A SÉRIE VERMELHA

ERITRÓCITO
(HEMÁCIA)

DEFINIÇÃO:

Glóbulo vermelho, formado na medula óssea, que consiste em célula sem núcleo, de cor avermelhada,
composta de proteína denominada hemoglobina, responsável pelo transporte do oxigênio que irá nutrir as
células do organismo.

1. Forma: Disco bicôncavo

2. Diâmetro: 7,5 μm
3. Altura: 2,1 μm
4. Acidófila (hemoglobina)
5. Desprovida das organelas celulares
6. Composta por uma membrana que envolve uma solução de:

 Proteína (95% é Hb e 5% são enzimas) – suporte energético

 Eletrólitos (importantes para o metabolismo)
Sangue

 Porção celular (hematócrito ~ 45%)

 Meio líquido (plasma ~ 55%)
 Volume sanguíneo:
 Homem Adulto (75Kg) ~ 3.600 a 5.800 mL (62,4 mL/ Kg de peso)
 Mulher Adulta (55Kg) ~ 2.900 a 4.400 mL (61,9 mL/Kg de peso
corpóreo)

Hematócrito

 Homem: 40 a 54%
 Mulher: 35 a 47%
 Criança após 1 ano: 36 a 44%
 Recém Nascido: 44 a 62%

HEMATOPÓIESE E ERITROPÓIESE

HEMATOPOIESE

1. ERITROPOIESE
2. LEUCOPOIESE
3. TROMBOPOIESE

Para a série vermelha interessa somente a ERITROPOIESE

INTRODUÇÃO

FINALIDADE DO PROCESSO: obter equilíbrio homeostático, uma vez que essas células são
constantemente perdidas ou destruídas e devem ser repostas.

Renovação: proliferação e maturação das células-tronco (stem-cells) e células progenitoras pluripotenciais

que, respondendo a estímulos específicos, são capazes de manter qualitativa e quantitativamente a
homeostase.

Cronograma da Hematopoiese:

1. Início: ~ 19°dia do embrião – saco vitelino

2. 6ª semana: o saco vitelino sai do processo
3. 6ª a 24ª semana: O fígado entra no processo e a partir da 24°semana começa a
sair do processo
4. ~ 10° ou 11° semana: A MO finalmente entra no processo, onde ganha
predominância a partir da 24°semana.
5. Nascimento: Todos os ossos realizam a hematopoiese em suas medulas
6. 3°ano de vida: a medula dos ossos longos deixa a atividade, permanecendo nos
esponjosos como: Esterno, costelas, vértebras, ilíacos, escápula e porções
proximais dos úmeros e fêmures
I) Células Tronco

Células multipotentes, pois podem se diferenciar em quaisquer células do corpo

Presentes no sangue do cordão umbilical

Sangue do cordão utilizado para diversos exames como cariótipo e dosagens de Ig

No homem, a partir do V mês de vida fetal, essas células primordiais, localizadas na medula óssea,
promoverão a hematopoese de maneira definitiva e permanente.

Embora tenham origem comum, cada um dos compartimentos celulares que compõem o tecido medular
ósseo apresenta um ciclo biológico específico, na dependência estrutural e funcional do seu microambiente,
estímulos e fornecimento de matéria-prima para proliferação/maturação e
exercício de sua função vital.

Dentro desse contexto, a eritropoese é um dos exemplos mais significativos do processo de evolução, posto
que para a necessidade vital da respiração celular, deve haver suprimento constante de oxigênio (O2) e
subseqüente remoção de gás carbônico (CO2). Esse movimento do transporte de O2 é desempenhado por
uma proteína específica, a hemoglobina (Hb), objetivo maior da função eritropoética.

Assim, a eritropoese refere-se à:

 produção de eritrócitos (glóbulos vermelhos ou hemácias) desde os seus

precursores
 substâncias que a influenciam (favorecendo-a ou inibindo-a)
 seu destino
 seus desvios ou perdas, até o fechamento de seu ciclo vital
 morte celular e hemocaterese (destruição programada e desejada da hemácia
senescente).

ERITROPOESE - ASPECTOS GERAIS

Quantidade de Medula Vermelha nos diversos Ossos:

 Pelvis 40 %
 Vértebras 28 %
 Crânio / Mandíbula 13 %
 Costela 8 %
 Esterno 2 %
 Extremidades dos Ossos Longos 8 %

Atividade por Faixa Etária:

Adulto: Metade da Medula está em Atividade

Recém-Nascido: Próximo do Total está em Atividade

Quase um terço da população celular da medula óssea é constituido pelos eritroblastos, tanto na
criança quanto no adulto sendo difícil de ser reconhecidos,

As formas de proeritroblastos são as mais precocemente passíveis de reconhecimento morfológico.

O que decide o destino da células tem?

Presumivelmente, uma indução de genes necessários à síntese de hemoglobina e supressão de outros,

de tal forma a permitir que a proliferação aconteça simultaneamente à diferenciação dessas células.

A DIVISÃO HETEROMORFOGÊNICA:

A atividade nuclear dos precursores eritróides cessa quando a concentração crítica mínima de Hb
intracelular é atingida (20g/dL) e, portanto, o número e tamanho das células eritróides dependem da
quantidade de Hb sintetizada.

Tão logo se torne senescente, o núcleo se degenera e, num período de 5 a 60 min, é expulso do eritroblasto,
carregando consigo mitocôndrias e Hb, tornando-se, então, reticulócito.

Dentro da medula óssea, a expulsão nuclear pode acontecer quando o eritroblasto atravessa o endotélio da
parede sinusal e esse núcleo é, então, englobado por um macrófago.

Contudo, o reticulócito permanece intramedular por alguns dias (3,5 dias, em média), ainda sintetizando Hb.

CÉLULAS ERITRÓIDES - PROGENITORAS, PRECURSORAS, ERITROBLASTOS,

RETICULÓCITOS E HEMÁCIAS

A partir das células-tronco (SC, stem-cells), entende-se que o éritron, a unidade funcional da massa eritróide,
é o somatório de todas as células que compõem esse sistema, esteja na medula óssea, sangue
circulante ou tecidos e órgãos.

II) Células Eritróides Progenitoras

São didaticamente discriminadas entre:

 1. Burst Forming Unity-erythroyd (BFU-E)
2. Colony Forming Unity-erythroyd (CFU-E),

SIGNIFICÂNCIA: Se atribui a capacidade de originar os proeritroblastos, de fato, são diretamente

responsabilizadas pela produção de toda a massa eritróide.

COMO RECONHECEMOS? Não são passíveis de reconhecimento morfológico.

A BFU-E:

 representa uma etapa anterior do desenvolvimento da CFU-E,

 capaz de gerar maior número de eritroblastos;
 sofre também ação da eritropoetina (EPO), embora hábil a se desenvolver sem esse
hormônio
 é sabidamente mais dependente da interleucina-3 (IL-3) do microambiente da medula
óssea.
 gera de 5 x 102 a 5 x 103 eritroblastos, como produto final.
 prolifera e se diferencia, de maneira irreversível, num período de 6 a 8 dias

A CFU-E:

 é muito mais sensível à EPO

 morfologicamente, quase idêntica com os proeritroblastos que dela se originam
 período de 5 a 7 dias, e depois de sofrerem 3 a 5 divisões mitóticas
 grande atividade de síntese de DNA
 expressivo número de células em fase S

III) Células Eritróides Precursoras

O eritroblasto (ou normoblasto) é a forma nucleada que se dividirá e se diferenciará em eritrócito, que é,
por sua vez, a forma final e mais diferenciada da linhagem eritróide. Como eritroblasto, é passível de fácil
reconhecimento morfológico, de maneira corriqueira na prática laboratorial. Todo o seu desenvolvimento e
diferenciação relacionam-se com a síntese de Hb, ou seja, dizer que o eritroblasto amadureceu significa,
inexoravelmente, que ele sintetizou e se tornou pleno de Hb.

Assim, as diversas fases em que se visualizam e reconhecem os eritroblastos, na dependência das

características nucleares e citoplasmáticas que regem e se modificam com a síntese de Hb, embora sejam
um continuum, podem ser nominadas como fases de: proeritroblastos, eritroblastos basófilos, policromáticos
e ortocromáticos.

PRO-ERITROBLASTO

 mede cerca de 16 μm (de 14 a 19 μm);

 redondos ou ovais;
 núcleo volumoso;
 cromatina dispersa, frouxa (avermelhada e delicada);
 1 a 4 nucléolos;
 citoplasma intensamente basófilo (RNA);
 contorno irregular com proeminências;
 complexo Golgiense e mitocôndrias, carga de polirribossomos aptos a sintetizarem
globina;
 haló perinuclear, uma região clara que corresponde à zona do complexo de Golgi;
 sofre mitose e diferenciação originando eritroblastos basófilos.

ERITROBLASTO BASÓFILO

A fase de eritroblasto basófilo corresponde, de

forma morfologicamente similar, à fase de
proeritroblasto, embora com 12 a 17 mm de
diâmetro e sem nucléolo notório.

 Menor que o pró-eritroblasto

 Núcleo menor – os núcleolos não são
visíveis.
 Cromatina mais grosseira (parcialmente
aglomerada)
 Citoplasma basófilo (RNA)
 Sofre mitose e diferenciação originando
eritroblastos policromáticos

Há condensação da cromatina, à microscopia

óptica, com áreas mais grosseiras intercaladas
com aparentes espaços mais claros (hetero-
cromatina), às vezes semelhantes à disposição
em "roda de carroça". A medida que a síntese
de Hb toma corpo, vai havendo perda da
basofilia citoplasmática, justamente porque se
adquire mais desse pigmento, porém, ainda em
quantidades pequenas.

ERITROBLASTO POLICROMATICO

A fase de eritroblasto policromático mostra

citoplasma de característica cor azul -
acinzentada, numa célula menor, com 12 a 15 mm
de diâmetro, nucléolo não visível e grande atividade
mitocondrial, revelando intensa síntese de heme.

 Ligeiramente menor
 Núcleo menor e mais
corado
 Cromatina condensada
(roxa)
 Citoplasma policromático
(acidófilo e basófilo)
 Sofre mitose e
diferenciação e origina eritroblastos ortocromáticos
 ERITROBLASTO
ORTOCROMATICO

A fase de eritroblasto
ortocromático, como o nome
diz, traz célula com uma
quase-coloração da
hemácia madura, com 8 a
12 mm de diâmetro, núcleo
intensamente condensado,
como se fora uma massa
homogênea e pronto para
ser expulso.

Essa expulsão nuclear se

faz "naturalmente" (como
vista em cultura celular)
ou, mais comumente,
quando o eritroblasto
ortocromático se amolda
para atravessar o
endotélio sinusal da
medula óssea, uma vez
que seu "citoplasma" (agora
denominado reticulócito)
tem flexibilidade para tal,
mas a rigidez nuclear não
permite a passagem do
núcleo.

Esse núcleo abandonado é fagocitado por macrófago perisinusal.

 Núcleo menor e intensamente corado (roxo)

 Central ou excêntrico
 Citoplasma róseo (síntese intensa de Hb)
 Autofagia das organelas citoplasmáticas
 Expulsão do núcleo
 Fagocitose nuclear

IV) Células Maduras

A partir de 1 pro-eritroblasto sejam gerados 49 eritroblastos, que geram 113 reticulócitos (82 intramedula
óssea e 31 em sangue periférico), que geram 3.300 hemácias.

RETICULÓCITO

O reticulócito tem sua denominação proveniente do fato de suas organelas (Golgi, ribossomos, mitocôndrias)
se agregarem e se precipitarem em "grânulos" grosseiros, que se organizam em pequenas fileiras dando-lhe
o aspecto reticulado, em colorações
supravitais.

Carácteres:

 Maiores que as hemácias

 1 a 2 dias na medula depois
passam no sangue
 Complexo Golgiense e
Mitocôndrias
 Após 1 a 2 dias perdem o retículo

Até recentemente tidos apenas como

uma fase "intermediária" pouco relevante
na maturação eritróide, os reticulócitos
têm capacidade de síntese de Hb, sendo
responsáveis basicamente por um terço
remanescente da síntese final desta, a
qual será a marca da fase final de
maturação propriamente dita.

A CAPACIDADE DA SÍNTESE DE HB;

eventos que ocorrem em nível
bioquímico: aquisição de transcritos,
enzimas, matéria-prima e modificações que buscam maior capacidade de síntese.

Sequencialmente, as transformações de citoplasma do eritroblasto e a progressiva degeneração nuclear são

explicadas através da cessação da atividade nuclear. A crescente aquisição e concentração de Hb intra-
eritroblasto atinge uma concentração mínima de Hb, esta se encontra também dentro do núcleo, no qual
reage com histonas nucleares. O resultado é uma iminente inativação cromossomal e condensação
nuclear.

CONCLUSÂO: A comunicação de que a maturação já é inexorável desencadeia processos de degeneração

nuclear.

Esse fato é relevante para o entendimento de haver micro ou macrocitose, em determinadas situações
patológicas.

A microcitose pode ser explicada pela menor concentração de heme e, portanto, de Hb nas situações de
ferrodeficiência. O eritroblasto, ao não atingir esse mínimo necessário à sinalização nuclear, mantém o
núcleo ativo, fazendo mais divisões mitóticas, tornando o eritroblasto pequeno (microcitose).

Nas deficiências de vitamina B12 e/ou folato, pelo contrário, atinge-se o limite crítico mais precocemente,
inativando o núcleo antes que as sucessivas divisões mitóticas aconteçam, tornando o eritroblasto maior
(megaloblasto), por não se dividir.
CONTROLE DA ATIVIDADE ERITROPOÉTICA

Mecanismos balanceados são necessários para manter a síntese de Hb e, dessa forma, manter o éritron
capaz de responder em harmonia, dentro dos limites de resposta adequada a uma variedade de situações
fisiológicas e patológicas, em que o objetivo maior é o fornecimento adequado de O 2 a órgãos e sistemas.

1. Estrutura do microambiente medular

Diversos tipos celulares e fibras nervosas

2. Fatores estimuladores

 Eritropoetina
 Vitamina B12 (Cianocobalamina)
 Folatos
 Hormônios andrógenos e tireoidianos - Hormônio masculino: (justifica homens
ter maior número de Hm)
 Hipóxia
 Certos tipos de infecções, alergias, parasitoses: eosinófilos e mastócitos
 Perdas sanguíneas e deficiência de ferro: plaquetas
 Antígenos estranhos como vírus: LT, LB, NK
 Infecções e inflamações: neutrófilos e monócitos

3. Fatores inibidores
  delta-interferon
 Fator de necrose tumoral
 Fatores transformadores do crescimento (beta-TG)

A atividade eritropoética deva ser regulada sempre de acordo com 4 "compartimentos orgânicos"
principais, a saber:

1. medula óssea;
2. sangue periférico;
3. rins;
4. todos os outros órgãos e sistemas.

Nesses compartimentos, influências diretas ou indiretas acabam se revelando sobre a atividade eritropoética,
sejam de forma a inibi-la ou estimulá-la, mas capazes de modificar suas características de tecido líquido e
sempre pronto a respostas efetivas.

A) Pelo compartimento da medula óssea há de se considerar, em termos didáticos, situações em que há:

1. Tecido eritropoético capaz de se proliferar, com parênquima e estroma aptos a responderem

a demandas fisiológicas ou patológicas.

Exemplos de doenças com prejuízo dessa função:

 aplasias de medula óssea e eritróide pura,
 doenças da célula-tronco,
 policitemia vera

2. Estímulo eritropoético para responder e corresponder às demandas.

Exemplo de doença em que há prejuízo dessa função: deficiência de eritropoetina na

insuficiência renal crônica.

3. Matéria-prima suficiente para prover essas demandas.

Exemplo de condições com prejuízo dessa função: anemias das deficiências de ferro, fólico,
vitaminas

4. Atividade eritropoética eficaz em resposta as demandas.

5. Eritropoese ineficaz.

B) Pelo compartimento de sangue periférico há de se considerar:

1. Destruição fisiológica de hemácias senis (hemocaterese).

2. Sangramentos. Por exemplo, anemias hemorrágicas.
3. Hemólise. Por exemplo, anemias hemolíticas.

C) Pelo compartimento dos rins considera-se a produção adequada de EPO, como já citado.

D) Pelo compartimento de outros órgãos e sistemas tem de se considerar a influência de mediadores

inibitórios à atividade eritropoética, a chamada anemia citocina-mediada, genericamente conhecida como
"anemia das doenças crônicas" ou "anemia das doenças inflamatórias", mesmo que o caráter das doenças de
base seja inflamatório, neoplásico ou degenerativo.

Pela abrangência de patologias envolvidas nesses processos e como várias situações serão abordadas em
outros capítulos deste livro, aqui serão discutidas as situações de eritropoese ineficaz e hemocaterese.

ERITROPOESE INEFICAZ

As condições que levam a uma má-formação qualitativa dos eritroblastos - diseritropoese - associam-se,
quase que invariavelmente, a uma função eritróide ativa, aparentemente aumentada, mas reduzida em
termos de resposta eritróide efetiva.
A esse descompasso funcional entre a aparente hiperplasia e riqueza de tecido eritróide e a pobreza de
hemácias em sangue periférico dá-se o nome de eritropoese ineficaz.

Fisiologicamente, o achado de eritrofagocitose intramedula óssea é o evento responsável por esse

desnível funcional entre o produzir e o não efetivar a produção.

O QUE QUE É ISSO?

Em situações de deficiência de ferro, por exemplo, com os estoques depletados refletidos por uma baixa
concentração de ferro plasmático, há limitação do fornecimento desse íon a eritropoese.

COMO RESPONDE A MEDULA Á ISSO?

A medula óssea responde a essa carência com aumento da proliferação eritróide

PORQUE? Ela tenta manter a taxa total de Hb (em g/dL de sangue total) e do volume globular (Ht fl).

CONSEQUÊNCIA: a medula vermelha forma uma "massa crítica eritróide" em que pese a liberação
prematura de reticulócitos à custa do aumento do turnover plasmático de ferro. RESULTA a
progressiva e crescente deficiência do fornecimento de ferro, o que acaba virando um fator limitante à
hemoglobinogênese e atividade eritropoética medular.

Alterações qualitativas

Após a exaustão dos estoques corporais de ferro, esse contínuo desbalanço entre os altos requerimentos da
medula eritróide e a baixa suplementação plasmática de ferro acarreta menor eficiência medular,
caracterizando a má qualidade da eritropoese.

Advêm desse evento:

 a hipocromia (menor conteúdo de Hb em cada célula, individualmente)

 a microcitose (maior número de divisões mitóticas sofridas pelo eritroblasto,
antes da inativação nuclear)
 prejuízo da maturação e hemoglobinização do microeritroblasto, caracterizando
a diseritropoese

Essas células aberrantes são fagocitadas na própria medula óssea, revelada por eritrofagocitose
exercida por macrófagos em ilhotas eritroblásticas, achado este facilmente encontrado na medula óssea
em estados de ferrodeficiência.

Esse esforço medular, com baixa produtividade resultante, acarreta condição funcional de eritropoese
ineficaz.

ANEMIAS MEGALOBLASTICAS

Nas deficiências de vitamina B12 e folato, há anormalidades estruturais nos eritroblastos:

 aglomerado e degeneração de mitocôndrias

 dobraduras nucleares,
 formação de restos de cromatina (corpúsculos de Howell-Jolly),
 heterocromatina esponjosa
 cariorrexe

Esses megaloblastos são fagocitados por macrófagos medulares, provocando morte celular intramedula
óssea e dando suporte morfológico à eritropoese ineficaz.

A grande massa eritróide, produzida e vista na medula óssea nas anemias de componente megaloblástico,
assim, não atinge o sangue periférico e se caracteriza por ser ineficaz.
MIELODISPLASIAS

Nas mielodisplasias, por defeitos atribuíveis à lesão de estroma e/ou secreção aumentada de
citoquinas, há destruição intramedula óssea de vários compartimentos hematopoéticos, inclusive com
eritropoese ineficaz, evento este que caracteriza uma importante fase da(s) citopenia(s) que ocorre nessa
condição patológica.

O METABOLISMO DO FERRO

INTRODUÇÃO

O ferro é elemento essencial na maioria dos processos fisiológicos do organismo humano, desempenhando
função central no metabolismo energético celular.

O ferro é um componente de todos os organismos vivos e neles participa primordialmente de reações de

transferência de elétrons, pois tem a capacidade de facilmente recebê-los e doa-los, pela interconversão
entre ferro ferroso (Fe2+) e ferro férrico (Fe3+). A maioria das proteínas que contém ferro é semelhante do
ponto de vista estrutural. Em parte delas, o ferro está incluído no grupo heme, o sítio ativo de transporte de
elétrons de citocromos, citocromo oxigenase (essenciais no ciclo de Krebs), peroxidases, catalase,
mioglobina e hemoglobina.

Por outro lado, em outras proteínas ele pode ser encontrado na forma sulfúrea (Fe-S), como na
ribonucleotídeo-redutase, aconitase e desidrogenase succínica.

Ademais, o ferro pode lesar diferentes tecidos por catalizar a reação que converte peróxidos de oxigênio
em íons radicias livres, que destroem a membrana celular, proteínas e o DNA. Entretanto, nem bactérias,
nem células eucariótas são capazes de se proliferar na ausência de ferro: na síntese de DNA, a enzima
ribonucleotídeo redutase é essencial na conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos.
Fisiologicamente, é encontrado com duas formas:

 forma ferrosa (Fe+2) = forma reduzida

 forma férrica (Fe+3) = forma oxidada

Pode coexistir, funcionando ora como agente oxidante ora como agente redutor dentro de um mesmo
sistema.

Por suas características químicas especiais e pela sua abundante presença na crosta terrestre, o ferro foi
incorporado no sistema gerador de energia da célula primitiva.

Nas condições de anaerobiose, antes reinantes, predominava a forma reduzida, ferrosa, altamente solúvel e
com excelente biodisponibilidade.

Com a transição para um meio ambiente aeróbico, a forma oxidada, férrica, tornou-se a predominante.

Em razão da grande capacidade reativa, tanto do íon férrico como do ferroso, o ferro é encontrado no
organismo ligado a proteínas de transporte ou de armazenamento, ou como componente funcional de
compostos heme e de metaloenzimas.

Esses compostos previnem ou limitam a participação do ferro em reações oxidativas lesivas ao organismo.

FISIOLOGIA DO FERRO

Para que o ferro seja utilizado pelo organismo, é necessário que ele seja captado, interiorizado e entregue
à célula sob a forma solúvel (ou seja, a forma reduzida, ferrosa Fe2+).
No organismo humano, as principais proteínas que têm a função de captar, transportar e armazenar o ferro,
garantindo sua biodisponibilidade, são:

1. transferrina,
2. receptor da transferrina
3. ferritina
4. hemossiderina
5. proteína HFE
6. proteína transportadora de metal divalente-1 (DMT1),
7. ceruloplasmina
8. hefaestina

1. Transferrina

A transferrina é uma β-Globulina, com peso

molecular de 79.500 dáltons, constituída de uma
única cadeia polipeptídica com dois locais de
ligação, quimicamente distintos, para os átomos
de íon férrico.

É sintetizada, de forma predominante, no

fígado e tem como finalidades: captar e
transportar o ferro em condições solúveis dos
locais de absorção até os locais de utilização e
armazenamento, e proteger o organismo dos
efeitos tóxicos do ferro livre.

De acordo com a ocupação dos dois locais de

ligação de ferro da transferrina, esta pode ser:

1. apotransferrina (sem ferro ligado),

2. transferrina monoférrica (um átomo de ferro)
3. transferrina diférrica (dois átomos de ferro), com maior afinidade que a monoférrica para os
receptores celulares da transferrina

A regra basica é que a liberação do ferro plasmático para os tecidos seja maior com o aumento da saturação
da transferrina.

2. Receptor da Transferrina

É uma proteína transmembrânica,

com peso molecular aproximado
de 180.000 dáltons, composta de
duas cadeias polipeptídicas
idênticas, ligadas por uma ponte
dissulfídica. Uma molécula de
transferrina liga-se a uma das
duas subunidades do receptor
da transferrina.

O complexo ferro-transferrina liga-

se ao receptor da transferrina e
entra na célula por endocitose.

O influxo de íons hidrogênio ao

endossomo, pela bomba de
próton, diminui o pH da vesícula
endocitótica.
No meio mais ácido, o ferro é liberado, continuando, porém, a apotransferrina ligada ao receptor da
transferrina. O complexo transferrina-receptor, livre do ferro, retorna à superfície celular, na qual, na presença
de pH neutro, a transferrina separa-se do receptor da transferrina e retorna ao plasma para novo ciclo.

Receptores da Transferrina

1. TfR1
o Expressão regulada pelo Fe plasmático
o Sobrecarga Fe: baixa expressão
2. TfR2
o Não regulada pelo Fe
o Menor afinidade pelo Fe

A maior parte da captação do ferro da transferrina é feita pelas células precursoras eritrocitárias, pelos
hepatócitos e pela placenta.

Isso decorre do fato de essas células apresentarem maior número de receptores da transferrina.

Demonstrou-se haver relação inversa entre o número de receptores da transferrina e a quantidade de

ferro do organismo, além da relação direta entre o número de receptores da transferrina e a atividade
eritropoética.

A diminuição das reservas de ferro do organismo é acompanhada da redução dos valores da ferritina e,
concomitantemente, do aumento da quantidade dos receptores da transferrina.

O aumento da atividade eritropoética está associado à elevação da absorção intestinal do ferro e do

número de receptores da transferrina, enquanto a diminuição da atividade eritropoética é acompanhada da
redução da absorção do ferro e do número de receptores da transferrina.

O RECEPTOR DE TRANSFERRINA 2-A: Em 1999, foi identificado um novo gene humano, homólogo ao
gene do receptor da transferrina, cujo produto foi denominado receptor da transferrina 2-a.

Esse receptor parece ter funções bastante semelhantes ao receptor da transferrina, apresentando maior
afinidade à transferrina que o receptor da transferrina e maior grau de expressão nos hepatócitos.

3) Ferritina e Hemossiderina

A ferritina é constituída de uma

proteína denominada apoferritina e
pelo ferro.

A apoferritina é uma proteína

esférica de peso molecular
aproximado de 450.000 dáltons,
que se comunica com a superfície
intracelular do enterócito por meio
de seis canais, pelos quais o ferro
pode entrar (e depositar-se como
microcristais de óxido férrico) ou
sair.

Cada molécula de ferritina pode

estocar até 4.500 átomos de ferro.
A apoferritina é composta de 24 subunidades, que podem ser de dois tipos:

- subunidade H (de alto peso molecular), encontradas, predominantemente,

no coração, eritrócitos, linfócitos e monócitos

- subunidade L (de baixo peso molecular), encontradas, predominantemente,

no fígado, baço e placenta

A subunidade L tem elevação preferencial da síntese em situações de aumento da quantidade de ferro do

organismo e se constitui na principal forma de armazenamento do ferro.

A mobilização do ferro da ferritina requer a ação de agentes quelantes e redutores como:

1. ácido ascórbico,
2. glutationa
3. cisteína

De fato, eles penetram no interior da molécula pelos canais da ferritina, atingindo o seu núcleo, no qual
reduzem o ferro para a sua forma ferrosa.

 assume suas funções metabólicas

 agrega-se em grumos

Esses grumos coalescem num aglomerado dentro dos lisossomos denominados hemossiderina.

Hemossiderina é uma outra proteína de armazenamento de ferro quase sempre encontrada nos
lisossomos, principalmente, dos histiócitos e das células de Kupffer no fígado. De modo diferente da ferritina,
caracteriza-se por ser insolúvel e por se corar pelo azul da Prússia.

A identificação das proteínas HFE e transportadora de metal divalente-1, denominada DMT-1, foi de grande
importância no entendimento da homeostase do ferro, bem como de suas alterações.

4) Proteína HFE

 glicoproteína composta de 343 resíduos;

 é uma proteina transmembrânica e homóloga às proteínas do complexo de
histocompatibilidade principal classe I;
 na superfície da maioria das células do organismo (exceto no cérebro), sobretudo, das
células das criptas duodenais, local de maior concentração dessa proteína, que
coincide com o local de maior absorção de ferro proveniente da dieta.

5) DMT1 Transportadora de Metal Divalente -1 Divalent metal transporter -1 (NRAMP2)

 localiza-se na superfície apical dos enterócitos duodenais

 é considerada a principal proteína responsável pelo transporte do ferro do lúmen
intestinal para o interior dos enterócitos e do endossomo do eritroblasto para o
citoplasma
 e uma glicoproteína transmembrânica de cadeia simples com 12 domínios e com locais
de glicosilação entre os domínios transmembrânicos 7 e 89.
 liga-se à cadeia leve da P2-microglobulina formando um heterodímero que, por sua vez,
liga-se ao receptor de transferrina presente na membrana das células que revestem o
trato intestinal e modula a afinidade de ligação desse receptor à transferrina e a
internalização desse complexo para o meio intracelular por endocitose.
 A acidificação do meio interior do
endossomo acarreta diminuição da afinidade
entre proteína HFE e receptor da
transferrina e liberação do ferro, que é
transportado por meio da membrana do
endossomo pela proteína DMT1.

Normalmente, a elevação dos estoques de

ferro aumenta a concentração da proteína
HFE, que em associação com o receptor da
transferrina (RTf), atua diminuindo a
afinidade do receptor da transferrina ao
complexo transferrina-ferro, resultando na
redução da absorção do ferro nas células
duodenais. O receptor da transferrina, que
normalmente se liga a duas moléculas de
transferrina diférrica, pela ação do complexo
proteína HFE-β2-microglobulina, liga-se a
apenas uma ou a nenhuma molécula de
transferrina diférrica, resultando na redução
da absorção intestinal do ferro.

Portanto, o heterodímero proteína HFE-β2-

microglobulina tem como principal função
proteger o organismo contra a sobrecarga
de ferro, uma vez que este tem a
capacidade de diminuir em 5 a 10 vezes a
afinidade do receptor da transferrina pelo
complexo ferro-transferrina na superfície
apical do enterócito.

6) Ceruloplasmina

A ceruloplasmina é uma glicoproteína que contém mais de 95% do cobre plasmático.

Cada molécula de ceruloplasmina é capaz de se ligar a até seis átomos de cobre. A importância dessa
proteína no metabolismo do ferro adveio da observação de que indivíduos com deficiência hereditária de
ceruloplasmina desenvolvem sobrecarga de ferro.

Essa proteína tem importante papel em razão de sua ação ferroxidase, promovendo a mobilização do ferro
dos tecidos para o plasma por meio da oxidação e incorporação do ferro à transferrina plasmática.

7) Hefaestina

A hefaestina, recentemente identificada, tem função semelhante à da ceruloplasmina, está presente no

citoplasma dos enterócitos e tem como principal função promover a "saída" do ferro do enterócito para o
plasma pela sua ação ferroxidase.

CINÉTICA INTERNA DO FERRO

O feto acumula ferro, via transplacentária, obtido das reservas maternas durante a gravidez, em especial
no terceiro trimestre,

Ao nascimento, o feto tem cerca de 75 mg de ferro/kg de peso corporal.

Isso corresponde a um conteúdo total de ferro de aproximadamente 250 a 300 mg.

A quantidade total de ferro no adulto é em torno de 3,5 a 4 g, correspondendo a 40 mg de ferro/kg de peso

corporal na mulher e 50mg de ferro/kg de peso corporal no homem.
A maior parte do ferro do organismo (1,5 a 3 g) encontra-se ligada ao heme da hemoglobina e tem como
principal função a oxigenação dos tecidos.

Cerca de 300 mg encontra-se na mioglobina, na catalase e nos citocromos; e 3 a 4 mg como ferro de

transporte no plasma. O restante do ferro, 600 mg a 1,5 g, é armazenado sob a forma de ferritina e de
hemossiderina no fígado, no baço e na medula óssea.

Em adultos normais, a quantidade de ferro absorvida diariamente equivale à quantidade excretada e o ferro
do organismo é continuamente reciclado por um eficiente sistema de reutilização desse metal.

PERDAS DE FERRO:

1. homem adulto 1 mg de ferro por dia, principalmente pela secreção e descamação

epitelial do trato gastrointestinal e da pele.
2. mulheres em idade fértil, perdas sangüíneas menstruais 12 a 15 mg de ferro por ciclo
menstrual, o que representa perda adicional diária de 0,4 a 0,5 mg de ferro
(necessidade diária de ferro de 2 a 3 mg por dia, ou mais).
A perda menstrual aumentada associada ao número de gestações, à amamentação e
ao método de anticoncepção utilizado são fatores importantes relacionados à maior
incidência de deficiência de ferro e de anemia ferropriva entre mulheres.

ELIMINAÇÃO DO FERRO:

Em condições normais, o organismo humano não é capaz de aumentar a excreção do ferro, mesmo em
situações de sobrecarga desse metal. Por conseguinte, somente quando se perde sangue é que
quantidades significativas de ferro são eliminadas pelo organismo.

ABSORÇÃO DE FERRO:

Uma dieta equilibrada provêm diariamente cerca de 10 a 15 mg de ferro alimentar; entretanto, apenas 10 a
20% do ferro ingerido são absorvidos para suprir as necessidades do organismo humano.
No estômago e intestino delgado, o alimento é digerido por enzimas gástricas e pancreáticas. O íon férrico
(Fe+3) dos alimentos e de sais inorgânicos insolúveis, pela ação do ácido gástrico, transforma-se em íon
ferroso (Fe+2), que se mantém solúvel mesmo no pH mais alcalino do duodeno e constitui a forma mais bem
absorvida pelo organismo.
O ferro da dieta, por suas diferentes características absortivas, pode ser dividido em dois grupos: ferro
hemínico e ferro não hemínico.

FERRO HEMINICO

O ferro hemínico provém de fontes animais (derivado da hemoglobina e da mioglobina).

Na superfície apical do enterócito, o íon férrico, pela ação da enzima redutase férrica (citocromo b
duodenal), transforma-se em íon ferroso e alcança o citoplasma por intermédio da proteína DMT1.
Uma vez no enterócito, o ferro pode ser captado pela apoferritina e armazenado como ferritina no próprio
enterócito, constituindo o compartimento lábil do qual o ferro é facilmente mobilizável ou transportado até a
membrana basolateral na qual é oxidado (Fe+2 para Fe+3) pela enzima denominada hefaestina e transferido
para o plasma.

O ferro que não chega a ser transferido para a transferrina plasmática tem duas alternativas:

 se liga a transportadores intracelulares e dirigi-se à mitocôndria para

múltiplas funções
 é eliminado quando ocorre a extrusão celular, no processo de renovação
epitelial

FERRO NÃO-HEMINICO
O ferro não hemínico, por sua vez, encontra-se presente em vegetais (tais como, frutas e cereais), gema do
ovo e corresponde à maior fração da dieta. A maior parte da absorção do ferro não hemínico dá-se pelo
sistema transferrina/receptor da transferrina.

A biodisponibilidade do ferro hemínico é cerca de oito vezes maior que a do ferro não hemínico. Por esse
motivo, embora corresponda a apenas 5 a 10% do ferro ingerido na dieta dos países ocidentais, ele
representa mais de um terço do ferro realmente absorvido.

Os alimentos diferem, substancialmente, na presença de fatores que inibem, ou que promovem, a

solubilidade do ferro e evitam sua precipitação quando exposto ao pH alcalino do duodeno.

Importantes promotores da absorção do ferro:

 o ácido ascórbico
 os alimentos de origem animal

Inibem a absorção do ferro alimentar:

 café
 fosfatos
 fitatos
 taninos

A redução dos valores da ferritina é acompanhada do aumento da absorção gastrointestinal do ferro hemínico
e do ferro não hemínico. No entanto, embora o ferro hemínico seja mais biodisponível, observa-se,
proporcionalmente, maior aumento da absorção do ferro não hemínico. Esse fato pode ser explicado
pela maior quantidade de ferro não hemínico quase sempre encontrada na composição da dieta e da
utilização do sistema transferrina/receptor da transferrina como mecanismo importante no processo de
absorção do ferro gastrointestinal, quando há redução do suprimento de ferro para o organismo.

Regulação da Absorção do Ferro

Um grande número de fatores influencia a quantidade de ferro que é, diariamente, absorvida. Os mais
importantes são: o conteúdo de ferro na dieta; a biodisponibilidade do ferro, ou seja, a quantidade de ferro
hemínico e não hemínico; a presença de fatores na dieta que influenciam a biodisponibilidade do ferro;

Mecanismos Envolvidos na Regulação da Absorção do Ferro

No interior das células, a síntese da ferritina e do receptor da transferrina é regulada por proteínas
citoplasmáticas denominadas proteínas reguladoras de ferro (IRP), que podem ser: IRP1 ou IRP2.

Célula é capaz de regular a utilização de seu próprio Fe

1. IRP (iron regulatory protein) age como sensor celular do Fe

2. IRP liga-se a IRE (iron regulatory elements) presentes nos ácidos nucleicos com
consecutiva formação de complexos IRE/IRP
Todas as células do organismo contêm ácido ribonucléico mensageiro (RNAm) para ambas as proteínas
reguladoras do ferro, embora a IRP1 seja a mais abundante dessas duas proteínas.

 Região 5’UTR inibe tradução

 Região 3’UTR previne degradação do mRNA

As IRP regulam a entrada e o armazenamento do ferro no interior das células pelo controle do processo
de tradução da síntese do receptor da transferrina e da ferritina.

O controle da expressão dos genes envolvidos no metabolismo do ferro é realizado pela ligação das IRP em
estruturas específicas do RNAm, denominadas elementos responsivos ao ferro (IRE).

 na posição 3' da região não traduzida do RNAm do receptor da transferrina tem

cinco IRE
 um único IRE está presente na posição 5' do RNAm da ferritina.

A síntese dos receptores da transferrina é regulada pelo controle da estabilidade do RNAm do receptor da
transferrina citoplasmático.

Quando diminui a concentração do ferro intracelular, as IRP ligam-se às IRE na posição 3' do RNAm dos
receptores da transferrina. Essas ligações aumentam a estabilidade do RNAm e, por sua vez, diminuem
sua degradação citoplasmática. Por conseguinte, a concentração de RNAm do receptor da transferrina
citoplasmático aumenta, a taxa de síntese do receptor da transferrina eleva-se e o número de receptores
da transferrina na superfície celular aumenta, proporcionando maior absorção do ferro.

A síntese da ferritina é regulada por meio do controle da tradução do RNAm da ferritina sem alterar a
quantidade citoplasmática de RNAm da ferritina. Quando uma IRP liga-se ao único IRE na posição 5' do
RNAm da ferritina, há diminuição do processo de tradução do RNAm e, conseqüentemente, também
diminuem a síntese de ferritina e o armazenamento do ferro intracelular, elevando a disponibilidade de ferro
na célula.

Armazenamento do Ferro

O ferro pode armazenar-se no organismo sob a forma de ferritina ou de hemossiderina presente nas células
do sistema mononuclear fagocitário (da medula óssea, do baço e do fígado), no parên-quima hepático e no
músculo esquelético.
A capacidade do organismo de armazenar o ferro serve a duas finalidades:

1. prover uma reserva interna, que possa ser mobilizada quando a necessidade de ferro
exceder a oferecida pela dieta
2. proteger o organismo dos efeitos tóxicos do ferro livre quando a quantidade de
ferro absorvida exceder as quantidades perdidas e as necessárias para a síntese de
compostos funcionais de ferro

Fisiologicamente, o organismo humano é capaz de aumentar muito pouco a eliminação de ferro e, dessa
forma, o aumento progressivo do aporte de ferro, seja por via gastrointestinal, seja por via parenteral, por
transfusões sangüíneas, resulta impreterivelmente em condição anormal de sobrecarga de ferro.

25% do ferro do organismo de um adulto normal está presente sob a forma de armazenamento.

1. dois terços sob a forma de ferritina

2. um terço sob a forma de hemossiderina

Entretanto, em condições anormais de acúmulo de ferro no organismo, o armazenamento do ferro dá-se

principalmente sob a forma de hemossiderina, que por apresentar maior relação ferro/proteína e maior
capacidade de reter o ferro armazenado constitui a principal forma de armazenamento do ferro em situações
de acúmulo excessivo desse metal no organismo.

O ferro armazenado nas células do sistema mononuclear fagocitário tem capacidade de troca mais dinâmica
que em outros locais. Esse fato determina que o sistema mononuclear fagocitário desempenhe, além de
importante local de depósito, papel fundamental na cinética interna do ferro.

HEMOCATÉRESE

Como o eritrócito não tem núcleo e nem organelas para auto-duplicação, seu tempo de vida é limitado e
sofre, fisiologicamente, envelhecimento e morte.

O envelhecimento do eritrócito acontece com a perda de mitocôndrias que, por depender de fornecimento de
energia por glicólise anaeróbia, sucumbe por falta desta para se manter viável.

Com isso, à medida que envelhecem, os eritrócitos vão se tornando:

 mais densos
 mais sensíveis à lise osmótica
 perda enzimática
 alterações no balanço de Ca++ e de membrana e carga de superfície
 lesão oxidativa
 desenvolvimento autólogo de anticorpos contra antígenos de membrana

Os eritrócitos fisiologicamente desaparecem da circulação, capturados por macrófagos do baço, (fígado e

medula óssea em menor extensão) "silenciosamente", e sem que se perca Hb em meio intravascular.

Desse modo, é possível estabelecer-se mecanismos de destruição patológica ou fisiológica dos eritrócitos,
segundo a localização do processo, seja este de ocorrência intra ou extravascular.

DESTRUIÇÃO INTRAVASCULAR

Sucede quando há ruptura da membrana celular do eritrócito, dentro da circulação, com liberação de
moléculas de Hb livre.

Este não é um evento comum, ocorrendo predominantemente em processos hemolíticos patológicos (por
exemplo, hemoglobinuria paroxística noturna, síndrome HELLP, prótese de valva cardíaca, etc).

A Hb liberada é prontamente capturada pela haptoglobina, formando um complexo que é logo retirado da
circulação, sendo levado ao fígado, no qual o heme é convertido a íon ferro, e a proporfirina é convertida a
bilirrubina, seguindo o metabolismo normal desta.
DESTRUIÇÃO EXTRAVASCULAR

Após cerca de 100 a 140 dias (média de 117 dias), o eritrócito envelhece e perde a capacidade de se
deformar, ganhando o enrijecimento da membrana citoplasmática, que resulta em alterações da superfície e
de suas propriedades na manutenção da integridade celular.

Quando esses eritrócitos passam por macrófagos (do baço, principalmente), são fagocitados e degradados
dentro dos lisossomos, convertidos em lipídios, proteínas e heme. As proteínas e lipídios são reaproveitados
e o heme segue a mesma quebra em íon ferro e metabolismo de bilirrubina.

BIBLIOGRAFIA:

1. TRATADO DE CLINICA MÉDICA - Antonio Carlos Lópes, volume II

2. Dicionário Digital de Termos Médicos 2007 no site: http://www.pdamed.com.br
3. INTRODUÇÃO À HEMATOLOGIA - Prof° Manuel Junior, FACULDADE SANTO ANTÔNIO
BIOMEDICINA - HEMATOLOGIA www.professormanueljunior.com
4. SERIE VERMELHA - Professor: Wellerson Moreira
5. ASPECTOS ATUAIS DO METABOLISMO DO FERRO: Maria Stella Figueiredo Disciplina de
Hematologia e Hemoterapia UNIFESP
6. ANEMIA POR DEFICIÊNCIA DE FERRO Kenia Machado Souza Freire:
http://www.aisi.edu.br/ligapediatria/anemia.htm