนี 8การใช้ opioid ร่วมยังมีผลลด
ความต้ องการของยาดมสลบชนิดไอระเหยด้ วย
4. ใช้ ระงับอาการปวดหลังผ่าตัด opioids เป็ นยาระงับปวดหลักที+ใช้ สําหรับผู้ป่วยที+มีอาการปวดในระดับ
ปานกลางจนถึงระดับรุนแรง วิธีการบริ หารยาระงับปวดกลุม่ opioid สามารถทําได้ หลายวิธี ขึ 8นอยูก่ บั
สภาพผู้ป่วยและความรุนแรงของอาการปวด วิธีการบริ หารยา เช่น การรับประทาน (weak opioids) การ
ฉีดเข้ ากล้ าม ฉีดเข้ าหลอดเลือดดํา ฉีดเข้ าช่องไขสันหลัง ฉีดเข้ าข้ อ หรื อ การให้ ผ้ ปู ่ วยบริ หารยาเองโดย
ผ่านเครื+ อง PCA (patient controlled analgesia)
ตารางที+ 7 แสดงตัวอย่างขนาดยากลุม่ opioids ในบางวิธีที+ใช้ บอ่ ยในผู้ใหญ่
 15

ตารางที+ 7 ตัวอย่าง วิธี และขนาดยากลุม่ opioids ที+ใช้ บอ่ ยในผู้ใหญ่

Drug Route Dose (mg) Frequency Comments
(hour)
Morphine IM, SC 5-10 3-4 Caution in: Impaired ventilation
IV bolus 2-5 2-4 Bronchial asthma
IV cont. 0.5-2 mg/hr Continuous Liver, renal failure
Pethidine IM, SC 50-75 3-4 Like morphine
IV bolus 25-50 2-4 Norpethidine accumulation
IV cont. 5-20 mg/hr Continuous Drug interaction with MAOI
Fentanyl IV cont. 0.01-0.02 Continuous Safety in bronchial asthma
mg/hr No active metabolites
Codeine oral 15-30 6 Precaution total dose of
paracetamol if combination
form is used
Tramadol Oral 50-100 6-8 Maximum daily dose =400mg
IV, IM 50-100 6-8
IM = intramuscular SC = subcutaneous IV = intravenous mg/hr = milligram per hour
IV cont. = continuous intravenous MAOI = monoamine oxidase inhibitor

สรุ ป
ยากลุม่ opioids เป็ นยาระงับปวดที+มีประสิทธิภาพดี สามารถนํามาใช้ ในทางวิสญ ั ญี และใช้ เพื+อบําบัดรักษา
ความปวดทังแบบเฉี
8 ยบพลันและเรื อ8 รังได้ ดี มียาให้ เลือกใช้ หลายตัว และบริ หารยาได้ หลายวิธี แต่การที+จะใช้ ยาได้
อย่างมีประสิทธิภาพและปลอดภัย จําเป็ นอย่างยิ+งที+ผ้ ใู ช้ และผู้ให้ การดูแลรักษาควรมีความรู้พื 8นฐานของเภสัชวิทยา
ของยา วิธีบริ หารยาที+เหมาะสม ข้ อควรระวังในยาแต่ละตัว การดูแลรักษาผลข้ างเคียงจากยา การเลือกผู้ป่วยที+
เหมาะสมกับยาแต่ละชนิด หรื อแต่ละวิธีบริ หารยา และ โดยเฉพาะอย่างยิ+ง ควรมีความรู้ในการประเมิน การ
ติดตาม และเฝ้าระวังผู้ป่วยอย่างสมํ+าเสมอ
 16

บรรณานุกรม

1. Dickenson AH, Kieffer BL. Opioids: basic mechanism. In: McMahon SB, Koltzenburg M, Tracy I,
Turk DC, eds. Wall and Melzack’s textbook of pain 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013;
413-28
2. Schug SA. Opioids: clinical use. In: McMahon SB, Koltzenburg M, Tracy I, Turk DC, eds. Wall
and Melzack’s textbook of pain 6th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2013; 429-43
3. Fukuda K. Opioid analgesics. In: Miller RD. ed. Anesthesia 8th ed. Philadelphia: Elsevier
Saunders, 2015; 864-914
4. Analgesic drugs. In: Calvey TN, Williams NE eds. Principles and practice of pharmacology for
anesthetists 5th ed, Oxford: Blackwell Publishing 2008; 195-226
5. Coda BA. Opioids. In: Barash PG, Cullen BF, Stoelting RK, eds. Clinical anesthesia 5th ed.
Philadelphia: Lippincott William & Wilkins, 2006; 353-83.
6. Macintyre PE, Schug SA. Pharmacology of opioids. In: Macintyre PE, Schug SA , et al. Acute
pain management 3rd ed. Edinburge; Saunders, 2007; 42-70
7. Miyoshi HR, Leckband SG. Systemic opioid analgesics. In Loeser JD et al. Bonica’s
management of pain 3rd ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkin, 2001; 1682-709
8. Opioid agonists and antagonists. In Stoelting RK, Hillier SC. Pharmacology and physiology in
anesthetic practice 4th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkin, 2006; 87-126
9. Rowbotham DJ, Gomez AS, Heffernan A. Clinical pharmacology: opioids. In Macintyre PE,
Walker SM, Rowbotham DJ. Clinical pain management, Acute pain 2nd ed. London: Hodder
Arnold, 2008; 53-67