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1007/s10286-018-0572-5
Resumen
Las interacciones complejas y bidireccionales entre el sistema renina-angiotensina (SRA) y el
sistema nervioso autónomo han sido bien establecidas para la regulación cardiovascular tanto en
condiciones fisiológicas como patofisiológicas. La mayoría de las investigaciones hasta la fecha
se han centrado en los efectos nocivos de los componentes del brazo vasoconstrictor del SAR en
el control cardiovascular autónomo, como la renina, la angiotensina II y la aldosterona. El reciente
descubrimiento de prorenina y el receptor de prorenina ha aumentado aún más nuestra
comprensión de las interacciones RAS en las regiones del cerebro autónomas. Las terapias
dirigidas a estos componentes del SRA, como los inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina (ECA) y los bloqueadores de los receptores de la angiotensina, se usan comúnmente
para el tratamiento de la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, con efectos reductores
de la presión arterial atribuidos en parte a la inhibición simpática y la facilitación parasimpática.
Además, ha surgido un brazo vasodilatador de la RAS que incluye angiotensina (1–7), ACE2 y
alamandina, y promueve los efectos beneficiosos sobre la presión arterial en parte al reducir la
actividad simpática y mejorar la función del reflejo de los barorreceptores arteriales en modelos
animales. Sin embargo, aún no se ha determinado el papel del brazo vasodilatador de la SAR en
la regulación cardiovascular autonómica en poblaciones clínicas. Esta revisión resumirá los
desarrollos recientes en los mecanismos autonómicos involucrados en los efectos de la RAS en la
regulación cardiovascular, con un enfoque en vías recientemente descubiertas y objetivos
terapéuticos para este sistema hormonal.
Palabras clave Sistema renina-angiotensina • Sistema nervioso autónomo • Presión arterial •
Barorreflejo
Abreviaturas
Angiotensina
ACE enzima convertidora de angiotensina
AT1 angiotensina tipo 1
ARBs bloqueantes del receptor de angiotensina
AT2 Angiotensina tipo 2 ARC Núcleo arqueado
CVLM médula ventrolateral caudal
MrgD Masa G relacionada con el receptor acoplado D
MR receptores de mineralocorticoides
NEP endopeptidasa neutra
OVLT Organum vasculosum de la lámina terminal.
Receptor de prorrenina PRR
Núcleo paraventricular PVN
Sistema renina-angiotensina RAS
RVLM médula ventrolateral rostral
NTS Nucleus tractus solitarius [núcleo del tracto solitario]
SFO organo subfornico
SNS sistema nervioso simpático
Introducción
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad
en los Estados Unidos, a pesar de décadas de investigación sobre los mecanismos subyacentes y
los enfoques de tratamiento óptimos. En este sentido, el sistema renina-angiotensina (SRA) ha
sido un foco de investigación cardiovascular durante más de un siglo. El RAS es bien reconocido
por su importancia en la regulación fisiológica de la presión arterial, el volumen extracelular y el
control cardiovascular de las funciones neurales y endocrinas. Además, se ha demostrado que el
SRA desempeña un papel fisiopatológico en el desarrollo y la progresión de numerosas
enfermedades relacionadas con el sistema cardiovascular, como hipertensión, insuficiencia
cardíaca, obesidad, enfermedad renal crónica, enfermedad arterial coronaria y accidente
cerebrovascular. Como resultado, los agentes farmacológicos dirigidos al SAR se utilizan cada
vez más en estas poblaciones clínicas. A nivel mecanicista, las acciones reguladoras
cardiovasculares del RAS implican interacciones extensas con el sistema nervioso autónomo. Esta
revisión resaltará los desarrollos recientes en nuestra comprensión de estas interacciones RAS-
autonómicas para el control cardiovascular, junto con una discusión de las posibles implicaciones
para dirigir el RAS para mejorar la regulación cardiovascular autonómica en las poblaciones
clínicas.
Por el contrario, los receptores Ang II AT1 son abundantes en cada relé sináptico del sistema
nervioso autónomo (por ejemplo, neuronas preganglionares, ganglios, terminales nerviosas,
regiones cerebrales reguladoras) para influir en la neurotransmisión simpática y parasimpática
(Fig. 2) [20]. Ang II potencia la neurotransmisión SNS al estimular la liberación presináptica de
norepinefrina y epinefrina de los nervios simpáticos, facilitando la transmisión ganglionar
simpática, inhibiendo la recaptación de noradrenalina en las terminales nerviosas, aumentando la
densidad de la inervación simpática en los órganos terminales cardiovasculares y mejorando la
respuesta vasoconstrictor a la norepinefrina (Tabla); Fig. 2) [21]. La importancia fisiológica de
esta activación simpática para los efectos presores de Ang II exógeno, sin embargo, sigue siendo
controvertida [21, 22]. Esto puede reflejar diferencias en los modelos animales utilizados, los
sitios y las vías de administración, las tasas de infusión y el curso temporal de los estudios. En
particular, a menudo se requieren dosis farmacológicas más altas de Ang II para aumentar el flujo
simpátic [21]. A pesar de esto, la evidencia emergente sugiere que la activación de vías endógenas
angiotensinérgicas centrales (ya sea a través de una mayor producción de Ang II o una mayor
expresión y señalización del receptor AT 1) contribuye a la hiperactividad simpática y la
hipertensión inducida por la dieta alta en sal, la obesidad o la exposición al frío y el corazón
fracaso [23].
Table 1 Summary of interactions between renin–angiotensin and autonomic nervous systems for cardiovascular control
Interaction Site Action
Aldosterona
Ang II es un estímulo importante para la secreción de aldosterona, una hormona esteroide
producida por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Clásicamente, la aldosterona activa
los receptores nucleares de mineralocorticoides (MR) en los túbulos distales y en los conductos
colectores de la nefrona para promover la retención de sodio y elevar la presión arterial mediante
mecanismos genómicos. La aldosterona también puede activar la RM de la superficie celular para
promover la vasoconstricción a través de mecanismos no genómicos más rápidos [40]. Además
de las acciones renales y vasculares directas, la evidencia emergente sugiere que la aldosterona
activa la RM cerebral para contribuir a la activación simpática, la elevación de la presión arterial
y el aumento del ejercicio del reflejo presor en modelos animales de hipertensión e insuficiencia
cardíaca [23, 25, 41]. La aldosterona circulante accede a las neuronas en el cerebro a través de la
RM distribuida a órganos circunventriculares como la OFS y la OVLT, y los efectos hipertensivos
de la administración sistémica de aldosterona son atenuados por las lesiones de la OFS [23]. La
aldosterona también se produce localmente en el cerebro y puede activar la RM central para
inducir efectos neuromoduladores más lentos para aumentar la actividad de los canales de sodio
epiteliales, lo que resulta en la liberación de ouabaína endógena de las neuronas magnocelulares
en el PVN. Además, la aldosterona aumenta la expresión de los componentes de la vía Ang II
(por ejemplo, los receptores ACE, AT1) y el estrés oxidativo, para mejorar la señalización
angiotensinérgica y elevar la presión arterial y la actividad simpática a través de un mecanismo
mediado por el receptor AT1 [23]. Pocos estudios han examinado los efectos de la administración
de aldosterona sobre la regulación autonómica cardiovascular en poblaciones clínicas. Un puñado
de estudios no ha demostrado el efecto de la infusión intravenosa aguda de aldosterona sobre la
actividad muscular del SNS, con deterioro o mejora del tono vagal cardíaco, en sujetos sanos [42-
45]. Sin embargo, los pacientes con adenoma productor de aldosterona tienen una actividad
muscular simpática del nervio simpático que se normaliza después de una suprarrenalectomía
unilateral, lo que sugiere sitios de acción centrales para la aldosterona circulante en humanos [23].
Los efectos del bloqueo de las acciones de aldosterona endógena con antagonistas de la RM en el
control autonómico cardiovascular se analizan en la sección de implicaciones clínicas de esta
revisión.
Si bien la importancia de la RAS cerebral en la hipertensión es bien reconocida, existe una baja
expresión de renina en el sistema nervioso central para la formación de Ang II local. El PRR se
expresa en gran medida en el cerebro y puede unir la renina y la prorenina para aumentar la
eficacia catalítica de la biosíntesis de Ang II, así como para iniciar la señalización intracelular
independiente de Ang II [46]. Estudios recientes han comenzado a dilucidar el papel de la PRR
en el control neural de la función cardiovascular, particularmente en relación con la patogénesis
de la hipertensión neurogénica. En roedores hipertensos, la expresión del gen PRR está regulada
al alza en neuronas en regiones cerebrales autónomas regulatorias cardiovasculares, incluyendo
el núcleo supraóptico, la OFS y la PVN [47, 48]. En ratas anestesiadas, la microinyección de
prorrenina humana en la PVN aumenta la actividad del nervio simpático esplácnico a través de la
señalización PRR directa [49]. Por el contrario, en los roedores hipertensos, la inhibición de la
PRR dirigida al cerebro atenúa la hipertensión, el tono simpático cardíaco y vasomotor, la
liberación de vasopresina y la disfunción barorrefleja [50, 51]. Los efectos nocivos de la
prorrenina sobre la regulación autonómica cardiovascular implican una mayor formación de Ang
II y efectos directos potenciales para estimular las citocinas proinflamatorias, las especies
reactivas de oxígeno y la microglía [49, 52]. Además, la prorrenina aumenta la actividad de
disparo de las neuronas magnocelulares y parvocelulares en el PVN a través de los mecanismos
dependientes de Ang II e independientes de Ang II, respectivamente, al aumentar el calcio
intracelular para inhibir las corrientes de potasio dependientes de voltaje [53].
Ang- (1–7) vías
La búsqueda de una comprensión de las posibles interacciones entre Ang- (1-7) y el sistema
nervioso autónomo se ha convertido en un área de investigación importante, aunque poco
estudiada. Al igual que los receptores Ang II AT 1, los receptores Ang- (1–7) mas se distribuyen
a todas las vías del sistema nervioso autónomo, incluidas las neuronas preganglionares, los
ganglios y las terminales nerviosas, y en los órganos circunventriculares y las regiones cerebrales
reguladoras que incluyen el NTS. PVN, y RVLM [20, 54]. En términos de interacciones con el
SNS, Ang- (1-7) mejora la recaptación de norepinefrina y reduce la liberación evocada de
norepinefrina del hipotálamo y las arterias mesentéricas de ratas hipertensas [55]. Además, Ang-
(1-7) reduce la proliferación del nervio simpático en las aurículas en un modelo canino de
taquicardia auricular crónica [56]. Si bien no produce ningún efecto sobre la presión arterial en
roedores normales, tal vez debido a la restricción de las acciones vasodilatadoras por el
tamponamiento de la barorreflex arterial, la infusión central crónica de Ang- (1-7) disminuye la
presión arterial en modelos animales hipertensos [55]. Estos efectos reductores de la presión
sanguínea están asociados con reducciones en la actividad nerviosa simpática cardíaca y renal y
mejoras en la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la sensibilidad barorreflex arterial para el
control de la frecuencia cardíaca y la actividad nerviosa simpática renal [26, 55]. De manera
similar, el agonista no peptídico del receptor Ang- (1–7) AVE0991 disminuye la presión arterial
y mejora la sensibilidad barorrefleja en ratas hipertensas [55]. Ang- (1-7) también atenúa las
respuestas simpáticas cardíacas y renales a un estresante emocional agudo en ratas [57]. Por el
contrario, la desactivación del receptor masivo global en ratones reduce la sensibilidad
barorreflexa, lo que implica un papel protector para las acciones de Ang- endógenas (1-7) en el
tono autonómico cardíaco [58]. Sin embargo, se pueden observar efectos discordantes cuando
Ang- (1-7) se administra directamente en regiones cerebrales reguladoras del cerebro [26]. Similar
a Ang II, la microinyección de Ang- (1-7) en el NTS y el CVLM produce efectos depresores y
bradicárdicos, mientras que la administración en el PVN y el RVLM incrementa la presión
arterial, la actividad nerviosa renal y esplácnica y el reflejo aferente simpático cardíaco [59, 60].
Se ha informado que los efectos hipertensivos y simpaticoperativos de Ang- (1-7) en la RVLM
implican la activación de mas receptores en las células gliales para participar en los mecanismos
glutamatérgicos y de adenosina trifosfatemáticos [59].
Otro componente del eje de formación de Ang- (1–7), ACE2, se encuentra en neuronas y células
astrogliales en regiones cerebrales cardiovasculares que incluyen OVLT, SFO, PVN, RVLM y
NTS [54]. La expresión de ACE2 se reduce en estas regiones del cerebro en modelos animales de
hipertensión e insuficiencia cardíaca. La sobreexpresión de ACE2 en el cerebro disminuye la
presión arterial y reduce la excreción urinaria de norepinefrina y la actividad del nervio simpático
renal en estos modelos [61]. Además, la sobreexpresión de ACE2 o la pequeña molécula ACE2
activador XNT mejora el equilibrio autonómico cardíaco en respuesta a la diabetes y los factores
de estrés emocional en los animales [61]. Por el contrario, la eliminación genética o la inhibición
farmacológica de ACE2 elevan la presión arterial, aumentan el tono simpático cardíaco y reducen
la sensibilidad barorrefleja. Si bien los efectos beneficiosos de ACE2 sobre el tono autonómico
cardiovascular podrían deberse a una formación de Ang II reducida o de Ang (1–7) aumentada,
la mayoría de estos efectos están bloqueados por el antagonista del receptor A779, lo que sugiere
que Ang- (1–7) Mecanismos mediados [61]. Similar a Ang- (1-7), la infusión central de
alamandina mejora la sensibilidad barorrefleja para el control de la frecuencia cardíaca [17].
Alamandine, sin embargo, también tiene efectos cardiovasculares específicos al sitio, actuando
en MrgD dentro de CVLM y RVLM para producir vasodilatación y disminuir la presión arterial
[16], y actuando en el PVN para aumentar la presión arterial y la actividad nerviosa simpática
renal [62].
En conjunto, las acciones cardiovasculares de Ang- (1-7) y los componentes del brazo contrario
a la regulación protectora de la RAS parecen implicar la modulación del tono simpático y
parasimpático. Sin embargo, se necesita investigación adicional para comprender mejor las
acciones específicas del sitio de Ang- (1-7) en las regiones autónomas del cerebro, así como la
magnitud y la importancia relativa de los mecanismos autonómicos con respecto a los efectos
cardiovasculares de esta hormona, particularmente en El contexto de la fisiopatología
cardiovascular.
Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical –,↓ –,↓ ↓ ↑
MR antagonist
Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical ↓ –,↓ ↑ –,↑
Renin inhibitors
Preclinical NA ↓ NA ↑
Clinical –,↓ –,↓ ↑ NA
Neprilysin
inhibitor/ARB
Preclinical NA ↓ NA ↑
Clinical NA NA NA NA
Angiotensin-(1–7)
Preclinical ↓ ↓ ↑ ↑
Clinical NA NA NA NA
Los inhibidores directos de la renina ofrecen un enfoque terapéutico para lograr una inhibición de
RAS más completa. El aliskiren es un inhibidor de la renina activo por vía oral, no peptídico,
primero en su clase, que se une a la renina y a la prorenina activada no proteolíticamente para
prevenir la escisión del angiotensinógeno a Ang I, para reducir la formación de Ang II. Aliskiren
provoca efectos antihipertensivos sostenidos en poblaciones clínicas [84]; sin embargo, este
medicamento ha aumentado los efectos secundarios en comparación con los inhibidores de la
ECA y los BRA, así como las contraindicaciones en pacientes con diabetes o insuficiencia renal
de moderada a grave. En ratas hipertensas, el aliskiren administrado centralmente disminuye la
presión arterial, en parte al reducir la actividad renal simpática renal y restaurar la función
barorrefleja arterial (Tabla 2) [85]. La capacidad de aliskiren para inhibir el tono simpático en
pacientes con hipertensión sigue siendo controvertida. Si bien algunos estudios proporcionan
evidencia de que el aliskiren reduce la actividad nerviosa simpática del músculo en reposo y en
posición vertical en sujetos hipertensos [86, 87], otros no muestran ningún efecto en la atenuación
de la activación simpática producida por la prueba de presión con amlodipino o frío [88, 89]. En
cuanto a la función parasimpática, el aliskiren restaura la sensibilidad barorreflexa arterial en ratas
con hipertensión renovascular y mejora las respuestas de la frecuencia cardíaca a la respiración
profunda (arritmia sinusal) en pacientes con diabetes [90, 91]. Estos estudios limitados sugieren
que los efectos reductores de la presión arterial de la inhibición de la renina implican un mejor
tono cardiovascular autonómico (Tabla 2); sin embargo, se necesita más investigación. En este
sentido, un ensayo clínico activo está examinando los efectos del aliskiren versus el clon agonista
agonista α2-adrenérgico de acción central en la función endotelial y la actividad nerviosa
simpática muscular en la hipertensión de la obesidad (NCT01983462).
La RM es un receptor de hormonas esteroides que puede unirse a la aldosterona, Ang II, cortisol
u otros ligandos independientes de hormonas para promover la hipertensión a través de
mecanismos genómicos y no genómicos [92]. La espironolactona es un antagonista no selectivo
de la RM de primera generación limitado por los efectos secundarios anti-androgénicos que
incluyen ginecomastia, sensibilidad en los senos y disfunción eréctil. La eplerenona es un
antagonista de la RM competitivo altamente selectivo de segunda generación con un curso de
tiempo más rápido para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas y efectos secundarios
reducidos en comparación con la espironolactona [93]. Estos antagonistas de la RM reducen la
presión arterial y mejoran la función vascular, particularmente en las formas de hipertensión
esencial resistentes a los medicamentos y con bajo contenido de renina [94]. La eplerenona aguda
también reduce la presión arterial nocturna en la insuficiencia autonómica primaria, lo que implica
un papel para la activación de la RM en la hipertensión supina en estos pacientes [95]. El
antagonismo central crónico de la RM disminuye la presión arterial, reduce la descarga simpática
eferente y atenúa las respuestas de los reflejos del ejercicio exageradas en los modelos de roedores
de hipertensión, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (Tabla 2) [23, 41]. Además, la
espironolactona mejora el tono vagal cardíaco y la sensibilidad al reflejo de los barorreceptores
renales en modelos de roedores, lo que sugiere una función parasimpática mejorada [96, 97]. En
pacientes con hipertensión, la espironolactona disminuye la presión arterial, reduce los niveles
plasmáticos de norepinefrina y atenúa la activación simpática inducida por diuréticos, con efectos
neutros sobre la actividad nerviosa simpática muscular (Tabla 2) [23]. La espironolactona también
mejora la variabilidad de la frecuencia cardíaca y atenúa el aumento de frecuencia en la frecuencia
cardíaca asociada con la reactividad simpática en pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que
sugiere una mejora del equilibrio simpaticovagal cardíaco [82, 98]. Los ensayos clínicos actuales
están investigando los efectos de la eplerenona en las respuestas simpáticas y presoras inducidas
por el ejercicio en la hipertensión esencial y el aldosteronismo primario (NCT01996449), así
como los efectos de la espironolactona en la sensibilidad barorrefleja y la actividad nerviosa
simpática muscular en la hipoglucemia controlada en sujetos sanos (NCT03429946) ). Si bien se
han desarrollado antagonistas de MR selectivos no esteroideos de tercera generación, todavía no
se han comercializado. Se ha sugerido que se necesitan antagonistas de la RM más nuevos que se
dirijan preferentemente a los efectos inflamatorios, profibróticos y potencialmente simpáticos de
la activación de la RM, sin efectos en la excreción renal de potasio o centros cerebrales
involucrados en la regulación fisiológica normal del afecto, el estrés, el aprendizaje y la memoria.
(p. ej., neuronas corticales y del hipocampo) [99].
NEP es una enzima que degrada numerosas hormonas vasodilatadoras y natriuréticas (p. Ej.,
Péptidos natriuréticos, bradiquinina, sustancia P), además de reducir la formación de Ang II y
aumentar la formación de Ang (1–7). Si bien la inhibición de la NEP aumenta la biodisponibilidad
de estos mediadores vasodilatadores y natriuréticos circulantes, los estudios clínicos no han
demostrado los efectos reductores de la presión sanguínea de los inhibidores de la neprilisina
cuando se administran solos, en parte debido al aumento de los niveles de Ang II producidos por
estas terapias. Por lo tanto, se desarrollaron terapias de combinación para mejorar el sistema
endógeno del péptido natriurético para promover la vasodilatación, al tiempo que se reduce la
Ang II y se aumentan los niveles de Ang- (1-7), para mejorar el equilibrio neurohormonal general.
Sacubitril / valsartan (LCZ696) es un inhibidor de la NEP dual de primera clase y un BRA
aprobado para reducir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización en la insuficiencia
cardíaca [100]. Sacubitril / valsartán produce mayores efectos de disminución de la presión
sanguínea cuando se compara con un BRA solo o placebo en ensayos controlados en hipertensión
esencial [101], y puede producir efectos sensibilizadores a la insulina en la hipertensión de la
obesidad [102]. Los mecanismos específicos que subyacen a los efectos beneficiosos de este
fármaco combinado no están claros, pero pueden incluir simpatoinhibición, mejoría de la función
endotelial y cardíaca, y efectos antiarrítmicos, antiateroscleróticos y antitrombóticos [103]. En
apoyo de una contribución de los mecanismos autonómicos, el sacubitrilo / valsartán reduce la
presión arterial, reduce el tono vasomotor simpático y mejora la ganancia barorrefleja espontánea
en condiciones de bajo contenido de sal en ratas hipertensas (Tabla 2) [104]; sin embargo, este
hallazgo no se ha validado en poblaciones clínicas, con efectos sobre la actividad simpática en la
insuficiencia cardíaca actualmente en investigación (NCT02787798, NCT03415906).
Angiotensina (1–7)
Ang- (1-7) se ha convertido en una atractiva terapia potencial para las enfermedades
cardiovasculares basada en su capacidad para producir efectos vasodilatadores, antihipertensivos,
antiinflamatorios, antiateroescleróticos y antitrombóticos en modelos animales experimentales.
Estos efectos antihipertensivos parecen implicar la inhibición del tono simpático y la facilitación
del tono parasimpático (Tabla 2). Sin embargo, hay pocos ensayos clínicos con Ang- (1-7), y su
potencial terapéutico está limitado por una vida media corta y una rápida rotación. Al igual que
en los hallazgos en modelos animales, los niveles de Ang- (1-7) en la orina se reducen y se
correlacionan inversamente con la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial no
tratada, lo que sugiere una asociación entre la deficiencia de Ang- (1-7) y la hipertensión [105].
Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos con Ang- (1-7) han examinado los efectos de
la administración intraarterial aguda en el antebrazo o la vasodilatación renal. Estos estudios han
demostrado vasodilatación en pacientes con hipertensión esencial y obesidad, ningún efecto en
pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con inhibidores de la ECA, y efectos inconsistentes
en sujetos sanos [106]. Los ensayos controlados en curso están examinando los efectos de la
infusión intravenosa aguda de Ang- (1-7) sobre la presión arterial y las interacciones con el
sistema nervioso autónomo en sujetos sanos, hipertensión esencial, hipertensión de la obesidad y
fallo autonómico primario (NCT02245230, NCT02591173, NCT03001271, NCT03604289 ).
Actualmente se están desarrollando métodos para aumentar de manera más crónica los niveles de
Ang- (1-7) o sus acciones, e incluyen formulaciones orales, análogos estables, agonistas de los
receptores mas, activadores de ACE2 y ACE2 humana recombinante [64]. La selección clínica
de Ang- (1-7) también se ha explorado en busca de cáncer, mejorando la cognición después de un
injerto de derivación coronaria, y aplicaciones hematológicas [107, 108].
Conclusiones
Acknowledgements ACA is supported by NIH grants R00HL122507 and UL1TR002014. AJM is supported by American Heart
Association grant 18POST33960087.
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