Tópicos cobertos pela disciplina

„ Introduç
Introdução à Bioquí
Bioquímica Toxicoló
Toxicológica
„ Relaç
Relação dose-
dose-resposta
„ Avaliaç
Avaliação do risco

Bioquímica Toxicológica „

„
Eliminaç
Eliminação dos xenobió
„ Absorç
xenobióticos
Absorção /Distribuiç
/Distribuição/ Metabolismo/ Excreç
Metabolismo dos xenobió
xenobióticos
Excreção

„ Reacç
Reacções de Fase I
„ Reacç
Reacções de Fase II
„ Fase III – Resistência a Fá
Fármacos
2006-
2006-2007 „ Induç
Indução e Inibiç
Inibição do metabolismo dos xenobió
xenobióticos
„ Activaç
Activação dos xenobió
xenobióticos
„ Factores que afectam o metabolismo dos xenobió
xenobióticos
„ Toxicociné
Toxicocinética (Doutora Luí
Luísa Corvo - INETI luisa.corvo@ineti.pt)
luisa.corvo@ineti.pt)
„ Mecanismos de toxicidade
„ Respostas tó
tóxicas a xenobió
xenobióticos:
„ Toxicidade em órgãos alvo
„ Carcinogé
Carcinogénese/
nese/mutagé
mutagénese

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Representaç
Representação esquemá
esquemática
das etapas entre a administraç
administração e o efeito Etapas (1)
farmacoterapêutico
Princípio activo
(formulado/sólido) Fases entre a administração de um composto e a
Desintegração Libertação observação de um efeito (tóxico, farmacológico):
Princípio activo Princípio activo
(partículas) nos tecidos Disponibilização no
organismo
Dissolução
Absorção (biofarmacêutica)
Princípio activo Princípio activo Receptor
em solução no sangue
-Libertação
Princípio activo Resposta -Dissolução
eliminado

FASE Biofarmacêutica Farmacocinética Farmacodinamica

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

1
 Etapas (2) Etapas (3)

Fases entre a administração de um composto e a Fases entre a administração de um composto e a

observação de um efeito (tóxico, farmacológico) observação de um efeito (tóxico, farmacológico)
(cont.): (cont.):

Transformação in vivo Efeito observado in vivo

(farmacocinética) (farmacodinâmica)

-Efeitos bioquímicos
-Absorção
-Efeitos fisiológicos
-Distribuição
-Mecanismos de acção
-Eliminação

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Perfil plasmático Variação de Q em função de t

Variável dependente

dQ
= −keQ
dt
Variável independente

ke - constante de velocidade de eliminação

(inverso da unidade de tempo)

Perfil tipo da concentração plasmática de um composto em função do

tempo, após administração iv.

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

2
Variação de Q em função de t Variação de Q em função de t

ln Q = ln Qo – ke . t
− ket
Q = Q0 e Dose administrada iv

Concentração plasmática
Q0 - Quantidade no tempo 0 B

ke - constante de velocidade de eliminação A

(inverso da unidade de tempo)
tempo

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Área sob a curva ASC

Concentração plasmática

Concentração plasmática
B

A
tempo

∞
ASC0→∞ = ∫ C.dt tempo
n

0
Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

3
 ASC ASC
C1 + C2
ASC0→t = (t2 − t1 ) + C2 + C3 (t3 − t2 ) + ....
2 2

Cn −1 + Cn
.... + (tn − tn−1 )

Concentração plasmática
B
2

⎡ C + Ci +1
(ti +1 − ti )⎤⎥
n A
ASC0→t = ∑ ⎢ i
i =1 ⎣ 2 ⎦
tempo
n

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

ASC ASC e Vias de administração

Cn
ASCt →∞ =
ke

Concentração plasmática
ASC0→∞ = ASC0→t + ASCt →∞

tempo

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

4
 Biodisponibilidade Biodisponibilidade
Para a mesma dose administrada (mesmo indivíduo):
Biodisponibilidade (disponibilidade fisiológica)

ASCe.v.
F= Representa (Wagner):
ASCi.v. 1) A quantidade relativa de princípio activo,
absorvido a partir de uma formulação,
F – fracção da substância administrada por e.v. absorvida que atinge a circulação sistémica
– Biodisponibilidade absoluta 2) A velocidade a que se produz este
fenómeno
F=1 absorção é total

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Importância? Modelos farmacocinéticos

1. Modelo farmacocinético linear

2. Modelo farmacocinético não linear
3. Modelos farmacocinéticos compartimentais
4. Modelo farmacocinético fisiológico

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

5
 Modelo farmacocinético linear Modelo farmacocinético não linear
dQ Quando a velocidade de
Se todos os processos de = −k0 transferência ou de reacção é
dQ transferência ou de reacção forem dt
= − k .Q de ordem um. Q = k 0 .t + Q0
de ordem zero
dt Ou seja,
Ou seja,
Não há relação linear entre a
Se as velocidades de transferência
dose administrada e a área sob
ou de reacção forem directamente
a curva da concentração
proporcionais à concentração ou à
plasmática em função do tempo
diferença de concentrações entre os
compartimentos.

Acontece quando:
k – constante de velocidade de Se a dose for duplicada ou triplicada, a
absorção, distribuição ou eliminação
(consoante a fase que se está a concentração plasmática (ou a área sob a • Saturação da absorção (saturação dos transportadores e da primeira
estudar (neste caso eliminação)) curva), num determinado momento passagem e solubilidade fraca)
• Saturação da distribuição
aumentará proporcionalmente
• Saturação da excreção renal
• Saturação da biotransformação
Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Modelos farmacociné
farmacocinéticos compartimentais
Modelos farmacociné
farmacocinéticos compartimentais
O organismo é representado por um conjunto de
compartimentos.

Cada compartimento (= orgão) – conjunto de órgãos ou

tecidos que têm o mesmo débito sanguíneo e mesmo
Escolha do modelo:
afinidade para a substância a estudar.

Entra em conta com:

Com base nos dados experimentais – qual
•Absorção das equações que melhor os descreve
conjugação destes 3 factores –
•Distribuição
nº de compartimentos (1, 2, ....) (regressão não linear, método dos resíduos)
•Eliminação

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

6
 Modelo farmacociné
farmacocinético Modelo farmacociná
farmacocinático
monocompartimental monocompartimental

Via i.v.

ln (Concentração plasmática)
Constante de velocidade
de eliminação

Q Q
ke
Q c = c0 e − ket

C tempo

Q= Em que:
V – volume do compartimento
V

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Modelo farmacociné
farmacocinético Modelo farmacociné
farmacocinético
monocompartimental monocompartimental
Via e.v.
Via e.v.

ln (Concentração plasmática)
Constante de velocidade Constante de velocidade
de absorção de eliminação

Q
ka
Q
ke
Q
(
C = A e − ket − e − ka t )
C tempo
Q= Em que:
V V – volume do compartimento

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

7
 Modelo farmacociné
farmacocinético Modelo farmacociné
farmacocinético
multicompartimental multicompartimental
Modelo linear bicompartimental Modelo linear bicompartimental
Via i.v.
Via i.v. Onde:

1 2
C = Ae −α .t + Be β .t

ln (Concentração plasmática)
k12 1 – Compartimento central

Q Q1 Q2 2 – Compartimento periférico

k21 α, β - macroconstantes (ou

k10 k10 – Constante de velocidade de eliminação
constante híbrida) – compreendem
k12 – Constante de velocidade de as microconstantes k10, k12 e k21
Q transferência do compartimento 1 para o 2

k21 – Constante de velocidade de transferência do

α - constante de distribuição
compartimento 2 para o 1 β - constante de eliminação
Q1 – Quantidade no compartimento 1

Q2 – Quantidade no compartimento 2 A, B – coeficientes dos termos exponenciais, expressas em

unidades de concentração plasmática
Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

Modelo farmacociné
farmacocinético
multicompartimental
Modelo farmacocinético fisiológico

É necessário conhecer:

Algumas vantagens:
Simular dados experimentais
Prever as concentrações plamáticas
Simples de calcular os parâmetros
Principal inconveniente: Dimensão dos órgãos, débito sanguíneo, permeabilidade
das membranas, clearance metabólica afinidade da
Não permite calcular a substância a estudar pelo tecido, etc..
concentração da substância a
estudar num determinado órgão Ou seja,
ou tecido
Com base nas características anatofisiológicas do tecido
ou órgão e nas características físico-químicas a
substância a estudar – elaborar um modelo

Bioquímica Toxicológica Bioquímica Toxicológica

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Modelo farmacocinético fisiológico

Bioquímica Toxicológica