C a p ítu lo 24 — Hormonas hipofisarias 281

Subunidad p Subunidad p TSH mitentemente en respuesta a éstos. Adem ás, algunas horm onas
■SH 15,9 kDa tienen unos picos de secreción a determ inadas horas del día,
com o la som atotropina en las horas n octu rn as o la co rtic o tro ­
FSH TSH pina a prim era h ora de la m añ an a. La existencia del ritm o cir-
32,6 kDa 30,5 kDa cadiano implica que se debe considerar la hora de la extracción
Subunidad a común en la determ inación de la con cen tración de horm on as hipofi­
14,6 kDa sarias.

Subunidad p LH
14,8 kDa
LH
29,4 kDa
Figura 24-3. Estructura de las hormonas hipofisarias diméricas folitro-
pina (FSH), lutropina (LH) y tirotropina (TSH).
R e g u la ció n h ip o ta lá m ica
d e la p ro d u cció n d e h o rm o n a s
p o r la a d e n o h ip ó fisis
E n el hipotálam o existen unos grupos neuronales denom i­
nados núcleos, que producen horm on as estim ulantes o in hi­
b idoras de la adenohipófisis, tal y co m o se in dica en la ta ­
bla 2 4 -2 . H asta estas neuronas llegan diversas señales a través
de neurotransm isores, com o la noradrenalina (norepinefrina)
o la serotonina, y producen horm on as en respuesta a factores
fisiológicos e, incluso, em ocionales. De esta form a, la p roduc­
ción de h orm on as hipofisarias, com o la co rtico tro p in a o la
som atotropina, puede estar alterada p o r situaciones de estrés.
E l sistem a in m u nitario tam bién ejerce u n efecto m odulador
de la secreción de horm onas hipotalám icas y, en consecuencia,
hipofisarias. Así, la interleucina 1, producida p or los m acrófa-
gos, estim ula la liberación de corticolib erin a y, en consecuen­
cia, de corticotrop ina.
U na vez que se han liberado, los factores hipotalám icos c ir­
cu lan h a sta la hipófisis p o r el sistem a p o rta l h ip ofisario y
actú an sobre la síntesis y la secreción de horm onas hipofisa­
rias. Dado que estos factores no pasan a la circulación general,
su evaluación debe realizarse indirectam ente midiendo la res­
puesta de las horm onas hipofisarias a estím ulos.
Los estím ulos hipotalám icos se producen de form a pulsátil,
por lo que las horm onas hipofisarias también se secretan inter­
S o m a to tro p in a
La som atotropina es la h orm on a m ás abundante producida
p or la adenohipófisis. Es un péptido de 191 am inoácidos y tres
puentes d isu lfu ro , co n u n p eso m o lecu lar de 2 2 k D a. P or
ayuste alternativo, tam bién se produce un 5-10% de u n a iso-
form a de som atotropina m enos activa de 2 0 kD a, que tiende
a d im erizar. A dem ás de las isoform as de 22 k D a y 2 0 k D a,
tam bién circu lan oligóm eros de éstas y fragm entos inm uno-
rreactivos.
La secreción de som atotropina se regula m ediante dos pép-
tidos h ip o talám ico s, la som ato statin a, y la som atoliberina
(fig. 2 4 -4 ). La som atoliberina ejerce u n a acció n estim ulante
sobre la síntesis y liberación de som atotropina. La som atosta­
tina, en cam bio, tiene u n efecto inhibitorio sobre la liberación
de som atotropina, sin afectar a su síntesis. A su vez, la som a­
totropina liberada ejerce u n efecto de retroalim entación nega­
tiva sobre el hipotálam o.
La producción de estos dos fectores y, p or ende, la secreción
de som atotropina está influida p or factores am bientales, h or­
m onales y metabólicos que pueden actu ar com o estimuladores
o inhibidores de la secreción:
L Estimulantes: la hipoglucemia, los aminoácidos (sobre todo,
la arginina), el ejercicio físico, el sueño y horm onas, com o
la testosterona, los estrógenos o la tiroxina.
2 . Inhibitorios: la h ip erglu cem ia, los glu cocorticoid es o la
depresión. La secreción de som atotropina tam bién puede
estar dism inuida en la obesidad.
Adem ás de p or la som atoliberina y la som atostatina, la libe­
ración de som atotropina está regulada p or la grelina, una h or­
m ona de 28 am inoácidos liberada p or las células neuroendo-
crinas de la m u cosa gástrica.

Tabla 24-2. Factores hipotalámicos que regulan la producción

de hormonas hipofisarias
Estructura Estim ula Inhibe
Corticoliberina Péptido de 41 am inoácidos Corticotropina

Tiroliberina Tripéptido Tirotropina

Prolactina

Som atoliberina Péptido de 44 am inoácidos Som atotropina

Dopam ina C atecolam ina Som atotropina Tirotropina

Prolactina

G onadoliberina Decapéptido Lutropina

Folitropina

Som atostatina Péptido de 14 am inoácidos Som atotropina

Tirotropina
282 Parte III— Alteraciones de órganos y sistemas
Arginina e hipoglucemia
Hiperglucemia
Ejercicio y sueño
Glucocorticoides
Testosterona, estradiol y tiroxina
Hipotálamo
ipófisis
Figura 24-4. Regulación de la secreción hipofisaria desomatotropina.
IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina de tipo 1 (del inglés,
insulin-like g row th factor-1).
Circulación de la som atotropina en plasma
La liberación de som atotropina es pulsátil en respuesta a la
acción coordin ad a de la som atoliberina y de la som atostatina,
co n picos de secreción a las 3 h tras las com idas y, sobre todo,
a los 9 0 m in del inicio del sueño profundo (ñg. 24-5). La co n ­
centración de som atotropina durante gran p arte del día puede
ser indetectable co n los m étodos habituales de m ed id a (< 2
fig/L), pero se eleva en varios picos de secreción. P or ello, al
no ser interpretable, la determ inación de som atotropina en un
m om ento aislado no tiene interés. La edad tam bién afecta a la
concentración de som atotropina ya que existe una m ayor p ro ­
ducción durante la pubertad, que desciende progresivam ente
durante la edad adulta y es m en or en los ancianos.
La som atotropina tiene una vida m edia de unos 3 0 m in y,
ap ro xim ad am en te, el 50% de la som ato tro p in a circu la en
plasm a u n id a a la p roteín a de u n ió n de la som ato trop in a
(GHBP, del inglés, growth horm one bináing-protein). E n cuanto
a su elim inación, aproxim adam ente el 65% de la som ato tro­
p ina se filtra en el riñ ó n y se d egrad a en las células tu b u ­
lares.
Hora del día
Figura 24-5. Ritmo circadiano de la concentración de somatotropina
sérica. Se aprecian los niveles más elevados a las 3 h tras las comidas y
ejercicio y a los 90 min del inicio del sueño profundo.
A c c io n e s d e la s o m a to tro p in a
Los recep tores de som atotrop in a están am pliam ente dis­
trib u id o s en el o rg an ism o , esp ecialm en te en el h ígad o, y
tran sm iten la señal a través del sistem a JA K /ST A T -cinasas
(ñg. 24 -6 ). La parte extracelular del receptor puede ser liberada
p or m etaloproteasas y esta fracción constituye la GHBP, a la
cual se une la som atotropina. La p arte intracelular del recep­
tor está asociada con una tirosincinasa JA K 2. Tras la unión de
la som atotropina a su receptor, éste dim eriza y la enzim a JAK2
provoca una fosforilación cru zad a de ellas y del propio recep ­
tor. Posteriorm ente, la JA K 2 fosforilada tam bién fosforila la
proteína STAT5 que, a su vez, tam bién dim eriza e inicia una
cascada de señalización que lleva a la activación de factores de
transcripción.
M ed iante este recep tor, la som ato tro p in a estim u la en el
hígado la p rod u cción del fa cto r de crecim ien to sim ilar a la
insulina de tipo 1 (IGF-1, del inglés, insulin-like growth factor-1;
som atom edina C ), el cual ejerce una retroalim entación nega­
tiva sobre la producción de som atotropina. La som atotropina
puede ejercer sus acciones biológicas directam ente o a través
del IG F -L D ich as acciones son fu n d am en talm en te an ab ó ­
licas:
L P rovoca el crecim iento óseo y estim ula la proliferación del
cartílago en la epífisis.
2. Estim ula la síntesis de proteínas y la captación de am in oá­
cidos p or el m úsculo, lo que produce un increm ento de la
m asa m uscular.
3. Estim ula la lipolisis y reduce la lipogénesis y la reesterifi-
cación de ácidos grasos libres en el tejido adiposo. Adem ás,
increm enta la cantidad de LDL y H D L circulantes.
4. P ro d u ce h iperglu cem ia al estim u lar la gluconeogénesis
hepática y, adem ás, dism inuye la captación de glucosa por
el m úsculo y p or el tejido adiposo.
5. Estim ula el crecim iento de los órganos y tejidos.
Factor de crecimiento similar
a la insulina de tipo 1
E l fa cto r de crecim ien to sim ilar a la in su lina de tip o 1 o
IGF-1 es una proteína con estru ctu ra sim ilar a la insulina, que
ejerce sus efectos m etabólicos y sobre el crecim iento al unirse
al recep to r de IG F -L La co n cen tració n sanguín ea de IG F-1
Receptor
STAT5 ®
Activación de factores
de transcripción
Figura 24-6. Unión de la somatotropina a su receptor y activación de
la vía de señalización JAK/STAT-cinasa.

Edad
Figura 24-7. Evolución de la concentración sérica de factor de crecimien­
to similar a la insulina de tipo 1 (IGF-1) basa! en función de la edad.
depende, principalmente, de su producción en el hígado en res­
puesta a la som atotropina. Sin em bargo, otros factores pueden
afectar a su concentración, com o los genéticos, los nutriciona-
les o los horm onales (la tiro xin a, el co rtiso l o las h orm on as
sexuales). Su con cen tración sanguínea va aum entando desde
el nacim iento hasta la pubertad, m om ento en el cual com ienza
a descender (ñg. 24 -7 ). Sus niveles tam bién están influidos por
la dieta: las dietas proteicas y grasas aumentan sus niveles m ien­
tras que la restricción calórica y las dietas ricas en hidratos de
carb on o los dism inuyen. Así, la p rod u cción de IGF-1 p o r el
hígado puede estar dism inuida en diversas situaciones patoló­
gicas, com o la m alnutrición, la enferm edad hepática, el hipo-
tiroidism o o la diabetes mellitus m al controlada. A l igual que
ocu rre con la som atotropina, los niveles de IGF-1 total también
están disminuidos en la obesidad. Sin em bargo, los niveles de
IGF-1 libre están elevados. Por tanto, la cuantifícación de IGF-1
no es una prueba ú tü en los pacientes obesos.
El IGF-1 puede circu lar en plasma unido a seis tipos de p ro ­
teínas, p ero sobre tod o lo hace unido a la proteína de unión
del fa c to r de cre cim ie n to s im ila r a la in su lin a de tip o 3
(IGFBP-3, del inglés, insulin-like growth facto r bindingprotein).
La concentración plasm ática de esta proteína también depende
de la som atotropina. E l IGF-1 se disocia de la IG FBP-3 antes
de p asar a través de la m em brana capilar hacia las células dia­
na, de m odo que la IGFBP-3 actúa com o un depósito circulante
Secreción diaria
12 15 18 21 24 3
Hora del día
— Control — Acromegalia
Figura 24-8. Ejemplo de un paciente con acromegalia. Se muestra la alteración en el ritmo circadiano de la somatotropina y en la respuesta a la
sobrecarga oral con 75 g de glucosa.
C a p ítu lo 24 — Hormonas hipofisarias 283
de IGF-1 y determ ina su con cen tración y su actividad bioló­
gica. Debido a la gran afinidad con la cual el IGF-1 se une a la
proteína transportadora IGFBP-3, su vida m edia es m ucho más
larga que la de la som atotrop in a ( 2 0 m in) y otras horm on as
polipeptídicas (unas 15 h). P or la m ism a razón, su co n cen tra­
ción es m ucho m ás estable que la de la som atotropina, lo que
proporciona una información que no se puede obtener de aqué­
lla. De hecho, suele m edirse una única vez durante las pruebas
de estim ulación de GH y, al m an ten erse los niveles estables
durante el día, es un indicador útil de la m edia de la con cen ­
tración de GH.
Hiperproducción de som atotropina
El exceso de som atotropina se produce en la mayoría de los
casos (95%) p or un adenoma hipofisario. Esta hiperproducción
provoca un crecimiento exagerado del esqueleto y los tejidos blan­
dos, cuyas consecuencias dependen de la edad del paciente:
1. Si el exceso de som atotropina se produce antes del fin del
crecim iento de huesos largos y cierre de la epífisis, se p ro ­
duce gigantismo.
2. Cuando la hípersecreción se produce en adultos, en los cua­
les ya se ha cerrad o la epífisis de los huesos, se p rod u ce
acrom egalia. Las m an ifestaciones clín icas ap arecen de
fo rm a lenta d uran te varios añ os an tes del d iagn óstico y
causan deformaciones óseas, alteraciones neurológicas, car­
d íacas (h ip ertrofia, arritm ias y alteraciones valvulares),
respiratorias (apnea del sueño p o r estrech am ien to de las
vías respiratorias) y m etabólicas (com o la intolerancia a la
glucosa, que se produce en la m ayoría de pacientes).
Estudio bioquímico del exceso
de producción de somatotropina
Se lleva a cabo de la siguiente m anera:
1. Seguim iento d el ritm o circadiano. La h íp ersecreción de
som ato trop in a en la acrom egalia se c a ra cte riz a p o r una
alteración de la secreción pulsáti, de form a que la con cen ­
tración de som atotropina p erm an ece elevada durante las
2 4 h sin descender a niveles indetectables a lo largo del día
(ñg. 24 -8 ). P ara observar esta alteración del ritm o, es n ece­
Curva de sobrecarga de glucosa
(75 g vía oral)
Minutos tras estimulación
Control — Acromegalia
284 Parte III— Alteraciones de órganos y sistemas
sario realizar múltiples extraccion es de sangre a lo largo
del día. Sin em bargo, una con cen tración elevada de som a-
totrop in a tam bién puede observarse secu n d ariam en te a
otras enferm edades, com o diabetes m ellitus, insuficiencia
renal o m alnutrición.
2. Supresión con sobrecarga de glucosa. Debido a la elevada fluc­
tuación diaria de la concentración de somatotropina, la falta
de regulación de su secreción se pone de manifiesto mediante
pruebas dinám icas, com o la sobrecarga oral de glucosa. La
adm inistración de 75 g de glucosa p or vía oral a individuos
sanos produce un descenso de som atotropina a concentra­
ciones inferiores a 2 [xg/L durante las 2 h siguientes (fig.
2 4 -8 ). E ste descenso no se observa en los individuos con
hiperproducción de somatotropina (acromegalia), en los cua­
les incluso puede elevarse. Se pueden considerar pacientes
en remisión o con acrom egalia controlada aquellos con un
nivel de som atotropina inferior a 1 n g/L y con niveles n or­
males de IGF-1 a las 2 h de la estim ulación con glucosa. Los
pacientes en teórica remisión en que se observa un fallo de
la supresión presentan m ayor riesgo de recu rren cia de la
enfermedad activa. E sta prueba de sobrecarga no es especí­
fica ya que también puede existir una respuesta alterada en
pacientes diabéticos, con enfermedad hepática u obesos.
3. Cuantificación de IGF-1. El exceso de som atotropina p ro­
duce u n increm ento de IG F-1, que incluso puede ser más
in form ativo en el d iagn óstico de la h ip erp rod u cció n de
som atotropina que la cuantificación de la propia som ato­
tropina. De esta form a, es im portante la m edida de ambas
m agnitudes y se puede excluir la existencia de acrom egalia
si la con cen tración de som atotropina es inferior a 0,4 n g/
m L , y la de IGF-1 se en cu entra dentro de su intervalo de
referencia (si el paciente no sufre otra enfermedad al mismo
tiem po). Adem ás, los niveles elevados de IGF-1 correlacio­
nan habitualm ente m ejor con la gravedad de la enferm e­
dad. La d eterm inación de la IG F-1 es m uy útil en la eva­
luación de la eficacia del tratam ien to y la persistencia de
una con cen tración elevada se asocia con una inadecuada
supresión de la som atotrop in a y/o co n la continuidad de
los síntomas.
E l objetivo del tra ta m ie n to es n o rm a liz a r los niveles de
som atotropina e IG F-1, que se puede conseguir con un p ro ce­
dim iento q uirúrgico o farm acológico. El tratam iento q uirúr­
gico consiste en reseccion ar el tu m o r hipofisario. Sólo se p ro­
duce una pérdida de la función hipofisaria com o consecuencia
de la cirugía en un núm ero m uy bajo de pacientes (<2 %), quie­
nes a p a rtir de entonces deberán seguir u n tratam ien to h o r­
m onal sustitutorio de p or vida.
Tam bién existen tra ta m ie n to s farm aco ló g ico s, co m o la
ad m in istració n de agonistas de la d o p am in a o análogos de
la som atostatina. Estos últim os son los m ás empleados ya que
tam bién controlan el crecim iento del tum or.
El con trol del tratam ien to debe realizarse m ediante m ed i­
ciones periódicas de IGF-1 después de las 12 prim eras semanas
tras la ciru gía, es decir, cu an d o se estabilizan los niveles de
IGF-1.
Deficiencia de som atotropina
Aunque no es una causa frecuente, la deficiencia de som a­
totropina en los niños provoca retraso en el crecim iento con
capacidad intelectual norm al. La deficiencia puede ser congé-
nita, p or u n a lesión hipofisaria o h ipotalám ica, o p o r causas
desconocidas. Tam bién una situación de estrés social puede
con du cir a la supresión de som atotropina.
C uando esta deficiencia se produce en los adultos se obser­
van alteraciones en la com posición corp oral, con descenso de
la m asa m agra e increm ento de la m asa grasa, sobre todo abdo­
m inal, y m en or densidad m ineral ósea (lo que conlleva m ayor
propensión a padecer fractu ras). La causa m ás frecuente es un
adenom a hipofisario o la irradiación cran eal. Puede o cu rrir
que la deficiencia se produzca en un con texto de hipopituita-
rism o generalizado, que se acom paña de hiposecreción de otras
h orm on as, com o co rtico tro p in a, tiro trop in a o gonadotropi-
nas. E n ese caso, el déficit de gonadotropina suele preceder al
déficit de TSH y de A CTH .
Estudio bioquímico d el déficit
de producción de somatotropina
Se lleva a cabo con el siguiente procedim iento:
1. Seguim iento del ritm o circaáiano. L a con cen tración plas­
m ática de som atotropina en estos pacientes es indetectable,
sin pico n octu rn o. N o obstante, tal y com o se ha descrito
an teriorm en te, tam b ién en individuos sanos se pueden
observar concentraciones indetectables. Adem ás, los nive­
les de IGF-1 tam bién suelen ser bajos respecto a los valores
de referen cia corregid os p o r edad. La sensibilidad de la
pru eba de IG F-1 es m ay or en n iños que en adultos. Sin
embargo, m uchos de los pacientes poseen niveles norm ales
de IG F-1 ya que su producción es estim ulada tam bién p or
otras horm onas. P or ello, son m ás útiles las pruebas de esti­
mulación.
2. P ruebas de estimulación. Estos tests son im portantes para
d ia g n o s tic a r la h ip o se cre ció n de s o m a to tro p in a . Sin
em bargo, personas con una función n orm al pueden p ro ­
d u cir una respuesta inadecuad a, p o r lo que es n ecesario
que se produzca una respuesta alterada, al m enos, en dos
tipos de pruebas de estim ulación p ara d iagn osticar una
deficiencia. Entre los tests de estim ulación se encuentran:
a) La prueba de estim ulación con L-dopa o levodopa suele
solicitarse en niños que presentan síntomas de déficit de
somatotropina, com o retraso en el crecimiento, con fun­
ción tiroidea norm al, y en adultos cuando presentan sín­
tom as de déficit, com o disminución de la densidad ósea,
fatiga, cambios en el perfil lípidico y reducción de la tole­
rancia al ejercicio. Se considera una respuesta adecuada
a estos estím ulos farm acológicos un increm ento de la
concentración de som atotropina p or encim a de 10 fxg/L
durante las 2 h siguientes al estímulo.
b) La hipoglucem ia provocada p o r la ad m in istración de
insulina (unas 0,15 U /k g p or vía i.v.) es uno de los más
útiles. H ay que tener en cuenta que es u n test que co n ­
lleva ciertos riesgos ya que provoca un descenso de la
glucosa p or debajo de 2 ,2 m m o l/L , p or lo que ha de ser
realizado p or personal experim entado y en condiciones
controladas.
c) O tras pruebas alternativas de estim ulación son la adm i­
nistración de clonidina p o r vía oral, de glucagón in tra­
m u scu lar, de arg in in a p o r v ía i.v. o la ob ten ción del
espécim en durante el sueño profundo o tras 2 0 m in de
 C a p ítu lo 24 — Hormonas hipofisarias 285

Estimulación con insulina Estimulación con clonidina

•5.«=í •5.'=í
o g o O]

Minutos tras estimulación Minutos tras estimulación

Control — Insuficiencia — Control — Insuficiencia

Figura 24-9. Ejemplo de la evaluación de la insuficiencia de somatotropina mediante el uso de pruebas bioquímicas de estimulación con insulina
o con clonidina.

ejercicio intenso estandarizado. Todas estas son p ru e­ 2. D ím eros o trím ero s de u n o s 5 0 k D a (b igp ro la ctin ), que
bas de estim ulación de la secreción de som atotropina representan el 5-15% de la prolactina circulante.
con m en or riesgo que las anteriores (ñg. 24-9). 3. M acrop rolactin a form ada p o r complejos inactivos de p ro-
lactina con la inm unoglobulina IgG (big big prolactin), que
Los pacientes con insuficiencia de som atotropina se bene­ tienen u n peso m olecu lar superior a 100 kD a. La m a cro ­
fician de la terapia co n la h orm on a recom binante y la deter­ prolactina está presente en cantidad variable en sangre.
m inación de IGF-1 en suero es el m ejor p arám etro bioquím ico
p ara evaluar la eficacia de este tratam iento. Al contrario de lo que ocu rre con las demás horm onas hipo­
fisarias, el hipotálam o regula la secreción de prolactina fun­
dam entalm ente p or los estím ulos inhibitorios de la dopam ina.
Resistencia a la somatotropina
E l m ayor estím ulo de la liberación es la succión del neonato
(síndrome de Laron)
aunque tam bién hay otros estím ulos que p rovocan su libera­
La resistencia a la som atotropina es u n a enferm edad poco ción, com o el estrés (problam ente m ediante la supresión de la
frecuente, que puede deberse a: dopam ina), la hiperosm olalidad o la tiroliberina. Tal y com o
ocu rre con la som atotropina, esta secreción es pulsátil y m ayor
1. Deficiencia de IGF-1, p or alteración en el receptor de som a­ durante el sueño, y alcanza el m áxim o en las etapas de sueño
to tro p in a, en su señalización o en la síntesis del propio profundo y u n n adir diurno (fig. 24-10).
IGF-1.
2. Resistencia a IGF-1, p or una alteración en el propio recep ­
to r de IGF-1 o en su cascada de señalización. Acciones de la prolactina
La prolactina actú a uniéndose a sus receptores a través de
E sta alteración produce un notable enanism o, con estatura
la vía de señalización JAK/STAT-cinasas, un m ecanism o sim i­
inferior a 142 cm , obesidad, debilidad m u scu lar y osteoporo-
lar al d escrito en el caso de la som ato trop in a. La glándula
sis. A n alíticam en te, es ca ra c te rístic a u n a co n cen tració n de
som atotrop in a elevada y m uy dism inuida de IG F-1, excepto
en el caso de alteraciones en el recep tor de IG F-1. E n ese caso,
la con cen tración de IGF-1 tam bién se en co n trará elevada.
U n ejemplo de resistencia a la somatotropina es la población
de pigmeos africanos con talla m edia m uy baja (aproxim ada­
mente, 140 cm). Su secreción de somatotropina es norm al, pero
la concentración de IGF-1 es baja. Estos individuos presentan una
alteración de los receptores de somatotropina, que se traduce en
una concentración plasmática de GHBP disminuida. Por ello, no
responden a la administración exógena de somatotropina.

P ro la ctin a
La prolactina es un péptido sim ilar a la som atotropina, de
la cual existen tres form as circulantes:
1. Una forma monomérica de 22,5 kDa, que generalmente com ­
prende el 85-95% de la prolactina presente en la sangre.
Hora del día
Figura 24-10. Ritmo circadiano de la concentración de prolactina sé­
rica. La secreción tiene picos y es menor al mediodía y mayor durante
el sueño.